BeneFIX^®

Pfizer AG

Composizione

Principi attivi

Nonacogum alfa (fattore IX della coagulazione ricombinante, secreto da cellule di mammifero geneticamente modificate [derivate da una linea cellulare di ovaio di criceto cinese (CHO)]).

Sostanze ausiliarie

Praeparatio cryodesiccata: histidinum, glycinum, saccharum, polysorbatum 80, acidum hydrochloricum (ad pH).

Solvens: natrii chloridum (corresp. 4.6 mg natrium/5 ml), aqua ad iniectabile.

Contenuto di sodio per 5 ml di soluzione iniettabile pronta all'uso: 4.6 mg.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvente per soluzione iniettabile. Per uso endovenoso.

Flaconcino con polvere bianca/quasi bianca e siringa preriempita con solvente limpido e incolore.

BeneFIX 250: dopo la ricostituzione con il solvente fornito in dotazione (5 ml di soluzione di sodio cloruro allo 0.234%), 1 flaconcino da 250 UI contiene 50 UI/ml.

BeneFIX 500: dopo la ricostituzione con il solvente fornito in dotazione (5 ml di soluzione di sodio cloruro allo 0.234%), 1 flaconcino da 500 UI contiene 100 UI/ml.

BeneFIX 1000: dopo la ricostituzione con il solvente fornito in dotazione (5 ml di soluzione di sodio cloruro allo 0.234%), 1 flaconcino da 1'000 UI contiene 200 UI/ml.

BeneFIX 2000: dopo la ricostituzione con il solvente fornito in dotazione (5 ml di soluzione di sodio cloruro allo 0.234%), 1 flaconcino da 2'000 UI contiene 400 UI/ml.

BeneFIX 3000: dopo la ricostituzione con il solvente fornito in dotazione (5 ml di soluzione di sodio cloruro allo 0.234%), 1 flaconcino da 3'000 UI contiene 600 UI/ml.

BeneFIX 250, 500, 1000, 2000 e 3000

L'attività (UI) è determinata usando un saggio di coagulazione monofase in conformità con la Farmacopea Europea. L'attività specifica di BeneFIX è di almeno 200 UI/mg di proteina.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento e profilassi delle emorragie in pazienti affetti da emofilia B (deficit congenito di fattore IX).

Posologia/Impiego

La terapia deve essere avviata sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell'emofilia.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento. I pazienti possono incollare una delle etichette rimovibili del flaconcino nel loro diario per documentare il numero di lotto.

Controllo del trattamento

Per determinare la dose necessaria e la frequenza delle infusioni si consiglia un controllo accurato dei livelli di fattore IX durante il trattamento. La risposta individuale al fattore IX può variare da paziente a paziente, poiché sono state riscontrate emivite e tassi di recupero (valori di recupero) variabili da individuo a individuo. Nei pazienti sottopeso o in sovrappeso può essere necessario un aggiustamento della dose basata sul peso corporeo. Specialmente in caso di interventi chirurgici maggiori, è assolutamente necessario monitorare con precisione la terapia sostitutiva mediante analisi della coagulazione (attività plasmatica del fattore IX).

Quando si utilizza un saggio di coagulazione monofase in vitro basato sul tempo di tromboplastina (aPTT) per determinare l'attività del fattore IX nei campioni ematici dei pazienti, i risultati dell'attività del fattore IX possono essere influenzati in maniera significativa sia dal tipo di reagente aPTT impiegato sia dallo standard di riferimento utilizzato. Ciò va tenuto in particolare considerazione quando si cambiano il laboratorio e/o i reagenti utilizzati nel test.

Posologia

Il trattamento con tutti i preparati a base di fattore IX, incluso BeneFIX, richiede un aggiustamento individuale della posologia. La posologia e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore IX, dalla localizzazione e dall'entità dell'emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente.

Il numero di unità di fattore IX somministrate viene espresso in unità internazionali (UI), che corrispondono all'attuale standard dell'OMS per i preparati a base di fattore IX. L'attività plasmatica del fattore IX è espressa in percentuale (riferita al plasma umano normale) o in unità internazionali (riferite a uno standard internazionale per il fattore IX nel plasma).

Un'unità internazionale (UI) di attività del fattore IX equivale alla quantità di fattore IX presente in 1 ml di plasma umano normale.

Trattamento al bisogno

Il calcolo della dose necessaria di BeneFIX può essere effettuato tenendo conto del fatto che un'unità di attività di fattore IX per kg di peso corporeo aumenta i livelli di fattore IX circolante in media di 0.7 UI/dl nei pazienti ≥12 anni e in media di 0.6 UI/dl (range normale, a seconda dell'età, da 0.34 a 1.4 UI/dl) nei pazienti <12 anni (=recupero osservato, per ulteriori informazioni cfr. «Farmacocinetica»).

La dose necessaria viene determinata per mezzo della seguente formula:

Unità (UI) di fattore IX necessarie = peso corporeo (kg) × aumento di fattore IX desiderato (%) o (UI/dl) × reciproco del recupero osservato.

Il «reciproco del recupero osservato» necessario per il calcolo secondo la formula sopra indicata è quindi in media di 1.4 UI/kg nei pazienti di età ≥12 anni e di 1.7 UI/kg nei pazienti di età <12 anni.

La dose da somministrare e la frequenza di somministrazione devono sempre essere stabilite in funzione dell'efficacia clinica individuale.

In presenza dei seguenti eventi emorragici, l'attività di fattore IX non deve scendere al di sotto dei livelli di attività plasmatica indicati (in % del valore normale o in UI/dl) nel periodo di tempo specificato. La seguente tabella può essere utilizzata come linea guida per gli episodi emorragici e gli interventi chirurgici:

Profilassi

BeneFIX può essere somministrato per la profilassi a lungo termine delle emorragie in pazienti con emofilia B grave. Negli studi clinici, per la profilassi secondaria di routine in pazienti precedentemente trattati (PTP) è stata somministrata una dose di circa 40 UI/kg (range: 13-78 UI/kg) a intervalli di 3-4 giorni.

In alcuni casi, in particolare nei pazienti più giovani, possono essere necessari intervalli di somministrazione più brevi o dosi più elevate.

Monitoraggio per lo sviluppo di inibitori

I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di inibitori del fattore IX. Qualora non venga raggiunta l'attività plasmatica di fattore IX attesa oppure non sia possibile arrestare le emorragie con una dose adeguata, deve essere effettuato un esame biologico per rilevare l'eventuale presenza di un inibitore del fattore IX.

Nei pazienti con livelli elevati di inibitori, la terapia con fattore IX può rivelarsi inefficace ed è necessario prendere in considerazione altre misure terapeutiche. Il trattamento di questi pazienti deve essere effettuato da medici con esperienza nel trattamento dell'emofilia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Gli studi clinici condotti con BeneFIX non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per poter determinare se questi pazienti rispondano in modo diverso al trattamento rispetto ai pazienti più giovani. Come in tutti i pazienti trattati con BeneFIX, la dose nei pazienti anziani deve essere aggiustata individualmente.

Bambini e adolescenti

Per i bambini di età inferiore a 6 anni sono disponibili dati limitati relativi al trattamento al bisogno e al trattamento in caso di interventi chirurgici con BeneFIX.

La dose profilattica media (±deviazione standard) è stata di 63.7 (±19.1) UI/kg, somministrata a intervalli di 3-7 giorni. Nei pazienti più giovani possono essere necessari intervalli di somministrazione più brevi o dosi più elevate. Il consumo di fattore IX per la profilassi di routine nei 22 pazienti valutabili è stato di 4'607 (±1'849) UI/kg all'anno e di 378 (±152) UI/kg al mese.

Sia l'attività del fattore IX nel plasma sia i parametri farmacocinetici, come ad es. il recupero e l'emivita, devono essere attentamente monitorati secondo le esigenze cliniche al fine di aggiustare la posologia in base alle necessità.

Modo di somministrazione

BeneFIX viene somministrato per via endovenosa (e.v.) dopo ricostituzione della polvere per soluzione iniettabile con il solvente fornito in dotazione (soluzione di sodio cloruro allo 0.234% p/v) nella siringa preriempita (cfr. «Indicazioni per la manipolazione»).

La soluzione deve essere utilizzata immediatamente o entro 3 ore.

La somministrazione per infusione continua non è omologata e non è raccomandata (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati» e «Altre indicazioni»).

BeneFIX deve essere iniettato lentamente per evitare reazioni localizzate come dolore e bruciore. Nella maggior parte dei casi è stata utilizzata una velocità di iniezione di 4 ml/min. La velocità di iniezione deve essere adattata alle condizioni del paziente.

Qualora si sospetti una reazione da ipersensibilità associata alla somministrazione di BeneFIX, la velocità di infusione deve essere ridotta o l'infusione deve essere interrotta (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Agglutinazione di globuli rossi nella linea di infusione o nella siringa

Durante la somministrazione di BeneFIX è stata riportata l'agglutinazione di globuli rossi nella linea di infusione o nella siringa. Non sono stati osservati effetti indesiderati associati a queste segnalazioni. Per ridurre al minimo la possibilità di agglutinazione è importante limitare la quantità di sangue che arriva al set per infusione. Non deve entrare sangue nella siringa. Se si nota l'agglutinazione di globuli rossi nella linea di infusione o nella siringa, tutto il materiale (linea di infusione, siringa, soluzione di BeneFIX) deve essere eliminato e la procedura di somministrazione deve essere ripetuta utilizzando una nuova confezione.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli altri componenti.

Ipersensibilità nota alle proteine di criceto.

Avvertenze e misure precauzionali

Ipersensibilità

Come con tutti i prodotti a base di proteine somministrati per via endovenosa, possono insorgere reazioni da ipersensibilità di tipo allergico. BeneFIX contiene tracce di proteine di criceto. Con i prodotti a base di fattore IX, incluso BeneFIX, sono state osservate reazioni anafilattiche/anafilattoidi potenzialmente letali. Se si manifestano sintomi di ipersensibilità, i pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente l'uso del medicamento e di contattare il proprio medico. I pazienti devono essere informati dei segni precoci delle reazioni da ipersensibilità, che comprendono difficoltà respiratorie, fiato corto, gonfiore, orticaria, prurito, costrizione nella zona del torace, broncospasmo, laringospasmo, visione annebbiata, stenosi respiratoria, abbassamento della pressione e anafilassi.

In alcuni casi, queste reazioni hanno portato a grave anafilassi. In caso di shock, il trattamento deve seguire le regole della moderna terapia anti-shock. In caso di gravi reazioni allergiche, devono essere prese in considerazione misure emostatiche alternative.

Anticorpi neutralizzanti l'attività (inibitori)

Nei pazienti precedentemente trattati con prodotti a base di fattore IX (previously treated patients = PTP), non comunemente si osserva lo sviluppo di inibitori. Poiché negli studi clinici un PTP trattato con BeneFIX ha sviluppato un inibitore a basso titolo clinicamente rilevante e poiché i dati empirici disponibili sull'antigenicità del fattore IX ricombinante sono ancora limitati, i pazienti in trattamento con BeneFIX devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori del fattore IX. Per questi inibitori deve essere eseguita una titolazione in unità Bethesda (UB) utilizzando procedure con esami biologici appropriati.

In letteratura è stata riportata l'esistenza di una correlazione tra la comparsa di inibitori del fattore IX e le reazioni allergiche. L'unico paziente precedentemente trattato che presentava un basso titolo di inibitori ha temporaneamente manifestato anche reazioni allergiche in presenza dell'inibitore (lieve costrizione al torace). Pertanto, i pazienti che sviluppano una reazione allergica devono essere esaminati per la presenza di un inibitore. Va inoltre tenuto presente che nei pazienti con inibitori del fattore IX sussiste un rischio anafilattico aumentato in caso di riesposizione al fattore IX. Le informazioni preliminari suggeriscono una possibile correlazione tra grandi mutazioni per delezione del gene del fattore IX e un rischio aumentato di sviluppo di inibitori e di reazioni da ipersensibilità acute. I pazienti con grandi mutazioni per delezione note del gene del fattore IX devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di reazioni da ipersensibilità acute, in particolare durante la fase iniziale della prima esposizione al prodotto.

A causa del rischio di reazioni allergiche a concentrati di fattore IX, il trattamento iniziale con fattore IX deve avvenire, a discrezione del medico curante, sotto sorveglianza medica, per garantire la possibilità di una terapia adeguata delle reazioni allergiche.

Eventi trombotici

Benché BeneFIX contenga solo fattore IX, è necessario tenere conto del rischio di trombosi e di coagulopatia da consumo (CID). Poiché in passato sono state osservate complicazioni tromboemboliche durante l'uso di concentrati con complessi di fattore IX, i prodotti contenenti fattore IX possono rappresentare un potenziale rischio per i pazienti che presentano segni di fibrinolisi o soffrono di coagulopatia da consumo (CID). Dato il rischio di complicazioni tromboemboliche, nei pazienti con malattie epatiche, pazienti operati di recente, neonati e pazienti a rischio di eventi trombotici o di coagulopatia da consumo è necessaria un'osservazione clinica mediante procedure con esami biologici appropriati per rilevare segni precoci di trombosi e di coagulopatia da consumo. Nei casi menzionati, il beneficio del trattamento con BeneFIX deve essere valutato a fronte dei rischi.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di BeneFIX in infusione continua non sono dimostrate (cfr. anche «Posologia/impiego» e «Effetti indesiderati»). Dopo l'introduzione sul mercato è stata riportata l'insorgenza di eventi trombotici, inclusa la sindrome potenzialmente letale della vena cava superiore (VCS) in neonati in condizioni critiche che hanno ricevuto BeneFIX in infusione continua tramite catetere venoso centrale (cfr. anche «Effetti indesiderati»). BeneFIX non è omologato per la somministrazione in infusione continua.

Eventi cardiovascolari

Nei pazienti che presentano fattori di rischio cardiovascolare, la terapia sostitutiva con fattore IX può aumentare il rischio cardiovascolare.

Sindrome nefrosica

È stata riportata l'insorgenza di una sindrome nefrosica a seguito della tentata induzione di tolleranza immunologica in pazienti affetti da emofilia B con inibitori del fattore IX e reazioni allergiche all'anamnesi. La sicurezza e l'efficacia di BeneFIX per l'induzione di tolleranza immunologica non sono state dimostrate.

Popolazioni speciali

Non sono disponibili risultati sufficienti provenienti da studi clinici sul trattamento con BeneFIX di pazienti non precedentemente trattati con preparati a base di fattore IX (previously untreated patients, PUP).

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 5 ml di soluzione iniettabile pronta all'uso, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Non sono state segnalate interazioni di prodotti a base di fattore IX della coagulazione umana (rDNA) con altri medicamenti.

Gravidanza, allattamento

Non sono stati effettuati studi sulla funzione riproduttiva negli animali con preparati a base di fattore IX. A causa della rara insorgenza dell'emofilia B nelle donne, non ci sono esperienze sull'uso di fattore IX durante la gravidanza e l'allattamento. Pertanto, il fattore IX deve essere usato in gravidanza e in allattamento solo quando chiaramente indicato.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

BeneFIX non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Sono state osservate reazioni da ipersensibilità o reazioni allergiche (ad es. con angioedema, bruciore e dolore pungente in sede di infusione, brividi, sensazione di calore, orticaria generalizzata, cefalea, pomfi, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione al torace, formicolio, vomito, respiro sibilante) che in alcuni casi possono progredire fino a grave anafilassi (incluso lo shock). In alcuni casi, queste reazioni sono sfociate in grave anafilassi e si sono manifestate in stretta correlazione temporale con lo sviluppo di inibitori del fattore IX (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Molto raramente è stato osservato lo sviluppo di anticorpi contro le proteine di criceto con conseguenti reazioni da ipersensibilità.

Sviluppo di inibitori

I pazienti con emofilia B possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore IX. La comparsa di questi inibitori si manifesta sotto forma di risposta clinica insufficiente. In questi casi si raccomanda di contattare un centro per l'emofilia specializzato.

Nei pazienti affetti da emofilia B con inibitori del fattore IX e reazioni allergiche all'anamnesi è stata riportata la comparsa di sindrome nefrosica a seguito della tentata induzione di tolleranza immunologica.

Eventi tromboembolici

Dopo la somministrazione di prodotti a base di fattore IX sussiste un potenziale rischio per la comparsa di eventi tromboembolici, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Elenco degli effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti collaterali segnalati in studi clinici con PTP e dopo l'introduzione sul mercato. Le frequenze si basano sugli effetti collaterali associati al trattamento, indipendentemente dalla causalità, che sono stati osservati in studi clinici aggregati con 224 soggetti.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «non nota» (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti collaterali sono indicati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni ed infestazioni

Non comune: cellulite in sede di infusione (inclusa cellulite).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: inibizione del fattore IX causata da anticorpi neutralizzanti.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità (inclusi ipersensibilità a farmaci, angioedema, broncospasmo, respiro sibilante, dispnea e laringospasmo).

Non nota: reazione anafilattica*.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (incluse emicrania, cefalea sinusale) (26.8%).

Comune: capogiro, disgeusia.

Non comune: sonnolenza, tremore.

Patologie dell'occhio

Non comune: disturbi della vista (inclusi scotoma scintillante, visione annebbiata).

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia (incluse frequenza cardiaca aumentata, tachicardia sinusale).

Patologie vascolari

Comune: flebite, arrossamento (inclusi vampate di calore, sensazione di calore, calore cutaneo).

Non comune: ipotensione (inclusa pressione arteriosa ridotta).

Non nota: sindrome della vena cava superiore* (nei neonati in condizioni critiche che hanno ricevuto un'infusione continua di BeneFIX tramite catetere venoso centrale), trombosi venosa profonda*, trombosi*, tromboflebite*.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse (inclusa tosse produttiva) (14.3%).

Patologie gastrointestinali

Comune: vomito, nausea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea (incluse eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea papulare ed eruzione cutanea maculo-papulare), orticaria.

Patologie renali e urinarie

Non comune: infarto renale^#.

^# sviluppato da un paziente positivo per gli anticorpi dell'epatite C 12 giorni dopo una dose di BeneFIX per un episodio emorragico.

Non nota: sindrome nefrosica^†.

^† segnalata dopo la tentata induzione di tolleranza immunologica in pazienti affetti da emofilia B con inibitori del fattore IX e reazioni allergiche all'anamnesi.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: febbre (18.8%).

Comune: fastidio al torace (inclusi dolore al torace e costrizione al torace), reazioni in sede di infusione (inclusi prurito in sede di infusione ed eritema in sede di infusione), dolore in sede di infusione (inclusi dolore in sede di iniezione, fastidio in sede di infusione).

Non nota: risposta clinica insufficiente*.

Esami diagnostici

Non nota: recupero insufficiente del fattore IX* (questo è un termine letterale, non è associato ad alcun PT MedDRA 17.1).

* Effetti indesiderati identificati dopo l'introduzione sul mercato

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Reazioni da ipersensibilità/reazioni allergiche

Nel caso in cui si manifestino sospette reazioni da ipersensibilità che potrebbero essere correlate alla somministrazione di BeneFIX, cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Sviluppo di inibitori

In 1 dei 65 pazienti trattati con BeneFIX (inclusi 9 pazienti provenienti da uno studio in ambito chirurgico) che avevano ricevuto in precedenza prodotti plasmatici è stato rilevato un basso titolo di inibitori clinicamente rilevante. Questo paziente ha potuto proseguire il trattamento con BeneFIX senza che si verificasse un aumento degli inibitori o delle reazioni anafilattiche rispetto ai valori anamnestici (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Popolazione pediatrica

Le reazioni allergiche potrebbero manifestarsi più comunemente nei bambini che negli adulti.

Non sono disponibili dati sufficienti sulla comparsa di inibitori nei PUP (cfr. anche «Proprietà/effetti»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati segnalati sintomi di sovradosaggio associati a preparati a base di fattore IX della coagulazione ricombinante.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

B02BD04

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

BeneFIX contiene fattore IX della coagulazione ricombinante (nonacog alfa). Il fattore IX della coagulazione ricombinante è una glicoproteina a catena singola con 415 amminoacidi e una massa molecolare relativa di circa 55'000 dalton appartenente alla famiglia delle proteasi della serina dei fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti. La sequenza amminoacidica primaria è comparabile alla forma allelica Ala¹⁴⁸ del fattore IX isolato dal plasma. Alcune modificazioni post-traslazionali della molecola ricombinante si differenziano da quelle della molecola isolata dal plasma.

Il fattore IX della coagulazione ricombinante BeneFIX è una glicoproteina secreta da cellule di mammifero geneticamente modificate (linea cellulare di ovaio di criceto cinese [CHO]).

Il fattore IX della coagulazione ricombinante è un agente terapeutico proteico ricombinante che presenta caratteristiche strutturali e funzionali comparabili a quelle del fattore IX endogeno.

Il fattore IX viene attivato nella via esogena (sistema estrinseco) da un complesso costituito dal fattore VII e dal fattore tissutale e nella via endogena (sistema intrinseco) dal fattore XIa. Il fattore IX attivato, in combinazione con il fattore VIII attivato, attiva il fattore X. Ciò porta alla conversione della protrombina in trombina che, successivamente, converte il fibrinogeno in fibrina, consentendo la coagulazione del sangue (formazione del coagulo). L'attività del fattore IX è assente o fortemente ridotta in pazienti con emofilia B e può essere necessaria una terapia sostitutiva.

L'emofilia B è un disturbo della coagulazione ereditario recessivo legato al cromosoma X e causato da livelli ridotti di fattore IX che, spontaneamente o a seguito di incidenti o interventi chirurgici, porta a sanguinamenti profusi in articolazioni, muscoli od organi interni. Dal momento che la terapia sostitutiva aumenta i livelli plasmatici di fattore IX, è possibile ottenere una correzione temporanea del deficit del fattore e la riduzione della tendenza al sanguinamento.

Efficacia clinica

In due studi in aperto, BeneFIX si è dimostrato sicuro con la somministrazione di 100 UI/kg una volta alla settimana. Tuttavia, a causa dell'emivita del prodotto e dei dati limitati provenienti da studi di farmacocinetica relativi alla somministrazione una volta alla settimana, questo schema posologico non può essere genericamente raccomandato per la profilassi a lungo termine in pazienti con emofilia B grave.

Popolazione pediatrica

L'analisi di efficacia nello Studio 3090A1-301-WW si è basata su 22 pazienti pediatrici valutabili che hanno ricevuto un regime di profilassi, tra cui 4 pazienti che, dopo un breve periodo di trattamento al bisogno, sono passati al trattamento di profilassi. 2 pazienti sono stati sottoposti a interventi chirurgici (circoncisione e inserimento di port-a-cath). L'analisi di sicurezza di 25 pazienti valutabili ha mostrato un profilo di sicurezza in linea con le aspettative. L'unico evento grave documentato associato a BeneFIX è stato riportato nell'unico paziente PUP incluso nello studio, che ha manifestato ipersensibilità e sviluppo di inibitori.

Farmacocinetica

In uno studio di farmacocinetica cross-over randomizzato condotto in 24 pazienti precedentemente trattati (≥12 anni) con una dose di 75 UI/kg è stato evidenziato che BeneFIX ricostituito con una soluzione di sodio cloruro allo 0.234% è equivalente, dal punto di vista farmacocinetico, alla formulazione di BeneFIX commercializzata in precedenza (ricostituito con acqua sterile). Inoltre, in 23 dei pazienti summenzionati, i parametri farmacocinetici sono stati controllati per 6 mesi dopo somministrazione ripetuta di BeneFIX e sono risultati invariati rispetto ai parametri ottenuti alla prima valutazione. Un riassunto dei dati farmacocinetici è presentato nella tabella seguente.

Parametri farmacocinetici calcolati per BeneFIX (75 UI/kg) al tempo 0 e dopo 6 mesi in pazienti con emofilia B precedentemente trattati

Abbreviazioni: AUC_∞ = area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo da 0 a infinito; C_max = concentrazione massima; t_1/2 = emivita plasmatica di eliminazione; CL = clearance; SD = deviazione standard.

È stato sviluppato un modello farmacocinetico di popolazione che utilizza i dati raccolti in 92 bambini di età da 0.6 a 12 anni e 99 adolescenti e adulti di età superiore a 12 anni. La tabella seguente mostra i parametri stimati utilizzando il modello finale a 2 compartimenti. Nei bambini sono stati osservati in media una clearance più elevata, un volume di distribuzione maggiore, un'emivita più breve e un recupero più basso rispetto agli adulti.

Media ± SD dei parametri PK basati su stime di Bayes individuali provenienti da uno studio di farmacocinetica di popolazione

PK = farmacocinetica; SD = deviazione standard (standard deviation); Vss = volume di distribuzione (volume of distribution at steady state)

Dati preclinici

I dati preclinici non evidenziano potenziali rischi sulla base di studi convenzionali di genotossicità.

Non sono stati eseguiti studi su cancerogenicità, compromissione della fertilità e sviluppo fetale.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non si può somministrare BeneFIX in combinazione con altri medicamenti. Deve essere utilizzato esclusivamente il set per infusione presente nella confezione. L'adsorbimento del fattore IX della coagulazione umana sulle superfici interne di alcuni set per infusione può dar luogo a errori terapeutici.

Influenza su metodi diagnostici

È stata osservata una correzione temporanea del tempo di tromboplastina parziale (PTT). Non è stato riscontrato alcun effetto sul tempo di protrombina normale.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo l'apertura

Questo preparato non contiene conservanti e la soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente o entro 3 ore dalla ricostituzione. La stabilità chimico-fisica durante l'uso è stata dimostrata per 3 ore a temperature fino a 25 °C.

La soluzione ricostituita contiene polisorbato 80, che, come dimostrato dall'esperienza, aumenta la velocità di estrazione del di-(2-etilesil)ftalato (DEHP) dal cloruro di polivinile (PVC), fattore che deve essere tenuto in considerazione durante la ricostituzione e somministrazione di BeneFIX. È importante attenersi rigorosamente alle indicazioni riportate nella rubrica Istruzioni per l'uso.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a 2-30 °C.

Non congelare per evitare di danneggiare la siringa preriempita.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Per istruzioni dettagliate sulla ricostituzione e somministrazione, consultare le Istruzioni per l'uso.

BeneFIX viene somministrato per via endovenosa (e.v.) dopo ricostituzione della polvere per soluzione iniettabile con il solvente fornito in dotazione (soluzione di sodio cloruro allo 0.234% p/v) nella siringa preriempita.

La soluzione deve essere limpida e incolore. La soluzione deve essere eliminata se presenta opacità o alterazione del colore.

Dopo la ricostituzione, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente o entro 3 ore.

Poiché l'utilizzo di BeneFIX in infusione continua non è stato esaminato, BeneFIX non deve essere miscelato con soluzioni per infusione o somministrato in infusione a goccia.

La soluzione non utilizzata, i flaconcini vuoti, gli aghi e le siringhe usati devono essere smaltiti correttamente.

Numero dell'omologazione

54510 (Swissmedic).

Confezioni

BeneFIX 250, 1 flaconcino con polvere e 1 siringa preriempita con solvente [B].

BeneFIX 500, 1 flaconcino con polvere e 1 siringa preriempita con solvente [B].

BeneFIX 1000, 1 flaconcino con polvere e 1 siringa preriempita con solvente [B].

BeneFIX 2000, 1 flaconcino con polvere e 1 siringa preriempita con solvente [B].

BeneFIX 3000, 1 flaconcino con polvere e 1 siringa preriempita con solvente [B].

Ogni confezione di BeneFIX contiene anche:

·1 stantuffo per siringa.

·1 adattatore sterile per flaconcino come ausilio per la ricostituzione.

·1 set per infusione sterile.

·2 tamponi imbevuti di alcol.

·1 cerotto adesivo.

·1 tampone di garza.

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Agosto 2025

LLD V017

Istruzioni per l'uso

Utilizzi BeneFIX seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi, consulti il suo medico o il suo farmacista.

La posologia di BeneFIX viene stabilita dal medico. La posologia e la durata del trattamento dipendono dalle sue necessità individuali per la terapia sostitutiva con fattore IX e dai suoi parametri farmacocinetici (recupero ed emivita), che dovranno essere controllati regolarmente. Potrebbe notare una differenza nella dose che riceve se passa da un prodotto a base di fattore IX derivato dal plasma a BeneFIX.

La dose di BeneFIX può essere modificata a discrezione del medico durante il trattamento.

Ricostituzione e somministrazione

Le procedure sotto indicate sono solo delle linee guida per la ricostituzione e somministrazione di BeneFIX. Segua esattamente le istruzioni fornite dal suo medico, in particolare quelle relative alla puntura venosa.

BeneFIX viene somministrato per via endovenosa (e.v.) dopo ricostituzione della polvere per soluzione iniettabile con il solvente fornito in dotazione (soluzione di sodio cloruro allo 0.234% p/v) nella siringa preriempita.

Lavarsi sempre le mani prima di eseguire le seguenti procedure. È assolutamente necessario lavorare in condizioni asettiche (ossia di pulizia e in assenza di germi).

Ricostituzione

BeneFIX viene somministrato per iniezione endovenosa (e.v.) dopo ricostituzione con solvente sterile per preparazioni iniettabili.

1.Lasciare che il flaconcino contenente BeneFIX liofilizzato e la siringa preriempita con il solvente raggiungano la temperatura ambiente.

2.Rimuovere il cappuccio protettivo «flip-off» di plastica dal flaconcino di BeneFIX per esporre la parte centrale del tappo in gomma.

3.Strofinare il tappo di gomma del flaconcino con uno dei tamponi imbevuti di alcol forniti in dotazione o con un'altra soluzione disinfettante e lasciare asciugare. Dopo averlo pulito, non toccare più il tappo di gomma con la mano ed evitare che entri a contatto con altre superfici.

4.Rimuovere la pellicola dalla confezione trasparente dell'adattatore per flaconcino. Non estrarre l'adattatore dalla confezione.

5.Posizionare il flaconcino su una superficie piana. Tenere saldamente la confezione con l'adattatore e posizionare l'adattatore verticalmente sul flaconcino. Premere con forza l'adattatore fino a quando la punta dell'adattatore non penetra completamente nel tappo di chiusura del flaconcino e l'adattatore non si incastra correttamente sulla parte superiore del flaconcino.

6.Rimuovere la confezione dall'adattatore e gettarla via.

7.Fissare lo stantuffo alla siringa preriempita con il solvente inserendo lo stantuffo nell'apertura del tappo di chiusura della siringa, quindi premere con forza lo stantuffo e avvitarlo fino a quando non è inserito saldamente nel tappo.

8.Rimuovere il cappuccio in plastica di sicurezza dalla siringa strappando in corrispondenza della perforazione del cappuccio. Per farlo, piegare il cappuccio su e giù fino a quando la perforazione non si rompe. Non toccare né la parte interna del cappuccio né la punta della siringa. Appoggiare il cappuccio con la parte aperta rivolta verso l'alto, poiché potrebbe essere necessario riapplicarlo (se il BeneFIX ricostituito non viene utilizzato immediatamente).

9.Posizionare il flaconcino su una superficie piana. Collegare la siringa con il solvente all'adattatore inserendo la punta della siringa nell'adattatore e avvitando poi la siringa premendo in senso orario fino a quando non si blocca.

10.Spingere lentamente lo stantuffo della siringa verso il basso per iniettare tutto il solvente nel flaconcino di BeneFIX.

11.Senza rimuovere la siringa, agitare delicatamente il flaconcino fino a quando la polvere non si sarà sciolta.

12.Prima della somministrazione, la soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per escludere la presenza di particelle. La soluzione deve apparire limpida e incolore.
Nota: se per ciascuna infusione si usa più di un flaconcino di BeneFIX, ogni flaconcino deve essere ricostituito come descritto sopra. La siringa di solvente deve essere rimossa lasciando l'adattatore sul flaconcino e si può usare una siringa luer lock separata più grande per prelevare le soluzioni dai singoli flaconcini.

13.Assicurarsi che lo stantuffo della siringa sia ancora spinto fino in fondo nella siringa, quindi capovolgere il flaconcino. Prelevare lentamente tutta la soluzione con la siringa.

14.Staccare la siringa dall'adattatore tirandola delicatamente e ruotandola in senso anti-orario. Gettare il flaconcino con l'adattatore ancora inserito.
Nota: se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, il cappuccio deve essere riposizionato con cautela sulla siringa. Non toccare la punta della siringa o la parte interna del cappuccio.

BeneFIX deve essere somministrato immediatamente o entro 3 ore dalla ricostituzione. La soluzione pronta all'uso può essere conservata a temperatura ambiente fino alla somministrazione.

Somministrazione (iniezione endovenosa):

Per la somministrazione di BeneFIX, usare la siringa preriempita con il solvente o una siringa sterile luer lock monouso di plastica. Prelevare la soluzione dal flaconcino utilizzando l'adattatore.

BeneFIX deve essere somministrato per via endovenosa nell'arco di alcuni minuti. Il medico può modificare la velocità di infusione raccomandata per rendere l'infusione più confortevole.

Non miscelare BeneFIX con soluzioni per infusione e non somministrare in infusione continua (a goccia), in quanto l'uso di BeneFIX in infusione continua non è stato esaminato.

Per evitare lesioni, smaltire la soluzione non utilizzata, i flaconcini vuoti, gli aghi e le siringhe usati in un apposito contenitore.