Simbrinza®

Simbrinza^®

Novartis Pharma Schweiz AG

Composizione

Principi attivi

Brinzolamide, brimonidina tartrato.

Sostanze ausiliarie

Benzalconio cloruro (0.03 mg/ml), glicole propilenico, carbomer 974P, acido borico, mannitolo, sodio cloruro, tyloxapolo, acido cloridrico e/o sodio idrossido (per la regolazione del pH) e acqua depurata.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 ml di sospensione oftalmica contiene 10 mg di brinzolamide e 2 mg di brimonidina tartrato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Riduzione della pressione intraoculare (PIO) elevata in pazienti adulti affetti da glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare per i quali la monoterapia produce una riduzione della PIO insufficiente.

Posologia/Impiego

Adulti, inclusi gli anziani

La dose raccomandata è di una goccia di Simbrinza due volte al giorno nell'occhio interessato/negli occhi interessati.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Poiché Simbrinza non è stato studiato nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica è necessario prestare cautela in questa fascia di popolazione (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Simbrinza non è stato studiato nei pazienti con insufficienza renale grave (CrCl < 30 ml/min) o nei pazienti con acidosi ipercloremica. Poiché la brinzolamide contenuta in Simbrinza e il suo metabolita sono prevalentemente escreti dai reni, Simbrinza è controindicato in tali pazienti (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

L'uso di Simbrinza in pazienti affetti da insufficienza renale moderata (CrCl < 60 ml/min) dovrebbe avvenire con cautela (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Simbrinza in bambini e adolescenti di età compresa tra i 2 e i 17 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati in merito. Simbrinza è sconsigliato per l'uso in bambini e adolescenti.

Simbrinza non dev'essere utilizzato nei neonati e bambini di età inferiore ai 2 anni per motivi di sicurezza (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Modo di somministrazione

Per instillazione oculare.

I pazienti devono essere istruiti ad agitare bene il flacone prima dell'uso.

L'occlusione del dotto nasolacrimale e la chiusura delle palpebre per 2 minuti dopo l'instillazione riducono l'assorbimento sistemico. Ciò può comportare una riduzione degli effetti collaterali sistemici e un aumento dell'azione a livello locale (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Questa misura può anche contribuire a ridurre la comparsa di disgeusia (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Non sono disponibili dati sulla somministrazione di Simbrinza in associazione ad altri medicamenti oftalmologici topici. In caso di somministrazione di più di un medicamento oftalmologico topico, è necessario osservare intervalli di almeno 5 minuti tra le singole somministrazioni. Gli unguenti oftalmici devono essere usati per ultimi.

Se viene dimenticata una dose, continuare il trattamento con la dose successiva programmata. La dose raccomandata non deve superare quella di una goccia nell'occhio interessato/negli occhi interessati due volte al giorno.

In caso di sostituzione di altri medicamenti oftalmici antiglaucoma con Simbrinza, si raccomanda di non iniziare il trattamento con Simbrinza prima di un giorno dalla sospensione dell'altro medicamento.

I pazienti devono essere istruiti a rimuovere le lenti a contatto morbide prima di usare Simbrinza e ad attendere 15 minuti dopo la somministrazione prima di reinserirle (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Controindicazioni

·Ipersensibilità al principio attivo/ai principi attivi, a una delle sostanze ausiliarie del medicamento o alle sulfonamidi

·Pazienti in trattamento con inibitori della monoamino ossidasi (IMAO)

·Pazienti in trattamento con antidepressivi che hanno effetto sulla trasmissione noradrenergica (ad es. antidepressivi triciclici e mianserina)

·Pazienti con insufficienza renale grave (CrCl < 30 ml/min)

·Pazienti con acidosi ipercloremica

·Neonati e bambini di età inferiore ai 2 anni

Avvertenze e misure precauzionali

Il medicamento non deve essere iniettato. I pazienti devono essere istruiti a non ingerire Simbrinza.

Effetti oculari

Simbrinza non è stato studiato in pazienti con glaucoma ad angolo stretto e il suo utilizzo non è raccomandato in questi pazienti.

L'effetto di Simbrinza non è stato studiato nei pazienti con malattie croniche, ricorrenti o infiammatorie a carico dell'occhio e della retina, traumi oculari, retinopatia diabetica o distacco della retina. Di norma, l'utilizzo di Simbrinza in questi pazienti deve avvenire con cautela e sotto stretto monitoraggio.

Il possibile effetto della brinzolamide sulla funzione dell'endotelio corneale in pazienti con cornee compromesse (in particolare in pazienti con bassa conta cellulare endoteliale) non è stato studiato. Non sono stati studiati in modo specifico pazienti portatori di lenti a contatto.

In questi pazienti, è raccomandato un attento monitoraggio durante l'uso di brinzolamide, poiché gli inibitori dell'anidrasi carbonica possono alterare l'idratazione corneale e l'uso di lenti a contatto può aumentare i rischi per la cornea. Pertanto, si raccomanda uno stretto monitoraggio dei pazienti con compromissione corneale, così come nei pazienti affetti da diabete mellito o distrofie corneali. L'utilizzo di lenti a contatto durante la somministrazione di Simbrinza deve avvenire sotto stretto monitoraggio (cfr. il paragrafo «Benzalconio cloruro» di seguito).

Simbrinza contiene brimonidina tartrato, sostanza che può causare reazioni allergiche nell'occhio. Se si verificano tali reazioni, interrompere il trattamento.

Durante un trattamento con brimonidina, sono state riportate reazioni allergiche tardive a carico dell'occhio, che in alcuni casi sono state associate a un aumento della pressione intraoculare (PIO).

Effetti sistemici

Simbrinza contiene brinzolamide, un inibitore dell'anidrasi carbonica appartenente al gruppo delle sulfonamidi. Anche in caso di somministrazione per via topica, la brinzolamide viene assorbita a livello sistemico. Per tale ragione, durante l'utilizzo topico di Simbrinza possono verificarsi gli stessi effetti collaterali noti per le sulfonamidi. Durante il trattamento con sulfonamidi, possono verificarsi gravi reazioni allergiche, incluse sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN), necrosi epatica fulminante, agranulocitosi, anemia aplastica e discrasia ematica. Potrebbe verificarsi una sensibilizzazione alla somministrazione ripetuta di sulfonamidi. In presenza di segni di una reazione grave o di ipersensibilità, l'utilizzo di questo medicamento deve essere immediatamente interrotto (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Patologie cardiocircolatorie

In seguito alla somministrazione di Simbrinza, sono state osservate lievi diminuzioni della pressione sanguigna in alcuni pazienti. In caso di somministrazione concomitante di antiipertensivi e/o glicosidi cardiaci in associazione a Simbrinza o in pazienti affetti da patologie cardiache gravi o instabili e non controllate, occorre prestare particolare cautela (cfr. la rubrica «Interazioni»). Inoltre, Simbrinza deve essere somministrato con cautela nei pazienti con depressione, insufficienza cerebrale o coronarica, sindrome di Raynaud, ipotensione ortostatica o tromboangioite obliterante.

Disturbi acido-base

Durante l'uso orale di inibitori dell'anidrasi carbonica, sono stati riportati disturbi acido-base. Simbrinza contiene brinzolamide, un inibitore dell'anidrasi carbonica che viene assorbito a livello sistemico anche se somministrato per via topica. In caso di somministrazione per via topica possono verificarsi gli stessi tipi di effetti collaterali causati dagli inibitori dell'anidrasi carbonica per via orale (ad es. disturbi acido-base) (cfr. il paragrafo «Disturbi della funzionalità renale» e la rubrica «Interazioni»).

Disturbi della funzionalità renale

Non sono disponibili dati clinici sull'utilizzo di Simbrinza nei pazienti affetti da disturbi della funzionalità renale. A causa della possibile riduzione dell'eliminazione per via renale e del possibile rischio di acidosi metabolica, Simbrinza deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale (CrCL < 60 ml/min). Simbrinza è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale.

Disturbi della funzionalità epatica

Simbrinza non è stato studiato nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica. L'utilizzo del medicamento in questa fascia di popolazione deve avvenire con cautela (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Prontezza mentale

Gli inibitori dell'anidrasi carbonica orali possono compromettere la capacità dei pazienti di svolgere attività che richiedano prontezza mentale e/o coordinazione fisica.

Simbrinza viene assorbito a livello sistemico e ciò può quindi avvenire anche in caso di somministrazione per via topica (cfr. la sezione «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).

Terapia concomitante

Sussiste la possibilità di un effetto aggiuntivo sugli effetti sistemici noti dell'inibizione dell'anidrasi carbonica in pazienti che assumono un inibitore dell'anidrasi carbonica orale e Simbrinza. Il trattamento concomitante di Simbrinza e inibitori dell'anidrasi carbonica orali non è stato studiato e pertanto non viene raccomandato (cfr. la rubrica «Interazioni»).

La somministrazione concomitante di salicilati (ad es. aspirina) e Simbrinza non è raccomandata, in particolare in caso di trattamento a dosi elevate (> 1 g al giorno), poiché ciò può portare a una ridotta efficacia del salicilato, tossicità a carico del SNC, acidosi metabolica e altri effetti collaterali (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Benzalconio cloruro

Simbrinza contiene benzalconio cloruro. Il benzalconio cloruro può essere assorbito dalle lenti a contatto morbide e può causare lo scolorimento delle lenti a contatto (cfr. «Modo di somministrazione»).

È stato segnalato che il benzalconio cloruro può causare irritazione nonché secchezza oculare e può avere un influsso sul film lacrimale e sulla superficie corneale. Deve essere usato con cautela nei pazienti con occhi secchi e in quelli con cornee danneggiate. I pazienti devono essere monitorati durante l'uso prolungato.

Bambini e adolescenti

Il trattamento nei bambini e negli adolescenti di 2–17 anni non è raccomandato a causa della possibile depressione del SNC causata dalla brimonidina tartrato. Nei bambini di età inferiore ai 2 anni Simbrinza è controindicato (cfr. «Controindicazioni»).

Interazioni

Non sono stati condotti studi specifici di interazione con Simbrinza.

Le seguenti interazioni devono essere previste con Simbrinza, a causa di possibili interazioni con i singoli ingredienti.

La brinzolamide è un inibitore dell'anidrasi carbonica e viene assorbita per via sistemica anche quando somministrata per via topica. Sono stati segnalati squilibri acido-base in seguito alla somministrazione orale di inibitori della carboanidrasi. È necessario considerare il potenziale di interazioni corrispondenti (ad esempio con medicamenti antinfiammatori non steroidei (FANS) e salicilati) con l'applicazione topica nell'occhio.

Antidepressivi e inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO)

Simbrinza è controindicato nei pazienti che ricevono inibitori della monoamino ossidasi o antidepressivi con azione sulla trasmissione noradrenergica (ad es. antidepressivi triciclici e mianserina) (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Medicamenti con effetti depressivi sul SNC

Sebbene non siano stati condotti studi di interazione farmacologica con Simbrinza, è necessario considerare la possibilità di un effetto additivo o potenziato con depressivi del SNC (alcol, barbiturici, oppiacei, sedativi o anestetici).

Medicamenti che influenzano i livelli di catecolamina, antiipertensivi, glicosidi cardiaci

Non sono disponibili dati sui livelli di catecolamine circolanti in seguito alla somministrazione di Simbrinza. Occorre prestare cautela nei pazienti che assumono medicamenti che possono influenzare il metabolismo e l'assorbimento delle amine circolanti (ad esempio clorpromazina, metilfenidato, reserpina).

I medicamenti della classe degli alfa-agonisti adrenergici (ad es. brimonidina tartrato), possono ridurre il battito cardiaco e la pressione sanguigna. In seguito alla somministrazione di Simbrinza, sono state osservate lievi diminuzioni della pressione sanguigna in alcuni pazienti. Occorre prestare cautela durante la somministrazione di medicamenti quali antiipertensivi e/o glicosidi cardiaci con Simbrinza.

L'avvio di un trattamento concomitante (o un adeguamento della dose corrispondente) con un medicamento sistemico (indipendentemente dalla sua forma farmaceutica) che interagisce con agonisti α-adrenergici o ne influenza l'azione, ossia agonisti o antagonisti del recettore adrenergico (ad es. isoprenalina, prazosina), deve avvenire con cautela.

Inibitori della anidrasi carbonica (CA)

Sussiste la possibilità di un effetto aggiuntivo sugli effetti sistemici noti dell'inibizione della CA in pazienti che assumono un inibitore dell'anidrasi carbonica orale e brinzolamide topico. La somministrazione concomitante di Simbrinza e di inibitori della CA orali non è raccomandata.

Salicilati

Inibitori del CYP3A4

Gli isozimi del citocromo P-450 responsabili del metabolismo della brinzolamide comprendono CYP3A4 (dominante), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9. Si ritiene che gli inibitori del CYP3A4 come ketoconazolo, itraconazolo, clotrimazolo, ritonavir e troleandomicina inibiscano il metabolismo della brinzolamide attraverso il CYP3A4. Pertanto si deve prestare cautela in caso di somministrazione concomitante con gli inibitori del CYP3A4. Tuttavia, dato che l'eliminazione avviene principalmente per via renale, l'accumulo di brinzolamide è poco probabile. La brinzolamide non è un inibitore degli isoenzimi del citocromo P-450.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non vi sono studi adeguati e ben controllati sull'utilizzo oculare di Simbrinza in donne in gravidanza. Dagli studi condotti sugli animali con brinzolamide è emersa una tossicità per la riproduzione. Studi condotti su animali con brimonidina somministrata per via orale non indicano effetti nocivi diretti in termini di tossicità per la riproduzione (cfr. il capitolo «Dati preclinici»). Simbrinza non deve essere assunto durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Non vi sono dati sugli effetti della brinzolamide o della brimonidina tartrato sulla lattopoiesi nelle donne che allattano o sul bambino allattato al seno.

Non è noto se Simbrinza per uso topico ve escreto nel latte materno. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili negli animali hanno dimostrato che in seguito alla somministrazione orale, vengono escrete quantità minime di brinzolamide e brimonidina nel latte di femmine di ratto. La brimonidina somministrata per via orale viene escreta nel latte materno. Le donne in allattamento non dovrebbero assumere Simbrinza.

Fertilità

Non sono stati condotti studi per esaminare gli effetti della somministrazione topica oculare di Simbrinza sulla fertilità umana. I dati non clinici non mostrano effetti della brinzolamide o della brimonidina sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

La visione offuscata transitoria, nonché altri disturbi della vista, possono influenzare la capacità di guidare o utilizzare macchine. Se dopo aver instillato il medicamento si manifesta visione offuscata, il paziente non deve mettersi alla guida di veicoli e non deve utilizzare macchine prima di aver riacquistato una visione nitida.

Gli inibitori dell'anidrasi carbonica orali (contenuti in Simbrinza) possono compromettere la capacità dei pazienti di svolgere attività che richiedano prontezza mentale e/o coordinazione fisica (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il componente brimonidina di Simbrinza può causare stanchezza e/o stordimento, che possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi clinici condotti con Simbrinza somministrato due volte al giorno, l'iperemia oculare e le reazioni allergiche a carico dell'occhio sono stati gli effetti collaterali più comuni e si sono manifestati in circa il 6–7% dei pazienti. Il profilo di sicurezza di Simbrinza era simile a quello dei suoi singoli componenti (brinzolamide 10 mg/ml e brimonidina tartrato 2 mg/ml) e non ha comportato alcun rischio aggiuntivo per il paziente rispetto ai rischi noti dei singoli componenti.

Tabella di riepilogo degli effetti collaterali

Gli effetti indesiderati da medicamento provenienti dagli studi clinici devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1000, < 1/100); raro (≥1/10 000, < 1/1000); molto raro (< 1/10 000); «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema nervoso

Comune: sonnolenza, disgeusia.

Non comune: vertigine, cefalea.

Patologie dell'occhio

Comune: congiuntivite, congiuntivite allergica, reazioni allergiche oculari, blefarite, visione annebbiata, dolore oculare, irritazione oculare, occhio secco, prurito oculare, iperemia oculare, sensazione di corpo estraneo.

Non comune: erosione corneale, cheratite, cheratite puntata, blefarite allergica, follicoli congiuntivali, fotofobia, aumento della lacrimazione, astenopia, eritema dell'occhio.

Raro: acuità visiva ridotta, lacrimazione ridotta.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigine.

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: secchezza nasale.

Raro: sindrome delle vie aeree superiori con tosse (UACS), congestione nasale, gola secca.

Patologie gastrointestinali

Non comune: bocca secca.

Raro: nausea, dispepsia, fastidio addominale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: dermatite da contatto.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: astenia, stanchezza, residui di medicamenti.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

La combinazione fissa di Simbrinza contiene i singoli principi attivi brinzolamide e brimonidina tartrato. Potrebbero manifestarsi effetti collaterali aggiuntivi che non si sono verificati nel corso degli studi clinici con Simbrinza, ma sono stati associati all'uso dei singoli principi attivi:

·Brinzolamide 1%: durante gli studi clinici condotti con brinzolamide 1%, gli effetti collaterali più comuni erano visione annebbiata, irritazione oculare, dolore oculare, sensazione di corpo estraneo nell'occhio, iperemia oculare e disgeusia, i quali si sono manifestati nell'1–6% dei pazienti. Un grave effetto collaterale si è verificato in meno dell'1% dei pazienti: sofferenza cardio-respiratoria.

·Brimonidina tartrato 0.2%: gli effetti collaterali più comuni (1–4.5% dei pazienti) erano: iperemia oculare, irritazione oculare, congiuntivite, congiuntivite allergica, occhio secco, reazioni allergiche oculari, prurito oculare, visione annebbiata, bocca secca, stanchezza, cefalea. Non si sono verificati effetti collaterali gravi con una frequenza inferiore all'1%.

·Esperienze successive all'introduzione sul mercato: ulteriori effetti collaterali post-marketing che non si sono verificati negli studi clinici con brinzolamide includono: appetito ridotto, ipoestesia, ipotensione e artralgia. Analogamente, gli effetti collaterali aggiuntivi con la brimonidina sono i seguenti: iridociclite, miosi, bradicardia, tachicardia, naso secco, dispnea, eritema, prurito, esantema della cute nonché sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN). Le frequenze non possono essere definite in base ai dati disponibili.

La disgeusia (sapore amaro o insolito in bocca in seguito all'instillazione del medicamento) si è rivelata uno degli effetti collaterali più comuni associati all'uso di Simbrinza (3.4%). Essa è probabilmente causata dal passaggio della sospensione oftalmica attraverso il dotto nasolacrimale nella faringe nasale e può essere attribuita principalmente al componente brinzolamide di Simbrinza.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Il componente brinzolamide di Simbrinza può causare disturbi dell'equilibrio elettrolitico e disturbi dell'equilibrio acido-base. Devono essere tenuti sotto controllo i livelli di elettroliti nel siero (in modo particolare il potassio) ed i livelli di pH del sangue.

A causa del componente brimonidina, può verificarsi ipotensione. In singoli casi, è stato riportato che la reazione ipotensiva è stata seguita da una controreazione ipertensiva.

La posologia eccessiva orale di un altro agonista alfa-2 ha causato sintomi quali ipotensione, astenia, vomito, letargia, sedazione, bradicardia, aritmia, miosi, apnea, ipotonia, ipotermia, depressione respiratoria e convulsioni.

Trattamento

In caso di sovradosaggio di Simbrinza, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

Bambini e adolescenti

In seguito all'ingestione involontaria da parte di bambini o adolescenti, sono stati osservati gravi effetti collaterali causati dal componente brimonidina tartrato di Simbrinza. Nei soggetti interessati, sono stati osservati sintomi di depressione a carico del SNC, di solito un coma temporaneo o un basso livello di coscienza, letargia, sonnolenza, ipotonia, bradicardia, ipotermia, pallore, depressione respiratoria e apnea, oltre alla necessità di ospedalizzazione presso un'unità di terapia intensiva con intubazione (se indicato). Nei soggetti interessati noti, i sintomi erano generalmente reversibili entro 6–24 ore.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

S01EC54

Meccanismo d'azione

Simbrinza contiene due principi attivi: brinzolamide (inibitore dell'anidrasi carbonica) e brimonidina tartrato (agonista del recettore alfa-2). Questi due componenti riducono la pressione intraoculare (PIO) nei pazienti con glaucoma ad angolo aperto (open-angle glaucoma, OAG) e ipertensione oculare (IOP) bloccando la secrezione di umor acqueo a livello dei processi ciliari dell'occhio. Tuttavia, i due principi attivi presentano meccanismi d'azione differenti.

Brinzolamide agisce inibendo l'enzima anidrasi carbonica (CA-II) a livello dell'epitelio ciliare, riducendo la formazione di ioni bicarbonato con conseguente riduzione del trasporto di sodio e fluido attraverso l'epitelio ciliare.

Brimonidina, un agonista alfa-2, inibisce l'enzima adenilato ciclasi e sopprime la formazione cAMP-dipendente dell'umore acqueo. Inoltre, la somministrazione di brimonidina risulta in un aumento del deflusso uveosclerale.

Farmacodinamica

Nessuna informazione.

Efficacia clinica

Dati provenienti da studi con somministrazione due volte al giorno

1. Confronto della combinazione fissa (brinzolamide/brimonidina) con i due singoli componenti brinzolamide e brimonidina:

Uno studio clinico controllato della durata di 6 mesi ha confrontato gli effetti di riduzione della PIO di Simbrinza a quelli dei suoi due singoli componenti in 560 pazienti adulti (≥18 anni) con glaucoma ad angolo aperto (inclusi alcuni pazienti con pseudoesfoliazione n = 19 o dispersione di pigmento n = 9) e/o ipertensione oculare, la cui PIO era insufficientemente controllata con monoterapia o terapia combinata preesistenti. Inoltre, in seguito all'eliminazione del medicamento che riduce la PIO in almeno una delle due visite di screening, la PIO media doveva essere compresa tra ≥24 e ≤36 mmHg in almeno un occhio alle ore 9:00 e tra ≥21 e ≤36 mmHg alle 11:00. I partecipanti allo studio avevano in media circa 64 anni (22–93 anni). L'endpoint primario era la variazione della PIO media (PIO media alle ore 9:00 +2 ore e +7 ore) dopo 3 mesi di trattamento. Simbrinza ha mostrato un effetto di riduzione della PIO superiore rispetto ai suoi due singoli componenti: la differenza media nella variazione della PIO media [IC 95%] rispetto a 10 mg/ml di brinzolamide e 2 mg/ml di brimonidina era -1.4 [-1.9, -0.8] e -1.5 [-2.0, -0.9] rispettivamente (p< 0.001 per entrambi i confronti). Questa maggiore riduzione della PIO alla fine è risultata in un maggiore tasso di successo terapeutico (percentuale di pazienti con una PIO < 18 mmHg). Dopo 3 mesi di trattamento, al punto + 2 ore, questo corrispondeva al 68.8% nel gruppo Simbrinza, al 42.3% nel gruppo brinzolamide e al 44.0% nel gruppo brimonidina.

2. Confronto tra la combinazione fissa (brinzolamide/brimonidina) e la combinazione libera dei singoli componenti (brinzolamide + brimonidina):

Un altro studio clinico controllato della durata di 6 mesi ha esaminato gli effetti di riduzione della PIO di Simbrinza (brinzolamide/brimonidina) rispetto alla combinazione libera di brinzolamide e brimonidina. In questo studio sono stati arruolati in totale 890 pazienti adulti (≥18 anni) con glaucoma ad angolo aperto [inclusi alcuni pazienti con pseudoesfoliazione (n = 13) o dispersione di pigmento (n = 11)] e/o ipertensione oculare, la cui PIO era insufficientemente controllata con monoterapia o terapia combinata preesistenti. Inoltre, in seguito all'eliminazione del medicamento che riduce la PIO in almeno una delle due visite di screening, la PIO media doveva essere compresa tra ≥24 e ≤36 mmHg in almeno un occhio alle ore 9:00 e tra ≥21 e ≤36 mmHg alle 11:00. I partecipanti allo studio avevano in media circa 63 anni (19–92 anni). L'endpoint primario era la variazione della PIO media (PIO media alle ore 9:00 +2 ore) dopo 3 mesi di trattamento. L'effetto di riduzione della PIO della combinazione fissa Simbrinza non era inferiore rispetto a quello della combinazione libera delle due sostanze attive brinzolamide e brimonidina. La differenza media nella variazione dell'endpoint primario [IC 95%] era -0.1 [-0.5, 0.2] e il tasso di successo terapeutico (percentuale di pazienti con PIO < 18 mmHg) era comparabile (ad esempio al momento +2 ore dopo 3 mesi di trattamento: 71.6% [brinzolamide/brimonidina] e 71.6% [brinzolamide + brimonidina]).

Terapia aggiuntiva:

I dati clinici sull'uso di Simbrinza come componente aggiuntivo di analoghi delle prostaglandine (PGA) hanno inoltre mostrato un'efficacia di riduzione della PIO superiore di Simbrinza + PGA rispetto agli PGA somministrati da soli. Nello studio CQVJ499A2401, Simbrinza + PGA (ovvero travoprost, latanoprost o bimatoprost) ha mostrato un'efficacia superiore nella riduzione della PIO rispetto al basale dopo 6 settimane di trattamento rispetto al veicolo + PGA con una differenza di trattamento nella variazione media aggiustata per modello nella PIO giornaliera rispetto al basale di -3.44 mmHg (IC 95%, -4.2, -2.7; valore p< 0.001).

I dati clinici sull'uso di Simbrinza in aggiunta alla sospensione oftalmica con una combinazione a dose fissa di travoprost e timololo maleato hanno inoltre evidenziato un'efficacia di riduzione della PIO superiore di Simbrinza + travoprost/timololo maleato rispetto al solo travoprost/timololo maleato. Nello studio CQVJ499A2402, Simbrinza + sospensione oftalmica travoprost/timololo maleato ha mostrato un'efficacia superiore nella riduzione della PIO rispetto al basale dopo 6 settimane di trattamento rispetto al veicolo + sospensione oftalmica travoprost/timololo maleato, con una differenza di trattamento nella variazione media aggiustata per modello nella PIO giornaliera rispetto al basale di -2.15 mmHg (IC 95%, -2.8, -1.5; valore p< 0.001).

Il profilo di sicurezza di Simbrinza come terapia aggiuntiva era simile a quello della monoterapia con Simbrinza.

Farmacocinetica

Assorbimento

La brinzolamide viene assorbita attraverso la cornea dopo applicazione oculare topica. Il medicamento viene inoltre assorbito sistemicamente, dove si lega fortemente all'anidrasi carbonica II dei globuli rossi (RBC).

Le concentrazioni di medicamento presenti nel plasma si rivelano molto basse. L'emivita di eliminazione nel sangue intero è molto elevata nell'uomo a causa del legame con l'anidrasi carbonica nell'RBC (> 100 giorni).

La brimonidina viene rapidamente assorbita nell'occhio dopo l'applicazione topica. Nei conigli, le concentrazioni oculari massime sono state raggiunte in meno di un'ora nella maggior parte dei casi. Le concentrazioni plasmatiche massime nell'uomo sono < 1 ng/ml e vengono raggiunte entro < 1 ora. Le concentrazioni plasmatiche del medicamento diminuiscono con un'emivita di circa 2–3 ore. In caso di somministrazione cronica non si verifica alcun accumulo.

In uno studio clinico con uso oculare topico, che ha confrontato la farmacocinetica sistemica di Simbrinza con la brinzolamide e la brimonidina somministrate separatamente, la farmacocinetica allo stato di equilibrio dinamico delle singole sostanze era simile a quella della rispettiva singola sostanza nel prodotto combinato.

Distribuzione

Gli studi condotti sui conigli hanno mostrato che le massime concentrazioni oculari di brinzolamide sono raggiunte in seguito a somministrazione topica nei tessuti anteriori quali la cornea, la congiuntiva, l'umor acqueo e il corpo irido-ciliare. Il legame con l'anidrasi carbonica provoca una ritenzione prolungata nel tessuto oculare. La brinzolamide si lega in modo moderatamente forte (circa il 60%) alle proteine plasmatiche umane.

La brimonidina mostra un'affinità per i tessuti pigmentati degli occhi, in particolare il corpo irido-ciliare, a causa delle sue note proprietà di legame alla melanina. Tuttavia, i dati di sicurezza clinica e preclinica mostrano buoni livelli di tollerabilità e sicurezza del medicamento in caso di somministrazione cronica.

Metabolismo

La brinzolamide viene metabolizzata dagli isozimi del citocromo epatico P450, in particolare CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9. Il metabolita primario è N-desetil-brinzolamide seguito dai metaboliti N-desmetossipropil e O-desmetil così come un analogo dell'acido N-propionico formato dall'ossidazione della catena N-propilica laterale di O-desmetil-brinzolamide. La brinzolamide e N-desetil-brinzolamide a concentrazioni almeno 100 volte superiori ai livelli sistemici massimi non inibiscono gli isoenzimi del citocromo P450.

La brimonidina viene metabolizzata in maniera estesa dall'aldeide ossidasi epatica, con formazione di 2-ossibrimonidina, 3-ossibrimonidina e 2,3-diossibrimonidina come maggiori metaboliti. È stato inoltre osservato il taglio ossidativo dell'anello di imidazolina a 5-bromo-6-guanidinochinossalina.

Eliminazione

La brinzolamide viene eliminata in forma immodificata principalmente nelle urine. Nell'uomo, la brinzolamide e l'N-desetil-brinzolamide che si trovano nelle urine rappresentano circa il 60% e il 6% della dose, rispettivamente. I dati nei ratti mostravano una parte di escrezione a livello biliare (circa 30%) sotto forma di metaboliti.

La brimonidina viene eliminata principalmente nelle urine sotto forma di metaboliti. Nei ratti e nelle scimmie, i metaboliti urinari rappresentano dal 60 al 75% delle dosi orali o intravenose.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica della brinzolamide è intrinsecamente non lineare a causa del legame saturo all'anidrasi carbonica nel sangue intero e nei vari tessuti. L'esposizione dello stato di equilibrio dinamico non aumenta in maniera proporzionale alla dose.

Al contrario, la brimonidina mostra una farmacocinetica lineare al di sopra dell'intervallo di dose clinicamente terapeutico.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Simbrinza è formulato per agire localmente all'interno dell'occhio. La valutazione dell'esposizione oculare nell'uomo a dosi efficaci non è fattibile. Non è stato possibile stabilire una relazione farmacocinetica/farmacodinamica nell'uomo per la riduzione della PIO.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono stati condotti studi per determinare gli effetti di età, etnia e disturbi della funzionalità renale o epatica con la combinazione fissa di brinzolamide/brimonidina. Uno studio sulla brinzolamide condotto su soggetti giapponesi rispetto a soggetti non giapponesi ha rilevato una farmacocinetica sistemica simile in entrambi i gruppi.

Disturbi della funzionalità renale ed epatica

Uno studio sulla brinzolamide in pazienti con insufficienza renale ha mostrato un aumento da 1.6 a 2.8 volte dell'esposizione sistemica alla brinzolamide e alla N-desetilbrinzolamide in pazienti con insufficienza renale moderata rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. L'aumento delle concentrazioni di RBC allo stato di equilibrio dinamico di sostanze in combinazione con il medicamento non ha inibito l'attività dell'anidrasi carbonica dell'RBC nella misura in cui ciò potrebbe essere associato ad effetti collaterali sistemici. Tuttavia, il prodotto combinato non è raccomandato per i pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/minuto). Nei pazienti anziani (> 65 anni), la C_max, l'AUC e l'emivita di eliminazione sono simili a quelle dei giovani adulti. L'effetto dei disturbi della funzionalità renale ed epatica sulla farmacocinetica sistemica della brimonidina non è stato valutato. Tenendo conto dell'esposizione sistemica della brimonidina in seguito ad applicazione topica oculare, ci si possono aspettare variazioni nell'esposizione plasmatica non clinicamente rilevanti.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica sistemica di brinzolamide e brimonidina, per somministrazione separata o in associazione, non è stata studiata in bambini e adolescenti.

Dati preclinici

Brinzolamide

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno, non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Durante gli studi preclinici sulla tossicità per la riproduzione e lo sviluppo, gli effetti sono stati osservati solo a esposizioni talmente al di sopra della massima esposizione umana da risultare in una bassa rilevanza per l'uso clinico. Gli studi sulla tossicità per lo sviluppo embriofetale nei conigli con dosi orali di brinzolamide fino a 6 mg/kg/die (corrispondenti a 125 volte la dose giornaliera clinica raccomandata di 48 μg/kg/die) non hanno mostrato alcun effetto sullo sviluppo fetale nonostante una tossicità significativa nelle madri. Studi simili nei ratti hanno portato a una ossificazione leggermente ridotta del cranio e dei segmenti sternali nei feti di madri che ricevevano dosi di brinzolamide di 18 mg/kg/die (corrispondenti a 375 volte la dose clinica giornaliera raccomandata), ma non in quelli che ricevevano 6 mg/kg/die. Questi risultati sono stati osservati a dosi che hanno causato acidosi metabolica con riduzione dell'aumento di peso nelle madri e del peso corporeo nei feti. Sono state osservate riduzioni dose-dipendenti del peso corporeo fetale (5–14%) nella prole di madri che hanno ricevuto brinzolamide per via orale (2–18 mg/ kg/die). Durante il periodo di allattamento, la soglia per la comparsa di tossicità materna e di tossicità per lo sviluppo era pari a 5 mg/kg/die.

Dopo la somministrazione orale di 1 mg/kg di brinzolamide C¹⁴ (21 volte la dose clinica massima giornaliera raccomandata) a ratti femmina in allattamento, la radioattività è stata riscontrata nel latte a concentrazioni inferiori a quelle nel sangue e nel plasma dei ratti.

Brimonidina

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza tossicità per somministrazione ripetuta, tossicità per la riproduzione e lo sviluppo, genotossicità e potenziale cancerogeno, non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Negli studi sugli animali, la brimonidina ha attraversato la placenta in misura limitata ed è entrata nel flusso sanguigno fetale. Dopo la somministrazione orale di 0.25 mg/kg di bromidina C¹⁴ (26 volte la dose clinica massima giornaliera raccomandata) a ratti femmina in allattamento, la radioattività è stata riscontrata nel latte a concentrazioni simili o superiori a quelle riscontrate nel plasma delle madri.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Simbrinza sospensione oftalmica deve essere smaltita 4 settimane dopo la prima apertura del contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25°C e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Per impedire la contaminazione della punta del flacone contagocce e della soluzione, si deve prestare attenzione a non toccare le palpebre, le aree circostanti o altre superfici con la punta contagocce del flacone. I pazienti devono essere istruiti a tenere ben chiuso il flacone prima e dopo l'uso.

Numero dell'omologazione

65186 (Swissmedic).

Confezioni

Flaconi tondi, opachi in polietilene a bassa densità (LDPE) con tappo dosatore in LDPE e tappo a vite in polipropilene bianco (drop-tainer) con capacità di 8 ml, riempito con sospensione da 5 ml.

Confezioni da:

1 × 5 ml [B]

3 × 5 ml [B]

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz

Stato dell'informazione

Novembre 2022