Informazione professionale dei medicamenti per uso umano

Baclofen Intrathecal Sintetica

Sintetica SA

Composizione

Principi attivi

Baclofenum (acido beta-[aminometil] p-cloroidrico-cinnamico miscela racemica degli isomeri R [-] e S [+]).

Sostanze ausiliarie

Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.

Contiene 3,465 mg/ml di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per iniezioni e infusioni intratecali.

Fiale da 0,05 mg/1 ml.

Fiale da 10 mg/5 ml (2 mg/ml).

Fiale da 10 mg/20 ml (0,5 mg/ml).

Indicazioni/possibilità d’impiego

Baclofen intratecale Sintetica è destinato a pazienti affetti da spasticità cronica grave di origine spinale (trauma, sclerosi a placche o altre lesioni del midollo spinale) o di origine celebrale che non rispondono agli antispastici per via orale (tra cui baclofen orale) e/o nel caso in cui le dosi orali efficaci provochino effetti indesiderati inaccettabili.

Posologia/impiego

Posologia

Baclofen intratecale Sintetica è idoneo per l’injection-test sotto forma di bolo (per catetere spinale o puntura lombare) e per il trattamento continuo tramite pompa impiantabile destinata alla somministrazione intratecale continua di una soluzione di baclofen. L'individuazione della posologia ottimale comporta una fase iniziale di osservazione, nel corso della quale il paziente riceve una dose test in bolo seguita da un aggiustamento individuale molto prudente della dose.

In caso di spasticità a seguito di trauma cranico, si consiglia di passare a un trattamento a lungo termine con Baclofen intratecale Sintetica solo quando i sintomi della spasticità si sono stabilizzati, e cioè almeno 1 anno dopo la lesione.

Esiste infatti una variabilità interindividuale molto grande per quanto rigurada la dose terapeutica efficace che rende necessaria questa procedura.

Modo di somministrazione

L’efficacia di Baclofen intratecale Sintetica è stata evidenziata in studi medici randomizzati controllati condotti da Medtronic Inc. con SynchroMed Infusion System. Si tratta di un sistema di somministrazione impiantabile (con serbatoio ricaricabile) inserito in una tasca sottocutanea, spesso nella parete addominale. Il sistema è collegato a un catetere sottocutaneo che conduce allo spazio subaracnoideo. È possibile utilizzare altre pompe che si sappia per esperienza essere idonee alla somministrazione intratecale di baclofen.

La somministrazione intratecale di Baclofen intratecale Sintetica da parte di un sistema impiantabile deve essere esclusivamente praticata da medici esperti in possesso della competenza ed esperienza necessarie. È importante rispettare scrupolosamente le istruzioni specificate dal produttore per l'impianto, la programmazione della pompa e/o il suo riempimento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Fase di prova

Prima di somministrare baclofen in infusione intratecale continua è necessario assicurarsi della reazione del paziente a iniezioni intratecali in bolo in una fase iniziale di test. Solitamente si somministra una dose test in bolo per iniezione lombare o catetere intratecale per provocare una reazione. La dose iniziale nell’adulto è generalmente di 25 µg o 50 µg; l'aumento si effettua a intervalli di 25 µg ad almeno 24 ore di distanza fino all'ottenimento di un effetto della durata da 4 a 8 ore. L'iniezione deve essere effettuata per barbotage di almeno 1 min. Nel bambino, la dose iniziale raccomandata è di 25 µg. A tale scopo sono disponibili fiale con dosaggio inferiore (0,05 mg/ml).

Disporre di tutto il materiale necessario alla rianimazione in occasione dell'iniezione della prima dose. I pazienti saranno considerati come rispondenti se presentano una riduzione significativa del tono muscolare e/o della frequenza e/o della gravità degli spasmi.

La sensibilità al baclofen intratecale è molto variabile. In un adulto sono stati osservati segni di grave sovradosaggio (coma) dopo un'unica dose di test di 25 µg.

I soggetti che non rispondono a una dose test di 100 µg probabilmente non ne traggono beneficio e non saranno presi in considerazione per una infusione intratecale continua.

Fase di aggiustamento della dose

Quando la risposta del paziente a Baclofen intratecale Sintetica è stata stabilita tramite dosi di test somministrate in bolo, si procede all'infusione intratecale con un sistema di somministrazione idoneo.

La dose totale quotidiana iniziale è determinata dopo l'impianto raddoppiando la dose che ha permesso di ottenere un effetto positivo nella fase di somministrazione e somministrandola su un periodo di 24 h, a meno che l'effetto della dose test in bolo sia durato oltre 12 h. In questo caso, la dose test in bolo deve essere somministrata in 24 h come dose totale giornaliera iniziale. La dose non dovrà essere aumentata nelle prime 24 h.

Spasticità d’origine spinale: trascorse 24 h, si aggiusterà la dose lentamente, ogni giorno, per ottenere l'effetto desiderato. Gli aumenti non devono superare il 10-30% per evitare un sovradosaggio.

Spasticità d’origine cerebrale: dopo le prime 24 h, la dose verrà lentamente aumentata giorno dopo giorno, fino all'ottenimento dell'effetto desiderato. Gli aumenti non devono superare il 5-15% per evitare un sovradosaggio.

Se si utilizza una pompa programmabile, la posologia dovrà essere aumentata solo ogni 24 h.

Per le pompe non programmabili collegate a un catetere di 76 cm e di portata pari a 1 ml/d si consiglia di valutare la risposta dopo un intervallo di 48 h. Se la posologia giornaliera è stata aumentata in modo significativo senza che si sia osservato un effetto clinico, si consiglia di verificare il funzionamento della pompa e la permeabilità del catetere.

Disponiamo solo di un'esperienza limitata con dosi superiori a 1000 µg/d.

I pazienti dovranno essere sottoposti a una stretta sorveglianza in un luogo dotato di tutte le apparecchiature e del personale necessario durante la fase di osservazione e il periodo di aggiustamento in seguito all'impianto. Il materiale per rianimazione dovrà essere sul posto e a portata di mano in caso di reazione potenzialmente fatale o di effetti indesiderati intollerabili del medicamento. L'impianto della pompa dovrà essere effettuato solo presso centri dotati di personale esperto allo scopo di limitare il più possibili i rischi della fase perioperatoria.

Trattamento di mantenimento

L'obiettivo clinico sarà mantenere un tono muscolare normale e ridurre al massimo la frequenza e la gravità degli spasmi senza provocare effetti indesiderati intollerabili o, in caso di spasticità di origine cerebrale, ottenere con l'aggiustamento della dose il tono muscolare desiderato per una funzionalità ottimale.

Si utilizzerà la dose efficace più bassa possibile. Un aumento graduale della posologia sarà necessario nella maggior parte dei pazienti in corso di trattamento per mantenere un effetto ottimale a lungo termine, questo a causa di diminuzione della risposta terapeutica o di progressione della malattia.

Si raccomanda di conservare un certo grado di spasticità per evitare che il paziente risenta di una «sensazione di paralisi». Inoltre, un certo tono muscolare e spasmi occasionali possono contribuire a stimolare la circolazione sanguigna ed eventualmente a evitare la formazione di una trombosi venosa profonda.

Spasticità d'origine spinale: la dose giornaliera può essere aumentata gradualmente a intervalli del 10-30%, affinché i sintomi rimangano sotto controllo, modificando la portata della pompa e/o la concentrazione di Baclofen intratecale Sintetica nel serbatoio. La dose giornaliera può anche essere diminuita del 10-20% in caso di effetti indesiderati.

Spasticità d'origine cerebrale: la dose giornaliera può essere aumentata progressivamente a intervalli del 5-20% al massimo, affinché i sintomi rimangano sotto controllo, modificando la portata della pompa e/o la concentrazione di Baclofen intratecale Sintetica nel serbatoio. La dose giornaliera può anche essere diminuita del 10-20% in caso di effetti indesiderati.

Se dovesse essere improvvisamente necessario un aumento posologico rapido e massiccio occorre verificare che non sussistano problemi a livello del catetere (piega o spostamento del catetere) o un malfunzionamento della pompa.

In caso di spasticità d’origine spinale, la posologia giornaliera di mantenimento a lungo termine per infusione intratecale di baclofen in continuo si situa tra 12 µg e 2003 µg, dove la maggiore parte dei pazienti ottiene una buona risposta tra 300 e 800 µg/d.

In caso di spasticità d’origine cerebrale, la posologia giornaliera di mantenimento per infusione intratecale di baclofen in continuo si situa tra 22 µg e 1400 µg, con una dose media dopo 12 mesi di 276 µg/d e dopo 24 mesi di 307 µg/d. I bambini di età inferiore a 12 anni necessitano di norma di dosi inferiori rispetto agli adulti e la posologia si situa tra 24 e 1199 µg/d con una dose giornaliera media di 274 µg.

Durante un trattamento a lungo termine, circa il 5% dei pazienti diviene insensibile a dosi sempre crescenti. Ciò può essere dovuto a un fenomeno di riduzione della risposta terapeutica o all'interruzione del beneficio del trattamento (cfr. «Avvertenze e precauzioni – Interruzione del medicamento»).

Tale fenomeno può essere trattato con una riduzione graduale della dose di Baclofen intratecale Sintetica, per un periodo da 2 a 4 settimane e passando a un trattamento alternativo per la spasticità (ad es. somministrazione intratecale di solfato di morfina senza conservanti). Dopo qualche giorno la sensibilità al baclofen potrebbe ristabilirsi e si riprenderà il trattamento con la dose iniziale di infusione continua. Si consiglia prudenza in caso di passaggio da Baclofen intratecale Sintetica alla morfina e viceversa (cfr. «lnterazioni»). Come regola generale, è necessario un monitoraggio clinico regolare per tutto il trattamento allo scopo di valutare le necessità posologiche del paziente, di controllare il corretto funzionamento del sistema di somministrazione e di rilevare eventuali effetti indesiderati o segnali di infezione.

Interruzione di Baclofen intratecale

A esclusione di dosaggi elevati in caso di urgenza, il trattamento con Baclofen intratecale Sintetica deve sempre essere effettuato riducendo gradualmente la posologia. La somministrazione di Baclofen intratecale Sintetica non deve essere interrotta improvvisamente (cfr. «Avvertenze e precauzioni – Interruzione del medicamento»).

Altre indicazioni per la somministrazione

Le fiale di Baclofen intratecale Sintetica da 10 mg/5 ml e 10 mg/20 ml sono state appositamente sviluppate per le pompe a infusione. La concentrazione precisa da scegliere dipende dalla dose quotidiana totale di cui il paziente necessita oltre che dalla portata della pompa.

Consultare il manuale del produttore che contiene tutte le raccomandazioni specifiche.

Modo di somministrazione

Baclofen intratecale Sintetica è principalmente utilizzato in infusione continua immediatamente dopo l'impianto della pompa. Una volta che il paziente si è stabilizzato per quando riguarda la posologia giornaliera e l'aspetto funzionale, e nella misura in cui la pompa lo consente, sarà possibile passare a un modo di somministrazione maggiormente differenziato per un controllo ottimale della spasticità a diverse ore del giorno. I soggetti i cui spasmi aumentano durante la notte, per esempio, possono avere bisogno di un aumento del 20% della portata oraria della infusione. Questa velocità di infusione modificata deve essere programmata in modo da iniziare 2 h prima l'effetto clinico desiderato.

Gruppi di pazienti speciali

Insufficienza epatica

Non esistono dati relativi al trattamento con Baclofen intratecale Sintetica su pazienti affetti da insufficienza epatica. Non è consigliato alcun aggiustamento della dose in questi pazienti in quanto il fegato non svolge un ruolo significativo nel metabolismo di baclofen. Un'insufficienza epatica non dovrebbe influire sull'esposizione sistemica al principio attivo (cfr. «Farmacocinetica»).

Insufficienza renale

Non esistono dati relativi al trattamento con Baclofen intratecale Sintetica su pazienti affetti da insufficienza renale. Essendo eliminato principalmente sotto forma immodificata per via renale (cfr. «Farmacocinetica»), baclofen deve essere somministrato con prudenza nei pazienti affetti da insufficienza renale.

Pazienti anziani

Numerosi pazienti di età superiore a 65 anni sono stati trattati con baclofen intratecale nel corso dei diversi studi clinici senza che si sia manifestato alcun problema specifico. I pazienti anziani sono maggiormente soggetti a presentare effetti indesiderati con baclofen per via orale nel corso della fase di aggiustamento e questa considerazione può anche applicarsi al baclofen somministrato per via intratecale. Sebbene le dosi siano aggiustate individualmente, occorre monitorare attentamente i pazienti anziani allo scopo di individuare l'insorgenza di effetti indesiderati.

Bambini e adolescenti

I bambini devono presentare un peso corporeo sufficiente affinché la pompa a infusione continua possa essere impiantata. Si dispone di dati clinici molto limitati sull'impiego di Baclofen intratecale Sintetica in bambini di età inferiore a 6 anni. Non è finora stata dimostrata la sicurezza dell'impiego di Baclofen intratecale Sintetica in bambini di età inferiore a 4 anni.

Controindicazioni

Precedenti di ipersensibilità al baclofen o alle sue sostanze ausiliarie.

Il medicamento non deve essere somministrato per via intramuscolare, endovenosa, epidurale o sottocutanea.

Epilessia resistente al trattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Monitoraggio medico

La pompa dovrà essere impiantata solo dopo una precisa valutazione della risposta del paziente alle iniezioni intratecali in bolo e/o all'aggiustamento della dose.

In considerazione dei rischi che comportano una prima somministrazione e l'aggiustamento della posologia di baclofen intratecale (depressione del SNC, collasso cardiovascolare e/o insufficienza respiratoria), questa procedura dovrà essere effettuata esclusivamente in un centro che disponga delle apparecchiature richieste e sotto monitoraggio medico, conformemente alle indicazioni esposte nella rubrica «Posologia e Modo di somministrazione». Disporre del materiale di rianimazione necessario, da utilizzare immediatamente in caso di sintomi di sovradosaggio grave con esito potenzialmente fatale. È importante che i medici abbiano una formazione e una esperienza adeguate nella gestione dei trattamenti per infusione intratecale.

Monitoraggio dei pazienti

Il paziente dovrà essere oggetto di stretta sorveglianza dopo l'impianto chirurgico della pompa, soprattutto nella fase iniziale di funzionamento e tutte le volte che la portata e/o la concentrazione di baclofen nel serbatoio vengono aggiustate, e questo fino a quando non si sia acquisita la certezza che la risposta del paziente all'infusione è accettabile e sufficientemente stabilizzata.

È indispensabile che il paziente, i medici che lo hanno in cura e chiunque effettui l'assistenza conoscano bene i rischi di tale trattamento. Chiunque partecipi al trattamento o alla cura del paziente deve essere chiaramente informato dei segni e sintomi di sovradosaggio e delle procedure da attuare in tal caso, oltre che delle misure da intraprendere per quanto riguarda la pompa e il sito di inserimento.

’’’’’’’’’’’’’Fase di osservazione

Un monitoraggio attento delle funzioni respiratoria e cardiovascolare è fondamentale durante la fase di test iniziale quando si somministrano le prime dosi (fase di osservazione), particolarmente in presenza di un danno cardiopolmonare e di debolezza dei muscoli respiratori. È richiesto monitoraggio anche in soggetti che ricevono in combinazione medicamenti tipo benzodiazepine oppure oppiacei, in quanto in questo caso il rischio di depressione respiratoria è aumentato.

Occorre escludere qualsiasi infezione prima della fase di osservazione con Baclofen intratecale Sintetica, in quanto un'infezione sistemica potrebbe falsare la valutazione della risposta del paziente all'iniezione intratecale di baclofen in bolo.

Impianto della pompa

Il paziente non deve essere portatore di alcuna infezione prima dell'impianto della pompa, in quanto i rischi di complicazioni operatorie sarebbero maggiori. Inoltre, un'infezione sistemica potrebbe complicare l'aggiustamento della posologia.

Un'infezione locale o un inserimento non corretto del catetere possono inoltre essere all'origine di un'interruzione dell'apporto del medicamento, portando immediatamente a una situazione di carenza e alla comparsa dei sintomi ad essa collegati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali – Interruzione del medicamento»).

Riempimento del serbatoio

Dovrà essere effettuato esclusivamente da personale formato e perfettamente qualificato, in conformità con le istruzioni del produttore. Gli intervalli tra i riempimenti saranno calcolati con cura per evitare che il serbatoio si vuoti completamente, provocando una grave recrudescenza di spasticità o la comparsa di sintomi di astinenza in grado di mettere a rischio la vita del paziente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali – Interruzione del medicamento»).

Il riempimento deve essere effettuato in condizioni di rigorosa sterilità allo scopo di evitare qualsiasi contaminazione microbica o infezione grave. A ogni riempimento o manipolazione del serbatoio dovrà far seguito un periodo di osservazione in base alla situazione clinica.

È di rigore estrema prudenza quando si riempie una pompa impiantabile dotata di un sito di accesso diretto al catetere intratecale, in quanto l'iniezione diretta nel catetere rischia di provocare un sovradosaggio in grado di avere conseguenze fatali.

Aggiustamento della dose: note complementari

Baclofen intratecale Sintetica dovrà essere utilizzato con cautela per evitare eccessiva debolezza o cadute quando un certo grado di spasticità è necessario per la posizione eretta e per l'equilibrio richiesto alla deambulazione o ancora tutte le volte in cui la spasticità contribuisce al mantenimento funzionale. Può essere importante conservare un certo tono muscolare al prezzo di occasionali spasmi per facilitare la funzione circolatoria e prevenire eventuali trombosi venose profonde.

Nella misura possibile, per evitare un eventuale sovradosaggio o interazioni indesiderate si raccomanda di interrompere qualsiasi medicamento antispastico concomitante, preferibilmente prima di avviare l'infusione di baclofen e sotto stretta sorveglianza medica. È tuttavia necessario evitare qualsiasi riduzione o interruzione improvvisa del medicamento antispastico associato durante il trattamento cronico con baclofen per via intratecale.

Precauzioni per gruppi di pazienti speciali

In caso di anomalie della circolazione del LCR, la diffusione del medicamento e quindi la ripartizione dell'attività antispastica rischiano di essere inadeguate.

I pazienti che soffrono di disturbi psicotici, di schizofrenia, di stati confusionali o di malattia di Parkinson dovranno essere trattati con prudenza con Baclofen intratecale Sintetica e sottoposti a stretta sorveglianza, essendo stata osservata un'esacerbazione dei sintomi con baclofen orale.

Nell’ambito del trattamento con Baclofen intratecale Sintetica, i pazienti che presentano altri fattori di rischio per suicidio devono essere sottoposti a stretta sorveglianza. I pazienti (così come chi li assiste) devono essere informati della necessità di un monitoraggio che consenta di identificare peggioramenti clinici, comportamenti o pensieri suicidi, oppure cambiamenti insoliti del comportamento. Occorre inoltre indicare loro di rivolgersi immediatamente a un medico se compaiono questi sintomi (cfr. «Effetti indesiderati»).

Anche i pazienti epilettici dovranno essere oggetto di particolare attenzione, in quanto si sono verificate crisi occasionali in caso di sovradosaggio, di interruzione del medicamento o di trattamento di mantenimento a dosi terapeutiche di Baclofen intratecale Sintetica.

Baclofen intratecale Sintetica dovrà poi essere utilizzato con prudenza in soggetti con precedenti di disreflessia autonomica (sindrome acuta osservata in caso di lesioni del midollo spinale al di sotto del livello D6 che si manifesta con eccessive reazioni del sistema nervoso a stimoli quali la distensione della vescica e dell'intestino, a stimoli cutanei e al dolore). Una stimolazione nociocettiva o un'interruzione improvvisa del trattamento rischiano di provocare tali episodi.

La stessa prudenza si impone in presenza di un'insufficienza cerebrovascolare o respiratoria, in quanto baclofen può aggravare tali stati.

È probabile che baclofen intratecale influisca su malattie sottogiacenti non legate al SNC, poiché la disponibilità sistemica del medicamento dopo la somministrazione intratecale è nettamente inferiore che per via orale. Si consiglia di prestare cautela nei pazienti con anamnesi di ulcera peptica anamnestica e, sulla base delle osservazioni effettuate dopo la terapia orale con baclofen, nei pazienti con ipertensione sfinterica preesistente.

Insufficienza renale

Dopo la somministrazione di compresse di Baclofen intratecale Sintetica sono stati riportati gravi eventi neurologici in pazienti affetti da insufficienza renale. La somministrazione di Baclofen intratecale Sintetica deve essere effettuata con prudenza in questi pazienti.

Interruzione del medicamento (compresi i casi legati a un malfunzionamento del catetere o dell'apparecchio)

L'interruzione improvvisa della somministrazione di Baclofen intratecale Sintetica, indipendentemente dal motivo dell'interruzione, può portare a una sindrome da astinenza con primi sintomi quali spasticità, prurito, parestesie e ipotensione e a conseguenze comprendenti uno stato iperattivo con rapidi spasmi incontrollabili, ipertermia, tachicardia e sintomi (quali stato mentale alterato e rigidità muscolare) che ricordano la sindrome neurolettica maligna (NMS). In rari casi è stata osservata un'evoluzione verso convulsioni o uno stato epilettico, una rabdomiolisi, una coagulopatia, disfunzione multiorgano e decesso. Tutti i pazienti che hanno ricevuto baclofen intratecale sono esposti a un potenziale rischio di sindrome da astinenza.

I sintomi clinici in relazione all'interruzione di baclofen intratecale possono essere simili ai sintomi di disreflessia vegetativa, di infezione (setticemia), di ipertermia maligna, di sindrome neurolettica maligna o di altre patologie associate a ipermetabolismo o rabdomiolisi acuta.

I pazienti e il personale di cura dovranno essere avvisati dell'importanza di rispettare gli appuntamenti per il riempimento della pompa e dovranno conoscere i segni e sintomi di astinenza da baclofen, in particolare i sintomi che compaiono nella fase iniziale della sindrome di astinenza (ad es. priapismo).

Nella maggior parte dei casi, i sintomi di astinenza compaiono nelle prime ore o al massimo qualche giorno dopo l'interruzione del trattamento con baclofen. I motivi comuni per l'interruzione improvvisa della somministrazione di baclofen intratecale comprendono il malfunzionamento del catetere (in particolare la disconnessione) e un insufficiente volume nel serbatoio della pompa, così come un malfunzionamento del sistema. Sono stati riportati malfunzionamenti e variazioni nella somministrazione del medicamento che hanno provocato sintomi di astinenza se non anche il decesso. La prevenzione dell'interruzione improvvisa della somministrazione di baclofen intratecale necessita di particolare attenzione per la programmazione e il monitoraggio del sistema di infusione, per il rispetto del programma dei riempimenti, per il riempimento stesso, oltre che agli allarmi della pompa. Tuttavia, se la ripresa dell'apporto di Baclofen intratecale Sintetica viene ritardata, un trattamento tramite agonisti GABAergici, quali baclofen orale o enterale oppure benzodiazepine per via orale, enterale o endovenosa può potenzialmente prevenire complicazioni fatali. Tuttavia, non è garantito che la sola somministrazione di baclofen orale o enterale possa prevenire la progressione dell'astinenza da Baclofen intratecale Sintetica.

Formazione di granulomi (masse infiammatorie) all'estremità dei cateteri intratecali

Sono stati segnalati casi di granulomi all'estremità del catetere impiantato associati a Baclofen intratecale Sintetica, in grado i provocare deficit neurologici gravi. I sintomi più frequenti associati ai granulomi sono: 1) una diminuzione della risposta terapeutica (aggravamento della spasticità, ricomparsa della spasticità dopo un controllo precedentemente soddisfacente, sintomi di astinenza, risposta insufficiente ad aumenti posologici o aumento frequente o importante delle dosi), 2) dolori, 3) un deficit o una disfunzione neurologica. I pazienti che ricevono un trattamento intrarachideo devono essere oggetto di attenta sorveglianza medica allo scopo di rilevare qualsiasi nuovo eventuale segno o sintomo neurologico, soprattutto in caso di utilizzo di formule farmacologiche soggette a prescrizione o miscele galeniche a base di oppioidi. Nei pazienti che presentano nuovi segni o sintomi neurologici che suggeriscono la presenza di un granuloma, conviene secondo le circostanze consultare un neurologo in quanto numerosi sintomi sono analoghi ai sintomi della malattia in pazienti affetti da grave spasticità. In alcuni casi, procedure diagnostiche per immagini possono rivelarsi utili per confermare o escludere un granuloma.

Scoliosi

Sono stati segnalati casi di comparsa o di aggravamento di una scoliosi preesistente nel corso di trattamenti con Baclofen intratecale Sintetica. Durante il trattamento con questo medicamento deve essere attuato un attento monitoraggio dei sintomi di scoliosi.

Sodio

Baclofen intratecale Sintetica 10 mg/20 ml fiala contiene 69,3 mg di sodio equivalente al 3,5% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Baclofen intratecale Sintetica 10 mg/5 ml fiala e Baclofen intratecale Sintetica 0,05 mg/1 ml fiala contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per fiala, cioe sono essenzialmente ‘senza sodio’.

Interazioni

L'esperienza di cui si dispone non è sufficientemente sistematica per prevedere quali saranno le interazioni specifiche di Baclofen intratecale Sintetica con altri medicamenti. Si suppone che una leggera esposizione sistemica al baclofen dopo somministrazione di Baclofen intratecale Sintetica può ridurre il potenziale di interazioni farmacocinetiche (cfr. «Farmacocinetica»).

Levodopa/lnibitori della DDC

La somministrazione concomitante di Baclofen orale e di levodopa/un inibitore della DDC aumenta il rischio di eventi indesiderati: allucinazioni visive, confusione, cefalee e nausee. È stato inoltre segnalato un aggravamento dei sintomi del Parkinson. Si consiglia prudenza in caso di somministrazione di Baclofen intratecale Sintetica a pazienti trattati con levodopa/un inibitore della DDC.

Anestetici

La somministrazione concomitante di baclofen intratecale e anestetici (ad es. fentanyl, propofol) può aumentare il rischio di disturbi cardiaci e convulsioni. Si consiglia prudenza in caso di somministrazione di anestetici a pazienti trattati con Baclofen intratecale Sintetica.

Morfina

Un caso di ipotensione è stato osservato con somministrazione concomitante di morfina e baclofen, non si può escludere l'eventualità di dispnea o di altri sintomi del SNC con tale associazione.

La somministrazione concomitante di Baclofen intratecale Sintetica con altri agenti utilizzati per via intratecale non è stata testata e non è disponibile alcuna informazione sulla sicurezza di tali associazioni.

Alcool e altre sostanze depressive sul SNC

L'effetto depressivo sul SNC dell'alcool e di altri composti che agiscono a questo livello (ad es. analgesici, neurolettici, barbiturici, benzodiazepine, ansiolitici) può sommarsi a quello di Baclofen intratecale Sintetica.

Antidepressivi triciclici

Un trattamento concomitante con baclofen orale e antidepressivi triciclici può aumentare l'effetto dei Baclofen intratecale Sintetica e indurre un'ipotensione muscolare pronunciata. È necessaria prudenza in questo tipo di associazioni.

Antipertensivi e altri medicamenti antipertensivi

Poiché il trattamento concomitante con medicamenti antipertensivi può probabilmente intensificare il calo della pressione sanguigna, il dosaggio dei medicamenti concomitanti deve essere adeguato di conseguenza.

Baclofen intratecale Sintetica non deve essere utilizzato in concomitanza con altri antispastici allo scopo di evitare qualsiasi eventuale reazione avversa.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sufficienti sull’utilizzo nelle donne in gravidanza.

Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Baclofen attraversa la barriera placentare. Dopo la somministrazione intratecale di Baclofen intratecale Sintetica, sono state rinvenute piccole quantità di questa sostanza nel plasma materno (cfr. «Farmacocinetica»).

È vietato somministrare il medicamento durante la gravidanza, a meno che ciò non sia assolutamente necessario (occorre indicare le circostanze).

Allattamento

A dosi terapeutiche orali, il principio attivo di Baclofen intratecale Sintetica, il baclofen, passa al latte materno solo in quantità minima.

Dopo la somministrazione intratecale di Baclofen intratecale Sintetica, sono state rinvenute piccole quantità di questa sostanza nel plasma materno (cfr. «Farmacocinetica»). Non si prevede un passaggio del baclofen nel latte materno delle madri che abbiano ricevuto un trattamento intratecale con Baclofen intratecale Sintetica e non viene formulata alcuna speciale raccomandazione.

Fertilità

Le sperimentazioni animali hanno evidenziato che è improbabile che baclofen intratecale abbia effetti indesiderati sulla fertilità in condizioni importanti sul piano clinico (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Baclofen intratecale ha una notevole influenza sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Durante il trattamento con baclofen, la capacità di partecipazione attiva al traffico stradale o all'utilizzo di macchine può essere seriamente compromessa, particolarmente se si consuma alcool durante il trattamento. Motivo per cui all'inizio del trattamento, la guida di veicoli, l'utilizzo di macchine o qualsiasi altra attività pericolosa potranno essere intraprese solo in funzione della decisione del medico. La decisione dipenderà dalle reazioni e dalle dosi individuali.

I pazienti che occupano posizioni pericolose devono ricevere precise istruzioni.

In alcuni pazienti, baclofen intratecale ha indotto effetti depressivi sul SNC, quali sonnolenza e sedazione. Sono inoltre stati segnalati atassia, allucinazioni, diplopia e fenomeni di astinenza. I pazienti dovranno essere invitati alla prudenza nella guida di automobili e nell'impiego di macchine che potrebbero rappresentare un pericolo, così come qualsiasi attività rischiosa in caso di vigilanza ridotta.

Effetti indesiderati

Frequenza: «molto comune» (>1/10); «comune» (>1/100 <1/10); «non comune» (>1/1000 <1/100); «raro» (>1/10’000 <1/1000); «molto raro» (<1/10’000), compresi casi isolati.

Alcuni degli effetti indesiderati sotto descritti sono stati osservati in pazienti la cui spasticità è di origine spinale, ma possono anche insorgere in pazienti affetti da spasticità di origine cerebrale. Gli effetti indesiderati che si manifestano più comunemente in un gruppo di pazienti rispetto ad altri sono specificati nella seguente presentazione.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: ipersensibilità al baclofen.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: disidratazione.

Disturbi psichiatrici

Comune: ansia, agitazione, letargia, depressione, insonnia, confusione/disorientamento.

Non comune: pensieri suicidi, tentativi di suicidio, euforia, disforia, allucinazioni e reazioni paranoidi.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: sonnolenza (28,4%), cefalee (19,9%), crisi epilettiche (10,4%).

Comune: vertigini, sedazione, parestesia, disartria, letargia.

Non comune: atassia, perdita di memoria.

Crisi epilettiche e cefalee sono più comuni in pazienti che soffrono di spasticità di origine cerebrale rispetto alla spasticità di origine spinale.

Patologie dell'occhio

Comune: disturbi di accomodazione, visione annebbiata, diplopia

Patologie cardiache

Non comune: bradicardia.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione arteriosa (37,4%).

Non comune: ipertensione, trombosi venose profonde, rossore, pallore.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea, polmonite, depressione respiratoria.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea/vomito (17,1%), stipsi, secchezza delle fauci, diarrea, inappetenza, scialorrea.

Non comune: ileo, disfagia, ageusia.

Nei pazienti affetti da spasticità di origine cerebrale, la nausea e il vomito sono più comuni (17,1%) rispetto ai pazienti che soffrono di spasticità di origine spinale (7,6%).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito/orticaria, edema facciale e/o periferico.

Non comune: alopecia, iperidrosi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: eccessiva ipotonicità muscolare.

Comune: ipertonicità muscolare.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: ritenzione urinaria (11,4%).

Comune: incontinenza urinaria, disfunzioni sessuali.

Nei pazienti affetti da spasticità di origine cerebrale, la ritenzione urinaria è più comune rispetto ai pazienti che soffrono di spasticità di origine spinale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia, piressia, dolori, brividi.

Non comune: ipotermia.

Raro: sindrome di astinenza potenzialmente fatale a seguito di interruzione del beneficio del trattamento (cfr. «Avvertenze e precauzioni – Interruzione del medicamento»).

Elenco degli effetti indesiderati segnalati spontaneamente dopo l'autorizzazione all’introduzione sul mercato

I seguenti effetti indesiderati sono stati identificati grazie a segnalazioni spontanee effettuate dopo l'autorizzazione all'introduzione sul mercato. Poiché queste reazioni sono state segnalate in modo volontario da una popolazione di entità indeterminata, non è possibile una stima affidabile della loro frequenza.

Disturbi del sistema immunitario

Ipersensibilità.

Patologie del sistema nervoso

Disforia.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Bradipnea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Scoliosi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Disfunzione erettile.

Eventi indesiderati correlati al sistema di somministrazione

Sono stati segnalati effetti indesiderati dovuti al sistema di somministrazione (granulomi (masse infiammatorie) all'estremità del catetere, spostamento del catetere con eventuali complicazioni, infezione a livello del sito di impianto, meningite, sovradosaggio causato da errata gestione del sistema) e, in alcuni casi, non ha potuto essere escluso un legame di causalità con baclofen. Sono stati segnalati malfunzionamenti e variazioni nella somministrazione del medicamento che hanno provocato sintomi di astinenza se non anche il decesso (cfr. «Avvertenze e precauzioni»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Occorre prestare attenzione a qualsiasi segno e sintomo di sovradosaggio per tutta la durata del trattamento, soprattutto nella fase di osservazione iniziale e nella fase di aggiustamento terapeutico, ma anche quando la somministrazione di Baclofen intratecale Sintetica viene ripresa dopo una sospensione momentanea.

I segni di sovradosaggio possono comparire immediatamente o in modo più insidioso.

Sintomi di posologia eccessiva

Eccessiva ipotonia muscolare, sonnolenza, capogiri, vertigini, sedazione, crisi epilettiche, perdita di coscienza, ipotermia, ptialismo, nausea, vomito, tachicardia e tinnito.

Depressione respiratoria, apnea e coma sono i sintomi di un grave sovradosaggio. Un grave sovradosaggio può verificarsi se tutto il contenuto del catetere passa accidentalmente nello spazio intratecale quando si verifica la permeabilità/il posizionamento del catetere. Gli errori di programmazione, un aumento troppo rapido delle dosi e il trattamento concomitante con baclofen orale costituiscono altre possibili cause di sovradosaggio. Occorre anche verificare un eventuale malfunzionamento della pompa.

Trattamento

Non esiste alcun antidoto specifico per trattare un'intossicazione da baclofen intratecale. Di norma vengono prese le seguenti misure:

1.Svuotare la pompa il più rapidamente possibile da qualsiasi soluzione residua di Baclofen intratecale Sintetica.

2.Intubare eventualmente i pazienti che presentano depressione respiratoria fino all'eliminazione del medicamento.

Si può considerare, a uno stadio precoce dell'intossicazione, di asportare da 30 a 40 ml di LCR allo scopo di ridurre la concentrazione di baclofen, a condizione che la puntura lombare non sia controindicata.

D'altra parte occorre supportare la funzione cardiovascolare e, in caso di convulsioni, iniettare prudentemente diazepam per via endovenosa.

Proprietà/effetti

Codice ATC

M03BX01

Meccanismo d‘azione

Baclofen intratecale Sintetica è un antispastico a punto di impatto spinale.

Baclofen rallenta la trasmissione riflessa mono e polisinaptica a livello del midollo spinale mediante stimolazione dei recettori GABA_B. La struttura chimica del baclofen è analoga a quella dell'acido gamma-aminobutirico (GABA) che è un neurotrasmettitore inibitore.

Farmacodinamica

Le lesioni neurologiche sono spesso accompagnate da spasmi della muscolatura striata (ad es. tetano) e il baclofen esercita un effetto clinico favorevole sulle contrazioni muscolari riflesse e attenua notevolmente gli spasmi dolorosi, l'automatismo, l'iperreflessia, trisma e clono. Baclofen migliora la mobilità del paziente assicurandogli una maggiore autonomia e facilita la fisioterapia. Baclofen ha un'azione antinocicettiva.

La trasmissione neuromuscolare non viene modificata da baclofen.

Ne risulta una deambulazione agevolata, la possibilità di prevenire e curare le piaghe da decubito, il sonno è più riparatore grazie alla scomparsa degli spasmi muscolari dolorosi. I pazienti constatano inoltre un miglioramento della funzione vescicale e sfinterica, il cateterismo risulta facilitato. Tutti questi elementi consentono di migliorare la qualità di vita del paziente.

Baclofen stimola la secrezione del succo gastrico. Baclofen possiede proprietà depressorie sul SNC in generale, in grado di provocare sedazione, sonnolenza e depressione respiratoria e cardiovascolare. La stimolazione dei recettori GABA_B ha inoltre dimostrato di poter inibire in modo dose-dipendente la funzione erettile nell'uomo.

Baclofen intratecale Sintetica può essere considerato come un'alternativa a tecniche neurologiche distruttive.

Baclofen, introdotto direttamente nello spazio intratecale consente di trattare in modo efficace la spasticità a dosi 100 volte inferiori a quelle somministrate per via orale.

Trattamento

Il medicamento inizia di solito ad agire da una mezz'ora a un'ora dopo la somministrazione di un'unica dose intratecale. L'effetto spasmolitico massimo si manifesta circa 4 h dopo la somministrazione e l'efficacia dura da 4 a 8 h. L'inizio dell'efficacia, la risposta massima e la durata possono variare da un paziente all'altro secondo la dose, la gravità e la velocità di somministrazione.

Infusione continua

L'effetto antispastico di baclofen inizia da 6 a 8 h dopo l'inizio dell'infusione continua e raggiunge il suo massimo entro 24-48 h.

Efficacia clinica

Nessun dato disponibile.

Farmacocinetica

Quando si interpretano i parametri farmacocinetici osservati nel liquido cefalorachidiano (LCR) occorre tenere conto della grande variabilità inter-paziente e intra-paziente, dovuta al rallentamento della circolazione del LCR e al grado di concentrazione di baclofen (nel LCR lombare ed LCR nella cisterna).

Assorbimento

L'infusione diretta nello spazio subaracnoideo consente di evitare i processi di assorbimento e di mettere la sostanza in contatto con i recettori del corno posteriore del midollo spinale.

Distribuzione

Il volume di distribuzione, calcolato a partire dai tassi presenti nel LCR, si situa tra 22 e 157 ml dopo iniezione intratecale unica in bolo/infusione a breve termine. Somministrate in infusioni intratecali continue, dosi giornaliere da 50 a 1200 µg producono concentrazioni di baclofen nel LCR lombare che vanno da 130 a 1240 ng/ml allo stato stazionario. Secondo l'emivita misurata nel LCR, le concentrazioni allo stato stazionario in questo liquido si raggiungono nel giro di 1-2 giorni. Non si dispone di dati sui bambini. Durante l'infusione intratecale, le concentrazioni plasmatiche non superano i 5 ng/ml.

Metabolismo

Nessun dato disponibile.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione del LCR varia da 1 a 5 h dopo iniezione intratecale unica in bolo/infusione a breve termine di 50-135 µg di baclofen. L'emivita di eliminazione del baclofen allo stato stazionario nel LCR non è stata determinata.

La clearance media a partire dal LCR è di 30 ml/h circa, sia dopo iniezione unica in bolo sia con infusione unica a lungo termine nello spazio subaracnoideo lombare tramite pompa impiantabile.

In caso di infusione intratecale continua, raggiunto lo stato stazionario, si stabilisce un grado di concentrazione di baclofen entro i limiti di 1,8:1 e 8,7:1 (media 4:1) tra il LCR lombare e il LCR della cisterna cerebro-spinale. Questo ha un interesse clinico in quanto è possibile così trattare efficacemente arti inferiori senza anche un effetto importante sugli arti superiori, inoltre la debole attività sui centri cerebrali produce meno effetti sul sistema nervoso centrale.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani (> 65 anni)

Non esistono dati farmacocinetici sui pazienti anziani dopo somministrazione di baclofen intratecale. Alcuni dati hanno evidenziato che dopo una dose continua di una formulazione orale, l'eliminazione è più lenta, ma l'esposizione sistemica al baclofen è analoga a quella osservata nei giovani adulti.

Bambini e adolescenti

I bambini e gli adolescenti (da 8 a 18 anni) sotto trattamento cronico per infusione con baclofen intratecale a dosi da 77 a 400 µg/giorno presentavano concentrazioni plasmatiche inferiori o uguali a 10 ng/ml.

Insufficienza epatica

Non esistono dati farmacocinetici sui pazienti affetti da insufficienza epatica dopo somministrazione di Baclofen intratecale Sintetica. È molto poco probabile che i parametri farmacocinetici presentino una variazione clinicamente significativa in pazienti affetti da insufficienza epatica in quanto il fegato non svolge un ruolo significativo nella cinetica del baclofen.

Insufficienza renale

Non esistono dati farmacocinetici sui pazienti affetti da insufficienza renale dopo somministrazione di Baclofen intratecale Sintetica. Non si può escludere un accumulo di baclofen immodificato nei pazienti affetti da insufficienza renale, in quanto il baclofen è essenzialmente eliminato per via renale sotto forma immodificata.

Dati preclinici

Tossicità per la riproduzione

Sulla base degli studi effettuati sul ratto e il coniglio con baclofen orale è poco probabile che esso abbia effetti indesiderati sulla fertilità o sullo sviluppo pre e post natale. Baclofen non è teratogeno nel topo, ratto e coniglio a dosi almeno 125 volte superiori alla dose massima in mg/kg.

Sono stati osservati onfaloceli in feti di ratte gravide dopo somministrazione di baclofen orale a dosi 500 volte superiori la dose massima in mg/kg.

Questi effetti non sono stati osservati nel topo e nel coniglio. La somministrazione orale di baclofen a ratti e conigli ha provocato un ritardo di ossificazione fetale a dosi scatenanti anche una tossicità materna. Baclofen ha provocato un allargamento dell'arco vertebrale nel feto di ratto a dosi intraperitoneali elevate.

Mutagenicità e cancerogenicità

In test effettuati su batteri, cellule di mammiferi e di lieviti e nel criceto cinese, baclofen non ha presentato potenziale mutageno e genotossico. Le sperimentazioni animali non hanno nemmeno messo in evidenza alcun potenziale carcinogeno o mutageno.

In ratti che hanno ricevuto baclofen per 2 anni è stato osservato un amento dose-dipendente di cisti ovariche, oltre che un aumento dell'incidenza di emorragie alle ghiandole surrenali o ipertrofie a una dose massima (da 50 a 100 mg/kg).

Tolleranza locale

Studi preclinici su modelli animali hanno mostrato che la formazione di granulomi è in diretta correlazione con l'importanza della dose e/o delle concentrazioni di oppioidi intratecali. In caso di sola somministrazione di baclofen intratecale non si è formato alcun granuloma all'estremità dei cateteri.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Gli studi nel ratto e nel cane non hanno mostrato alcun rapporto tra una somministrazione intratecale ripetuta e la formazione di granulomi. In queste specie non è stata osservata alcuna irritazione, infiammazione o modifica a livello del midollo spinale o dei tessuti circostanti.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Come regola generale non si deve miscelare il contenuto di fiale di Baclofen intratecale Sintetica con altre soluzioni per infusione o iniettabili.

A causa di reazioni chimiche, il glucosio si è rivelato incompatibile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

In base alle informazioni di cui disponiamo, la stabilità di Baclofen intratecale Sintetica è di 180 giorni nel sistema impiantabile SynchroMed^® Programmable.

Stabilità dopo apertura

Utilizzare immediatamente dopo l’apertura. Smaltire la soluzione residua.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce e a temperatura ambiente (15-25 °C). Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Prima della somministrazione parenterale è importante verificare l'assenza di particelle o di alterazioni del colore del prodotto per quanto consentano la soluzione o il condizionamento del prodotto.

a) Indicazioni specifiche per la somministrazione

Baclofen intratecale Sintetica è destinato a iniezioni e infusioni intratecali continue e la sua somministrazione sarà effettuata secondo le specifiche che accompagnano ciascun sistema di infusione.

b) Concentrazioni

La concentrazione esatta da utilizzare dipende dalla dose giornaliera totale di cui il paziente necessita oltre che dalla portata della pompa. Il manuale d'uso del produttore contiene tutte le raccomandazioni necessarie.

c) Indicazioni per la diluizione

Se occorre preparare concentrazioni diverse da 50 µg/ml, 500 µg/ml o 2000 µg/ml, Baclofen intratecale Sintetica deve essere diluito in condizioni sterili in una soluzione di cloruro di sodio per preparazioni iniettabili, sterile e senza conservanti.

d) Sistemi di somministrazione

Per la somministrazione a lungo termine di Baclofen intratecale Sintetica si utilizzano diversi sistemi. Tra questi si può citare SynchroMed® Programmable Infusion System di Medtronic che è un sistema impiantabile dotato di un serbatoio ricaricabile e che si impianta, sotto anestesia generale o locale, in una tasca sottocutanea, di norma nella parete addominale. Il sistema è collegato a un catetere sottocutaneo che conduce allo spazio subaracnoideo.

I dettagli relativi a questo sistema possono essere richiesti al produttore:

Medtronic Inc. Neurological 710 Medtronic Parkway N.E. Minneapolis, MN 55432.5604 USA, Tel. +1(763) 505 5000, Fax + 1(763) 505 1000.

Medtronic Europe S.A. Route du Molliau 31, Case Postale, 1131 Tolochenaz Svizzera. Tel. +41 21 802 70 00; Fax: +41 21 802 79 00.

Medtronic (Schweiz) AG, Talstrasse 9, Postfach 449, CH-3053 Münchenbuchsee; Tel. +41 (0)31 868 01 00, Fax +41 (0)31 868 01 99.

Prima di utilizzare altri sistemi, è necessario assicurarsi che le specifiche tecniche, oltre alla stabilità chimica di baclofen nel serbatoio soddisfino le condizioni richieste per la somministrazione intratecale di Baclofen intratecale Sintetica.

Numero dell’omologazione

56534 (Swissmedic)

Confezioni

Baclofen intratecale Sintetica 10 mg/5 ml, soluzione iniettabile 2 mg/ml, amp 5 ml × 10 (B)

Baclofen intratecale Sintetica 10 mg/5 ml, soluzione iniettabile 2 mg/ml, amp 5 ml × 10 (B) in blister sterile

Baclofen intratecale Sintetica 10 mg/20 ml, soluzione iniettabile 0,5 mg/ml, amp 20 ml × 5 (B)

Baclofen intratecale Sintetica 10 mg/20 ml, soluzione iniettabile 0,5 mg/ml, amp 20 ml × 5 (B) in blister sterile

Baclofen intratecale Sintetica 0,05 mg/1 ml, soluzione iniettabile 0,05 mg/ml, amp 1 ml × 10 (B)

Titolare dell’omologazione

Sintetica SA, Mendrisio.

Stato dell’informazione

Aprile 2024.