Tegretol®

Tegretol^®

Novartis Pharma Schweiz AG

Composizione

Principi attivi

Carbamazepinum

Sostanze ausiliarie

1 compressa con linea di frattura contiene:

Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum corrisp. a 0.23 mg Natrium, Magnesii stearas, Silica colloidalis anhydrica.

1 CR compressa a rilascio prolungato con linea di frattura contiene:

Involucro della compressa: Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum corrisp. a Natrium 2 mg (compresse a rilascio prolungato 200 mg) aut 3 mg (compresse a rilascio prolungato 400 mg), Polyacrylatis dispersio 30 per centum, Ethylcellulosum, Talcum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas.

Film di rivestimento: Hypromellosum, Talcum, Macrogolglyceroli hydroxystearas 0.22 mg (compresse a rilascio prolungato 200 mg) aut 0.44 mg (compresse a rilascio prolungato 400 mg), E171, E172 (flavum et rubrum).

5 ml (= 1 misurino) di sospensione orale contengono: Macrogoli 8 stearas typus I, Saccharinum natricum, Hydroxyethylcellulosum, Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum, Sorbitolum liquidum non cristallisabile 1.25 g, Propylenglycolum 125 mg, Methylis parahydroxybenzoas 6 mg, Propylis parahydroxybenzoas 1.5 mg, Acidum sorbicum (E200), Aromatica (Caramel), Aqua purificata, 0.6 mg Natrium.

La sospensione orale contiene 875 mg/5 ml di sorbitolo che viene lentamente convertito in glucosio, il che la rende adatta anche ai diabetici.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse da 200 mg e 400 mg di carbamazepina (divisibili).

CR compresse a rilascio prolungato (compresse rivestite con film a rilascio modificato, divisibili) da 200 mg e 400 mg di carbamazepina.

Sospensione orale da 100 mg di carbamazepina ogni 5 ml (= 1 misurino).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

·Epilessia

·Crisi parziali complesse o semplici (con o senza perdita di coscienza) con o senza generalizzazione secondaria.

·Crisi generalizzate tonico-cloniche.

·Forme miste.

·Tegretol è indicato sia per la monoterapia che per la terapia combinata.

·Di norma, Tegretol non agisce sul piccolo male (assenze) né sugli attacchi mioclonici (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

·Mania acuta e trattamento a lungo termine dei disturbi affettivi bipolari con l'obiettivo di prevenire o ridurre le recidive.

·Sindrome da astinenza da alcol.

·Nevralgia del trigemino idiopatica o dovuta alla sclerosi multipla (tipica o atipica).

·Nevralgia glossofaringea idiopatica.

Posologia/Impiego

Posologia in particolari situazioni cliniche

Pazienti anziani

A causa di possibili interazioni farmacologiche e diversa farmacocinetica degli antiepilettici, nei pazienti anziani il dosaggio di Tegretol deve essere definito con cautela.

La dose iniziale raccomandata è di 100 mg due volte/die.

Pazienti possibili portatori dell'allele HLA-A*3101 per via delle loro origini

Prima di iniziare il trattamento con Tegretol, i pazienti a rischio di sviluppare reazioni indesiderate cutanee o di ipersensibilità per via delle loro origini dovrebbero essere sottoposti a screening per verificare la presenza dell'allele HLA-A*3101 e valutare al meglio i rischi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Epilessia

Quando possibile, Tegretol deve essere somministrato in monoterapia.

Il trattamento deve essere iniziato con basse dosi giornaliere, che devono essere aumentate lentamente fino a ottenere l'effetto ottimale.

In particolare, nel caso di una terapia combinata, la dose terapeutica deve essere stabilita in base ai livelli plasmatici e in funzione dell'efficacia. L'esperienza ha dimostrato che la concentrazione terapeutica della carbamazepina si attesta tra i 4 e i 12 µg/ml.

L'eventuale integrazione di Tegretol a una terapia antiepilettica già in corso deve avvenire gradualmente, mantenendo uguale o, se necessario, aggiustando il dosaggio degli altri antiepilettici (cfr. «Interazioni»).

Adulti

Forme orali: dose iniziale 100–200 mg, 1 o 2 volte/die; aumento graduale della dose fino a ottenere una risposta ottimale, la quale generalmente si aggira sui 400 mg 2–3 volte/die (corrispondenti a
800–1 200 mg). In alcuni pazienti può essere appropriata una dose di 1 600 mg o anche di 2 000 mg al giorno, sebbene si consiglia di evitare dosaggi così alti a causa di un aumento degli effetti indesiderati.

Quando si usa la sospensione orale, la dose massima giornaliera è limitata a 1 200 mg a causa della quantità di sorbitolo contenuta (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

Sospensione orale: 10–20 mg di carbamazepina/kg di peso corporeo/die, ripartiti in più dosi singole, a seconda dell'età*:

·fino a 1 anno 100–200 mg/die (= 5–10 ml = 1–2 misurini);

·1–5 anni 200–400 mg/die (= 10–20 ml = 2 × 1–2 misurini);

·6–10 anni 400–600 mg/die (= 20–30 ml = 2–3 × 2 misurini);

·11–15 anni 600–1 000 mg/die (= 30–50 ml = 3 × 2–3 misurini);

·a partire dai 15 anni 800–1 200 mg/die (la stessa dose indicata per gli adulti).

* 1 misurino contiene 100 mg di carbamazepina in 5 ml di sospensione.

Dose giornaliera massima raccomandata:

·fino a 6 anni: 35 mg/kg/die;

·6–15 anni: 1 000 mg/die;

·a partire dai 15 anni: 1 200 mg/die.

Nei bambini fino ai 4 anni si raccomanda una dose iniziale di 20–60 mg/die, aumentata di 20–60 mg ogni 2 giorni. Per i bambini sopra i 4 anni, la terapia può essere iniziata con una dose di 100 mg/die, aumentata di 100 mg a intervalli settimanali.

Non ci sono studi sull'uso di Tegretol compresse o Tegretol CR compresse a rilascio prolungato attraverso sondini di alimentazione.

Nevralgia del trigemino, nevralgia glossofaringea idiopatica

La dose iniziale di 200–400 mg/die (nei pazienti anziani 100 mg 2 volte/die) va aumentata lentamente, fino alla scomparsa della sintomatologia dolorosa (che in genere si verifica con 200 mg 3–4 volte/die). La dose viene quindi ridotta gradualmente fino a raggiungere il livello plasmatico di mantenimento minimo efficace. La dose giornaliera massima raccomandata è di 1 200 mg. Una volta scomparso il dolore, si deve cercare di interrompere gradualmente la terapia, finché non si presenta un nuovo attacco.

Sindrome da astinenza da alcol

Nei primi 2 giorni, la dose è di 200 mg 3–4 volte/die. Nei casi più gravi, può essere aumentata già nei primi giorni a 1 200 mg/die. La dose viene quindi ridotta gradualmente fino al termine del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali/Interruzione della terapia»).

Mania acuta e trattamento a lungo termine dei disturbi affettivi bipolari

Intervallo posologico: circa 400–1 600 mg al giorno; la dose abituale è di 400–600 mg/die ripartita in 2–3 dosi singole. Tuttavia, la dose massima giornaliera della sospensione orale è limitata a 1 200 mg a causa della quantità di sorbitolo contenuta (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nella mania acuta, la dose deve essere aumentata piuttosto rapidamente, mentre piccoli aumenti di dose sono raccomandati per il trattamento a lungo termine dei disturbi bipolari per garantire una tollerabilità ottimale.

Altre indicazioni posologiche

Tegretol compresse

Le compresse (intere o, se prescritto, a metà) devono essere ingerite senza masticare, con un po' di liquido. Le compresse possono essere assunte durante, dopo o tra i pasti con un po' di liquido.

Tegretol CR compresse a rilascio prolungato

Le CR compresse a rilascio prolungato (intere o, se prescritto, a metà) devono essere ingerite senza masticare, con un po' di liquido.

Grazie al rilascio lento e controllato del principio attivo, di norma le CR compresse a rilascio prolungato possono essere somministrate 2 volte/die.

Tegretol sospensione orale

La sospensione orale (agitare prima dell'uso!) può essere assunta durante, dopo o tra i pasti, con un po' di liquido.

La sospensione orale (1 misurino = 5 ml = 100 mg; ½ misurino = 2.5 ml = 50 mg) è particolarmente indicata per i pazienti che hanno difficoltà a ingerire le compresse o che richiedono un attento adeguamento iniziale della posologia.

Poiché, a parità di dose, la sospensione orale produce concentrazioni plasmatiche più alte rispetto a quelle generate dalle compresse, si consiglia di iniziare con un basso dosaggio di sospensione orale e di aumentarlo lentamente per evitare l'insorgenza di effetti indesiderati.

Passaggio da una forma farmaceutica a un'altra

·Passaggio da Tegretol compresse a Tegretol sospensione orale: la procedura consiste nel somministrare la stessa dose giornaliera in dosi più piccole e più frequenti (ad es. 3 volte/die per la sospensione orale anziché 2 volte/die per le compresse).

·Passaggio da Tegretol compresse a Tegretol CR compresse a rilascio prolungato: l'esperienza clinica dimostra che, in caso di somministrazione delle CR compresse a rilascio prolungato, in alcuni pazienti può essere necessario aumentare il dosaggio.

Controindicazioni

·Ipersensibilità nota alla carbamazepina e all'oxcarbazepina e ai medicamenti strutturalmente correlati (ad es. antidepressivi triciclici) o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

·Pazienti con blocco atrioventricolare, depressione midollare o con porfiria epatica (ad es. porfiria acuta intermittente, porfiria variegata, porfiria cutanea tarda) nell'anamnesi.

·L'uso di Tegretol in combinazione con gli inibitori delle monoaminoossidasi (IMAO) non è raccomandato (cfr. «Interazioni»). Occorre sospendere la terapia con gli IMAO almeno 2 settimane prima di somministrare Tegretol, o anche più a lungo se la situazione clinica lo permette.

·A causa del suo contenuto di sorbitolo pari al 2%, Tegretol sospensione orale non è adatto a persone con intolleranza al fruttosio (intolleranza ereditaria al fruttosio).

·Non andrebbe somministrato nemmeno nei soggetti con ipersensibilità ai parabeni (E200, E216, E218).

Avvertenze e misure precauzionali

Indicazioni generali

Tegretol deve essere somministrato solo sotto controllo medico. Deve essere prescritto solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio e sotto stretta sorveglianza nei seguenti casi:

·neonati (< 4 settimane) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali – Uso nei neonati»);

·patologie ematologiche pregresse o esistenti, reazioni ematologiche indesiderate ad altri medicamenti nell'anamnesi;

·metabolismo del sodio alterato;

·pazienti affetti da malattie cardiache, epatiche o renali, anche pregresse (cfr. «Effetti indesiderati»).

Dopo precedenti interruzioni del ciclo di terapia con Tegretol, o pazienti che hanno già sospeso una volta il trattamento con carbamazepina.

Eventi ematologici

Sono stati riportati casi di anemia aplastica e agranulocitosi associati a Tegretol; tuttavia, data la bassissima incidenza di queste manifestazioni, è difficile calcolare il rischio significativo legato all'uso di Tegretol. Da alcune stime non emergono incidenze significativamente più alte per Tegretol rispetto alle incidenze nella popolazione non trattata, in cui la probabilità di insorgenza è di circa 4.7 casi/mio./anno per l'agranulocitosi e di 2.0 casi/mio./anno per l'anemia aplastica.

Nel corso del trattamento con Tegretol, si può verificare, con frequenza da non comune a comune, una lieve diminuzione dei livelli di trombociti o leucociti; comunque, nella maggior parte dei casi, questi effetti sono di natura transitoria ed è improbabile che indichino un inizio di anemia aplastica o di agranulocitosi.

Si consiglia tuttavia di eseguire un emocromo completo (inclusi trombociti, reticolociti e ferro sierico) come valore basale prima del trattamento e, successivamente, su base regolare.

Se durante la terapia si osservano valori decisamente bassi o ridotti di leucociti o trombociti, è necessario tenere sotto stretto controllo il paziente e i parametri ematici. Tegretol deve essere sospeso alla comparsa di un qualsiasi sintomo di depressione midollare significativa.

I pazienti devono essere informati sui primi segni di tossicità e su potenziali complicanze ematologiche, così come sui sintomi di reazioni di ipersensibilità a livello epatico o cutaneo. Se dovessero comparire sintomi come piressia, gola infiammata, infezioni perineali, esantema, ulcere orali, ematomi di facile comparsa, petecchie o porpora emorragica, i pazienti devono essere istruiti a consultare immediatamente il proprio medico.

Uso nei neonati

Tegretol sospensione orale contiene 125 mg di glicole propilenico per 5 ml (= 1 misurino). Tegretol sospensione orale deve quindi essere usato nei neonati (neonati a termine e neonati prematuri nati da meno di 44 settimane dopo l'ultima mestruazione) solo dopo attenta considerazione dei rischi e dei benefici, se non sono disponibili alternative terapeutiche per alcune forme di crisi neonatali. È noto che la clearance metabolica e renale del glicole propilenico è immatura in questa popolazione. In questi casi, è necessario uno stretto monitoraggio con particolare attenzione ai rischi associati al glicole propilenico. E non si deve superare la dose massima giornaliera specifica per l'età. L'uso contemporaneo con un substrato dell'alcol deidrogenasi, come l'etanolo, può indurre gravi effetti collaterali nei neonati.

Reazioni di ipersensibilità

In associazione a Tegretol sono state riportate reazioni di ipersensibilità di classe I (reazioni immediate) inclusi eruzione cutanea, prurito, orticaria, angioedema (con coinvolgimento di laringe, glottide, labbra e palpebre) e la comparsa di anafilassi con decorso fatale/potenzialmente fatale. Se, dopo il trattamento con Tegretol, un paziente manifesta tali reazioni è necessario sospendere definitivamente il medicamento e avviare un trattamento alternativo.

Tegretol può scatenare inoltre reazioni di ipersensibilità di classe IVb, che si possono manifestare in varie combinazioni, tra cui reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), una reazione di ipersensibilità multiorgano caratterizzata da piressia, eruzione cutanea, vasculite, linfoadenopatia, pseudo-linfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia, alterazione dei valori di funzionalità epatica e sindrome del dotto biliare evanescente (danno e perdita dei dotti biliari intraepatici). Possono essere interessati anche altri organi quali polmoni, reni, pancreas, miocardio e colon (cfr. «Associazione con l'allele HLA-A*3101» ed «Effetti indesiderati»).

Circa il 25–30% dei pazienti che hanno sviluppato una reazione di ipersensibilità alla carbamazepina evidenziano una reazione crociata all'oxcarbazepina (Trileptal^®). Si può verificare una reazione crociata anche tra carbamazepina e antiepilettici aromatici (ad es. fenitoina, primidone o fenobarbital).

In generale, se si osservano sintomi che indicano una reazione di ipersensibilità, la terapia con Tegretol deve essere interrotta immediatamente.

Reazioni cutanee gravi

Dopo l'assunzione di Tegretol, sono stati riportati rari casi di reazioni cutanee gravi, tra cui necrolisi tossica epidermica (TEN, anche detta sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson (SJS). Per questi pazienti può essere necessario ricorrere all'ospedalizzazione, poiché tali manifestazioni possono costituire una minaccia per la vita e risultare fatali. La maggior parte dei casi di SJS/TEN sono stati osservati nei primi mesi di terapia con Tegretol. Nei Paesi con popolazioni principalmente caucasiche, si stima che queste reazioni cutanee si verifichino in 1–6 casi su 10 000 nuovi pazienti. Tuttavia, in alcuni Paesi asiatici il rischio è risultato circa 10 volte superiore.

Non appena si osservano segni o sintomi di una grave reazione cutanea, è necessario interrompere immediatamente il trattamento con Tegretol e considerare una terapia alternativa.

Sempre maggiori sono le evidenze che diversi alleli HLA nei pazienti predisposti giocano un ruolo nelle reazioni avverse del sistema immunitario.

Associazione con l'allele HLA-A*3101

L'antigene leucocitario umano (HLA)-A*3101 può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni cutanee indesiderate come SJS/TEN, DRESS (reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici), AGEP (pustolosi esantematica acuta generalizzata) ed eruzione cutanea maculopapulare.

Alcuni studi genetici retrospettivi condotti su popolazioni giapponesi e nordeuropee hanno rilevato un'associazione tra reazioni cutanee gravi (SJS/TEN, DRESS, AGEP) ed eruzioni cutanee maculopapulari associate all'uso di carbamazepina e alla presenza dell'allele HLA-A*3101.

La frequenza di questo allele varia notevolmente tra le diverse popolazioni etniche. La prevalenza nella popolazione europea è di circa il 2–5% e nella popolazione giapponese di circa il 10%. Nella maggior parte delle popolazioni australiane, asiatiche, africane e nordamericane, si stima che la frequenza di questo allele sia inferiore al 5%. Nelle popolazioni dell'Europa occidentale si stima che la frequenza dell'allele HLA-A*3101 arrivi a circa il 6.7%, a seconda dell'area geografica. Ci sono alcune eccezioni con una frequenza del 5–12%. Si stima che la frequenza sia superiore al 15% per i seguenti gruppi etnici: Sud America (Argentina e Brasile), Nord America (USA Navajo, Sioux, e Messico Sonora Seri), e India meridionale (Tamil Nadu).

La frequenza allelica qui descritta rappresenta la percentuale di cromosomi nelle specifiche popolazioni che portano l'allele interessato, il che significa che la percentuale di pazienti portatori di una copia dell'allele su almeno uno dei loro due cromosomi (ossia, la «frequenza del portatore») è circa due volte la frequenza allelica. Pertanto, la percentuale di pazienti a rischio è circa due volte la frequenza allelica.

Prima di iniziare il trattamento con Tegretol, si raccomanda di sottoporre ai dovuti test i pazienti geneticamente a rischio per la presenza dell'allele HLA-A*3101 (ad es. i pazienti di origine giapponese, caucasica) e le popolazioni indigene d'America, i pazienti di origine ispanica e portoghese e i pazienti di origine sud indiana e araba (cfr. «Posologia/impiego»). In caso di esito positivo, il trattamento con Tegretol dovrebbe essere evitato, a meno che il beneficio non sia chiaramente superiore al rischio. Lo screening per l'HLA-A*3101 non è raccomandato nei pazienti che assumono Tegretol già da tempo, poiché il rischio che sviluppino SJS/TEN, DRESS, AGEP ed eruzioni cutanee maculopapulari è generalmente limitato ai primi mesi di terapia.

Associazione con l'allele HLA-B*1502

Studi retrospettivi condotti su individui di etnia Han di origine cinese e thailandese hanno dimostrato una forte correlazione tra le reazioni cutanee da SJS/TEN associate all'uso di carbamazepina e la presenza dell'allele antigene leucocitario umano (HLA)-B*1502. La frequenza di questo allele è del 2–12% nella popolazione di etnia Han di origine cinese e di circa l'8% in quella di origine thailandese. Nei Paesi asiatici (ad es. Taiwan, Malesia e Filippine), dove la frequenza dell'allele HLA-B*1502 è maggiore, l'effetto indesiderato SJS è stato riportato più di frequente («non comune» anziché «raro»). La frequenza dei portatori di questo allele è superiore al 15% nelle Filippine e in alcune popolazioni malesi. Frequenze alleliche fino al 2% e al 6% sono state riportate rispettivamente per la Corea e l'India. Nella popolazione caucasica, la frequenza dell'allele HLA-B*1502 è trascurabile, così come lo è nelle popolazioni africane, giapponesi, indigene d'America e nei soggetti di origine spagnola (< 1%).

I pazienti che presentano un rischio maggiore a causa delle proprie origini devono essere esaminati prima di iniziare il trattamento con Tegretol per determinare la presenza o meno dell'allele HLA-B*1502. In caso di esito positivo, il trattamento con Tegretol dovrebbe essere evitato, a meno che il beneficio non sia chiaramente superiore al rischio. Poiché l'HLA-B*1502 è anche un fattore di rischio per chi assume altri antiepilettici, sarebbe opportuno includere questo aspetto nella valutazione del rischio. Lo screening per HLA-B*1502 in popolazioni a bassa frequenza allelica non è necessario. Allo stesso modo, lo screening non è appropriato nei pazienti che assumono Tegretol già da tempo, poiché il rischio che sviluppino SJS/TEN è generalmente limitato ai primi mesi di terapia.

Identificare i portatori dell'allele HLA-B*1502 ed evitare la terapia con carbamazepina in questi pazienti di etnia Han di origine cinese ha portato a una diminuzione dell'incidenza di SJS/TEN indotte da carbamazepina.

Lo screening genetico non deve mai sostituire un attento monitoraggio del paziente, poiché molti soggetti portatori dell'allele HLA-B*1502 non sviluppano SJS/TEN ma, d'altra parte, episodi di SJS/TEN si possono verificare anche in pazienti non geneticamente a rischio. Analogamente, i pazienti portatori dell'allele HLA-A*3101 e trattati con Tegretol potrebbero non sviluppare SJS/TEN, DRESS, AGEP o eruzioni cutanee maculopapulari. Tuttavia, i pazienti negativi per l'allele HLA-A*3101 possono comunque sviluppare gravi reazioni avverse cutanee. Non è stato ancora studiato il ruolo di altri fattori quali la dose, l'adesione al trattamento (compliance), le terapie concomitanti e le comorbidità nella comparsa di tali gravi reazioni avverse cutanee.

Altre reazioni cutanee

Si possono anche verificare reazioni cutanee lievi, ad es. isolati episodi di esantema maculopapulare, che sono spesso transitorie e non pericolose e che solitamente scompaiono in pochi giorni o settimane, continuando il trattamento o riducendo le dosi. Tuttavia, poiché potrebbe essere difficile distinguere i primi segni di reazioni cutanee più serie da quelli di reazioni lievi e transitorie, è necessario sottoporre i pazienti a un rigoroso monitoraggio facendo attenzione ad interrompere immediatamente la terapia qualora si osservasse un peggioramento dei sintomi o la comparsa di segni di una reazione di ipersensibilità sistemica.

L'allele HLA-B*1502 non è associato al rischio di sviluppare reazioni cutanee lievi dovute alla carbamazepina.

La positività per l'allele HLA-A*3101 è risultata associata a reazioni indesiderate lievi legate all'uso di carbamazepina e rappresenta dunque un fattore di rischio che, durante il trattamento con carbamazepina, si manifestino una grave sindrome da ipersensibilità o un'eruzione cutanea maculopapulare lieve.

Crisi epilettiche

Poiché la carbamazepina può indurre o esacerbare le assenze, Tegretol non deve essere utilizzato in pazienti con assenze o crisi miste, comprese le assenze tipiche e atipiche. In tutti questi casi, Tegretol può esacerbare gli attacchi. In caso di peggioramento delle crisi, la terapia con Tegretol deve essere sospesa.

Funzionalità epatica

Soprattutto nei pazienti con anamnesi di patologie epatiche e negli anziani, è necessario rilevare i valori al basale ed effettuare controlli periodici della funzionalità epatica prima e durante la terapia con Tegretol. La somministrazione di Tegretol deve essere sospesa immediatamente in caso di peggioramento della funzione epatica o epatite attiva.

Funzionalità renale

Si raccomanda la determinazione dei valori al basale e il monitoraggio periodico delle analisi complete delle urine e di vari test di funzionalità renale, come ad es. la misurazione della creatinina sierica e la determinazione dell'azoto ureico ematico (BUN). Il tipo di test specifici e la loro frequenza sono stabiliti individualmente dai medici in base al loro giudizio professionale sulle condizioni cliniche del singolo paziente.

Iponatriemia

Durante la terapia con carbamazepina si può verificare iponatriemia. Nei pazienti con malattie renali preesistenti associate a bassi livelli di sodio o nei pazienti trattati contemporaneamente con medicamenti che riducono i livelli di sodio (ad es. diuretici, medicamenti associati a una secrezione di ADH inadeguata), occorre misurare i livelli sierici di sodio prima di iniziare il trattamento con carbamazepina. Dopodiché, i livelli sierici di sodio devono essere misurati dopo due settimane e, successivamente, a intervalli mensili durante i primi tre mesi di terapia, o secondo la necessità clinica. Soprattutto in pazienti anziani, è opportuno tenere in considerazione i suddetti fattori di rischio (uso di diuretici, iponatriemia farmaco-indotta, pazienti con lesioni cerebrali di origine traumatica o livelli di sodio già bassi). Se si osserva iponatriemia, la riduzione dei liquidi assunti può rappresentare un'importante contromisura, ove clinicamente indicata.

Ipotiroidismo

La carbamazepina può ridurre le concentrazioni sieriche degli ormoni tiroidei tramite induzione enzimatica, il che può rendere necessario un aumento delle dosi della terapia ormonale sostitutiva nei pazienti con ipotiroidismo. Pertanto, si suggerisce di monitorare la funzione tiroidea per determinare la dose di terapia ormonale sostitutiva.

Effetti anticolinergici

Tegretol ha mostrato una debole attività anticolinergica; pertanto, i pazienti con elevata pressione oculare (glaucoma) e ritenzione urinaria devono essere strettamente controllati durante la terapia (cfr. «Effetti indesiderati»).

Reazioni di natura psichiatrica

Non va dimenticata la possibilità di attivazione di psicosi latenti così come la comparsa di confusione e agitazione, soprattutto nei pazienti anziani.

Idee e comportamenti suicidi

Nei pazienti in terapia con antiepilettici nelle più svariate indicazioni sono stati riportati casi di idee e comportamenti suicidi. A questo proposito, una metanalisi di studi controllati con placebo ha evidenziato la presenza di un modesto incremento del rischio. Il meccanismo che vi è alla base non è noto.

Pertanto, i pazienti dovrebbero essere monitorati per eventuali segni di idee e comportamenti suicidi e, in tal caso, dovrebbe essere preso in considerazione un appropriato trattamento. Occorre istruire i pazienti, e chi se ne prende cura, a chiedere consiglio al proprio medico in simili circostanze.

Gravidanza e donne in età fertile

Se assunta durante la gravidanza, la carbamazepina può portare allo sviluppo di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo (cfr. la sezione «Gravidanza e allattamento»). Pertanto, per il trattamento dell'epilessia, Tegretol deve essere utilizzato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica i rischi potenziali. Per le indicazioni psichiatriche e il dolore neuropatico, è opportuno evitare la carbamazepina e ricorrere ad alternative terapeutiche più appropriate.

Alle donne in gravidanza e a quelle in età fertile devono essere fornite adeguate informazioni circa i rischi associati alla gravidanza correlati al potenziale rischio teratogeno per il feto.

Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con carbamazepina e fino a 2 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Contraccettivi ormonali

Sono state segnalate perdite ematiche in donne che assumono contraccettivi ormonali; l'uso di Tegretol può compromettere l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Pertanto, si raccomanda alle donne in età fertile in trattamento con Tegretol di utilizzare metodi contraccettivi alternativi non a base di ormoni.

Effetti endocrinologici

Sono stati riportati casi isolati di fertilità maschile compromessa e/o spermatogenesi anormale; tuttavia, non è stata stabilita alcuna relazione causale tra questi eventi e l'uso di Tegretol.

Interazioni

A causa dell'induzione enzimatica, Tegretol può annullare l'effetto terapeutico di medicamenti contenenti estrogeni e/o progesterone (ad es. fallimento della contraccezione).

La somministrazione concomitante di carbamazepina e inibitori del CYP3A4 o inibitori dell'epossido idrolasi può provocare un aumento dei livelli plasmatici di carbamazepina o carbamazepina-10, 11-epossido che può portare all'insorgenza di effetti indesiderati. Pertanto, occorre regolare il dosaggio di Tegretol e monitorare la concentrazione plasmatica.

La somministrazione concomitante di carbamazepina e induttori del CYP3A4 può aumentare il metabolismo di Tegretol, determinando una diminuzione dei livelli sierici di carbamazepina e del suo effetto terapeutico. Analogamente, l'interruzione della somministrazione di un induttore del CYP3A4 può ridurre il metabolismo della carbamazepina e portare a un aumento dei suoi livelli sierici. Pertanto, potrebbe essere necessario adeguare il dosaggio di Tegretol.

La carbamazepina è un potente induttore del CYP3A4 e di altri enzimi epatici di fase I e II e, pertanto, può ridurre le concentrazioni plasmatiche di sostanze somministrate in concomitanza e metabolizzate prevalentemente attraverso il CYP3A4 (cfr. «Interazioni»).

L'uso concomitante di carbamazepina e anticoagulanti orali ad azione diretta (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban) può causare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche degli anticoagulanti orali ad azione diretta, aumentando così il rischio di trombosi. Pertanto, se è necessario somministrare questi medicamenti in concomitanza, si raccomanda di monitorare attentamente i possibili segni e sintomi di trombosi.

Monitoraggio dei livelli plasmatici

Sebbene le correlazioni tra il dosaggio e le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina così come quelle tra le concentrazioni plasmatiche e l'efficacia o la tollerabilità clinica siano piuttosto deboli, monitorare le concentrazioni plasmatiche può rivelarsi utile nelle seguenti situazioni: aumento anormale della frequenza delle crisi, verifica della compliance del paziente, durante la gravidanza, trattamento di bambini o adolescenti, sospetti disturbi dell'assorbimento, sospetta tossicità dovuta alla somministrazione concomitante di diversi medicamenti (cfr. «Interazioni»).

Modifica della terapia

Una brusca interruzione del trattamento con Tegretol può scatenare crisi epilettiche, di conseguenza sospendere gradualmente la terapia con carbamazepina nell'arco di 6 mesi. Se in un paziente epilettico è necessario sospendere la terapia con Tegretol e adottare un altro preparato antiepilettico, il passaggio non deve avvenire bruscamente, ma deve essere effettuato riducendo gradualmente la terapia con Tegretol.

Se in un paziente epilettico il trattamento con Tegretol deve essere interrotto bruscamente, il passaggio a un nuovo preparato antiepilettico deve essere effettuato utilizzando un'adeguata copertura farmacologica (ad es. diazepam per via endovenosa o rettale, fenitoina per via endovenosa).

Cadute

Il trattamento con Tegretol è risultato associato ad atassia, capogiro, sonnolenza, ipotensione, stati confusionali, sedazione (cfr. «Effetti indesiderati»), effetti che possono portare a cadute con conseguenti fratture o altre lesioni. In presenza di patologie, condizioni o medicamenti che possano esacerbare questi effetti collaterali, occorre considerare una valutazione periodica e completa del rischio di caduta per i pazienti in trattamento a lungo termine con Tegretol.

Altro

A causa del potenziale rischio di fotosensibilizzazione, durante il trattamento con carbamazepina i pazienti devono proteggersi dalla luce solare intensa.

Tegretol compresse

Tegretol compresse contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Tegretol CR, compresse a rilascio prolungato

Tegretol CR, compresse a rilascio prolungato contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Tegretol CR, compresse a rilascio prolungato contiene macrogolglicerolo idrossistearato e può causare disturbi gastrici e diarrea.

Tegretol sospensione orale

Tegretol sospensione orale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) ogni 5 ml (= 1 misurino), cioè è essenzialmente «senza sodio».

Tegretol sospensione orale contiene 125 mg di glicole propilenico ogni 5 ml (= 1 misurino) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali – Uso nei neonati»).

L'uso concomitante con un substrato dell'alcol deidrogenasi, come l'etanolo, può causare gravi effetti collaterali nei neonati.

Tegretol sospensione orale contiene paraidrossibenzoati che possono causare reazioni allergiche (anche ritardate).

Tegretol sospensione orale contiene 875 mg di sorbitolo ogni 5 ml (= 1 misurino) e pertanto non va somministrato a soggetti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio. È necessario considerare l'effetto additivo di medicamenti contenenti sorbitolo (o fruttosio) assunti in concomitanza e l'assunzione di sorbitolo o fruttosio attraverso gli alimenti. Il contenuto di sorbitolo dei medicamenti assunti per via orale può influenzare la biodisponibilità di altri medicamenti somministrati contemporaneamente per via orale. Quando si usa la sospensione orale, la dose massima giornaliera è limitata a 1 200 mg a causa della quantità di sorbitolo contenuta.

Interazioni

Il citocromo P450 3A4 (CYP3A4) è l'enzima più importante che catalizza la formazione del metabolita attivo carbamazepina-10,11-epossido. La somministrazione concomitante di sostanze ad attività inibitoria sul CYP3A4 può provocare un aumento dei livelli plasmatici di carbamazepina, portando all'eventuale insorgenza di effetti indesiderati. La somministrazione concomitante di carbamazepina e induttori del CYP3A4 può aumentare il metabolismo di Tegretol, determinando una diminuzione dei livelli sierici di carbamazepina e del suo effetto terapeutico. Analogamente, l'interruzione della somministrazione di un induttore del CYP3A4 può ridurre il metabolismo di carbamazepina e portare a un aumento dei suoi livelli sierici.

La carbamazepina è un potente induttore del CYP3A4 e di altri enzimi epatici di fase I e II e pertanto può ridurre le concentrazioni plasmatiche di sostanze somministrate in concomitanza e metabolizzate prevalentemente attraverso il CYP3A4.

L'enzima microsomiale umano epossido idrolasi è stato identificato come il responsabile della formazione del 10,11-transdiolo, derivato di carbamazepina-10,11-epossido. La somministrazione concomitante di sostanze che inibiscono l'enzima microsomiale umano epossido idrolasi (ad es. acido valproico) può risultare in un aumento dei livelli ematici di carbamazepina-10,11-epossido.

Sostanze che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina

Poiché l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina può provocare effetti indesiderati (ad es. capogiro, sonnolenza, atassia, diplopia), occorre adeguare di conseguenza il dosaggio di Tegretol e/o monitorarne le concentrazioni plasmatiche in caso di somministrazione concomitante con le seguenti sostanze:

Antitubercolotici: isoniazide.

Medicamenti cardiovascolari: verapamil, diltiazem.

Analgesici, antinfiammatori: destropropossifene, ibuprofene.

Antidepressivi: probabilmente desipramina, viloxazina, fluoxetina, fluvoxamina, trazodone, paroxetina.

Medicamenti gastrointestinali: probabilmente cimetidina, omeprazolo.

Inibitori dell'anidrasi carbonica: acetazolamide.

Androgeni: donazolo.

Antibiotici: antibiotici macrolidi (ad es. eritromicina, troleandomicina, josamicina, claritromicina, ciprofloxacina).

Antimicotici: derivati azolici (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, voriconazolo). Se del caso, nei pazienti trattati con voriconazolo e itraconazolo si raccomanda l'uso di agenti anticonvulsivi alternativi.

Antistaminici: terfenadina.

Antivirali: inibitori delle proteasi dell'HIV (ad es. ritonavir).

Antiepilettici: stiripentolo, vigabatrin.

Antipsicotici: loxapina, olanzapina, quetiapina.

Miorilassanti: oxibutinina, dantrolene.

Inibitori dell'aggregazione piastrinica: ticlopidina.

Altre: succo di pompelmo, nicotinamide (solo ad alte dosi).

Sostanze che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del metabolita carbamazepina-10,11-epossido

Poiché l'aumento dei livelli plasmatici del metabolita della carbamazepina, carbamazepina-10,11-epossido, può provocare effetti indesiderati (ad es. capogiro, sonnolenza, atassia, diplopia, visione offuscata, nistagmo), occorre monitorare attentamente il dosaggio di Tegretol e adeguarlo di conseguenza in caso di somministrazione concomitante con le seguenti sostanze, che innalzano la concentrazione plasmatica di questo metabolita: brivaracetam, loxapina, quetiapina, primidone, progabide, acido valproico, valnoctamide e valpromide.

Sostanze che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina

Il dosaggio di Tegretol potrebbe richiedere un adeguamento in caso di somministrazione concomitante con le seguenti sostanze:

Antiepilettici: fenobarbital, primidone, mesuximide, felbamato, oxcarbazepina, fensuximide, fenitoina, fosfenitoina, clonazepam.

Antitumorali: cisplatino, doxorubicina.

Antitubercolotici: rifampicina.

Broncodilatatori o antiasmatici: teofillina, aminofillina.

Medicamenti dermatologici: isotretinoina.

Altre: preparati erboristici a base di Hypericum perforatum (erba di San Giovanni).

Effetto di Tegretol sui livelli plasmatici di sostanze concomitanti

La carbamazepina può determinare una diminuzione dei livelli plasmatici di certi medicamenti, e può anche portare alla diminuzione o persino all'annullamento del loro effetto. Se del caso, per i seguenti medicamenti è necessario procedere a un adeguamento della dose in base alle specifiche esigenze cliniche:

Analgesici/antinfiammatori: buprenorfina, metadone, fentanyl, paracetamolo, fenazone (antipirina), tramadolo.

Antibiotici: doxiciclina, rifabutina.

Anticoagulanti: anticoagulanti orali (warfarin, fenprocumone, dicumarolo, acenocumarolo, rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban).

Antidepressivi: antidepressivi triciclici (ad es. imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina), bupropione, citalopram, mianserina, nefazodone, sertralina, trazodone.

Antiemetici: aprepitant.

Antiepilettici: brivaracetam, clobazam, clonazepam, eslicarbazepina, etosuccimide, felbamato, lamotrigina, oxcarbazepina, primidone, tiagabina, topiramato, acido valproico, zonisamide.

Antimicotici: itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo.

Antielmintici: albendazolo, praziquantel.

Antitumorali: ciclofosfamide, imatinib, lapatinib, temsirolimus.

Antipsicotici: aripiprazolo, bromperidolo, clozapina, aloperidolo, olanzapina, paliperidone, quetiapina, risperidone, ziprasidone.

Antivirali: inibitori delle proteasi per il trattamento dell'HIV, ad es. indinavir, ritonavir, saquinavir.

Ansiolitici: alprazolam, midazolam.

Broncodilatatori o antiasmatici: teofillina.

Medicamenti cardiovascolari: calcioantagonisti (derivati diidropiridinici), ad es. felodipina, digossina, chinidina, propranololo, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.

Corticosteroidi: ad es. prednisolone, desametasone.

Immunosoppressori: ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus.

Preparati tiroidei: levotiroxina.

Contraccettivi: cfr. la sezione «Aspetti da tenere in considerazione in caso di terapie combinate».

Medicamenti per il trattamento della disfunzione erettile: tadalafil.

Aspetti da tenere in considerazione in caso di terapie combinate

Per prevenire un'intossicazione da fenitoina e concentrazioni subterapeutiche di carbamazepina, si raccomanda di aggiustare la concentrazione plasmatica della fenitoina a 13 µg/ml prima di iniziare il trattamento con carbamazepina. Sono stati riportati rari casi di livelli plasmatici elevati di mefenitoina, con conseguenti casi eccezionali di stati confusionali fino al coma.

È stato provato che la somministrazione concomitante di carbamazepina e levetiracetam aumenta la tossicità della carbamazepina.

La carbamazepina sembra aumentare l'eliminazione degli ormoni tiroidei e il relativo fabbisogno nei pazienti con ipotiroidismo. Pertanto, nei pazienti sottoposti a terapia sostitutiva, occorre determinare i parametri tiroidei all'inizio e alla fine del trattamento con Tegretol. Se necessario, occorre aggiustare la dose dei preparati tiroidei. In particolare, il trattamento concomitante con carbamazepina e altri agenti anticonvulsivi (ad es. fenobarbital) può alterare la funzione tiroidea.

Il trattamento a lungo termine con carbamazepina e paracetamolo (acetaminofene) potrebbe causare epatotossicità. Inoltre, è stato riportato che la somministrazione concomitante di carbamazepina e isoniazide può portare a un aumento dell'epatotossicità dell'isoniazide.

Si raccomanda, eventualmente nei pazienti in terapia con voriconazolo o itraconazolo, di valutare anticonvulsivanti alternativi.

La co-somministrazione di Tegretol e brivaracetam può ridurre la concentrazione plasmatica di brivaracetam e aumentare quella del suo metabolita idrossi-brivaracetam.

Tegretol non deve essere usato in combinazione con inibitori delle MAO; prima della somministrazione di Tegretol è necessario sospendere gli inibitori delle MAO per almeno 2 settimane, o anche più a lungo se il quadro clinico lo consente (cfr. «Controindicazioni»).

Va sottolineato che la somministrazione concomitante di litio o metoclopramide e carbamazepina può potenziare l'effetto neurotossico di entrambi i principi attivi. Pertanto, è necessario eseguire un attento monitoraggio dei sintomi clinici. Gli effetti collaterali a livello neurologico possono aumentare anche in caso di uso concomitante di carbamazepina e neurolettici. Un eventuale precedente trattamento con neurolettici dovrebbe essere terminato almeno 8 settimane prima e comunque non essere condotto in concomitanza. È necessario prestare attenzione ai seguenti sintomi neurotossici: andatura incerta, atassia, nistagmo orizzontale, aumento dei riflessi muscolari, contrazioni muscolari (fascicolazioni muscolari).

A quanto risulta dalla letteratura disponibile, l'aggiunta di carbamazepina alla terapia neurolettica in corso può aumentare il rischio di sviluppare la sindrome neurolettica maligna o la sindrome di Stevens-Johnson.

I livelli plasmatici della carbamazepina devono essere monitorati in caso di somministrazione concomitante di isotretinoina (medicamento contro l'acne) e carbamazepina.

La somministrazione concomitante di Tegretol con alcuni diuretici (idroclorotiazide, furosemide) può portare a una iponatriemia sintomatica.

Con l'uso di contraccettivi ormonali, oltre alla riduzione dell'efficacia, possono verificarsi improvvisi sanguinamenti intermestruali. Pertanto, il contraccettivo deve contenere più di 50 µg di estrogeno o si dovrà raccomandare l'uso di altri metodi contraccettivi non ormonali.

La carbamazepina può antagonizzare l'effetto dei miorilassanti non depolarizzanti (ad es. pancuronio); se necessario, il loro dosaggio deve essere aumentato e i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per evitare che la risoluzione del blocco neuromuscolare avvenga troppo rapidamente.

Come altri medicamenti psicoattivi, la carbamazepina può ridurre la tollerabilità all'alcol; è quindi consigliabile per il paziente astenersi dal consumo di alcol.

La carbamazepina può abbassare la concentrazione plasmatica del bupropione e aumentare quella del suo metabolita idrossibupropione, con conseguente riduzione dell'efficacia clinica e della sicurezza del bupropione.

Aspetti da tenere in considerazione in caso di test sierologici

La carbamazepina può dare falsi positivi all'analisi tramite HPLC per quanto riguarda le concentrazioni di perfenazina a causa di interferenze con quest'ultima.

La carbamazepina e il metabolita 10,11-epossido possono dare falsi positivi con il metodo immunologico basato su misure di fluorescenza polarizzata per quanto riguarda le concentrazioni degli antidepressivi triciclici.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con carbamazepina e fino a 2 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose.

A causa dell'induzione enzimatica, Tegretol può annullare l'effetto terapeutico di medicamenti contenenti estrogeni e/o progesterone, con un potenziale fallimento del metodo di contraccezione. Per questo motivo, durante la terapia con Tegretol, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi alternativi efficaci e sicuri.

Gravidanza

Sono disponibili indicazioni chiare sui rischi per il feto nell'essere umano. Pertanto, Tegretol non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» nella rubrica «Gravidanza e donne in età fertile».)

Analogamente ad altri antiepilettici, dopo l'assunzione di carbamazepina sono stati riportati casi di varie malformazioni embrionali durante la gravidanza, tra cui la spina bifida e altre anomalie congenite come difetti craniofacciali, malformazioni cardiovascolari, ipospadia, microcefalia e anomalie a carico di diverse parti del corpo. Tuttavia, è doveroso sottolineare che i disturbi dello sviluppo, comprese le malformazioni, sono stati osservati 2 o 3 volte più frequentemente nei figli di donne epilettiche rispetto a quelli del gruppo di confronto sano. Non è ancora stato chiarito in che misura questi effetti possono essere attribuiti alla carbamazepina o alla patologia sottostante.

Sulla base dei dati del North American Pregnancy Registry, la prevalenza di anomalie congenite gravi (definite come anomalie strutturali di rilevanza chirurgica, medica o estetica) diagnosticate entro le prime 12 settimane dopo il parto è risultata del 3.0% (IC 95% 2.1–4.2%) in 1 033 gravidanze esposte alla carbamazepina somministrata in monoterapia nel primo trimestre e dell'1.1% (IC 95% 0.37–2.6%) nelle gestanti che non avevano assunto antiepilettici. Il rischio relativo (RR) di anomalie congenite nelle donne in gravidanza trattate con carbamazepina rispetto alle donne in gravidanza non esposte ad antiepilettici è risultato pari al 2.7 (IC 95% 1.0–7.0%).

Il Registro europeo e internazionale dei medicamenti antiepilettici in gravidanza (EURAP) ha rilevato una prevalenza di anomalie congenite gravi del 5.4% (IC 95% 4.5–6.4%) in 2 255 gravidanze esposte alla carbamazepina. In questo registro sono state incluse le malformazioni gravi accertate fino a 12 mesi dopo il parto. Rispetto a lamotrigina, levetiracepam e oxcarbamazepina, la carbamazepina è risultata associata a un più alto rischio di malformazioni congenite gravi (lamotrigina 3.1, IC 95% 2.5–3.7); (levetiracetam 2.5, IC 95% 8–3.5), (oxcarbamazepina 2.9, IC 95% 1.7–5.0).

I dati di uno studio epidemiologico europeo indicano che le donne che assumono medicamenti antiepilettici (compresa la carbamazepina) durante la gravidanza presentano, rispetto alle donne in gravidanza non esposte affette da epilessia, un rischio maggiore di dare alla luce bambini nati piccoli per età gestazionale (Small for Gestational Age, SGA) (possibilmente in associazione con un ritardo della crescita fetale). Nei figli di donne affette da epilessia che in gravidanza erano state trattate con carbamazepina da sola o in combinazione con altri antiepilettici sono stati osservati disturbi del neurosviluppo («neurodevelopmental disorders»). Studi condotti sul rischio di disturbi del neurosviluppo (tra cui ritardo dello sviluppo, disturbo dello spettro autistico [ASD], disturbo da deficit dell'attenzione/iperattività [ADHD], deficit mentale, ritardo psicomotorio, disturbi cognitivi, difficoltà di apprendimento, schizofrenia) nei bambini esposti alla carbamazepina durante la gravidanza sono controversi e il rischio non si può escludere.

Nelle donne epilettiche che desiderano intraprendere una gravidanza è necessario sempre e comunque pianificare e rivalutare la tipologia e la necessità della terapia. Qualsiasi trattamento necessario per l'epilessia non deve essere interrotto durante la gravidanza, poiché un'esacerbazione della malattia può nuocere allo sviluppo del feto.

Specialmente tra il 20° e il 40° giorno di gravidanza occorre somministrare la dose più bassa possibile. Poiché con molta probabilità le malformazioni sono provocate dal picco delle concentrazioni plasmatiche, la dose giornaliera deve essere assunta in piccole dosi multiple nel corso della giornata, soprattutto durante questa fase. Si raccomanda di tenere sotto controllo i livelli plasmatici. Le concentrazioni plasmatiche possono essere mantenute al livello più basso dell'intervallo terapeutico di 4–12 µg/ml purché si riescano a controllare le crisi epilettiche. Secondo alcune evidenze, il rischio di malformazioni indotte da carbamazepina può essere dose-dipendente, cioè a una dose giornaliera di < 400 mg la percentuale di malformazioni è risultata minore che con dosi più alte di carbamazepina.

Nel corso di tutta la gravidanza, ma anche nel postpartum, la terapia deve essere attentamente monitorata (controlli dei livelli sierici e dell'EEG). I livelli plasmatici devono rientrare nella parte inferiore dell'intervallo terapeutico (3–7 µg di carbamazepina/ml). Per ridurre ulteriormente il rischio, occorre evitare la combinazione con altri antiepilettici o medicamenti, poiché il rischio di malformazioni aumenta con la terapia combinata; si raccomanda dunque la monoterapia. È stato provato che il rischio di malformazioni associato a carbamazepina somministrata in terapia combinata può variare a seconda dei medicamenti concomitanti e può essere maggiore in caso di terapia combinata a base di acido valproico.

A causa delle proprietà enzimatiche della carbamazepina, in genere si raccomanda la somministrazione di acido folico prima e durante la gravidanza (profilassi dei difetti del tubo neurale). Per prevenire complicanze di natura emorragica, occorre inoltre somministrare la vitamina K alla madre nelle ultime settimane di gravidanza, o al neonato dopo il parto.

Sono stati riportati alcuni casi di convulsioni e/o depressione respiratoria in neonati le cui madri avevano assunto Tegretol o un altro anticonvulsivante poco prima o durante il parto. L'assunzione regolare di carbamazepina da parte della madre può anche causare sintomi di una sindrome da astinenza (vomito, diarrea e/o disturbi dell'alimentazione) nel neonato.

Allattamento

In studi postnatali condotti sui ratti, sono stati osservati effetti indesiderati nella prole di madri trattate con carbamazepina (cfr. «Dati preclinici»).

La carbamazepina viene escreta nel latte materno a concentrazioni pari al 25–60% circa dei livelli plasmatici. In generale, i benefici dell'allattamento al seno superano il rischio di possibili effetti collaterali. Qualora nel neonato si osservino uno scarso aumento di peso, un'eccessiva sonnolenza o reazioni allergiche cutanee, è necessario sospendere l'allattamento al seno. Sono stati segnalati casi di epatite colestatica nei neonati esposti a carbamazepina nel periodo prenatale o durante l'allattamento. Pertanto, occorre prestare particolare attenzione all'insorgenza di effetti indesiderati a carico del sistema epatobiliare nei neonati di madri trattate con carbamazepina e allattati al seno.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

La capacità di reazione del paziente può essere compromessa dalle crisi epilettiche riconducibili alle sue condizioni cliniche e dagli effetti indesiderati indotti da Tegretol quali capogiro, sonnolenza, atassia, diplopia, disturbi dell'accomodazione e visione offuscata, soprattutto all'inizio della terapia o in relazione ad adeguamenti della dose. Pertanto, i pazienti devono prestare la dovuta cautela nella guida di veicoli e nell'utilizzo di macchine.

Effetti indesiderati

Soprattutto all'inizio della terapia con Tegretol, se la dose iniziale è troppo alta o quando si trattano pazienti anziani, alcune forme di effetti indesiderati possono verificarsi con frequenza non comune o comune, ad esempio effetti indesiderati del sistema nervoso centrale (SNC) (capogiro, cefalea, atassia, sonnolenza, spossatezza, diplopia), disturbi gastrointestinali (nausea, vomito) e reazioni allergiche cutanee.

Gli effetti indesiderati dose-dipendenti solitamente si risolvono entro pochi giorni, spontaneamente o dopo una riduzione temporanea del dosaggio. Gli effetti indesiderati a carico del SNC possono anche essere una manifestazione di una relativa posologia eccessiva o di fluttuazioni significative delle concentrazioni plasmatiche. In questi casi si suggerisce di controllare i livelli plasmatici.

Si riportano di seguito gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici e gli eventi indesiderati stabiliti sulla base di segnalazioni spontanee dopo l'immissione in commercio.

Classificazione della frequenza: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1 000, < 1/100), «raro» (≥1/10 000, < 1/1 000), «molto raro» (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere stabilita in base ai dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Non nota: riattivazione di un'infezione da Herpesvirus umano 6*.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: leucopenia (11%), persistente nel 2% dei casi.

Comune: eosinofilia, trombocitopenia.

Raro: linfoadenopatia.

Molto raro: leucocitosi, agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia, aplasia eritrocitaria, anemia, anemia megaloblastica, reticolocitosi e anemia emolitica.

Non nota: insufficienza midollare*.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: sindrome da ipersensibilità multiorgano ritardata che si può manifestare in diverse combinazioni associata a piressia, esantema, vasculite, linfoadenopatia, pseudo-linfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia, così come test della funzionalità epatica anormali, sindrome del dotto biliare evanescente (distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici). Anche altri organi possono essere interessati (ad es. polmoni, reni, pancreas, miocardio, colon).

Molto raro: reazione anafilattica, ipogammaglobulinemia, angioedema.

Non nota: reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS])*.

Patologie endocrine

Comune: edema, ritenzione idrica, guadagno ponderale; iponatriemia e diminuzione dell'osmolalità plasmatica dovuta a un'azione simile all'ormone antidiuretico (ADH) che, in rari casi, può portare a intossicazione da acqua associata a letargia, nausea, vomito, cefalea, stato confusionale, disturbi neurologici, crisi convulsive, disorientamento, alterazione dello stato di coscienza, disturbi visivi o encefalopatia («sindrome da inappropriata secrezione di ADH»).

Molto raro: ginecomastia, galattorrea, innalzamento della prolattinemia, valori anormali dei test di funzionalità tiroidea: riduzione della L-tiroxina (tiroxina libera, tiroxina, triiodo-tironina) e aumento dei livelli del TSH, solitamente senza manifestazioni cliniche.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: carenza di acido folico, perdita dell'appetito.

Molto raro: innalzamento dei livelli di colesterolo, inclusi colesterolo HDL e trigliceridi, porfiria intermittente acuta, porfiria variegata, porfiria cutanea tarda.

Disturbi psichiatrici

Raro: allucinazioni (visive o uditive), depressione, esagitato, comportamento aggressivo, agitazione, confusione.

Molto raro: attivazione di psicosi.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: capogiro (10–50%), atassia (bambini: 10.4%; adulti: 50%), sonnolenza.

Comune: cefalea, diplopia.

Non comune: movimenti involontari anormali (ad es. tremore, asterissi, distonia, tic), nistagmo.

Raro: discinesia, disturbi della motilità oculare, disturbi del linguaggio (ad es. disartria, difficoltà di parola), coreoatetosi, neuropatia periferica, parestesie, sintomi paretici.

Molto raro: disgeusia, sindrome neurolettica maligna (MNS), meningite asettica con mioclono ed eosinofilia periferica.

Non nota: sedazione*, alterazione della memoria*.

Patologie dell'occhio

Comune: disturbi dell'accomodazione (ad es. visione offuscata).

Molto raro: opacità del cristallino, congiuntivite, innalzamento della pressione intraoculare.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Molto raro: disturbi dell'udito, ad es. tinnito, iperacusia, ipoacusia, percezione alterata del tono.

Patologie cardiache

Raro: disturbi della conduzione cardiaca.

Molto raro: bradicardia, aritmie, blocco atrioventricolare con sincope, insufficienza cardiaca, aggravamento di cardiopatia coronarica.

Patologie vascolari

Raro: ipertensione o ipotensione.

Molto raro: collasso circolatorio, tromboflebite, tromboembolia (ad es. embolia polmonare), vasculite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto raro: reazioni di ipersensibilità polmonare caratterizzate ad es. da piressia, dispnea, polmonite o infezione polmonare.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea, vomito (entrambi 8%).

Comune: bocca secca.

Non comune: diarrea, stipsi.

Raro: dolore addominale.

Molto raro: glossite, stomatite, pancreatite.

Non nota: colite*.

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento delle gamma-GT (dovuto all'induzione degli enzimi epatici), di solito clinicamente non rilevante.

Comune: aumento della fosfatasi alcalina.

Non comune: aumento delle transaminasi.

Raro: itterizia, epatite colestatica, parenchimale (epatocellulare) o di tipo misto, sindrome del dotto biliare evanescente.

Molto raro: epatite granulomatosa, insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: dermatite allergica, prurito, orticaria anche grave.

Non comune: dermatite esfoliativa.

Raro: lupus eritematoso sistemico.

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson (segnalata come rara in alcuni Paesi asiatici, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), necrolisi tossica epidermica, reazione di fotosensibilità, eritema multiforme e nodoso, alterazioni della pigmentazione cutanea, porpora, acne, iperidrosi, perdita di capelli, irsutismo.

Non nota: pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP)*, cheratosi lichenoide*, onicomadesi*.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: debolezza muscolare.

Molto raro: disturbi del metabolismo osseo (diminuzione del calcio plasmatico e del 25-idrossi-colecalciferolo) che portano a osteomalacia/osteoporosi, artralgia, dolori o spasmi muscolari.

Non nota: diminuzione della densità ossea*, fratture*.

Patologie renali e urinarie

Molto raro: nefrite tubulointerstiziale, insufficienza renale, disturbi della funzionalità renale (ad es. albuminuria, ematuria, oliguria e aumento dei livelli sierici di urea/azotemia), pollachiuria, ritenzione urinaria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto raro: disturbi della libido/disfunzione erettile, spermatogenesi patologica (con riduzione del numero di spermatozoi e/o della motilità).

Sono stati riportati casi molto rari di compromissione della fertilità maschile e/o spermatogenesi patologica (cfr. «Dati preclinici»).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: spossatezza.

Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura

Non nota: cadute (associate ad atassia, capogiro, sonnolenza, ipotensione, stato confusionale o sedazione indotti dal trattamento con Tegretol)*.

*Effetti indesiderati identificati sulla base di segnalazioni spontanee dopo l'immissione in commercio.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sintomi e condizioni

I possibili sintomi della posologia eccessiva di solito coinvolgono il sistema nervoso centrale, il sistema cardiovascolare, il tratto respiratorio e comprendono gli effetti indesiderati descritti nella sezione «Effetti indesiderati».

Sistema nervoso centrale: depressione del SNC; disorientamento, diminuzione dei livelli di coscienza, sonnolenza, agitazione, allucinazioni, coma; visione offuscata, difficoltà di parola, disartria, nistagmo, atassia, discinesia; iperreflessia seguita da iporeflessia; convulsioni, disturbi psicomotori, mioclono, ipotermia, midriasi.

Tratto respiratorio: depressione respiratoria, edema polmonare.

Sistema cardiovascolare: tachicardia, ipotensione, a volte ipertensione, disturbi della conduzione cardiaca con allargamento del complesso QRS; sincope associata ad arresto cardiaco.

Tratto gastrointestinale: vomito, svuotamento gastrico ritardato, ridotta motilità intestinale.

Sistema muscoloscheletrico: in alcuni casi, è stata riportata rabdomiolisi associata alla tossicità della carbamazepina.

Funzionalità renale: ritenzione urinaria, oliguria o anuria; ritenzione idrica, intossicazione da acqua dovuta a un effetto simil-ADH della carbamazepina.

Esami di laboratorio: iponatriemia, possibile acidosi metabolica, possibile iperglicemia, aumento dei livelli di creatinfosfochinasi muscolare.

Terapia

Non esiste un antidoto specifico.

La terapia iniziale deve essere determinata in base alle condizioni cliniche del paziente che deve essere ospedalizzato. Occorre determinare la concentrazione plasmatica della carbamazepina per confermare l'avvelenamento e l'entità della posologia eccessiva.

Svuotare lo stomaco, eseguire una lavanda gastrica e somministrare carbone attivo. Il ritardo dello svuotamento dello stomaco può provocare un assorbimento ritardato con conseguente riacutizzazione durante la fase di recupero.

Avviare un trattamento di supporto in un'unità di terapia intensiva con monitoraggio cardiaco e correggere accuratamente eventuali squilibri elettrolitici.

Raccomandazioni speciali

Si raccomanda un'emoperfusione con carbone attivo. L'emodialisi è il trattamento efficace per la gestione della posologia eccessiva di carbamazepina.

Nei 2–3 giorni successivi all'episodio di posologia eccessiva occorre prevenire la ricomparsa e l'aggravamento dei sintomi dovuti al ritardato assorbimento.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N03AF01

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione della carbamazepina, il principio attivo di Tegretol, è stato chiarito solo parzialmente. La carbamazepina stabilizza le membrane nervose ipereccitate, inibisce le scariche neuronali ripetute e riduce la propagazione sinaptica degli impulsi eccitatori.

È ragionevole pensare che il principale meccanismo d'azione della carbamazepina sia la prevenzione dell'innesco ripetitivo dei potenziali d'azione sodio-dipendenti nei neuroni depolarizzati attraverso il blocco attività- e voltaggio-dipendente dei canali del sodio. Mentre la diminuzione del rilascio di glutammato e la stabilizzazione delle membrane neuronali potrebbe spiegare perlopiù gli effetti antiepilettici, l'effetto inibente sul turnover della dopamina e della noradrenalina potrebbe essere alla base delle proprietà antimaniacali della carbamazepina.

Farmacodinamica

Come antiepilettico, lo spettro d'azione di Tegretol comprende: crisi parziali semplici e complesse, con e senza generalizzazione secondaria; crisi tonico-cloniche generalizzate e combinazioni di questi tipi di crisi.

In alcuni studi clinici, ma non in tutti, condotti con Tegretol somministrato in monoterapia a pazienti epilettici, soprattutto bambini e adolescenti, è stata riportata un'azione psicotropa, con un effetto favorevole sull'attenzione e sul comportamento cognitivo, sui sintomi di ansia e depressione, e con una riduzione dell'irritabilità e dell'aggressività.

Come medicamento neurotropo, Tegretol agisce efficacemente per trattare un certo numero di disturbi neurologici, ad esempio riduce il dolore parossistico nella nevralgia idiopatica e secondaria del trigemino. Inoltre, Tegretol ha dimostrato di alleviare il dolore neurologico in situazioni di varia natura. Nella sindrome da astinenza da alcol, Tegretol aumenta la soglia convulsiva, ridotta dall'abuso di alcol, e migliora i sintomi da astinenza (ad es. ipereccitabilità, tremore, andatura instabile).

Come medicamento psicotropo, Tegretol dà prova di efficacia nei disturbi affettivi, ad es. nel trattamento della mania acuta, così come nella terapia di mantenimento dei disturbi maniaco-depressivi bipolari affettivi, sia quando prescritto in monoterapia che in combinazione con neurolettici, antidepressivi o preparati a base di litio.

Efficacia clinica

Non sono disponibili dati in merito.

Farmacocinetica

Assorbimento

La carbamazepina viene assorbita dalle compresse quasi completamente e, a seconda della forma farmaceutica, in modo relativamente lento: dopo la somministrazione di una dose singola, viene raggiunta la t_max dopo 2 ore (sospensione orale), 12 ore (compresse) o 24 ore (CR compresse a rilascio prolungato).

Biodisponibilità: la biodisponibilità delle compresse di carbamazepina è pari quasi al 100%, mentre quella delle CR compresse a rilascio prolungato è circa il 15% più bassa. La biodisponibilità non è influenzata dall'ingestione di cibo. Con una posologia di massimo 300 mg di carbamazepina, circa il 75% della quantità totale assorbita raggiunge la circolazione sistemica entro 6 ore dalla somministrazione. Pertanto, la dose massima giornaliera raccomandata per questa forma farmaceutica è di 250 mg, 4 volte/die.

Concentrazioni plasmatiche: dopo una dose singola di 400 mg (compresse), la C_max di carbamazepina è di circa 4.5 µg/ml.

Le CR compresse a rilascio prolungato producono un decremento dell'indice di fluttuazione e della C_max statisticamente significativo allo stato di equilibrio dinamico, ma non un decremento significativo della C_min. Allo stato di equilibrio dinamico, la concentrazione plasmatica nello «intervallo terapeutico» è di circa 4–12 µg/ml, corrispondenti a 17–50 µmol/l di carbamazepina; le concentrazioni di carbamazepina-10,11-epossido (metabolita farmacologicamente attivo) rappresentano il 30% circa dei livelli di carbamazepina.

Lo stato di equilibrio dinamico delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina si raggiunge entro 1–2 settimane, a seconda delle caratteristiche individuali in termini di autoinduzione della carbamazepina, eteroinduzione esercitata da altri induttori enzimatici, situazione prima del trattamento, dosaggio e durata della terapia.

Distribuzione

La carbamazepina si lega alle proteine plasmatiche per il 70–80%. La concentrazione di sostanza immodificata nel fluido cerebrospinale e nella saliva rispecchia la porzione non legata alle proteine plasmatiche (20–30%). Le concentrazioni rilevate nel latte materno equivalgono al 25–60% dei corrispondenti livelli plasmatici. La carbamazepina attraversa la placenta.

Il volume apparente di distribuzione è di 0.8–1.9 l/kg.

Metabolismo

La carbamazepina è metabolizzata nel fegato, principalmente attraverso la via metabolica dell'epossido-diolo. In primo luogo, si verifica l'ossidazione in carbamazepina-10,11-epossido, il cui principale responsabile è il CYP3A4, isoenzima del citocromo P450. L'enzima microsomiale umano epossido-idrolasi è stato identificato come il responsabile della formazione del metabolita farmacologicamente attivo carbamazepina-10,11-epossido. Questo viene quasi completamente trasformato nel derivato 10,11-trans-diolo e nei suoi glucuronidi. Circa il 30% della carbamazepina somministrata per via orale appare nelle urine come prodotto finale dell'epossidazione.

Il 9-idrossi-metil-10-carbamoil acridano è un metabolita meno importante. Altre importanti vie metaboliche della carbamazepina portano a molteplici composti monoidrossilati, così come all'N-glucuronide della carbamazepina prodotto dall'UGT2B7.

La carbamazepina induce il proprio metabolismo.

Eliminazione

Emivita di eliminazione plasmatica dopo una dose singola: in media 36 ore; dopo somministrazioni ripetute (autoinduzione del sistema epatico delle mono-ossigenasi): in media 16–24 ore; in caso di trattamento concomitante con altri induttori degli enzimi epatici (ad es. fenitoina, fenobarbital): in media 9–10 ore. Escrezione: dopo una singola dose di 400 mg, il 72% è escreto nelle urine (circa il 2% della dose è presente sotto forma di sostanza immodificata, l'1% sotto forma di epossido e il 30% circa sotto forma di carbamazepina-10,11-trans-diolo e di altri metaboliti inattivi) e il 28% nelle feci.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Nota: non vi sono indicazioni di un'alterata farmacocinetica nei pazienti anziani; non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei pazienti con disturbi della funzionalità renale o epatica.

Dati preclinici

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'essere umano sulla base di studi convenzionali di tossicità per somministrazione a dosi singole e ripetute.

Potenziale mutageno e cancerogeno

Gli studi standard in vitro e quelli condotti sugli animali non hanno dimostrato alcun potenziale mutageno significativo della carbamazepina. Al contrario, alcuni studi recenti che utilizzano metodi non standard hanno evidenziato un aumento delle aberrazioni cromosomiche e/o dello scambio di cromatidi sorelle nei linfociti umani. La rilevanza di tali risultati per gli esseri umani non è chiara.

In uno studio di cancerogenicità di 2 anni condotto su ratti trattati con carbamazepina, è stato osservato un incremento dell'incidenza di tumori epatocellulari nelle femmine e di tumori benigni ai testicoli nei maschi. Tuttavia, al momento non vi sono prove che queste osservazioni siano rilevanti per l'uso terapeutico della carbamazepina nell'essere umano.

Tossicità per lo sviluppo

In studi sulla fertilità condotti su ratti trattati con carbamazepina somministrata per via orale, in parte nell'intervallo di dose terapeutico, sono stati osservati effetti contraddittori: dall'assenza di risultati a una qualità dello sperma compromessa, fino a una marcata riduzione della fertilità maschile, con evidenza di reversibilità.

In diversi studi sulla tossicità per lo sviluppo condotti su ratti e topi sono stati osservati casi di peso fetale ridotto e ritardi nell'ossificazione a dosi di carbamazepina parzialmente superiori all'intervallo terapeutico. A dosi più elevate di carbamazepina (200–600 mg/kg di peso corporeo/giorno), che hanno portato a una riduzione del guadagno ponderale nelle madri, si sono verificati un aumento degli aborti e delle malformazioni viscerali e scheletriche.

In uno studio di tossicità postnatale, i piccoli allattati al seno di madri che erano state trattate con una dose di carbamazepina pari a 192 mg/kg di peso corporeo/giorno, hanno mostrato un ritardo nel guadagno ponderale.

Non si può quindi escludere il rischio associato alla tossicità per la riproduzione nell'essere umano.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere i medicamenti fuori dalla portata dei bambini.

Compresse: non conservare a temperature superiori a 25°C e proteggere dall'umidità.

CR compresse a rilascio prolungato: non conservare a temperature superiori a 30°C e proteggere dall'umidità.

Sospensione orale: non conservare a temperature superiori a 30°C e conservare al riparo dalla luce. Dopo l'apertura, non utilizzare per più di tre mesi.

Numero dell'omologazione

29789, 36896, 47443 (Swissmedic)

Confezioni

Tegretol CR compresse a rilascio prolungato 200 mg 50 (divisibili). [B]

Tegretol CR compresse a rilascio prolungato 200 mg 200 (divisibili). [B]

Tegretol CR compresse a rilascio prolungato 200 mg (divisibili): 200 (4 × 50). [B]

Tegretol CR, compresse a rilascio prolungato 400 mg 30 (divisibili). [B]

Tegretol CR compresse a rilascio prolungato 400 mg 200 (divisibili). [B]

Tegretol CR, compresse a rilascio prolungato 400 mg (divisibili): 200 (4 × 50). [B]

Tegretol sospensione orale 250 ml. [B]

Tegretol compresse 200 mg 50 (rotonde, divisibili). [B]

Tegretol compresse 400 mg 30 (oblunghe, divisibili). [B]

Tegretol compresse 400 mg 200 (oblunghe, divisibili). [B]

Tegretol compresse 400 mg (oblunghe, divisibili): 200 (4 × 50). [B]

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz

Stato dell'informazione

Luglio 2025