Levemir^®

Novo Nordisk Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Insulina detemir 100 U/ml (prodotta con tecnologia del DNA ricombinante da Saccharomyces cerevisiae).

Sostanze ausiliarie

Glicerolo, zinco acetato, cloruro di sodio, fosfato di sodio, acqua per preparazioni iniettabili 1 ml. Conserv.: fenolo 1,80 mg/ml, metacresolo 2,06 mg/ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

L'insulina detemir (Levemir) è una soluzione iniettabile limpida, incolore e neutra. Una unità di insulina detemir contiene 0,142 mg di insulina detemir umana anidra e senza sale. Una unità (U) di insulina detemir corrisponde a una U. I. insulina umana.

1 cartuccia/penna preriempita da 3 ml corrisponde a 300 U.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Diabete mellito negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 2 anni di età qualora sia necessario un trattamento con insulina.

Posologia/Impiego

Levemir è un analogo dell'insulina ad azione prolungata usato come insulina basale.

Levemir può essere usato da solo come insulina basale o in combinazione con un'insulina in bolo. Può essere usato anche in associazione con medicinali antidiabetici orali. Nei pazienti con insufficiente controllo glicemico in terapia con Victoza^® (un agonista del recettore del Glucagon-like peptide 1 [GLP-1]) e metformina, Levemir può essere associato anche a Victoza.

Quando usato in combinazione con antidiabetici orali in aggiunta agli agonisti del recettore del GLP-1, si raccomanda di usare Levemir una volta al giorno, inizialmente a una dose di 10 unità o 0,1–0,2 unità/kg. L'iniezione può essere eseguita la mattina o la sera; deve, però, essere effettuata ogni giorno alla stessa ora. Il dosaggio di Levemir deve essere determinato sulla base delle necessità individuali dei pazienti.

Negli studi clinici, la regolazione della dose è stata parzialmente eseguita secondo il seguente algoritmo:

Quando Levemir viene utilizzato in un regime insulinico bolo/basale, deve essere somministrato una o due volte al giorno in base alle necessità dei pazienti. Il dosaggio di Levemir deve essere aggiustato sulla base delle necessità individuali.

Nei casi in cui sono necessarie due dosi giornaliere per ottimizzare il controllo della glicemia, la dose serale può essere somministrata la sera o prima di andare a letto.

Un aggiustamento posologico può rendersi necessario se i pazienti aumentano l'attività fisica, se modificano la dieta abituale o nel corso di una malattia concomitante.

Trasferimento da altri medicinali insulinici a Levemir

Nel trasferimento da altri medicinali insulinici ad azione intermedia o prolungata può essere necessario l'aggiustamento del dosaggio e dei tempi di somministrazione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Come per tutte le insuline, si raccomanda un monitoraggio stretto della glicemia durante il periodo di transizione e nelle prime settimane seguenti.

Eventuali trattamenti antidiabetici concomitanti possono necessitare di un aggiustamento posologico (dosaggio e/o tempi di somministrazione di medicinali antidiabetici orali o di altri medicinali insulinici ad azione breve/rapida).

Istruzioni posologiche speciali

Nei pazienti anziani e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale ed epatica e nei pazienti con ipoalbuminemia, come in tutti i preparati a base di insulina, occorre intensificare il monitoraggio della glicemia e aggiustare la dose di Levemir su base individuale.

Utilizzo nei bambini e negli adolescenti

Nei bambini e negli adolescenti, la terapia dovrebbe essere supervisionata da un diabetologo pediatrico. Nei primi anni di vita, in particolare, il trattamento si concentra sull'abbassamento dei picchi glicemici post-prandiali e sulla riduzione del rischio di episodi ipoglicemici. A seconda dell'età si consigliano diverse combinazioni di insulina. Nei bambini, i livelli di glucosio dovrebbero essere misurati a intervalli brevi (da 4 a 6 volte al giorno).

La sicurezza e l'efficacia di Levemir sono state studiate nei bambini e negli adolescenti tra i 2 e i 17 anni di età (vedere «Caratteristiche/effetti»). Nei bambini di età compresa tra i 2 e i 5 anni si dispone di esperienza limitata.

La sicurezza e l'efficacia nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state ancora stabilite.

Precauzioni di utilizzo

Levemir deve essere somministrato esclusivamente per via sottocutanea. Levemir non deve essere somministrato per via endovenosa, poiché ciò può provocare una grave ipoglicemia. Anche la somministrazione intramuscolare deve essere evitata. Levemir non va usato nei microinfusori.

Levemir è somministrato per via sottocutanea tramite iniezione nella parete addominale, nella coscia o nella parte superiore del braccio. I siti di iniezione devono essere ruotati all'interno della stessa area per ridurre il rischio di lipodistrofia ed amiloidosi cutanea. Come per tutte le insuline, la durata d'azione di Levemir varierà a seconda della sede d'iniezione, del flusso sanguigno, della temperatura e del livello di attività fisica.

Levemir Penfill e FlexPen contengono un foglietto illustrativo con istruzioni dettagliate per l'uso che devono essere assolutamente seguite.

Levemir Penfill è stato progettato per essere usato con i dispositivi Novo Nordisk per la somministrazione di insulina e gli aghi NovoFine^® o NovoTwist^®. Attenersi alle istruzioni d'uso dettagliate allegate al sistema di somministrazione.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli eccipienti elencati nella composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

In linea di principio, i pazienti diabetici trattati con insulina presentano il rischio di sviluppare un'ipoglicemia lieve o grave. Ciò può compromettere l'attenzione e in particolare la sicurezza durante la guida o l'uso di macchinari. Questo è particolarmente vero all'inizio del trattamento, durante il passaggio da un medicamento antiglicemico all'altro, a causa di somministrazione irregolare o di un'assunzione di cibo irregolare, nonché quando il metabolismo non è ottimale, dove possono verificarsi forti fluttuazioni dei livelli di zucchero nel sangue, compresa l'ipoglicemia. Va sottolineato che il consumo di alcol aumenta ulteriormente questo rischio (inibizione della gluconeogenesi epatica). Allo stesso modo, se in precedenza si è verificata una grave ipoglicemia, vi è un rischio maggiore di recidiva. Al fine di contrastare l'ipoglicemia in fase iniziale, il paziente deve essere istruito a portare sempre con sé glucosio, zucchero in zollette, ecc. Dovrebbe avere con sé anche la scheda per diabetici.

I pazienti che hanno avuto un sensibile miglioramento nel controllo della glicemia (ad esempio grazie ad una terapia insulinica intensificata) o dopo il trasferimento da insulina animale a umana oppure, occasionalmente, quando si cambiano i preparati, devono essere informati che, in determinate circostanze, possono mancare i comuni sintomi iniziali della ipoglicemia (vedere «Effetti indesiderati»).

I comuni sintomi premonitori possono non comparire nei pazienti con diabete di lunga data. I β-bloccanti possono mascherare o attenuare gli sintomi premonitori dell'ipoglicemia. L'uso di marijuana può causare un peggioramento della tolleranza al glucosio (altre sostanze illegali non sono state testate; per altre interazioni vedere la sezione «Interazioni»).

Trasferimento da altri medicinali insulinici

Il passaggio a un altro preparato insulinico oppure la modifica dello schema di dosaggio deve essere effettuato solo sotto un attento controllo e istruzione da parte del medico.

Le modifiche di concentrazione, marca (produttore), tipo, origine (insulina animale, insulina umana o analogo dell'insulina umana) e/o metodo di produzione possono rendere necessario un aggiustamento posologico.

I pazienti trasferiti a Levemir da un altro tipo di insulina possono aver bisogno di una modifica del dosaggio rispetto a quello adottato con i medicinali insulinici da loro precedentemente usati.

Se è necessario un aggiustamento posologico questo si può effettuare sin dalla prima somministrazione o nel corso delle prime settimane o mesi.

Coma iperglicemico/chetoacidosico

Una dose insufficiente e/o l'interruzione del trattamento antidiabetico possono portare a un'iperglicemia, in particolare nel diabete di tipo 1, e a una chetoacidosi diabetica. Questi sintomi si sviluppano lentamente come conseguenza della glicemia elevata nell'arco di alcune ore o giorni. I primi sintomi possono includere sete, poliuria, perdita di appetito, stanchezza, stordimento, nausea, vomito, bocca secca, pelle secca ed arrossata, glucosio plasmatico oltre i 20 mmol/l ed elevati livelli di glucosio e (di solito) di acetone nelle urine. Le cause possibili sono: errori alimentari, mancata iniezione di insulina o riduzione delle iniezioni di insulina oppure fabbisogno insulinico aumentato a causa di infezioni o altre malattie concomitanti. Il paziente deve essere istruito a consultare immediatamente un medico al primo segnale di iperglicemia.

Le reazioni ipoglicemiche e iperglicemiche non trattate possono portare alla perdita della coscienza, al coma o alla morte.

Le malattie concomitanti, specialmente le infezioni e gli stati febbrili, aumentano in genere il fabbisogno di insulina del paziente.

Come per qualsiasi terapia insulinica, nella sede di iniezione possono verificarsi reazioni come dolore, rossore, ematoma, prurito, orticaria, gonfiore e infiammazione. Una continua rotazione della sede di iniezione all'interno della particolare area di iniezione può aiutare a ridurre o evitare lo sviluppo di queste reazioni. Le reazioni scompaiono di solito dopo pochi giorni o settimane. In rari casi, le reazioni nella sede di iniezione possono richiedere la sospensione di Levemir.

Levemir non deve essere somministrato per via endovenosa, poiché ciò può provocare gravi ipoglicemie.

L'assorbimento dopo somministrazione intramuscolare è più veloce e più marcato rispetto alla somministrazione sottocutanea. Evitare la somministrazione intramuscolare.

Levemir non deve essere somministrato insieme ad altre insuline. Quando Levemir viene miscelato con altri preparati insulinici, il profilo di efficacia di uno o di entrambi i componenti coinvolti può variare. Miscelando Levemir con un analogo dell'insulina ad azione rapida come l'insulina aspart si ottiene un profilo di azione con azione massima inferiore e ritardata rispetto all'iniezione separata di entrambi i componenti.

Levemir non deve essere usato con i microinfusori.

Sono disponibili dati limitati riguardanti pazienti con ipoalbuminemia. Si raccomanda di sottoporre questi pazienti a un attento monitoraggio.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Ai pazienti deve essere indicato di ruotare continuamente il sito di iniezione per ridurre il rischio di insorgenza di lipodistrofia e amiloidosi cutanea. Esiste un rischio potenziale di ritardato assorbimento di insulina e peggioramento del controllo della glicemia se le iniezioni di insulina vengono praticate nei siti che presentano queste condizioni. È stato segnalato che il cambiamento repentino del sito di iniezione in un'area non interessata determina ipoglicemia. Si consiglia di monitorare il glucosio ematico dopo avere cambiato sito di iniezione da un'area interessata ad un'area non interessata; si può inoltre prendere in considerazione l'aggiustamento della dose dei medicinali antidiabetici.

Associazione di Levemir con pioglitazone

Ci sono segnalazioni spontanee di insufficienza cardiaca quando il pioglitazone è stato somministrato in combinazione con l'insulina, in particolare a pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo dell'insufficienza cardiaca. È importante tenere presente ciò quando si considera il trattamento con la combinazione di pioglitazone e Levemir. Se tale combinazione viene utilizzata, i pazienti devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso ed edema. Il pioglitazone deve essere interrotto all'insorgenza di qualsiasi peggioramento dei sintomi cardiaci.

Prima di viaggiare in aree con diversi fusi orari, il paziente deve rivolgersi al medico per consigli poiché ciò può comportare l'assunzione di insulina e il consumo dei pasti in orari diversi.

Prevenzione di scambi accidentali/errori terapeutici

I pazienti devono essere istruiti a controllare sempre l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione al fine di evitare scambi accidentali di Levemir con altri medicinali insulinici.

Interazioni

Il metabolismo del glucosio è influenzato da alcuni medicamenti.

1. Il fabbisogno di insulina può essere ridotto in presenza di sostanze che migliorano l'azione dell'insulina (aumento della sensibilità all'insulina), aumentano la secrezione di insulina, inibiscono la gluconeogenesi epatica o influiscono sull'assorbimento del glucosio a livello intestinale. A parità di quantità di insulina, vi è un aumento del rischio di ipoglicemia dovuto all'assunzione simultanea di:

antidiabetici orali, alcool, ACE-inibitori (per es. Captopril ed Enalapril); sostanze antiaritmiche come disopiramide; β-bloccanti e clonidina; SSRI (in particolare fenfluramina); MAO inibitori; antidepressivi triciclici; salicilati e (raramente) altri FANS; fibrati; tetracicline; pentamidina (ipoglicemia; occasionalmente con iperglicemia successiva); antimalarici (chinino, clorochina, meflochina); sulfonamidi (per es. cotrimoxazolo); cimetidina e ranitidina.

2. Il fabbisogno di insulina può essere aumentato se le seguenti sostanze o gruppi di sostanze vengono assunte contemporaneamente:

contraccettivi orali e altri preparati di estrogeno-progestinici, corticosteroidi e ACTH; GH (somatotropina); danazolo; ormoni tiroidei; simpaticomimetici (specialmente β_2-simpaticomimetici come ritodrina, salbutamolo, terbutalina, ma anche α-simpaticomimetici selettivi e non selettivi come epinefrina); diazossido; acido nicotinico e derivati; clorpromazina (specialmente in dosi elevate) e altri derivati della fenotiazina; diuretici (per esempio diuretici tiazidici, indapamide e furosemide); sostanze antiretrovirali; sostanze immunosoppressive (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), antipsicotici atipici.

3. L'utilizzo delle seguenti sostanze può aumentare o diminuire l'effetto dell'insulina a seconda della dose:

Lanreatide, ocreotide, derivati dell'acido salicilico, sali di litio (raro).

I ß-bloccanti possono portare a un aumento dell'insulino-resistenza ma anche, in alcuni casi, all'ipoglicemia. Inoltre, i sintomi premonitori dell'ipoglicemia possono essere attenuati o mascherati.

Gravidanza, allattamento

Il trattamento con Levemir può essere considerato in gravidanza, ma qualsiasi potenziale beneficio deve essere valutato rispetto ad un possibile aumento del rischio di un esito negativo della gravidanza.

In uno studio clinico randomizzato controllato, donne in gravidanza con diabete di tipo 1 sono state trattate confrontando Levemir (n=152) con insulina NPH (n=158), entrambi in combinazione con l'insulina aspart. I risultati hanno mostrato un'efficacia comparabile tra Levemir e l'insulina NPH e un profilo di sicurezza complessivo simile durante la gravidanza, sull'esito della gravidanza e anche per quanto riguarda il feto e il neonato (vedere paragrafo «Caratteristiche/effetti»).

Dati successivi all'introduzione sul mercato provenienti da ulteriori 250 esiti di donne in gravidanza in trattamento con Levemir evidenziano nessun effetto indesiderato dell'insulina detemir sulla gravidanza e nessuna malformazione o tossicità feto/neonatale dell'insulina detemir.

Dati sugli animali non indicano tossicità riproduttiva.

Sia l'ipoglicemia che l'iperglicemia, che possono verificarsi con una terapia antidiabetica non adeguatamente controllata, aumentano il rischio di anomalie e morte dei feti in utero. Si raccomanda, pertanto, un controllo intensificato delle donne in gravidanza affette da diabete sia durante la pianificazione della gravidanza che durante la gravidanza stessa.

In generale, si consiglia alle pazienti diabetiche che pianificano una gravidanza di intensificare la terapia insulinica e il controllo della glicemia per tutta la durata della gravidanza. Il fabbisogno di insulina solitamente diminuisce nel corso del primo trimestre ed aumenta nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. Dopo il parto, il fabbisogno insulinico torna di norma rapidamente ai valori precedenti la gravidanza.

Negli animali da laboratorio, l'insulina detemir era rilevabile nel latte.

Non è noto se l'insulina detemir sia escreta nel latte materno umano. Nessun effetto metabolico dell'insulina detemir ingerita è previsto su neonati/bambini allattati al seno poiché l'insulina detemir, essendo un peptide, è digerita in aminoacidi nel tratto gastrointestinale umano.

Durante l'allattamento, può essere necessario apportare aggiustamenti nella dose di insulina e nella dieta della paziente.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

La capacità di concentrazione e di reazione del paziente si riducono a seguito di ipoglicemia. Questo fatto può costituire un rischio in situazioni in cui tali capacità sono di particolare importanza (per esempio quando si guida un veicolo o si utilizzano macchinari).

I pazienti devono essere informati sulla necessità di prendere le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di un episodio ipoglicemico mentre stanno guidando. Ciò è particolarmente importante per coloro i quali hanno una ridotta o assente consapevolezza dei sintomi premonitori dell'ipoglicemia o hanno frequenti episodi di ipoglicemia. In queste circostanze si deve considerare se sia opportuno guidare.

Effetti indesiderati

Sono stati segnalati errori terapeutici o confusione con altre insuline. In particolare, l'insulina ad azione rapida è stata somministrata inavvertitamente al posto dell'insulina detemir.

Gli effetti collaterali osservati nei pazienti trattati con Levemir sono principalmente dose-dipendenti e sono causati dall'azione farmacologica dell'insulina. Si stima che la percentuale complessiva dei pazienti trattati che potrebbero manifestare reazioni avverse al medicamento sia intorno al 12%.

Come per tutti i tipi di insulina, anche per Levemir l'ipoglicemia è generalmente l'effetto indesiderato più comune (da comune a molto comune). L'ipoglicemia può sopraggiungere se la dose di insulina è troppo alta in relazione alla richiesta insulinica.

Le indagini cliniche hanno rivelato che un'ipoglicemia grave, definita come ipoglicemia che richieda l'intervento di altre persone, sono frequenti nei pazienti trattati con Levemir.

Reazioni intorno alla sede di iniezione si osservano più frequentemente durante il trattamento con Levemir rispetto a medicinali a base di insulina umana. Tali reazioni comprendono dolore, arrossamento, infiammazione, livido, gonfiore, orticaria e prurito. La maggior parte delle reazioni intorno alla sede di iniezione sono di lieve entità e di natura transitoria, infatti, normalmente scompaiono nell'arco di pochi giorni o poche settimane proseguendo il trattamento.

Le reazioni avverse elencate di seguito vengono fornite in base alla frequenza e alla classificazione sistemica organica. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1'000) e molto raro (<1/10'000).

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni allergiche, orticaria, rash, eruzioni - Non comune negli adulti; comune nei bambini

Tre studi clinici hanno mostrato una frequenza comune di reazioni allergiche e potenziali reazioni allergiche (2,2% dei pazienti) quando usato in associazione con medicinali antidiabetici orali.

Sintomi di questo tipo sono probabilmente da ricondurre a reazioni di ipersensibilità generalizzate. Altri sintomi di una reazione di ipersensibilità generalizzata sono prurito, sudorazione, disturbi gastrointestinali, edema angioneurotico, difficoltà nella respirazione, palpitazioni e ipertensione. Le reazioni di ipersensibilità generalizzate sono potenzialmente letali (reazioni anafilattiche).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipoglicemia.

Segni neurovegetativi: sudorazione, sensazione di fame, pallore, palpitazioni, cefalea.

Segni di neuroglicopenia: disturbi della concentrazione, anomalie comportamentali (irrequietezza, irritabilità, aggressività, confusione, ecc.), disturbi della coscienza, della coordinazione, della vista e del linguaggio. Questi possono trasformarsi in stordiomento e sonnolenza e coma. L'ipoglicemia può anche portare a crisi epilettiche o manifestarsi come danno cerebrale, ad esempio con emiparesi, afasia, segno positivo di Babinski.

L'ipoglicemia grave può indurre perdita della coscienza e/o convulsioni con un danno cerebrale temporaneo o permanente o anche portare al decesso.

Sintomi premonitori attenuati/modificati

In particolare nel caso di riduzione dei valori della glicemia (ad es. iniezioni multiple secondo il principio bolo-basale: iniezione di insulina a breve durata d'azione prima dei tre pasti principali, iniezione di insulina di riserva la sera), ma anche nel caso di diabete di lunga data (eventualmente con neuropatia), in caso di cambio di medicamento, ecc., i sintomi premonitori dell'ipoglicemia possono manifestarsi in forma alterata e i sintomi neurovegetativi possono essere attenuati o manifestarsi in ritardo. Questo è stato osservato in alcuni pazienti anche dopo il passaggio dall'insulina di origine animale a quella umana, ma anche occasionalmente durante il passaggio ad altro medicinale.

Il paziente diabetico trattato con insulina e chi lo circonda devono quindi essere informati del fatto che l'ipoglicemia può comparire anche improvvisamente e può manifestarsi principalmente con segni neuroglicopenici come disturbi della concentrazione, irrequietezza, anomalie comportamentali e disturbi della coscienza, situazione tale da impedire la tempestiva assunzione di zuccheri.

Il passaggio a un altro preparato insulinico deve essere effettuato solo sotto un attento controllo e seguendo con precisione le istruzioni del medico. Anche la dose e l'ora dell'iniezione devono essere modificate solo dopo aver consultato il medico oppure seguendo le sue istruzioni.

Le possibili cause di ipoglicemia sono: mancata assunzione di un pasto, vomito, diarrea, sforzo fisico insolito, sovradosaggio di insulina, malattie endocrine come insufficienza della corteccia surrenale, ipotiroidismo e altro. Il consumo di alcol può potenziare un'ipoglicemia (vedere «Interazioni»).

Per la terapia dell'ipoglicemia, vedere «Posologia eccessiva».

Dopo ogni evento di ipoglicemia grave, verificare che il controllo del diabete sia ottimale e istruire il paziente che deve informare il medico di qualsiasi evento di ipoglicemia grave verificatosi.

Il paziente deve informare chi lo circonda (amici, colleghi) del suo diabete e delle relative regole di condotta, che comprendono l'iniezione di glucagone per via sottocutanea.

Patologie del sistema nervoso

Neuropatia periferica - raro

Un rapido miglioramento nel controllo della glicemia può condurre a «neuropatia acuta dolorosa» che, però, di norma è reversibile.

Patologie dell'occhio

Alterazione della rifrazione - non comune

All'inizio del trattamento con l'insulina possono verificarsi alterazione della rifrazione che sono di solito di natura transitoria.

Retinopatia diabetica - non comune

Un miglioramento a lungo termine del controllo glicemico diminuisce il rischio di progressione della retinopatia diabetica. L'intensificazione della terapia insulinica con un brusco miglioramento del controllo glicemico può essere associato ad un peggioramento temporaneo della retinopatia diabetica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Lipodistrofia – non comune

Amiloidosi cutanea – non nota

Si possono verificare lipodistrofia (incluse lipoipertrofia, lipoatrofia) e amiloidosi cutanea nel sito di iniezione che rallentano l'assorbimento locale di insulina. La rotazione continua del sito di iniezione all'interno di una determinata area di iniezione può contribuire a ridurre o prevenire l'insorgenza di queste condizioni (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Reazioni di ipersensibilità in sede di iniezione - comune

Durante la terapia insulinica, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità in sede di iniezione (rossore, gonfiore e prurito). Tuttavia, queste reazioni di solito sono transitorie e scompaiono nel corso del trattamento continuato.

Edema - non comune

All'inizio del trattamento con l'insulina può verificarsi un edema che è di solito di natura transitoria.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non è possibile definire uno specifico livello di sovradosaggio dell'insulina, tuttavia l'ipoglicemia si può sviluppare in fasi sequenziali se al paziente è somministrata più insulina del necessario.

Gli episodi ipoglicemici lievi possono essere trattati con la somministrazione orale di glucosio o di altri prodotti contenenti zucchero. Pertanto, si raccomanda ai pazienti diabetici di portare sempre con sé alcune zolltte di zucchero o prodotti contenenti glucosio (per esempio, biscotti).

Gli episodi ipoglicemici gravi, quando il paziente è svenuto, possono essere trattati con glucagone (da 0,5 a 1 mg) somministrato per via intramuscolare o sottocutanea da una persona addestrata oppure con glucosio endovenoso somministrato da un medico. Il glucosio deve essere somministrato per via endovenosa nel caso in cui il paziente non abbia risposto entro 10-15 minuti alla somministrazione di glucagone.

Una volta recuperato lo stato di coscienza si consiglia la somministrazione di carboidrati per via orale al fine di prevenire una ricaduta.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A10AE05

Meccanismo d'azione

Levemir è un analogo dell'insulina basale ad azione prolungata con un profilo di azione uniforme e una durata d'azione prolungata.

Il profilo del tempo di azione di Levemir è statisticamente e significativamente meno variabile di quello dell'insulina NPH (Tabella 1), come risulta dai coefficienti di variazione in uno stesso soggetto dell'effetto farmacodinamico totale e massimo (Tabella 1) (pazienti con diabete di tipo 1).

Tabella 1. Variabilità in uno stesso soggetto del profilo del tempo di azione di Levemir e insulina NPH (pazienti con diabete di tipo 1)

* Area sotto la curva (Area under the curve).

** Velocità infusione glucosio valore p <0,001 per tutte le comparazioni con Levemir.

Questo si traduce in un effetto glicemico più prevedibile per l'individuo.

L'azione prolungata di Levemir è mediata dalla spiccata aggregazione delle molecole di insulina detemir nella sede di iniezione e dal legame all'albumina attraverso la catena laterale di acido grasso. L'insulina detemir si distribuisce più lentamente ai tessuti periferici target rispetto all'insulina NPH. L'insieme di questi due meccanismi di protrazione garantisce un assorbimento e un profilo di azione dell'insulina detemir più riproducibili rispetto all'insulina NPH.

Profili d'azione del Levemir in pazienti con diabete tipo 1

Terapia bolo-basale

In relazione al dosaggio, l'azione di Levemir può durare fino a 24 ore. È possibile eseguire una o due somministrazioni giornaliere. Se si eseguono due somministrazioni giornaliere, si raggiungerà lo steady state dopo la somministrazione di 2–3 dosi. Per le dosi nell'intervallo tra 0,2 – 0,4 U/kg, Levemir esercita oltre il 50% del suo effetto massimo tra le 3–4 ore e fino a 14 ore dopo la somministrazione della dose.

Dopo somministrazione sottocutanea è stata osservata una farmacodinamica proporzionale alla dose (effetto massimo, durata dell'azione, effetto totale).

Terapia combinata con antibiabetici orali

Studi in pazienti con diabete tipo 2 trattati con insulina basale in associazione con medicinali antidiabetici orali hanno dimostrato che il controllo glicemico (HbA_1c) ottenuto con Levemir è paragonabile a quello con NPH ed è associato a un minore aumento di peso.

In studi che hanno valutato l'uso di medicinali antidiabetici orali in associazione con Levemir si è osservato un rischio inferiore del 61-65% di ipoglicemie notturne lievi rispetto a quello con NPH.

Terapia combinata con agonisti dei recettori del GLP-1 (liraglutide).

Uno studio in aperto con pazienti affatti da diabete di tipo 2 ha dimostrato che la terapia combinata con Levemir e un agonista dei recettori del GLP-1 più metformina è efficace e ben tollerata. In questo studio clinico di 26 settimane su 162 pazienti, il trattamento con Levemir e liraglutide con metformina una volta al giorno non ha dato luogo a grave ipoglicemia e statisticamente più pazienti hanno raggiunto l'obiettivo HbA_1c <7% con questa combinazione rispetto ai pazienti trattati con liraglutide e sola metformina (43,1% vs 16,8%).

Nessuna ipoglicemia grave è stata osservata con l'aggiunta di Levemir a liraglutide da 1,8 mg e metformina. L'incidenza di ipoglicemia lieve è stata di 0,228 casi per pazienti/anno con liraglutide da 1,8 mg, metformina e Levemir. Nei gruppi di confronto, entrambi trattati con liraglutide da 1,8 mg e metformina, il tasso di ipoglicemia lieve era di 0,034 nel gruppo randomizzato e di 0,115 casi per pazienti/anno nel gruppo non randomizzato.

La perdita di peso osservata in pazienti trattati con liraglutide in combinazione con metformina è stata mantenuta dopo l'aggiunta di Levemir.

Studi di efficacia e sicurezza in pazienti con diabete di tipo 1 e 2

L'efficacia e la sicurezza di Levemir sono state confrontate con l'insulina NPH in cinque studi con gruppi di confronto paralleli, multicentrici, in aperto, randomizzati (4-6 mesi) e in due studi di estensione (12 mesi) in adulti con diabete di tipo 1 e un HbA_1c ≤12,0%. L'efficacia e la sicurezza di Levemir in pazienti con diabete di tipo 2 sono state dimostrate in due gruppi di confronto paralleli in aperto (6 mesi). La dose di insulina è stata titolata individualmente in tutti gli studi. Gli endpoint erano HbA_1c, glicemia a digiuno, variabilità intraindividuale giorno per giorno della glicemia a digiuno, profilo glicemico a 9 punti, ipoglicemia, effetti collaterali, parametri di sicurezza di laboratorio e peso corporeo. Sono stati trattati con la terapia bolo-basale (la terapia in bolo era l'insulina aspart o l'insulina umana) in totale 1'575 pazienti con diabete di tipo 1 e 871 pazienti con diabete di tipo 2 con Levemir e 887 pazienti con diabete di tipo 1 e 540 pazienti con diabete di tipo 2 con insulina NPH.

Il controllo della glicemia di Levemir misurato tramite HbA_1c era comparabile con l'insulina NPH in tutti gli studi con pazienti affetti da diabete di tipo 1 e in uno dei due studi con pazienti affetti da diabete di tipo 2. I livelli di glicemia a digiuno erano migliori nei pazienti con diabete di tipo 1 con Levemir rispetto all'insulina NPH (in tre studi è stata rilevata una differenza significativa), mentre nei pazienti con diabete di tipo 2, i livelli di glicemia a digiuno con Levemir erano paragonabili a quelli dell'insulina NPH.

Levemir ha mostrato un profilo della glicemia notturna più piatto e più uniforme rispetto all'insulina NPH, con conseguente minor rischio di ipoglicemia notturna con Levemir rispetto all'insulina NPH in tutti gli studi di trattamento in pazienti con diabete di tipo 1 e 2, due dei quali significativi. Il tasso complessivo di ipoglicemia era simile all'insulina NPH.

I pazienti affetti da diabete trattati con Levemir sono riusciti a mantenere invariato il peso rispetto a quelli trattati con insulina NPH, nei quali invece il peso medio è aumentato. La differenza è stata significativa in tutti gli studi con pazienti affetti da diabete di tipo 1 e tipo 2. Rispetto all'insulina NPH, la variabilità giornaliera della glicemia a digiuno con Levemir è stata costantemente inferiore sia per i pazienti affetti da diabete di tipo 1 che per quelli affetti da diabete di tipo 2.

Farmacodinamica

Vedere «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Vedere «Meccanismo d'azione».

Bambini e adolescenti

Due studi clinici randomizzati e controllati della durata massima di 12 mesi hanno studiato l'efficacia e la sicurezza di Levemir nei bambini dai 2 anni in su con diabete di tipo 1 (n= 694). In entrambi gli studi, il controllo della glicemia (HbA_1c) nella terapia bolo-basale con Levemir e con l'insulina NPH era paragonabile. Il trattamento con Levemir ha inoltre mostrato un tasso più basso di ipoglicemia notturna e un minore aumento di peso (punteggio SD, correzione del peso per sesso ed età) rispetto all'insulina NPH.

L'aumento degli anticorpi specifici contro l'insulina detemir e degli anticorpi a reazione crociata nello studio di efficacia e sicurezza di 26 settimane in bambini e adolescenti è correlato solo alla dose. Lo sviluppo degli anticorpi e la sua rilevanza clinica dopo 26 settimane non sono noti. Per studiare la formazione di anticorpi durante il trattamento a lungo termine con Levemir, lo studio è stato esteso di altri 12 mesi (dati per un totale di 24 mesi). Dopo un aumento degli anticorpi durante il primo anno di trattamento, nel secondo anno di trattamento gli anticorpi sono nuovamente diminuiti fino a un livello leggermente superiore a quello precedente al trattamento. I risultati mostrano che lo sviluppo di anticorpi non ha effetti negativi sul controllo della glicemia e sulla dose di Levemir^®.

Gravidanza

Levemir è stato studiato uno studio clinico randomizzato controllato in donne in gravidanza con diabete di tipo 1 (n=310) trattate in regime bolo-basale con insulina aspart come insulina prandiale, che confrontato Levemir (n=152) con l'insulina NPH (n= 158).

Levemir non è risultato inferiore rispetto all'insulina NPH per valori di HbA_1c, misurata alla 36° settimana gestazionale. Il corso dell'HbA_1c medio durante la gravidanza nel gruppo di Levemir era simile a quello del gruppo trattato con l'insulina NPH.

Il 41% dei pazienti trattati con Levemir e il 32% dei pazienti trattati con insulina NPH hanno raggiunto l'obiettivo HbA_1c di ≤6% sia alla 24a che alla 36a settimana di gravidanza.

Nella 24a e 36a settimana di gravidanza, il livello medio di glucosio nel sangue a digiuno era statisticamente significativo più basso nel gruppo Levemir che nel gruppo dell'insulina NPH.

Non ci sono state differenze statisticamente significative nel tasso di eventi ipoglicemici durante la gravidanza tra il gruppo trattato con Levemir e il gruppo trattato con insulina NPH.

Il tasso complessivo di eventi avversi della donna durante la gravidanza era simile per i gruppi di trattamento con Levemir e con l'insulina NPH. Tuttavia, è stata rilevata un'incidenza numericamente più elevata di gravi effetti collaterali nella madre (n= 61 [40%] rispetto a n= 49 [31%]) e nel neonato (n= 36 [24%] rispetto a n= 32 [20%]) con Levemir rispetto all'insulina NPH. La frequenza delle malformazioni congenite è stata di 4 eventi (5%) per Levemir e di 11 eventi (7%) per NPH con 3 (4%) malformazioni gravi per Levemir e 3 malformazioni gravi (2%) per NPH. Il numero di neonati nati vivi da donne che hanno iniziato la gravidanza dopo la randomizzazione è stato di 50 (83%) per Levemir e 55 (89%) per NPH.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea è stata osservata una concentrazione nel siero proporzionale alla dose (concentrazione massima, area sotto la curva). Se si eseguono due somministrazioni giornaliere, si raggiungeranno concentrazioni nel siero allo steady state dopo la somministrazione di 2–3 dosi. L'emivita terminale dopo somministrazione sottocutanea è determinata dal grado di assorbimento dai tessuti sottocutanei che v,aria da 5 a 7 ore in relazione al dosaggio. La concentrazione nel siero massima è stata raggiunta entro 6-8 ore dalla somministrazione.

La variazione intra-individuale dell'assorbimento è inferiore per Levemir che per altre preparazioni di insulina basale.

Distribuzione

Non sono state rilevate differenze clinicamente rilevanti tra i sessi nelle proprietà farmacocinetiche di Levemir.

Un volume di distribuzione apparente di Levemir (circa 0,1 l/kg) indica che un'elevata frazione di insulina detemir è in circolazione nel sangue.

Metabolismo

La degradazione di Levemir è simile a quella dell'insulina umana; tutti i metaboliti formati sono inattivi.

I risultati degli studi sui legami proteici in vitro indicano che non vi sono interazioni clinicamente significative tra insulina detemir e acidi grassi o altri medicinali con legame proteico.

Nessuna interazione farmacocinetica o farmacodinamica è stata osservata tra liraglutide e Levemir quando è stata somministrata una singola dose di Levemir 0,5 unità/kg e 1,8 mg di liraglutide allo steady state in pazienti con diabete tipo 2.

Eliminazione

Nessuna informazione disponibile.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

Le proprietà farmacocinetiche di Levemir sono state studiate nei bambini (dai 6 ai 12 anni) e negli adolescenti (dai 13 ai 17 anni) e confrontate con quelle di adulti affetti da diabete di tipo 1. Non sono state rilevate differenze clinicamente rilevanti nelle proprietà farmacocinetiche dell'insulina detemir tra adulti e bambini/adolescenti.

Anziani e pazienti con compromissione renale o epatica

Non è stata rilevata alcuna differenza clinicamente rilevante nella farmacocinetica di Levemir tra persone anziane e giovani o tra pazienti con insufficienza renale o epatica e soggetti sani.

Dati preclinici

Studi in vitro su linee cellulari umane, in cui è stato studiato il legame ai recettori dell'insulina e dell'IGF-1, hanno dimostrato che l'insulina detemir ha un'affinità ridotta per entrambi i recettori rispetto all'insulina umana e che anche l'effetto sulla crescita cellulare è ridotto.

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità cronica a dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogenico e tossicità della riproduzione.

Sono disponibili dati limitati riguardanti pazienti con grave ipoalbuminemia.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Prodotti medicinali somministrati insieme a Levemir possono causare la degradazione dell'insulina detemir, per esempio farmaci contenenti tioli o solfiti. Levemir non deve essere miscelato a liquidi infusionali.

Levemir non deve essere mischiato con altre sostanze medicinali.

Stabilità

Dopo l'apertura: massimo 6 settimane se conservato a temperature inferiori a 30 °C.

Il Levemir non può essere utilizzato dopo la data indicata con «Exp».

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Scorta: conservare in frigorifero (2–8 °C). Tenere lontano dagli elementi refrigeranti. Non congelare.

Dopo il primo utilizzo: conservare a temperatura inferiore a 30°C non in frigorifero.

Levemir deve essere protetto dal calore eccessivo e dalla luce.

Levemir Penfill: conservare nella confezione originale per proteggere la cartuccia dalla luce.

Levemir FlexPen: conservare con il cappuccio per proteggerla dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

Penfill e FlexPen devono solo essere impiegati insieme a prodotti compatibili e che garantiscano una corretta funzionalità della penna.

Levemir Penfill e Levemir FlexPen devono essere utilizzati da una persona sola; non riempire nuovamente.

Levemir non deve essere usato se non appare limpido e incolore.

Levemir Penfill e Levemir FlexPen non devono essere utilizzati se sono stato congelati.

Il paziente deve essere istruito a smaltire l'ago dopo ogni iniezione.

Numero dell'omologazione

56370, 56371 (Swissmedic).

Confezioni

Levemir Penfill 5 Cartucce 3 ml. (B)

Levemir FlexPen 5 penne preriempite 3 ml. (B)

Titolare dell’omologazione

Novo Nordisk Pharma AG, Kloten

Domicilio: Zürich

Fabbricante

Novo Nordisk A/S, DK - 2880 Bagsværd

Stato dell'informazione

Aprile 2021.