Moventig

Cederberg GmbH

Composizione

Principio attivo

Naloxegolum ut Naloxegoli oxalas

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: Mannitolum, Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum (equivalente a 0,86 mg di sodio per compressa da 12,5 mg e a 1,71 mg di sodio per compressa da 25 mg), Propylis gallas (E310), Magnesii stearas.

Rivestimento con film: Hypromellosum, Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 400, Ferrum oxydatum rubrum (E172), Ferrum oxydatum nigrum (E172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Una compressa rivestita con film contiene 12,5 mg o 25 mg di naloxegol sotto forma di naloxegol ossalato.

Compressa rivestita con film da 12,5 mg – ovale, 10,5x5,5 mm, color malva.

Compressa rivestita con film da 25 mg – ovale, 13x7 mm, color malva.

Sulle compresse è inciso «nGL» su un lato e il dosaggio della compressa sull'altro.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Moventig è indicato per il trattamento di pazienti adulti a partire dai 18 anni di età affetti da costipazione indotta da oppioidi (OIC) utilizzati per il trattamento del dolore di origine non oncologica, compresi i pazienti con una inadeguata risposta ai lassativi.

Posologia/Impiego

La dose raccomandata di Moventig è di 25 mg una volta al giorno.

Se i pazienti non tollerano la dose di 25 mg, il dosaggio può essere ridotto a 12,5 mg una volta al giorno (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Quando si inizia il trattamento con naloxegol, si raccomanda di interrompere qualsiasi terapia di mantenimento in corso con lassativi, finché non venga determinato l'effetto clinico di naloxegol.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di naloxegol nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non sono state esaminate. L'uso è pertanto sconsigliato in questi pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

Non si raccomanda alcuna modifica della dose sulla base dell'età (cfr. «Farmacocinetica»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La dose iniziale per i pazienti con insufficienza renale di entità moderata o grave è di 12,5 mg. In caso di comparsa di effetti indesiderati che influiscono sulla tollerabilità del prodotto, il trattamento con naloxegol deve essere interrotto. La dose può essere aumentata a 25 mg se ben tollerata (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è richiesta alcuna modifica della dose. La sicurezza e l'efficacia non sono state esaminate nei pazienti con compromissione epatica grave (cfr. «Farmacocinetica»). L'uso in pazienti con compromissione epatica grave non è raccomandato.

Inibitori del CYP3A4

La dose iniziale per i pazienti che assumono inibitori moderati del CYP3A4 (ad. es. diltiazem, verapamil) è di 12,5 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata a 25 mg, se 12,5 mg sono ben tollerati dal paziente (cfr. «Interazioni»).

Non è necessaria alcuna modifica della dose per i pazienti che assumono inibitori deboli del CYP3A4 (ad. es. alprazolam, atorvastatina) (cfr. «Interazioni»).

Modo di somministrazione

Si raccomanda di assumere Moventig al mattino, per comodità dei pazienti, al fine di evitare evacuazioni durante la notte.

Moventig deve essere assunto a stomaco vuoto almeno 30 minuti prima o 2 ore dopo il primo pasto del giorno.

Per i pazienti che non sono in grado di ingoiare la compressa intera, la compressa di Moventig può essere frantumata e ridotta in polvere, quindi mescolata in mezzo bicchiere d'acqua (120 mL) e bevuta immediatamente. Il bicchiere deve essere risciacquato con un ulteriore mezzo bicchiere d'acqua (120 mL) e il contenuto bevuto. La miscela può essere somministrata anche attraverso un sondino nasogastrico (CH8 o maggiore). È importante sciacquare con acqua il sondino nasogastrico dopo la somministrazione della miscela.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, a uno qualsiasi degli altri componenti o a qualunque altro antagonista oppioide.

Ostruzione gastrointestinale

Naloxegol è controindicato nei pazienti con ostruzione gastrointestinale nota o sospetta o nei pazienti con aumentato rischio di ostruzione recidivante, data la possibilità di perforazione gastrointestinale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con un tumore addominale maligno o metastasi che sono ad aumentato rischio di perforazione gastrointestinale, in particolare se sono in trattamento con inibitori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF).

Potenti inibitori del CYP3A4

L'uso concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 (ad. es., claritromicina, ketoconazolo o itraconazolo; inibitori della proteasi come ad. es. ritonavir, indinavir o saquinavir) è controindicato in quanto può aumentare in modo significativo l'esposizione al naloxegol (cfr. «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

Condizioni di potenziale aumento del rischio di perforazione gastrointestinale

Successivamente all'immissione in commercio di antagonisti periferici dei recettori μ-oppioidi, sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale, inclusi casi ad esito fatale, quando naloxegol è stato utilizzato in pazienti a maggior rischio di perforazione gastrointestinale. Naloxegol non deve essere utilizzato nei pazienti con accertata o sospetta ostruzione gastrointestinale, nei pazienti a più elevato rischio di ostruzione ricorrente o nei pazienti con patologia oncologica di base che presentano un maggiore rischio di perforazione gstrointestinale (cfr. la rubrica «Controindicazioni»). Si raccomanda di impiegare naloxegol con cautela in tutti i soggetti affetti da qualsiasi patologia che potrebbe determinare la compromissione dell'integrità della parete del tratto gastrointestinale (ad. es., malattia peptica ulcerosa grave, morbo di Crohn, diverticolite attiva o recidivante, tumori maligni infiltranti del tratto gastrointestinale o metastasi peritoneali). Per ogni paziente deve essere tenuto in considerazione il profilo generale di beneficio/rischio. I pazienti devono essere istruiti di interrompere la terapia con naloxegol e informare immediatamente il loro medico se manifestano dolori addominali insolitamente forti o persistenti.

Disturbi clinicamente significativi della barriera emato-encefalicaNaloxegol è un antagonista periferico del recettore μ-oppioidi, con limitato accesso al sistema nervoso centrale (SNC). L'integrità della barriera emato-encefalica è importante per ridurre al minimo la captazione di naloxegol nel SNC. I pazienti con disturbi clinicamente importanti della barriera emato-encefalica (ad. es., tumori maligni primari del cervello, metastasi al SNC o altre condizioni infiammatorie, sclerosi multipla attiva, morbo di Alzheimer in stadio avanzato, ecc.) non sono stati inclusi negli studi clinici e possono presentare il rischio che naloxegol penetri nel SNC. Naloxegol deve essere prescritto con cautela in tali pazienti tenendo conto del rapporto beneficio/rischio del singolo paziente e della potenziale comparsa di effetti sul SNC, fra cui sintomi di astinenza da oppioidi o interferenza con analgesia oppiode-mediata. In caso di evidenze di interferenza con analgesia oppioide-mediata o della sindrome da astinenza da oppioidi, i pazienti devono essere istruiti a interrompere il trattamento con Moventig e contattare il loro medico.

Uso concomitante di metadone

Nell'ambito di studi clinici è stato osservato che i pazienti che assumono metadone come principale terapia per il dolore evidenziano una frequenza più elevata di effetti indesiderati gastrointestinali (fra cui dolori addominali e diarrea), rispetto ai pazienti non trattati con metadone. In alcuni casi, sono stati osservati sintomi indicativi di astinenza da oppioidi associati alla somministrazione di 25 mg di naloxegol nei pazienti che assumono metadone per il dolore (cfr. «Posologia/impiego»). I pazienti che assumono metadone per il trattamento della dipendenza da oppioidi non sono stati inclusi nel programma di sviluppo clinico e il trattamento con naloxegol in questi pazienti deve essere effettuato con cautela.

Effetti indesiderati gastrointestinali

Nell'ambito di studi clinici sono stati segnalati casi di forti dolori addominali e diarrea associati all'impiego della dose di naloxegol pari a 25 mg, che si sono tipicamente manifestati poco tempo dopo l'inizio del trattamento. È stata riscontrata un'incidenza più alta di interruzioni del trattamento nei pazienti trattati con la dose di 25 mg, rispetto al placebo, a causa di diarrea (0,7% per il placebo contro 3,1% per 25 mg di naloxegol) e dolori addominali (rispettivamente 0,2% contro 2,9%). Nei pazienti che manifestano gravi effetti indesiderati a livello gastrointestinale, sulla base della risposta e della tollerabilità individuale, si può prendere in considerazione l'eventualità di ridurre la dose a 12,5 mg.

Sindrome di astinenza da oppioidi

Nel programma clinico di naloxegol (DSM-5), sono stati segnalati casi di sindrome di astinenza da oppioidi. La sindrome di astinenza da oppioidi è un insieme di tre o più dei seguenti segni o sintomi: umore disforico, nausea o vomito, dolori muscolari, lacrimazione o rinorrea, dilatazione pupillare o piloerezione o sudorazione, diarrea, sbadigli, febbre o insonnia. Tipicamente, la sindrome di astinenza da oppioidi si sviluppa da pochi minuti a diversi giorni dopo la somministrazione di un antagonista degli oppioidi. Se si sospetta la sindrome di astinenza da oppioidi il paziente deve interrompere Moventig e contattare il proprio medico.

Disturbi della funzionalità renale

Disturbi della funzionalità epatica

Naloxegol non è stato studiato nei pazienti con grave compromissione epatica. In tali pazienti, l'uso di naloxegol non è raccomandato.

Dolore correlato al cancro

È stata acquisita un'esperienza clinica limitata relativa all'uso di naloxegol in pazienti affetti da OIC con dolore correlato al cancro. Pertanto, si raccomanda cautela quando si prescrive naloxegol a questi pazienti.

Bambini e adolescenti

Moventig non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età, in quanto non è stato studiato in questo gruppo di pazienti. Nei neonati di età inferiore ai 6 mesi che devono essere trattati con un oppioide, l'uso concomitante di naloxegol può teoricamente causare un'astinenza da oppioidi a causa dell'immaturità della barriera emato-encefalica.

Contenuto di sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa (12,5 mg e 25 mg), cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

In virtù del suo meccanismo d'azione come antagonista periferico del recettore μ-oppioidi, naloxegol non deve essere somministrato insieme ad un altro antagonista oppioide.

Naloxegol è metabolizzato principalmente dagli enzimi del CYP3A e costituisce un substrato per il trasportatore della glicoproteina-P. In uno studio di interazione che ha utilizzato la pupillometria per misurare l'effetto miotico indotta dalla morfina, naloxegol non ha antagonizzato questo effetto della morfina mediato a livello centrale in presenza di chinidina, un potente inibitore della P-gp. Di conseguenza, la co-somministrazione di un inibitore della P-gp non modifica in modo significativo la distribuzione di naloxegol nel sistema nervoso centrale.

Naloxegol è un substrato sensibile per l'enzima del CYP3A4 e un substrato per il trasportatore P-gp. La somministrazione concomitante di doppi inibitori della P-gp, che sono anche potenti o moderati inibitori del CYP3A4, o di potenti inibitori del CYP3A4, determina un significativo aumento della concentrazione plasmatica di naloxegol. Al contrario, la somministrazione concomitante di un potente induttore del CYP3A4 determina una riduzione delle concentrazioni plasmatiche.

Inibitori o induttori del CYP3A4

L'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 è controindicato (cfr. «Controindicazioni»).

Il succo di pompelmo è considerato un inibitore del CYP3A4. Non sono disponibili dati sull'uso concomitante di naloxegol e succo di pompelmo. In genere, il consumo concomitante di succo di pompelmo durante il trattamento con naloxegol deve essere evitato e deve essere preso in considerazione soltanto dopo aver consultato un operatore sanitario.

Moventig non è raccomandato nei pazienti che assumono forti induttori del CYP3A4 (ad. es. carbamazepina, rifampicina, erba di San Giovanni).

La dose iniziale per i pazienti che assumono inibitori moderati del CYP3A4 è di 12,5 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata a 25 mg se ben tollerata (cfr. «Posologia/impiego»). Non è necessaria alcuna modifica della dose per i pazienti che assumono inibitori deboli del CYP3A4.

Inibitori della P-gp

Non sono disponibili dati sulla co-somministrazione di Moventig con un inibitore puro della P-gp, poiché gli inibitori della P-gp clinicamente rilevanti sono anche inibitori del CYP3A4. Le dosi raccomandate in caso di co-somministrazione di Moventig con medicamenti che inibiscono sia la P-gp che il CYP3A4 si basano quindi sullo stato dell'inibitore del CYP3A4 (potente, moderato o debole). La variazione dell'esposizione al naloxegol corrisponde direttamente alla classificazione dell'inibitore del CYP3A4 somministrato in concomitanza (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Interazione con altri antagonisti degli oppioidi

L'uso di naloxegol con altri antagonisti degli oppioidi (ad es. naltrexone, naloxone) deve essere

evitato, a causa della possibilità di un effetto additivo dell'antagonismo sui recettori per gli oppioidi e

del maggiore rischio di astinenza da oppioidi.

Bambini e adolescenti

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti di età compresa tra i 18 e gli 85 anni.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Vi sono esperienze limitate circa l'uso di naloxegol in donne in gravidanza.

Negli studi sugli animali è stata riscontrata una certa tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Poiché la barriera emato-encefalica non è completamente formata almeno fino a sei mesi di vita, esiste la possibilità di provocare una sindrome di astinenza da oppioidi nel feto se un antagonista dei recettori per gli oppioidi viene somministrato a una madre in trattamento concomitante con un oppioide. Naloxegol non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che i benefici non superino i potenziali rischi per il feto o il neonato.

Allattamento

Non è noto se nell'essere umano naloxegol venga escreto nel latte materno. Dati tossicologici disponibili nei ratti hanno mostrato l'escrezione di naloxegol nel latte.

A dosi terapeutiche, la maggior parte degli oppioidi (ad. es. morfina, petidina, metadone) è escreta nel latte materno in quantità minime. In virtù dell'immaturità della barriera emato-encefalica nei neonati, esiste la possibilità che naloxegol possa provocare una crisi di astinenza da oppioidi in un neonato allattato al seno se la madre sta assumendo un agonista dei recettori degli oppioidi. Pertanto, l'uso non è raccomandato nelle madri che allattano.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi specifici per valutare la capacità di guida sotto naloxegol. Sulla base di studi clinici controllati e del profilo farmacologico noto, non si prevedono effetti significativi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Effetti indesiderati

In base ai dati aggregati, ricavati dagli studi clinici di fase III Kodiac 4 e Kodiac 5, gli effetti indesiderati più comunemente riportati con naloxegol (≥5%) sono: dolori addominali, diarrea, nausea, cefalea e flatulenza. Nella maggior parte dei casi, gli effetti indesiderati gastrointestinali sono insorti all'inizio del trattamento e sono scomparsi con il proseguimento della terapia.

Gli effetti indesiderati sono indicati di seguito secondo la frequenza e la classificazione sistemica organica (System Organ Class; SOC). Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (<1/10, ≥1/100); non comune (<1/100, ≥1/1000); raro (<1/1000, ≥1/10'000), molto raro (<1/10'000) non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Comune: nasofaringite.

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: ipersensibilità.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: sindrome di astinenza da oppioidi^a.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: dolore addominale^b, diarrea.

Comune: flatulenza, nausea, vomito.

Non nota: perforazione gastrointestinale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: iperidrosi.

^aNaloxegol somministrato alle dosi terapeutiche subisce una minima captazione dalla barriera emato-encefalica. In alcuni pazienti, tuttavia, è stato segnalato un insieme di sintomi che assomiglia alla sindrome di astinenza da oppioidi ad azione centrale. La maggior parte dei casi segnalati è stata osservata poco tempo dopo la somministrazione iniziale di naloxegol. I sintomi erano di entità lieve o moderata.

^b riflettono i termini standard di MedDRA per: «dolore addominale», «dolore addominale superiore», «dolore addominale inferiore» e «dolore gastrointestinale». La maggior parte di tali eventi sono stati classificati di entità lieve o moderata, si sono verificati entro tre giorni dall'inizio del trattamento e sono stati spesso descritti in associazione a una componente di disturbi crampiformi.

Nota: la selezione degli effetti indesiderati e delle relative frequenze è stata effettuata in base alla dose pari a 25 mg.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Nell'ambito di studi clinici, in volontari sani sono state somministrate dosi di naloxegol fino a 1000 mg che sono state in generale ben tollerate, sebbene sia stato osservato un potenziale effetto sul SNC (regressione della miosi indotta da oppioidi, secondo quanto valutato mediante la pupillometria), in 1 volontario nel gruppo di trattamento con 250 mg e in 1 volontario nel gruppo trattato con 1000 mg. In uno studio clinico condotto in pazienti con OIC, la somministrazione di una dose giornaliera pari a 50 mg è stata associata a un aumento dell'incidenza di effetti gastrointestinali intollerabili (principalmente dolori addominali).

Non è noto alcun antidoto per naloxegol e la dialisi non è risultata efficace quale mezzo di eliminazione, nell'ambito di uno studio clinico condotto in pazienti con insufficienza renale.

Se un paziente in terapia con oppioidi riceve un sovradosaggio di naloxegol, deve essere attentamente monitorato, al fine di rilevare le potenziali evidenze di sintomi di astinenza da oppioidi o la regressione dell'effetto analgesico centrale. Nei casi di sovradosaggio noto o sospetto di naloxegol, si deve attuare un trattamento sintomatico, nonché monitorare le funzioni vitali.

Proprietà/Effetti

Categoria farmacoterapeutica: farmaci per la costipazione, antagonisti periferici dei recettori per gli μ-oppioidi.

Codice ATC

A06AH03

Meccanismo d'azione

Naloxegol è un derivato PEGilato del naloxone, antagonista dei recettori μ-oppioidi. La PEGilazione riduce la permeabilità passiva di naloxegol e inoltre rende la sostanza un substrato per il trasportatore della glicoproteina-P. Considerando la scarsa permeabilità e il maggiore efflusso di naloxegol attraverso la barriera emato-encefalica, in correlazione alle proprietà del substrato per la P-gp, la penetrazione di naloxegol nel SNC è minima.

Studi in vitro dimostrano che naloxegol è un antagonista competitivo per il recettore μ-oppioide. Naloxegol agisce legandosi ai recettori μ-oppioidi presenti nel tratto GI e contrasta le cause sottostanti dell'OIC (cioè motilità GI ridotta, ipertonicità e aumento dell'assorbimento di liquidi, come conseguenza del trattamento a lungo termine con oppioidi).

Naloxegol agisce da antagonista periferico dei recettori μ-oppioidi presenti nel tratto gastrointestinale, riducendo in tale modo gli effetti costipanti degli oppioidi senza influire sugli effetti analgesici sul sistema nervoso centrale, mediati dagli oppioidi.

Farmacodinamica

Cfr. «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di naloxegol sono state stabilite in due studi clinici ripetuti, condotti in doppio cieco e controllati verso placebo, su pazienti affetti da OIC e con dolore non correlato al cancro (Kodiac 4 e Kodiac 5). La popolazione era costituita rispettivamente dal 61 e dal 63% di donne. Circa la metà dei pazienti (48 respettivamende 52%) presentava un IMC pari o superiore a 30. Il mal di schiena era il tipo di dolore più comune (56 respettivamente 57%). Sono stati considerati eleggibili i pazienti trattati con almeno 30 unità di oppioidi, equivalenti alla morfina (meu) al giorno, per almeno 4 settimane prima del reclutamento e affetti da OIC riferita dagli stessi soggetti. L'OIC è stata confermata durante un periodo di pretrattamento di due settimane ed è stata definita come <3 evacuazioni spontanee (SBM) in media alla settimana, con sintomi da costipazione associati almeno al 25% delle evacuazioni. Ai pazienti era vietato fare uso di lassativi, eccetto il lassativo di salvataggio bisacodile, se non avevano avuto un'evacuazione da 72 ore. L'SBM è stata definita come un'evacuazione avvenuta senza assumere il lassativo di salvataggio entro le ultime 24 ore.

L'efficacia e la durata dell'effetto sono state valutate nell'end-point primario come risposta al farmaco di studio nel periodo di trattamento della durata di 12 settimane, definita come ≥3 SBM alla settimana e una variazione rispetto al basale di ≥1 SBM alla settimana, per almeno 9 settimane di studio su 12 e per 3 settimane nelle ultime 4.

È stata riscontrata una differenza statisticamente significativa per la dose pari a 25 mg e il placebo negli studi Kodiac 4 (p = 0,001) e Kodiac 5 (p = 0,021). È stata osservata la significatività statistica per il gruppo di trattamento con 12,5 mg, rispetto al placebo nello studio Kodiac 4 (p = 0,015), ma non nello studio Kodiac 5. Nello studio Kodiac 4, i tassi di risposta registrati nei gruppi trattati con placebo, 12,5 mg e 25 mg sono risultati pari al 29,4%, 40,8% respettivamente 44,4%, mentre nello studio Kodiac 5 i tassi di risposta corrispondenti erano pari al 29,3%, 34,9% e 39,7%.

Non sono stati osservati effetti legati all'età, al sesso o al peso corporeo sull'efficacia di naloxegol. I pazienti che avevano preso parte agli studi Kodiac 4 e Kodiac 5 hanno ricevuto un'ampia varietà di oppiacei. L'efficacia del trattamento è risultata costante a diverse dosi di oppioidi.

La risposta al medicamento di studio è stata valutata in pazienti con una risposta inadeguata ai lassativi (la comparsa di sintomi di OIC durante le fasi d'uso del lassativo nel corso delle due settimane precedenti l'inclusione nello studio). Nello studio Kodiac 4, i tassi di risposta registrati nei gruppi trattati con placebo, 12,5 mg e 25 mg sono respativamente dal 28,8%, 42,6% e 48,7%, mentre nello Kodiac 5 i tassi di risposta corrispondenti erano respativamente dal 31,4%, 42,4% e 46,8%. In entrambi gli studi è stato riscontrato un miglioramento statisticamente significativo con la dose pari a 25 mg rispetto al placebo (p = 0,002 nello studio Kodiac 4 e p = 0,014 nello studio Kodiac 5); il gruppo di trattamento da 12,5 mg ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo nello studio Kodiac 4 (p = 0,028) ma non nello studio Kodiac 5.

Negli studi Kodiac 4 e Kodiac 5, il tempo per la prima SBM, dopo l'assunzione della prima dose, era significativamente più breve per il gruppo trattato con la dose pari a 25 mg rispetto al placebo (p <0,001 in entrambi i gruppi).

Nello studio Kodiac 4 rispetto al placebo (p <0,001), la dose pari a 12,5 mg è stata associata ad un tempo più breve statisticamente significativo per la prima SBM, mentre la significatività statistica non è stata raggiunta nello studio Kodiac 5 utilizzando la procedura di test multipli. Nello studio Kodiac 4, il placebo, le dosi da 12,5 mg e 25 mg sono stati associati a un tempo mediano per la prima SBM dopo l'assunzione della dose, rispettivamente pari a 35,8, 20,4 e 5,9 ore. Nello studio Kodiac 5 i tempi corrispondenti alla prima SBM dopo l'assunzione della dose sono stati rispettivamente a 37,2 ore, 19,3 ore e 12,0 ore.

È stato riscontrato un aumento statisticamente significativo del numero medio di giorni alla settimana con almeno una SBM per la dose pari a 25 mg negli studi Kodiak 4 e Kodiac 5 (p <0,001 in entrambi gli studi).

La dose pari a 25 mg ha migliorato lo sforzo rettale (Kodiac 4 p = 0,008, Kodiac 5 p <0,001) e la consistenza delle feci (Kodiac 4 p = 0,042, Kodiac 5 p <0,001). La media dei giorni per settimana con almeno 1 movimento intestinale spontaneo completo (CSBM) è migliorata negli studi Kodiac 4 e Kodiac 5 (p <0,001 in entrambi gli studi).

Nel corso dello studio di 12 settimane, non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti tra 12,5 mg di naloxegol, 25 mg di naloxegol e il placebo, in relazione ai punteggi riguardanti l'intensità media del dolore, l'uso giornaliero di oppioidi o l'astinenza da oppioidi.

Farmacocinetica

Assorbimento

In seguito alla somministrazione orale, naloxegol viene assorbito rapidamente e il picco di concentrazione (C_max) è raggiunto in meno di 2 ore. Nella maggioranza dei soggetti è stato osservato un picco secondario della concentrazione plasmatica di naloxegol a distanza di circa 0,4-3 ore dal primo picco. Una spiegazione potrebbe essere il ricircolo enteroepatico, in quanto, nei ratti, è stata osservata una estesa escrezione biliare.

Effetti dell'ingestione con il cibo: un pasto ad alto contenuto di grassi ha aumentato l'entità e la velocità di assorbimento di naloxegol. La C_max e l'area sottesa alla curva relativa alla concentrazione plasmatica-tempo (AUC) sono aumentate rispettivamente del 30% e del 45% circa.

Naloxegol, come compressa frantumata, ridotta in polvere e mescolata in acqua, somministrata per via orale, oppure somministrata nello stomaco attraverso un sondino nasogastrico, è bioequivalente alla compressa intera, con una t_max mediana di 0,75 e di 1,50 ore (intervallo da 0,23 a 5,02 ore), rispettivamente, per la compressa frantumata somministrata per via orale e per la compressa frantumata somministrata attraverso un sondino nasogastrico.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione apparente durante la fase terminale (Vz/F), rilevato in volontari sani, in tutti gli studi e gruppi di dosaggio, variava nell'intervallo da 968 a 2140 L. I risultati emersi da uno studio condotto nei ratti mediante autoradiografia quantitativa di tutto il corpo (QWBA) e la mancanza di antagonismo degli effetti degli oppiacei sul SNC nell'uomo, alle dosi di naloxegol inferiori a 250 mg, indicano una distribuzione minima di naloxegol nel SNC. Nell'uomo, il legame di naloxegol con le proteine plasmatiche è risultato basso e la frazione non legata oscillava tra l'80% e il 100%.

Metabolismo

In uno studio di bilanciamento di massa condotto nell'uomo, sono stati individuati in totale 6 metaboliti nel plasma, nell'urina e nelle feci. Questi metaboliti rappresentavano più del 32% della dose somministrata e si sono formati attraverso la N-dealchilazione, la O-demetilazione, l'ossidazione e la perdita parziale della catena PEG. Nessuno dei metaboliti era presente in quantità >10% delle concentrazioni plasmatiche del principio attivo immodificato o del totale del principio attivo e dei metaboliti ad esso correlati.

Eliminazione

In seguito alla somministrazione orale di naloxegol radiomarcato, il 68% e il 16% della dose totale somministrata sono stati rilevati rispettivamente nelle feci e nell'urina. Naloxegol, progenitore escreto nell'urina, rappresentava meno del 6% della dose totale somministrata. Pertanto, l'escrezione renale costituisce una via minore di eliminazione per naloxegol. In studi di farmacologia clinica, l'emivita di naloxegol somministrato a dosi terapeutiche variava da 6 a 11 ore.

Linearità/Non linearità

Nell'intervallo di dosi valutate, il picco della concentrazione plasmatica e l'AUC sono aumentate in maniera proporzionale, o in modo quasi proporzionale alla dose.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

È stato riscontrato un effetto lieve dell'età sulla farmacocinetica di naloxegol (aumento dell'AUC pari circa allo 0,7% per ogni incremento di un anno dell'età). Per i pazienti anziani non è richiesta alcuna modifica della dose, poiché questa fascia di età è stata adeguatamente rappresentata negli studi di fase III.

Sesso

Non si rileva alcun effetto del sesso sulla farmacocinetica di naloxegol.

Discendenza etnica

L'effetto dell'etnia sulla farmacocinetica di naloxegol è lieve (diminuzione dell'AUC di naloxegol pari circa al 20% quando altri gruppi etnici sono confrontati con soggetti caucasici); di conseguenza, non è necessario effettuare alcuna modifica della dose.

Disturbi della funzionalità renale

Considerando che, per naloxegol, la clearance renale rappresenta una via minore di eliminazione, a prescindere dalla gravità (insufficienza renale di entità moderata, grave e allo stadio terminale), l'impatto di una funzione renale compromessa sulla farmacocinetica di naloxegol è risultato minimo nella maggior parte dei soggetti. Tuttavia, in 2 pazienti su 8 (in entrambi i gruppi di soggetti con compromissione renale di entità moderata e grave, ma non nel gruppo con compromissione renale allo stadio terminale) sono stati osservati aumenti dell'esposizione di naloxegol fino a 10 volte. In questi pazienti la compromissione renale può influire negativamente su altre vie di eliminazione (metabolismo epatico/intestinale del medicamento, ecc.) determinando un'esposizione superiore. La dose iniziale per i pazienti con insufficienza renale di entità moderata o grave è di 12,5 mg.

In caso di comparsa di effetti indesiderati che influiscono sulla tollerabilità, il trattamento con naloxegol deve essere interrotto. La dose può essere aumentata a 25 mg se ben tollerata (cfr. «Posologia/impiego»). L'esposizione di naloxegol nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (ESRD), in emodialisi, è risultata simile a quella di volontari sani con una funzione renale normale.

Disturbi della funzionalità epatica

È stata osservata una diminuzione dell'AUC inferiore al 20%, e una riduzione della C_max pari al 10%, in pazienti con compromissione epatica di entità lieve e moderata (Classi A e B del sistema di classificazione di Child-Pugh). L'effetto della compromissione epatica grave (Classe C di Child-Pugh) sulla farmacocinetica di naloxegol non è stato valutato. L'uso in pazienti con compromissione epatica grave non è raccomandato.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di naloxegol non è stata studiata nei bambini o negli adolescenti.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno non evidenziano alcun rischio particolare per l'uomo.

È stato osservato che naloxegol non ha avuto alcun effetto sulla fertilità nei ratti maschi e femmine a dosi orali fino a 1000 mg/kg al giorno (oltre 1000 volte l'esposizione terapeutica (AUC) nell'uomo con la somministrazione della dose raccomandata per l'uomo pari a 25 mg/die).

Negli studi di tossicità dello sviluppo condotti su ratti e conigli, la somministrazione di dosi elevate di naloxegol, che ha causato tossicità materna nel ratto, ha determinato casi isolati di malformazioni. A questa dose, l'esposizione era almeno 79 volte superiore all'esposizione terapeutica. Nei ratti, naloxegol non ha causato una significativa tossicità pre o postnatale.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Nessun dato disponibile.

Influenza su metodi diagnostici

Nessun dato disponibile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Non applicabile.

Numero dell'omologazione

65205 (Swissmedic)

Confezioni

Moventig 12,5 mg compresse filmate

30 compresse filmate (B)

Moventig 25 mg compresse filmate

30 und 90 compresse filmate (B)

Titolare dell’omologazione

Cederberg GmbH, 4102 Binningen

Stato dell'informazione

Dicembre 2024