Alitrecutan^®

Dermapharm AG

Composizione

Principi attivi

Alitretinoina.

Sostanze ausiliarie

Capsule molle 10 mg:

Contenuto della capsula: 87,148 mg olio di semi di soia raffinato, 5,796 mg olio di semi di soia parzialmente idrogenato, olio vegetale idrogenato, glicerolo monostearato 40-55, trigliceridi a catena media, all-rac-α-tocoferolo

Rivestimento della capsula: Gelatina, glicerolo, soluzione di sorbitolo al 70% (non cristallizzante, E420) equivalente a 9,30 mg di sorbitolo, biossido di titanio (E171), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro nero (E172), acqua purificata

Capsule molle 30 mg:

Contenuto della capsula: 261,444 mg olio di semi di soia raffinato, 17,388 mg olio di semi di soia parzialmente idrogenato, olio vegetale idrogenato, glicerolo monostearato 40-55, trigliceridi a catena media, all-rac-α-tocoferolo

Rivestimento della capsula: Gelatina, glicerolo, soluzione di sorbitolo al 70% (non cristallizzante, E420) equivalente a 17,88 mg di sorbitolo, biossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172), acqua purificata

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule molli da 10 e 30 mg di alitretinoina.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Alitrecutan è indicato negli adulti con eczema cronico severo delle mani, refrattario alle terapie, che hanno ricevuto un trattamento intensivo locale per almeno 4 settimane e non hanno risposto. Il pretrattamento include evitare il contatto con la noxa scatenante, proteggere la pelle e applicare potenti corticosteroidi topici.

Posologia/Impiego

Adulti

Alitrecutan può essere prescritto solo da medici che siano esperti nell'uso dei retinoidi sistemici e abbiano una vasta conoscenza dei rischi correlati e dei controlli necessari. La prescrizione di Alitrecutan deve essere limitata a un periodo di trattamento di 30 giorni. In caso di trattamento protratto è necessaria una nuova prescrizione ogni 30 giorni. Alitrecutan deve essere dispensato entro 7 giorni dalla data della ricetta.

Posologia abituale

L'intervallo di dosaggio raccomandato va da 10 mg a 30 mg.

Le capsule molli devono essere assunte una volta al giorno insieme a uno dei pasti principali, preferibilmente sempre alla stessa ora (vedere «Farmacocinetica»). In studi clinici che hanno valutato dosaggi di 10 mg o 30 mg una volta al giorno, entrambi i dosaggi hanno ottenuto un miglioramento della malattia. La dose da 30 mg ha portato a una risposta rapida e a un tasso di risposta più elevato. La dose da 10 mg una volta al giorno è stata accompagnata da meno eventi indesiderati (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Durata della terapia

Alitrecutan può essere prescritto per un periodo di trattamento di 12 settimane; se la risposta è buona, il ciclo di trattamento può essere prolungato a 24 settimane. Nei pazienti che hanno mani libere da sintomi o quasi libere da sintomi prima di 24 settimane si raccomanda di terminare il trattamento (vedere «Proprietà/effetti», rubrica «Efficacia clinica»).

Ripetizione della terapia

In caso di recidiva i pazienti possono trarre beneficio da un ulteriore ciclo di trattamento (vedere «Proprietà/effetti», rubrica «Efficacia clinica»).

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

Alitrecutan non è raccomandato per l'uso in pazienti di età inferiore a 18 anni.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all'età (cfr. «Farmacocinetica – Pazienti anziani»). Tuttavia, è necessario tenere conto che la funzionalità renale diminuisce con l'età.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'alitretinoina non è raccomandata nei pazienti con insufficienza renale moderata; nell'insufficienza renale severa sussiste una controindicazione.

Nei pazienti con insufficienza renale lieve non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L'alitretinoina è controindicata in caso di insufficienza epatica.

Controindicazioni

·Gravidanza (vedere «Gravidanza, allattamento»).

·Donne in età fertile, a meno che non siano rispettate tutte le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

·Allattamento

·Ipervitaminosi A

·Insufficienza epatica

·Insufficienza renale severa

·Ipotiroidismo non controllata

·Ipercolesterolemia non controllata

·Ipertrigliceridemia non controllata

·Trattamento concomitante con tetracicline o metotrexato (vedere «Interazioni»)

·Ipersensibilità all'alitretinoina, ad altri retinoidi o a una delle sostanze ausiliarie, soprattutto in caso di allergia alle arachidi o alla soia o in caso di una rara intolleranza ereditaria al fruttosio.

Avvertenze e misure precauzionali

Programma di prevenzione della gravidanza per donne in età fertile

Questo medicamento è TERATOGENO.

Alitrecutan è controindicato nelle donne in età fertile, a meno che non comprendano il rischio teratogeno e non si impegnino a rispettare tutte le condizioni del seguente Programma di prevenzione della gravidanza.

Prima di iniziare il trattamento, la paziente deve:

·leggere la brochure informativa per le pazienti

·leggere e firmare il formulario di conferma

1 mese prima del trattamento, durante il trattamento e 1 mese dopo il trattamento, la paziente deve:

·utilizzare due misure contraccettive efficaci e complementari, incluso un metodo barriera, e ricevere una consulenza professionale sulla contraccezione efficace (vedere «Contraccezione per le donne in età fertile»);

·rivolgersi immediatamente al suo medico in caso di sospetta gravidanza;

·sottoporsi mensilmente a test di gravidanza sotto controllo medico (vedere «Test di gravidanza»).

Prima di prescrivere Alitrecutan, il medico prescrivente deve:

·assicurarsi che la paziente utilizzi da almeno 1 mese due metodi contraccettivi efficaci (vedere «Contraccezione per le donne in età fertile»);

·eseguire due test di gravidanza separati, a distanza di almeno 3 settimane, il secondo dei quali il giorno stesso della prescrizione o al massimo 3 giorni prima (vedere «Test di gravidanza»):

·conservare il formulario di conferma firmato.

Durante il trattamento con Alitrecutan, il medico deve:

·vedere mensilmente la paziente per assicurarsi che rispetti le misure contraccettive e per eseguire un test di gravidanza prima di prescriverle nuovamente Alitrecutan;

·assicurarsi che tutte le gravidanze e i loro esiti siano notificati a 'pv.swiss@gsk.com' o a Swissmedic (www.swissmedic.ch).

Contraccezione per le donne in età fertile

La paziente deve scegliere un metodo contraccettivo primario e uno secondario e utilizzarli per 1 mese prima del trattamento, durante il trattamento e per 1 mese dopo il trattamento con Alitrecutan. Inoltre deve essere esaurientemente consigliata dal suo medico o da un ginecologo sulla prevenzione della gravidanza. Una guida alla contraccezione è inclusa nei materiali del Programma di prevenzione della gravidanza.

Metodi efficaci per la prevenzione della gravidanza:

* Le minipillole contenenti soltanto progestinici e i preservativi per la donna (Femidom) non sono metodi contraccettivi sufficienti per l'uso con Alitrecutan

La contraccezione va proseguita per almeno 1 mese dal termine del trattamento con Alitrecutan, anche nelle pazienti con amenorrea.

La contraccezione deve essere utilizzata a meno che non sia stata posta una diagnosi medica di infertilità permanente o la paziente non rinunci completamente ai rapporti eterosessuali.

Test di gravidanza

Si raccomanda, compatibilmente con le procedure locali, di eseguire entro i primi 3 giorni del ciclo mestruale test di gravidanza sotto controllo medico (siero o urine) con una sensibilità minima di 25 mUI/ml come segue:

Prima dell'inizio del trattamento

Prima del trattamento si devono eseguire 2 test di gravidanza a distanza di min. 3 settimane. Il secondo test di gravidanza deve essere rinviato fino a che la paziente non abbia utilizzato per 1 mese un metodo efficace per la prevenzione della gravidanza. I dati e i reperti dei test di gravidanza devono essere documentati.

Dopo l'inizio del trattamento

Si devono fissare visite di controllo a intervalli mensili per eseguire i test di gravidanza. Ogni mese si deve documentare un risultato negativo prima di prescrivere Alitrecutan.

Alla fine del trattamento

Un mese dopo il termine del trattamento la paziente deve sottoporsi a un test di gravidanza finale sotto controllo medico.

Pazienti di sesso maschile

Quantità esigue di alitretinoina (al di sopra delle concentrazioni endogene) sono state dimostrate nello sperma di alcuni partecipanti sani, trattati con 40 mg di alitretinoina. Non è atteso un accumulo del medicamento nello sperma. Anche assorbimento vaginale totale di queste quantità avrebbe solo un influsso trascurabile sulle concentrazioni plasmatiche endogene della partner.

Dai dati preclinici risulta che la fertilità maschile è eventualmente compromessa da un trattamento con alitretinoina (vedere «Dati preclinici»).

Ulteriori misure precauzionali

I pazienti devono essere istruiti a non dare questo medicamento ad altre persone, in special modo alle donne, e a restituire le capsule molli inutilizzate alla propria farmacia alla fine del trattamento.

Durante il trattamento con Alitrecutan e per 1 mese dopo, i pazienti non devono donare sangue in quanto sussiste un potenziale rischio per i feti delle donne in gravidanza sottoposte a trasfusione di sangue.

Materiale informativo

Al fine di aiutare medici prescriventi, farmacisti e pazienti a prevenire l'esposizione fetale ad alitretinoina, il titolare dell'omologazione mette a disposizione materiali informativi che ribadiscono le avvertenze sulla teratogenicità di Alitrecutan, forniscono indicazioni per la contraccezione prima dell'inizio del trattamento e spiegano perché sono necessari i test di gravidanza. Il medico deve fornire a tutti i pazienti, di sesso sia maschile sia femminile, informazioni esaustive sul rischio teratogeno e sulle rigorose misure contraccettive esposte nel Programma di prevenzione della gravidanza.

Disturbi psichici

Nei pazienti trattati con retinoidi sistemici, alitretinoina inclusa, sono stati riferiti depressione, aggravamento della depressione, ansia, aggressività, sbalzi di umore, sintomi psicotici e, in rari casi, ideazione suicidaria e tentativi di suicidio. Perciò, prima di avviare il trattamento con Alitrecutan e a ogni visita in corso di terapia, i pazienti devono essere interrogati su eventuali sintomi psichiatrici, depressione o anomalie dell'umore. Prima e durante il trattamento, i pazienti con anamnesi di depressione o suicidalità devono ricevere consulenza/assistenza psicologica/psichiatrica. Alla comparsa di anomalie dell'umore, psicosi o aggressione, il trattamento con alitretinoina deve essere interrotto. I pazienti devono essere monitorati fino alla risoluzione dei sintomi di nuova comparsa. Tuttavia, sospendere l'alitretinoina può non essere sufficiente a ottenere un miglioramento dei sintomi, pertanto può rendersi necessaria un'ulteriore valutazione psichiatrica.

Sensibilizzare i familiari o gli amici può aiutare a riconoscere un peggioramento della salute psichica.

Negli studi clinici con alitretinoina dai quali sono stati esclusi i pazienti con anamnesi di disturbi psichiatrici o con disturbi psichiatrici attivi, i pazienti sono stati monitorati per la depressione mediante il test di valutazione CES-D (Center for Epidemiological Studies-Depression). Il trattamento con alitretinoina non è stato correlato a variazioni del punteggio CES-D.

Radiazione UV

Poiché la terapia con retinoidi intensifica gli effetti della radiazione UV, i pazienti devono evitare un'esposizione eccessiva alla luce solare. Se necessario, si deve utilizzare un prodotto per la protezione solare con fattore di protezione di almeno 15. L'utilizzo di lampade solari dovrebbe essere evitato, a meno che non sia effettuato sotto monitoraggio medico e in presenza di un'indicazione medica.

Alterazioni cutanee

Ai pazienti che soffrono di secchezza della cute e delle labbra si deve consigliare l'uso di un unguento o una crema idratante e di un balsamo per le labbra.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Il trattamento con retinoidi sistemici è associato ad alterazioni della mineralizzazione ossea, iperostosi, saldatura epifisaria precoce e calcificazioni extraossee. In studi clinici con alitretinoina, nei pazienti con eczema delle mani cronico sono state spesso riscontrate, prima dell'inizio del trattamento, alterazioni degenerative della colonna vertebrale e calcificazioni dei legamenti, con una lieve progressione registrata in corso di trattamento in un piccolo numero di pazienti.

Queste osservazioni erano coerenti con alterazioni degenerative associate all'età. Le misurazioni della densità ossea non hanno evidenziato un'influenza dose-dipendente sulla mineralizzazione ossea.

Nei pazienti trattati con alitretinoina sono stati osservati mialgie, artralgie e aumento dei valori sierici di creatinfosfochinasi.

Patologie dell'occhio

Il trattamento con alitretinoina è associato a secchezza oculare. Solitamente i sintomi si risolvono spontaneamente al termine del trattamento. La secchezza oculare si può trattare con un unguento oftalmico idratante o lacrime artificiali. Possono comparire reazioni di intolleranza alle lenti a contatto che possono rendere necessario l'uso di occhiali durante il trattamento.

Il trattamento con retinoidi sistemici è stato associato a opacità corneale o cheratite. Nei pazienti trattati con alitretinoina è stata inoltre osservata una compromissione della visione notturna. Tutti questi effetti scompaiono di norma dopo la conclusione del trattamento.

I pazienti con disturbi visivi devono essere inviati a visita oculistica. Eventualmente può essere necessario sospendere Alitrecutan.

Ipertensione intracranica benigna

Il trattamento con retinoidi sistemici, compresa l'alitretinoina, è stato associato a ipertensione intracranica benigna (pseudotumor cerebri), in alcuni casi comparsa con l'uso concomitante di tetracicline (vedere «Controindicazioni» e «Interazioni»). I segni dell'ipertensione intracranica benigna comprendono cefalea, nausea e vomito, disturbi del visus e papilledema. In caso di ipertensione intracranica benigna di deve interrompere immediatamente il trattamento con alitretinoina.

Metabolismo dei lipidi

Nel trattamento con alitretinoina sono stati osservati casi di aumento dei valori di colesterolo plasmatico e trigliceridi. Colesterolo sierico e trigliceridi devono essere monitorati.

Se l'ipertrigliceridemia non è controllabile a un livello accettabile, il trattamento con alitretinoina deve essere interrotto.

Pancreatite

Se compaiono sintomi di pancreatite, l'alitretinoina deve essere sospesa. Valori di trigliceridi superiori a 800 mg/dL (9 mmol/L) sono talvolta associati a pancreatite acuta, che può avere un decorso fatale.

Funzionalità tiroidea

Durante il trattamento con alitretinoina, nei test della funzionalità tiroidea sono state osservate alterazioni, perlopiù in forma di diminuzione reversibile dei livelli di TSH e T4 libera.

Patologie epatobiliari

Durante il trattamento con altri retinoidi sistemici sono stati osservati casi di aumento transitorio e reversibile delle transaminasi epatiche. In caso di aumento persistente e clinicamente rilevante delle transaminasi, si deve prendere in considerazione una riduzione della dose o l'interruzione della terapia.

Patologie gastrointestinali

I retinoidi sistemici, compresa l'alitretinoina, sono stati correlati con malattie infiammatorie intestinali (inclusa ileite regionale) in pazienti senza anamnesi di malattie intestinali. Alla comparsa di diarrea severa o sanguinamento rettale, occorre prendere in considerazione la diagnosi di malattia infiammatoria cronica intestinale e interrompere immediatamente il trattamento.

Reazioni allergiche

Raramente sono state riferite reazioni anafilattiche associate ai retinoidi sistemici, alitretinoina inclusa, in alcuni casi dopo precedente uso topico di retinoidi. Anche la comparsa di reazioni cutanee allergiche è stata rara.

Sono stati riferiti casi severi di vasculite allergica, spesso associata a porpora (ematomi e chiazze rosse), alle estremità e con interessamento extracutaneo.

Le reazioni allergiche severe richiedono la sospensione del trattamento e un attento monitoraggio.

Pazienti con fattori di rischio

Nei pazienti con diabete mellito, forte sovrappeso, fattori di rischio cardiovascolare o disturbi del metabolismo lipidico, durante il trattamento con Alitrecutan potrebbero essere necessari controlli più frequenti dei valori dei lipidi sierici e/o della glicemia.

Questo medicamento contiene 9,30 mg di sorbitolo (una fonte di fruttosio) per capsula molle da 10 mg e 17,88 mg per capsula molle da 30 mg. Si deve tenere conto dell'effetto additivo dell'uso concomitante di medicamenti contenenti sorbitolo (o fruttosio) e dell'assunzione di sorbitolo (o fruttosio) con l'alimentazione. Il contenuto di sorbitolo di medicamenti assunti per via orale può influire sulla biodisponibilità di altri medicamenti assunti in concomitanza per via orale.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

L'alitretinoina viene metabolizzata dagli isoenzimi CYP450 2C9, 2C8 e 3A4 e isomerizzata.

Effetti di altre sostanze sulla farmacocinetica dell'alitretinoina

La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 o della PgP come il ketoconazolo provoca un aumento dei livelli di alitretinoina. In caso di comparsa di eventi indesiderati si deve valutare una riduzione della dose di alitretinoina a 10 mg. Gli effetti di altri inibitori del CYP3A4 non sono stati studiati.

Se l'alitretinoina è usata in concomitanza con potenti inibitori del CYP2C9 (per es. diosmina, fluconazolo, miconazolo o acido valproico) o potenti inibitori del CYP2C8 (per es. gemfibrozil), si deve valutare una riduzione della dose a 10 mg.

Substrati del CYP3A4 come la ciclosporina o la simvastatina non hanno avuto alcun effetto sulla farmacocinetica dell'alitretinoina.

Effetti dell'alitretinoina sulla farmacocinetica di altre sostanze

L'alitretinoina può aumentare l'esposizione ai substrati del CYP2C8, pertanto non è raccomandata la somministrazione concomitante con amiodarone (un substrato del CYP2C8 con una lunga emivita e un basso indice terapeutico). Si raccomanda cautela quando si usa l'alitretinoina in concomitanza con altri substrati del CYP2C8 (per es. paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide).

Nella somministrazione concomitante di simvastatina e alitretinoina è stata osservata una riduzione <25% dei livelli plasmatici di simvastatina e acido simvastatinico. Non sono stati studiati possibili effetti su altri medicamenti simili.

L'alitretinoina non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica del ketoconazolo o della ciclosporina.

Interazioni correlate alla contraccezione ormonale

Poiché per le donne in età fertile trattate con alitretinoina è assolutamente necessaria una contraccezione efficace, nelle donne che fanno uso di contraccettivi ormonali non si deve effettuare nessun trattamento concomitante con medicamenti noti per essere efficaci induttori metabolici (per es. erba di San Giovanni, determinati antiepilettici e inibitori della proteasi), in quanto l'efficacia della contraccezione può diminuire. Al medico prescrivente si consiglia di consultare l'informazione professionale di tutti i medicamenti somministrati in concomitanza con i contraccettivi ormonali. Nella somministrazione concomitante di alitretinoina e un contraccettivo orale con etinilestradiolo e norgestimato non sono state osservate interazioni farmacocinetiche.

Interazioni farmacodinamiche

A causa del rischio di ipervitaminosi A, l'alitretinoina non deve essere assunta insieme a vitamina A o altri retinoidi.

Con la somministrazione concomitante di retinoidi e tetracicline sono stati riferiti casi di ipertensione intracranica benigna. Pertanto l'uso concomitante di tetracicline deve essere evitato.

Nell'uso concomitante di metotrexato è stata descritta un'aumentata incidenza di epatotossicità (vedere «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Alitrecutan non deve essere somministrato in nessun caso a donne in gravidanza (vedere «Controindicazioni»). Se, nonostante le misure contraccettive, si instaura una gravidanza durante il trattamento con Alitrecutan o nel corso del mese successivo al termine della terapia, sussiste un rischio elevato di malformazioni serie e gravi del feto.

L'alitretinoina è un retinoide e pertanto ha un potente effetto teratogeno. Le malformazioni fetali associate all'esposizione a retinoidi comprendono anomalie del sistema nervoso centrale (idrocefalo, malformazioni/anomalie cerebellari, microcefalia), dismorfismo facciale, palatoschisi, malformazioni dell'orecchio esterno (assenza del padiglione auricolare, meato uditivo esterno stretto o assente), malformazioni oculari (microftalmia), malformazioni cardiovascolari (malformazioni tronco-conali come la tetralogia di Fallot, trasposizione dei grossi vasi, difetti del setto), anomalie del timo e delle paratiroidi. A ciò si aggiunge un'aumentata incidenza degli aborti spontanei.

Se in una donna trattata con Alitrecutan si instaura una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto e la paziente deve essere inviata per accertamenti e consulenza da un medico specializzato o esperto nel campo della teratologia.

Allattamento

Poiché l'alitretinoina è altamente lipofila, il suo passaggio nel latte materno è molto probabile. A causa dei possibili rischi per il bambino allattato al seno, l'uso di alitretinoina è controindicato nelle donne che allattano.

Pazienti di sesso maschile

Quantità esigue di alitretinoina (al di sopra delle concentrazioni endogene) sono state rilevate nello sperma di alcuni soggetti sani, trattati con 40 mg di alitretinoina. Non è atteso un accumulo del medicamento nello sperma. Non è atteso che queste quantità esigue possano mettere in pericolo il feto, nel caso in cui la partner sia in gravidanza.

Fertilità

In base ai dati preclinici la fertilità maschile potrebbe essere compromessa dal trattamento con alitretinoina (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Nel trattamento con alitretinoina e altri retinoidi è stata osservata una compromissione della visione notturna. I pazienti devono essere messi a conoscenza di questo potenziale problema ed esortati a usare cautela nella conduzione di veicoli o nell'utilizzo di macchine.

Effetti indesiderati

La sicurezza dell'alitretinoina nei pazienti con eczema cronico severo delle mani, refrattario al trattamento con potenti corticosteroidi topici, è stata valutata in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo (vedere «Proprietà/effetti»).

Gli effetti indesiderati osservati con maggiore frequenza durante la terapia con alitretinoina sono stati valori dei trigliceridi aumentati (30 mg: 35%; 10 mg: 17%), colesterolo sierico aumentato (30 mg: 28%; 10 mg: 17%), cefalea (30 mg: 24%; 10 mg: 11%) e valori tiroidei diminuiti (30 mg: 11%; vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Questi effetti indesiderati sono dose-dipendenti ed è stato possibile alleviarli riducendo la dose.

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito, suddivisi secondo la classificazione per sistemi e organi del MedDRA e per frequenza. I dati sulla frequenza sono raggruppati nelle seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000) e non nota (sulla base soprattutto di segnalazioni spontanee della sorveglianza post-marketing, la frequenza precisa non può essere definita).

Nel trattamento con altri retinoidi sono stati riferiti anche i seguenti effetti indesiderati: diabete mellito, cecità ai colori (visione limitata dei colori), intolleranza alle lenti a contatto.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sintomi

L'alitretinoina è un derivato della vitamina A. In studi clinici su indicazioni oncologiche l'alitretinoina è stata somministrata a dosi oltre 10 volte superiori alla dose terapeutica per l'eczema delle mani cronico. Gli effetti indesiderati osservati erano in linea con la tossicità nota dei retinoidi e hanno incluso forte cefalea, diarrea, rossore e ipertrigliceridemia. Queste manifestazioni sono state reversibili.

Trattamento

Non è disponibile alcun trattamento specifico per il sovradosaggio di alitretinoina. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere un trattamento di supporto e, all'occorrenza, essere monitorato di conseguenza.

Le procedure successive saranno basate sulle necessità cliniche o sulle raccomandazioni del Centro svizzero d'informazione tossicologica.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

D11AH04

Meccanismo d'azione

L'azione farmacologica dei retinoidi si può spiegare con i loro effetti su proliferazione cellulare, differenziazione cellulare, apoptosi, angiogenesi, cheratinizzazione, secrezione sebacea e immunomodulazione. Al contrario di altri retinoidi, che sono agonisti specifici dei recettori RAR o RXR, l'alitretinoina si lega ai recettori di entrambe le famiglie di recettori. Non si conosce con precisione il meccanismo d'azione dell'alitretinoina nell'eczema cronico delle mani.

Farmacodinamica

L'alitretinoina dimostra un'azione immunomodulante e antinfiammatoria importante per le infiammazioni cutanee. I ligandi del CXCR3 e le chemochine CCL20, espressi nelle lesioni cutanee eczematose, vengono sottoregolati dall'alitretinoina in cheratinociti stimolati dalle citochine e cellule endoteliali della cute. Inoltre, l'alitretinoina sopprime l'espansione delle sottopopolazioni leucocitarie attivate dalle citochine e delle cellule presentanti l'antigene.

Nell'uomo l'alitretinoina ha dimostrato solo una minima influenza sulla secrezione di sebo.

Efficacia clinica

La sicurezza e l'efficacia di alitretinoina nei pazienti con eczema cronico delle mani severo e refrattario (r-sCHE) sono state valutate in due studi di fase 3, randomizzati, in doppio cieco e controllati verso placebo. Sono stati inclusi pazienti che non avevano risposto, o avevano risposto solo temporaneamente, a potenti corticosteroidi topici (miglioramento iniziale, seguito da un peggioramento della malattia nonostante il trattamento ininterrotto) o presentavano intolleranza a potenti corticosteroidi topici.

L'endpoint primario di questi studi (vedere Tabella 1) era la percentuale di pazienti con mani libere da sintomi o quasi libere da sintomi al termine della terapia in base al punteggio Physicians Global Assessment (PGA). La durata del trattamento è stata da 12 a 24 settimane.

Lo studio BAP00089 (BACH) è stato condotto in Europa e Canada su 1032 pazienti con eczema cronico delle mani severo e refrattario. Sono stati inclusi tutti i fenotipi dell'eczema cronico delle mani: circa il 30% dei pazienti aveva un eczema cronico delle mani del solo tipo ipercheratosico, la maggior parte dei pazienti presentava invece una combinazione di più fenotipi, per es. con eczema dei polpastrelli, eczema disidrosico e altri. Quasi tutti i pazienti presentavano segni di infiammazione cutanea, consistente in eritema e/o vescicole. Rispetto al placebo, il trattamento con alitretinoina ha conseguito una percentuale significativamente superiore di pazienti con mani libere da sintomi/quasi libere da sintomi. La risposta è stata dose-dipendente (vedere Tabella 1).

Il secondo studio, BAP001346 (HANDEL), è stato condotto negli USA su 596 pazienti con eczema cronico delle mani severo e refrattario. I pazienti erano considerati refrattari alla terapia se, in una fase di run-in di 16 settimane, dopo almeno 2 settimane di trattamento con un corticosteroide topico molto potente, presentavano ancora un eczema cronico delle mani severo. Sono stati inclusi tutti i fenotipi dell'eczema cronico delle mani.

Tabella 1: Risultati: endpoint primari

Ripetizione del trattamento

In un altro studio di fase III (BAP00091 – Coorte A) sono state valutate l'efficacia e la sicurezza di un secondo ciclo di trattamento in pazienti che nello studio BAP00089 inizialmente avevano risposto al trattamento, ma poi avevano subito una recidiva entro 24 settimane. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 in gruppi che hanno ricevuto la stessa dose del primo trattamento (10 mg o 30 mg) o il placebo (n=70 alitretinoina, n=47 placebo). I risultati indicano che i pazienti che avevano precedentemente risposto all'alitretinoina potrebbero beneficiare di un secondo ciclo di trattamento.

Durata del trattamento

Un'analisi longitudinale dose-risposta degli studi di fase III BAP00089 e BAP001346 e della coorte A dello studio di follow-up BAP00091 (vedere sopra) ha evidenziato che, dopo il conseguimento di mani libere da sintomi/quasi libere da sintomi, non sussisteva alcuna correlazione tra la durata del trattamento e la probabilità di una recidiva. Pertanto si raccomanda di interrompere il trattamento nei pazienti che hanno mani libere da sintomi o quasi libere da sintomi prima di 24 settimane.

Efficacia nei pazienti anziani

In un modello longitudinale dose-risposta sui dati degli studi clinici di efficacia i pazienti anziani (n=126) hanno risposto al trattamento in tempi più brevi e in misura maggiore e hanno mostrato una probabilità di recidive inferiore. Allo stesso tempo, in questa fascia di età era tuttavia più elevata la probabilità di presentare valori aumentati dei trigliceridi dopo 12-16 settimane di trattamento.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'alitretinoina è un composto con bassa solubilità, bassa permeabilità e bassa e variabile biodisponibilità. A digiuno, l'alitretinoina non viene assorbita completamente nel tratto gastrointestinale. L'assunzione con un pasto ad alto contenuto di grassi aumenta l'esposizione sistemica di più di 2 volte. Per massimizzare l'esposizione, l'alitretinoina si dovrebbe quindi assumere una volta al giorno, preferibilmente sempre alla stessa ora, con uno dei pasti principali.

Dopo la somministrazione di alitretinoina 30 mg una volta al giorno insieme a un pasto con una percentuale di grassi di circa il 40%, il T_max è stato di 4 ore, il picco medio di concentrazione plasmatica (C_max) di 177 ng/mL e l'esposizione media (AUC_(0-τ)) di 405 ng*hr/mL.

C_max e AUC dell'alitretinoina aumentano con singole dosi crescenti nell'intervallo da 5 a 150 mg. Con dosi giornaliere (una volta al giorno) da 10 mg a 30 mg, i valori dell'AUC dell'alitretinoina aumentano proporzionalmente alla dose. Con dosi crescenti la C_max dell'alitretinoina può aumentare meno che proporzionalmente.

Distribuzione

L'alitretinoina si lega per il 99,1% alle proteine plasmatiche. Si stima che il volume di distribuzione dell'alitretinoina sia superiore al volume extracellulare (>14L), ma inferiore all'acqua corporea totale.

Metabolismo

L'alitretinoina viene metabolizzata dagli isoenzimi CYP450 2C9, 2C8 e 3A4 e convertita in 4-osso-alitretinoina. In entrambi i composti avviene una isomerizzazione in tretinoina (o isotretinoina) e nei suoi metaboliti 4-osso. Dopo l'assunzione orale di alitretinoina, la 4-osso-alitretinoina è il metabolita attivo circolante osservato più frequentemente con una AUC corrispondente a >70% dell'AUC del composto genitore. Gli isomeri dell'alitretinoina (tretinoina, isotretinoina) e della 4-osso-alitretinoina (4-osso-tretinoina e 4-osso-isotretinoina) svolgono un ruolo subordinato, con un'esposizione che rappresenta <12% dell'esposizione al composto genitore. La 4-osso-alitretinoina viene ulteriormente glucuronata.

Non sono state osservate variazioni tempo-dipendenti consistenti (né induzione né accumulo) nella farmacocinetica dell'alitretinoina o dei suoi metaboliti misurati.

L'alitretinoina è un retinoide endogeno. Le concentrazioni di alitretinoina ritornano alle concentrazioni endogene entro 2-3 giorni dopo il termine del trattamento.

Eliminazione

Una dose di alitretinoina radiomarcata è stata eliminata completamente, con circa il 94% della dose recuperata entro 14 giorni. Il materiale radiomarcato è stato eliminato principalmente con le urine (63%, <1% come composto genitore immodificato) e in una percentuale minore (circa 30%, 1% come composto genitore immodificato) con le feci.

Il composto maggiormente presente nelle urine e nelle feci è il glucuronide della 4-osso-alitretinoina, che costituisce circa il 6,5% della dose nelle urine.

L'emivita di eliminazione è stata mediamente di 9 ore per l'alitretinoina e di 10 ore per la 4-osso-alitretinoina.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Sono disponibili solo dati limitati sulla farmacocinetica nei pazienti anziani (n=6 sopra i 60 anni e n=3 sopra i 65 anni), tuttavia non sembra sussistere alcuna relazione tra età avanzata e i valori di AUC o C_max dell'alitretinoina o della 4-osso-alitretinoina dopo normalizzazione della dose.

Genere

AUC e C_max dell'alitretinoina o della 4-osso-alitretinoina non hanno mostrato differenze genere-specifiche.

Disturbi della funzionalità renale

Una insufficienza renale di grado lieve non ha avuto alcun influsso sulla farmacocinetica dell'alitretinoina. In pazienti con una clearance della creatinina stimata di 60-90 mL/min (n=8) o ≥90 mL/min (n=23) la AUC media era rispettivamente di 342 (intervallo: 237-450) e 312 (195-576) ng^*h/mL, in entrambi i casi normalizzata su una dose di alitretinoina di 30 mg. La C_max e la AUC_(0-tau) della 4-oxo-alitretinoina potrebbero essere leggermente aumentate nei pazienti con insufficienza renale lieve, sebbene questo effetto sia minimo (<20%).

Non sono disponibili dati relativi a pazienti con insufficienza renale severa (CrCl <30 mL/min) o insufficienza renale terminale.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati sufficienti.

Peso corporeo e BMI

L'aumento del peso corporeo o dell'indice di massa corporea (BMI) non ha causa causato cambiamenti clinicamente rilevanti nell'esposizione ad alitretinoina o a 4-osso-alitretinoina.

Dati preclinici

Tossicità

Tossicità acuta

La tossicità acuta dell'alitretinoina è stata determinata nel topo e nel ratto. La LD₅₀ dopo somministrazione intraperitoneale è stata > 4000 mg/kg dopo 24 ore e di 1400 mg/kg dopo 10 giorni. La LD₅₀ approssimativa dopo somministrazione orale è stata di 3000 mg/kg nel ratto.

Tossicità cronica

L'alitretinoina è stata testata in studi a lungo termine fino a 9 mesi sul cane e in studi di 6 mesi sul ratto. Dosi giornaliere di 0,7 mg/kg, 2 mg/kg e 6 mg/kg sono state somministrate a entrambe le specie. I segni di tossicità sono stati dose-dipendenti, caratteristici dei retinoidi (compatibili con i sintomi dell'ipervitaminosi A) e in genere spontaneamente reversibili.

Tossicità per la riproduzione

Teratogenicità

Come altri retinoidi, l'alitretinoina si è dimostrata teratogena in vitro e in vivo.

A causa del potenziale teratogeno dell'alitretinoina, le donne in età fertile devono adottare rigorose misure contraccettive per 1 mese prima della terapia, durante la terapia e per 1 mese dopo la terapia con alitretinoina (vedere «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).

Fertilità

L'alitretinoina è stata testata in uno studio degli effetti sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nel ratto. Anche alla massima dose testata di 10 mg/kg/die, per la quale sono state raggiunte concentrazioni plasmatiche simili a quelle nell'uomo, non sono stati osservati effetti sui parametri riproduttivi degli animali maschi e femmine.

Nel cane e nel topo, a dosi elevate e/o dopo somministrazione protratta, sono stati osservati effetti reversibili sugli organi riproduttivi maschili in forma di compromissione della spermatogenesi e di associate lesioni degenerative dei testicoli. Nel cane, il fattore di sicurezza (basato sulla AUC) relativamente alla dose senza effetti tossici sugli organi riproduttivi maschili (NOAEL) è stato di 1.6, riferito a una dose di 30 mg nell'uomo.

Genotossicità

L'alitretinoina non si è dimostrata mutagena né negli studi in vitro né in quelli in vivo.

Cancerogenicità

L'alitretinoina è stata testata in studi di cancerogenicità della durata di 2 anni nel ratto e nel topo. A dosi superiori è stata osservata una tossicità dose-dipendente specifica dei retinoidi, ma non è stato rilevato alcun potenziale cancerogeno.

Altri dati - Fototossicità

L'alitretinoina si è dimostrata fototossica sia in vitro sia in vivo.

Altre indicazioni

Stabilità

Alitrecutan non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

68818 (Swissmedic)

Confezioni

Alitrecutan 10 e 30 mg, 30 capsule molli (A)

Titolare dell’omologazione

Dermapharm AG, Hünenberg

Stato dell'informazione

Gennaio 2023