Tarceva^®

Cheplapharm Schweiz GmbH

Composizione

Principi attivi

Erlotinibum ut erlotinibi hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa:

Cellulosum microcristallinum, magnesii stearas.

Tarceva 25 mg: lactosum monohydricum 28 mg, carmellosum natricum (E466) 8 mg, natrii laurilsulfas (E487) 1 mg (equivalenti a 2 mg di sodio per compressa).

Tarceva 100 mg: lactosum monohydricum 70 mg, carmellosum natricum (E466) 24 mg, natrii laurilsulfas (E487) 3 mg (equivalenti a 6 mg di sodio per compressa).

Tarceva 150 mg: lactosum monohydricum 104 mg, carmellosum natricum (E466) 36 mg, natrii laurilsulfas (E487) 4,5 mg (equivalenti a 9 mg di sodio per compressa).

Pellicola di rivestimento:

Hypromellosum, hydroxypropylcellulosum, titanii dioxidum, macrogolum 400.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 25 mg, 100 mg e 150 mg.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Tarceva è indicato per il trattamento di prima linea e il trattamento di mantenimento di pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti di EGFR.

Tarceva è indicato per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico nei quali almeno una precedente chemioterapia è stata inefficace.

Posologia/Impiego

La terapia con Tarceva deve essere iniziata esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti oncologici.

I pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico devono essere sottoposti ad analisi dello stato mutazionale di EGFR prima di una terapia di prima linea o di mantenimento con Tarceva. Le mutazioni a carico del recettore di EGF devono essere identificate mediante un test convalidato.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Tarceva è di 150 mg una volta al giorno, da assumere almeno un'ora prima o due ore dopo un pasto.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Nel caso in cui sia necessario diminuire la dose, la riduzione deve avvenire con decrementi di 50 mg (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

In caso di impiego di Tarceva insieme a inibitori di CYP3A4 è necessaria una riduzione della dose (cfr. rubrica «Interazioni»).

Per informazioni sull'impiego in concomitanza con inibitori della pompa protonica, H2-antagonisti o antiacidi cfr. rubrica «Interazioni».

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Erlotinib viene in gran parte metabolizzato nel fegato ed eliminato attraverso la bile (cfr. rubrica «Farmacocinetica»). Nei pazienti con funzionalità epatica moderatamente compromessa (punteggio Child-Pugh 7-9) è stata riscontrata un'esposizione a erlotinib simile a quella dei pazienti con funzionalità epatica normale. Tuttavia, Tarceva deve essere somministrato con cautela nei pazienti con transaminasi elevate. In caso di insorgenza di gravi effetti indesiderati bisogna ridurre la dose o interrompere il trattamento con Tarceva (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). La sicurezza e l'efficacia di Tarceva non sono state studiate in pazienti con cirrosi epatica o estese metastasi epatiche (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La sicurezza e l'efficacia di Tarceva non state esaminate nei pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Tarceva nelle indicazioni omologate non sono state studiate nei pazienti sotto i 18 anni di età.

Modo di somministrazione

Da ingerire

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Pneumopatia interstiziale

Nei pazienti in trattamento con Tarceva per un carcinoma polmonare non a piccole cellule o un altro tumore solido avanzato sono stati segnalati rari casi di pneumopatia interstiziale (ILD), anche di esito fatale. Nello studio di omologazione BR.21 sul carcinoma polmonare non a piccole cellule l'incidenza di pneumopatie interstiziali è stata dello 0,8% sia nel gruppo placebo che nel gruppo Tarceva. In una meta-analisi di studi clinici controllati randomizzati con EGFR-TKI nell'NSCLC, l'incidenza di eventi di tipo ILD nei pazienti trattati con Tarceva è stata dello 0,9%, contro lo 0,4% nei bracci di controllo. L'incidenza complessiva di eventi ILD nei pazienti in trattamento con gli EGFR-TKI utilizzati in questa meta-analisi è stata dell'1,2%, con un rischio relativo di morte in questo gruppo pari a 1,96 rispetto al controllo. Le diagnosi segnalate nei pazienti con sospetta pneumopatia interstiziale sono state ad esempio: polmonite e alveolite, polmonite interstiziale, pneumopatia interstiziale, bronchiolite obliterante, fibrosi polmonare, insufficienza respiratoria acuta (ARDS), infiltrato polmonare. Nella maggior parte dei casi erano coinvolti altri fattori, come una precedente o concomitante chemioterapia, una precedente radioterapia, una preesistente patologia del parenchima polmonare, metastasi polmonari o un'infezione polmonare. Nei pazienti che presentano un'insorgenza acuta e/o una progressione inesplicabile di sintomi polmonari come dispnea, tosse e febbre, il trattamento con Tarceva deve essere sospeso fino all'esecuzione di accertamenti diagnostici. Nel caso in cui venga diagnosticata una pneumopatia interstiziale Tarceva deve essere interrotto e, se necessario, deve essere avviata una terapia adeguata.

Diarrea, disidratazione, disturbi dell'equilibrio elettrolitico e insufficienza renale

Nei pazienti trattati con Tarceva è insorta diarrea; se la diarrea è di entità moderata o grave, deve essere trattata con loperamide. In casi specifici può essere necessaria una riduzione della dose. Se un paziente soffre di forme gravi o persistenti di diarrea, nausea, perdita dell'appetito o vomito associate a disidratazione, la terapia con Tarceva deve essere interrotta e si devono adottare misure adeguate per il trattamento della disidratazione. Questo vale soprattutto in presenza di altri fattori di rischio aggravanti (medicamenti, sintomi o patologie, o altri fattori predisponenti come l'età avanzata). Dopo un'attenta valutazione, si deve prendere in considerazione una reidratazione endovenosa. Sono stati segnalati rari casi di ipopotassiemia e insufficienza renale (inclusi casi fatali). Alla base di alcune delle segnalazioni di insufficienza renale vi era una grave disidratazione, principalmente nei pazienti in trattamento con loperamide per la diarrea o in seguito a vomito e/o inappetenza, mentre in altri casi era coinvolta una concomitante chemioterapia. Inoltre, nei pazienti a rischio di disidratazione bisogna monitorare la funzionalità renale e gli elettroliti sierici, incluso il potassio.

I dati relativi agli effetti del trattamento con Tarceva sul prolungamento del QT sono limitati. Prima dell'inizio del trattamento deve essere effettuato un elettrocardiogramma. Se si inizia il trattamento in presenza di un prolungamento dell'intervallo QT o si somministrano concomitantemente medicamenti che prolungano l'intervallo QT è necessario avere cautela.

Nei pazienti con transaminasi elevate Tarceva deve essere utilizzato con cautela. Nei pazienti con cirrosi epatica o estese metastasi epatiche la sicurezza e l'efficacia di Tarceva non sono state esaminate.

Epatite, insufficienza epatica

Durante l'uso di Tarceva si sono verificati rari casi di insufficienza epatica (anche di esito fatale). I fattori di rischio concomitanti erano una preesistente epatopatia o un trattamento complementare epatotossico. In questi pazienti bisogna quindi valutare la necessità di test di funzionalità epatica regolari. In presenza di gravi alterazioni della funzionalità epatica il trattamento con Tarceva deve essere interrotto.

Perforazione gastrointestinale

I pazienti trattati con Tarceva presentano un rischio più elevato di insorgenza di perforazioni gastrointestinali. Il rischio è maggiore nei pazienti che ricevono concomitantemente sostanze antiangiogeniche, corticosteroidi, FANS e/o una chemioterapia a base di taxani, e nei pazienti con anamnesi di ulcera peptica o diverticolite. Nei pazienti che sviluppano una perforazione gastrointestinale Tarceva deve essere interrotto definitivamente.

Patologie cutanee esfoliative e bollose

Sono state segnalate alterazioni cutanee bollose ed esfoliative inclusi, molto raramente, casi sospetti di sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica che hanno avuto un esito fatale. Se il paziente sviluppa gravi alterazioni cutanee bollose o esfoliative, la terapia con Tarceva deve essere sospesa o interrotta.

Disturbi oculari

Durante l'impiego di Tarceva sono stati segnalati casi molto rari di perforazione corneale o ulcera corneale. Durante il trattamento con Tarceva sono stati osservati anche altri disturbi oculari, inclusi crescita anormale delle ciglia, cheratocongiuntivite secca e cheratite, che rappresentano fattori di rischio per una perforazione/ulcera corneale. Nei pazienti con insorgenza acuta o progressione di disturbi oculari, p. es. dolore oculare, la terapia con Tarceva deve essere sospesa o interrotta.

Tarceva compresse rivestite con film contiene lattosio. I pazienti con i rari disturbi ereditari intolleranza al galattosio, deficit totale (lappone) di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono utilizzare questo medicamento.

Erlotinib è un debole inibitore della glucuronidazione. Pertanto i pazienti con disturbi della glucuronidazione (p. es. sindrome di Gilbert) devono essere trattati con cautela.

Interazioni

Induttori enzimatici

Induttori di CYP3A4: potenti induttori dell'attività di CYP3A4 incrementano la metabolizzazione di erlotinib e ne riducono significativamente le concentrazioni plasmatiche. Per esempio, l'induzione mediante rifampicina (600 mg al giorno per os per 7 giorni) dell'attività metabolica di CYP3A4 ha portato a una riduzione dell'AUC mediana di erlotinib in seguito a somministrazione di 150 mg di Tarceva del 69% rispetto alla somministrazione di Tarceva da solo. Se possibile, si deve evitare il trattamento concomitante con potenti induttori di CYP3A4.

Fumare porta a un'induzione di CYP1A1 e CYP1A2. Per questo nei fumatori si osserva una riduzione del 50-60% dell'esposizione a erlotinib. Si dovrebbe pertanto consigliare ai fumatori di smettere di fumare (cfr. rubrica «Posologia/impiego», «Istruzioni posologiche speciali»).

Inibitori enzimatici

Inibitori di CYP3A4/CYP1A2: l'inibitore di CYP3A4 ketoconazolo (200 mg per os due volte al giorno per 5 giorni) ha portato a un aumento dell'AUC di erlotinib dell'86% e dei valori di C_max del 69%. Quando Tarceva è stato somministrato con ciprofloxacina, un inibitore di CYP3A4 e CYP1A2, l'esposizione [AUC] e la concentrazione plasmatica massima (C_max) di erlotinib sono aumentate rispettivamente del 39% e del 17%. Quando Tarceva viene somministrato con inibitori di CYP3A4 o inibitori combinati di CYP3A4/CYP1A2 bisogna quindi avere cautela e ridurre la dose (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Tarceva non è un inibitore di CYP3A4. Negli studi sui pazienti non è stata osservata, in caso di co-trattamento con erlotinib, alcuna alterazione del metabolismo di eritromicina (test del respiro) o midazolam. In seguito a co-trattamento con erlotinib per 14 giorni, la biodisponibilità orale di midazolam è diminuita del 24%. Il meccanismo non è noto.

Altre interazioni

La combinazione di Tarceva con statine aumento il rischio di miopatie, inclusa rabdomiolisi (che è stata osservata raramente).

Effetti di Tarceva su altri medicamenti

Anticoagulanti: in caso di somministrazione concomitante di Tarceva con anticoagulanti di tipo cumarinico sono stati osservati incrementi dell'International Normalized Ratio (INR) ed emorragie, in alcuni casi di esito fatale. I pazienti trattati con warfarin o altri anticoagulanti di tipo cumarinico devono essere sottoposti regolarmente a monitoraggio delle alterazioni del tempo di protrombina o dell'INR.

Effetti di altri medicamenti su Tarceva

La solubilità di erlotinib è pH-dipendente e diminuisce all'aumentare del pH. I medicamenti che alterano il pH della porzione superiore dell'apparato gastrointestinale possono influire sulla solubilità di erlotinib e quindi sulla sua biodisponibilità.

Inibitori della pompa protonica: in caso di trattamento concomitante con Tarceva e omeprazolo, un inibitore della pompa protonica, la biodisponibilità di Tarceva si è ridotta della metà (quoziente AUC 0,54 IC 90% 0,49, 0,59; quoziente C_max 0,39 IC 90% 0,32, 0,48). La t_max è stata soggetta a notevoli fluttuazioni. L'assunzione di Tarceva in concomitanza con inibitori della pompa protonica deve essere evitata.

H2-antagonisti: la somministrazione concomitante di Tarceva con 300 mg di ranitidina, un antagonista del recettore H2, ha ridotto l'esposizione a erlotinib [AUC] e la Cmax rispettivamente del 33% e del 54%. Si deve pertanto evitare ove possibile la somministrazione di Tarceva in concomitanza con medicamenti che riducono la produzione di acidi gastrici. Un aumento della dose di Tarceva in caso di somministrazione concomitante di tali sostanze probabilmente non compenserebbe la perdita di esposizione. Tuttavia, quando Tarceva è stato somministrato a orari sfalsati, 2 ore prima o 10 ore dopo la somministrazione di ranitidina 150 mg due volte al giorno, l'esposizione a erlotinib [AUC] e la Cmax sono diminuite rispettivamente solo del 15% e del 17%. Se è necessario trattare i pazienti con tali medicamenti, si deve prendere in considerazione un H2-antagonista come ranitidina e somministrarlo a orari sfalsati. Tarceva deve essere assunto almeno 2 ore prima o 10 ore dopo l'H2-antagonista.

Antiacidi: gli effetti dell'utilizzo di erlotinib in concomitanza con antiacidi non sono noti. Si dovrebbe quindi evitare l'impiego concomitante di questi medicamenti. Qualora l'impiego di antiacidi durante il trattamento con Tarceva sia considerato necessario, l'assunzione deve avvenire almeno 4 ore prima o 2 ore dopo la dose giornaliera di Tarceva.

Gravidanza, allattamento

Donne e uomini in età riproduttiva

Contraccezione: per tutta la durata del trattamento e per almeno 2 settimane dopo la sua conclusione si deve garantire una contraccezione efficace.

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sufficienti sull'utilizzo in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

I rischi potenziali per l'uomo non sono noti. Si deve raccomandare alle donne in età fertile di evitare una gravidanza durante il trattamento con Tarceva. Nelle donne in gravidanza la terapia deve essere somministrata solo se assolutamente necessario.

Allattamento

Non è noto se erlotinib passi nel latte materno nelle donne. Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti di Tarceva sulla produzione di latte o la sua presenza nel latte materno. Poiché il possibile rischio di danni al lattante non è stato esaminato, si deve raccomandare alle donne in allattamento di non allattare durante il trattamento e per almeno 2 settimane dopo l'ultima dose di Tarceva.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Sulla base delle sue proprietà farmacologiche, erlotinib probabilmente non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, a causa di effetti indesiderati quali nausea, vomito e stanchezza, si raccomanda prudenza nella guida di veicoli e nell'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni sono eruzione cutanea (75%) e diarrea (54%), che nella maggior parte dei casi sono di grado 1 o 2 e non richiedono una terapia. Eruzioni cutanee e diarrea di grado 3 e 4 insorgono rispettivamente nel 9% e nel 6% dei pazienti. Entrambi questi effetti indesiderati hanno portato a un'uscita dallo studio dell'1% dei pazienti. Eruzioni cutanee e diarrea hanno reso necessaria una riduzione della dose rispettivamente nel 6% e nell'1% dei pazienti. Generalmente, eruzione cutanea e diarrea insorgono rispettivamente 8 e 12 giorni dopo l'inizio della terapia.

Gli effetti indesiderati sono riportati secondo la Classificazione per sistemi e organi MedDRA. Le categorie di frequenza degli effetti indesiderati si basano sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni (24%, grado 3: 4%, grado 4: 0%). Alcune delle infezioni gravi accompagnate o meno a neutropenia sono state polmonite, sepsi e cellulite.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: anoressia (52%, grado 3: 8%, grado 4: 1%).

Patologie dell'occhio

Molto comune: congiuntivite (12%, grado 3: <1%, grado 4: 0%), cheratocongiuntivite secca (12%, grado 3: 0%, grado 4: 0%).

Comune: cheratite.

Molto raro: ulcere corneali e perforazione corneale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Sono stati osservati casi isolati di crescita anormale delle ciglia, inclusi ciglia incarnite, crescita eccessiva delle ciglia e ispessimento delle ciglia. Nell'ambito della sorveglianza post-marketing sono stati riferiti casi di uveite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: dispnea (41%, grado 3: 17%, grado 4: 11%), tosse (33%, grado 3: 4%, grado 4: 0%).

Raro: pneumopatia interstiziale, a volte letale.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (54%, grado 3: 6%, grado 4: <1%), nausea (33%, grado 3: 3%, grado 4: 0%), vomito (23%, grado 3: 2%, grado 4: <1%), stomatite (17%, grado 3: <1%, grado 4: 0%), dolore addominale (11%, grado 3: 2%, grado 4: <1%).

Comune: emorragie gastrointestinali.

Non comune: perforazioni gastrointestinali, in alcuni casi con esito fatale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dei livelli di ALT e AST, aumento della bilirubina.

Raro: casi di insufficienza epatica (inclusi casi letali).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea, generalmente eritematosa e papulo-pustolosa, da lieve a moderata, in particolare dopo esposizione alla luce solare (75%, grado 3: 8%, grado 4: <1%), prurito (13%, grado 3: <1%, grado 4: 0%), pelle secca (12%, grado 3: 0%, grado 4: 0%). I pazienti con un'intensa esposizione solare devono proteggersi adeguatamente (p. es. abbigliamento, parasole).

Comune: paronichia, fissurazioni cutanee generalmente non gravi, acne, dermatite acneiforme, follicolite solitamente lieve e non grave.

Non comune: irsutismo, iperpigmentazione, alterazioni delle ciglia/sopracciglia, unghie fragili e che si staccano.

Molto raro: alterazioni cutanee bollose ed esfoliative inclusi casi sospetti di sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica di esito fatale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie renali e urinarie

Raro: insufficienza renale (associata o meno a disidratazione).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (52%, grado 3: 14%, grado 4: 4%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Dosi singole orali di Tarceva fino a 1000 mg in soggetti sani o fino a 1600 mg una volta a settimana nei pazienti oncologici si sono dimostrate tollerabili. La somministrazione ripetuta di 200 mg di Tarceva due volte al giorno in soggetti sani è stata mal tollerata già dopo pochi giorni di trattamento. Sulla base dei risultati di questi studi, in seguito alla somministrazione di dosi superiori alla dose raccomandata di 150 mg/die possono manifestarsi gravi effetti indesiderati quali diarrea, eruzione cutanea ed eventualmente innalzamento dei livelli di transaminasi.

Trattamento

Se si sospetta un sovradosaggio di deve sospendere temporaneamente la somministrazione di Tarceva e iniziare un trattamento sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01EB02

Meccanismo d'azione

Erlotinib è un inibitore dell'attività tirosin chinasica del recettore del fattore di crescita epiteliale (EGFR, HER-1). HER1/EGFR è espresso sulla superficie di cellule normali e cellule tumorali.

Farmacodinamica

In modelli non clinici l'inibizione della tirosin chinasi HER1/EGFR determina arresto e/o morte cellulare. Non sono ancora disponibili studi sugli effetti nei tessuti tumorali.

Efficacia clinica

Terapia di prima linea nei pazienti con mutazioni attivanti di EGFR

L'efficacia di Tarceva nel trattamento di prima linea di pazienti affetti da NSCLC con mutazioni attivanti di EGFR è stata dimostrata in uno studio randomizzato in aperto di fase III (ML20650, EURTAC). Questo studio è stato condotto su soggetti caucasici con NSCLC metastatico o localmente avanzato (stadio IIIB e IV) che non avevano ricevuto in precedenza chemioterapie o terapie antitumorali sistemiche per il trattamento della malattia avanzata e in cui erano presenti mutazioni nel dominio tirosin chinasico di EGFR (delezione dell'esone 19 o mutazione dell'esone 21). I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con 150 mg di Tarceva o con una doppietta chemioterapica a base di platino.

L'endpoint primario era la PFS valutata dal medico sperimentatore. I risultati di efficacia sono riassunti nella tabella 1.

Tabella 1: risultati di efficacia per Tarceva vs chemioterapia nello studio ML20650 (EURTAC)

CR = risposta completa (Complete Response); PR = risposta parziale (Partial Response).

* È stata osservata una riduzione del 58% del rischio di progressione della malattia o morte.

** Il tasso di concordanza globale tra la valutazione del medico sperimentatore e quella dell'IRC è stato del 70%.

*** È stato osservato un crossover elevato, con l'82% dei pazienti nel braccio chemioterapia che sono stati trattati successivamente con un inibitore dell'attività tirosin chinasica di EGFR (tutti questi pazienti, tranne 2, hanno ricevuto come terapia successiva Tarceva).

Nello studio EURTAC il numero di soggetti con stato fumatore/ex-fumatore era limitato. Nei sottogruppi fumatori (n = 13; HR = 0,92; IC 95% da 0,23 a 3,74) ed ex-fumatori (n = 30; HR = 0,90; IC 95% da 0,32 a 2,57) non è stato possibile dimostrare un beneficio significativo.

La PFS mediana nel sottogruppo con delezione dell'esone 19 è stata di 5,1 mesi nel braccio chemioterapia (n = 48) e di 10,4 mesi nel braccio Tarceva (n = 49) (HR = 0,31; IC 95% 0,18; 0,55). La PFS mediana nel sottogruppo con mutazione dell'esone 21 è stata di 5,5 mesi nel braccio chemioterapia (n = 28) e di 8,3 mesi nel braccio Tarceva (n = 28) (HR = 0,65; IC 95% 0,33; 1,27).

Altri dati pubblicati

In un'analisi prospettica di pazienti con NSCLC avanzato e tumori con mutazioni attivanti nel dominio TK di EGFR la PFS media dei 113 pazienti trattati con Tarceva come terapia di prima linea è stata di 14 mesi (IC 95%: da 9,7 a 18,3 mesi) e la sopravvivenza complessiva media di 28,0 mesi (IC 95%: da 22,7 a 33 mesi).

Un'analisi aggregata di dati pubblicati relativi a pazienti con NSCLC ha evidenziato una PFS media più lunga nei pazienti affetti da tumori con mutazioni attivanti di EGFR che avevano assunto Tarceva come terapia di prima linea (n = 70; 12,5 mesi; IC 95% 10,6-16,0) rispetto ai pazienti trattati con chemioterapia (n = 359; 6,0 mesi; IC 95% 5,4-6,7).

Terapia di mantenimento dopo una chemioterapia di prima linea contenente platino

L'efficacia e la sicurezza di Tarceva come terapia di mantenimento nell'NSCLC dopo una chemioterapia di prima linea sono state esaminate in uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco (BO18192, SATURN). Questo studio è stato effettuato su 889 pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico la cui attività di malattia dopo 4 cicli di una doppietta chemioterapica a base di platino non era progredita ulteriormente. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 e hanno ricevuto Tarceva 150 mg una volta al giorno o placebo per via orale fino alla progressione dell'attività di malattia. L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) sia in tutti i pazienti che nei pazienti con tumore EGFR IHC positivo. I valori basali delle caratteristiche demografiche e delle caratteristiche della malattia erano bilanciati tra i due bracci di trattamento. I pazienti con performance status ECOG >1 o significative comorbidità epatiche o renali non sono stati inclusi nello studio clinico.

Questo studio ha mostrato nella popolazione complessiva un beneficio nell'endpoint primario (sopravvivenza libera da progressione, PFS; HR = 0,71 p <0,0001) e nell'endpoint secondario (sopravvivenza complessiva, OS; HR = 0,81 p = 0,0088). Tuttavia il massimo beneficio – consistente in un significativo miglioramento della PFS (HR = 0,10, IC 95%, da 0,04 a 0,25; p <0,0001) e in un rapporto di rischio di 0,83 per la sopravvivenza complessiva (IC 95%, da 0,34 a 2,02) – è stato riscontrato in un'analisi esplorativa predefinita su pazienti con mutazioni attivanti di EGFR (n = 49). Il 67% dei pazienti trattati con placebo nel sottogruppo con mutazione di EGFR ha ricevuto una terapia di seconda linea o successiva con EGFR TKI. Nei pazienti con tumori wild type per EGFR (n = 388) l'HR per la PFS era 0,78 (IC 95%, da 0,63 a 0,96; p = 0,0185) e l'HR per la sopravvivenza complessiva 0,77 (IC 95%, da 0,61 a 0,97; p = 0,0243).

Lo studio BO25460 (IUNO) è stato condotto su 643 pazienti con NSCLC avanzato senza mutazioni attivanti di EGFR (delezione dell'esone 19 o mutazione L858R nell'esone 21) nei quali dopo quattro cicli di una chemioterapia contenente platino non si era verificata una progressione della malattia. L'obiettivo dello studio era il confronto in termini di sopravvivenza complessiva tra la terapia di mantenimento con erlotinib e la somministrazione di erlotinib al momento della progressione della malattia (terapia di seconda linea). Lo studio non ha raggiunto l'obiettivo per l'endpoint primario. La OS non è stata superiore con Tarceva utilizzato come terapia di mantenimento rispetto all'impiego come terapia di seconda linea nei pazienti con tumori senza mutazioni attivanti di EGFR (HR = 1,02, IC 95%, da 0,85 a 1,22, p = 0,82). Per quanto riguarda l'endpoint secondario – la PFS – non si sono avute differenze significative tra la terapia di mantenimento con Tarceva e con placebo (HR = 0,94, IC 95%, da 0,80 a 1,11; p = 0,48). Sulla base dei dati dello studio BO25460 (IUNO) Tarceva non è raccomandato come terapia di mantenimento nei pazienti senza mutazioni attivanti di EGFR.

Pazienti con malattia stabile dopo una chemioterapia contenente platino

I pazienti con malattia stabile (SD, stable disease) (n = 487) avevano un HR per la PFS di 0,68 (IC 95%, da 0,56 a 0,83; p <0,0001; mediana: 12,1 settimane nel gruppo Tarceva e 11,3 settimane nel gruppo placebo) e un HR per la sopravvivenza complessiva di 0,72 (IC 95%, da 0,59 a 0,89; p <0,0019; mediana: 11,9 mesi nel gruppo Tarceva e 9,6 mesi nel gruppo placebo).

Gli effetti sulla sopravvivenza complessiva sono stati studiati in vari sottogruppi di pazienti con malattia stabile che avevano ricevuto Tarceva. Questi studi non hanno mostrato differenze qualitative sostanziali tra i pazienti con carcinomi a cellule squamose (HR = 0,67, IC 95%, 0,48-0,92) e carcinomi non a cellule squamose (HR = 0,76, IC 95%, 0,59-1,00) e tra i pazienti con mutazioni attivanti di EGFR (HR = 0,48, IC 95%, 0,14-1,62) e senza mutazioni attivanti di EGFR (HR = 0,65, IC 95%, 0,48-0,87).

Terapia di seconda o terza linea

In uno studio controllato in doppio cieco, 731 pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico nei quali almeno una precedente chemioterapia si era dimostrata inefficace sono stati trattati una volta al giorno con Tarceva 150 mg o placebo. Metà dei pazienti aveva ricevuto in precedenza una chemioterapia e l'altra metà due chemioterapie; il 92% era stato esposto a uno schema contenente platino e il 36% era stato trattato in precedenza con taxani. Nell'endpoint primario sopravvivenza complessiva è stato osservato un vantaggio significativo a favore di erlotinib: la sopravvivenza mediana è stata di 6,7 mesi (IC 95% 5,5, 7,8) con erlotinib e di 4,7 mesi (IC 95% 4,1, 6,3) con il placebo, p = 0,002. Differenze significative sono state osservate anche nella sopravvivenza libera da progressione e nel tasso di risposta obiettiva (8,9% nel gruppo erlotinib vs 1% nel gruppo placebo). È stata riscontrata una differenza significativa anche nell'andamento del parametro di qualità tosse, dolore e dispnea (EORTC-QLQ-LC13). In un'analisi con regressione di Cox delle covariate rilevanti, la sopravvivenza era associata allo stato di fumatore; in un'analisi esplorativa la risposta con rash era associata a un decorso più favorevole della malattia.

In un piccolo studio non controllato su 55 pazienti il tasso di risposta è stato del 12,3% e la sopravvivenza complessiva di 8,4 mesi (IC 95% 4,8, 13,9). È stata anche osservata una correlazione della sopravvivenza con il rash.

In due studi sul trattamento di prima linea dell'NSCLC metastatico in combinazione con paclitaxel e carboplatino o gemcitabina e cisplatino, erlotinib non ha mostrato effetti significativi, ma è stato osservato un aumento degli effetti indesiderati. Pertanto la combinazione di erlotinib con citostatici non è stata studiata sufficientemente.

In uno studio randomizzato in doppio cieco di fase III (MO22162, CURRENTS) per confrontare due dosi di Tarceva (300 mg vs 150 mg) in fumatori (in media 38 anni-pacchetti) con NSCLC localmente avanzato o metastatico in terapia di seconda linea dopo il fallimento della chemioterapia, con la dose di Tarceva da 300 mg non è stato osservato un beneficio in termini di PFS rispetto alla dose raccomandata (7,00 vs 6,86 settimane). In questo studio i pazienti non sono stati selezionati in base allo stato mutazionale di EGFR.

Farmacocinetica

Assorbimento

La t_max di erlotinib dopo somministrazione orale è di circa 4 ore. Non è stato possibile calcolare con esattezza la biodisponibilità assoluta, che è compresa tra il 60% e il 106%. In caso di assunzione concomitante di cibo, l'AUC di erlotinib aumenta del 34-109%.

Distribuzione

Il legame di erlotinib alle proteine plasmatiche (all'albumina e all'α-1-glicoproteina acida) è del 95% e il volume medio di distribuzione 232 l.

Metabolismo

Erlotinib viene metabolizzato nel fegato da CYP3A4 e CYP1A2 e nei polmoni, probabilmente da CYP1A1. Studi in vitro indicano che circa il 70% del metabolismo di erlotinib è mediato da CYP3A4. Sono state identificate tre principali vie metaboliche: (1) O-demetilazione di una o di entrambe le catene laterali seguita da ossidazione ad acidi carbossilici; (2) ossidazione del gruppo acetilenico seguita da idrolisi ad acido arilcarbossilico; (3) idrossilazione aromatica della porzione fenilacetilenica. I metaboliti principali di erlotinib, derivati dalla O-demetilazione di una catena laterale, hanno mostrato in studi non clinici in vitro e in modelli tumorali in vivo un'attività simile a quella di erlotinib. Sono presenti nel plasma in concentrazioni <10% di erlotinib e mostrano una farmacocinetica simile a quella di erlotinib.

Eliminazione

Erlotinib viene eliminato principalmente sotto forma di metaboliti, per oltre il 90% con le feci. La clearance è di 4,47 l/h, l'emivita di 36,2 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non è stata osservata un'associazione significativa tra la clearance apparente prevista e l'età, il peso corporeo, il sesso o l'appartenenza etnica dei pazienti.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con funzionalità epatica moderatamente compromessa (punteggio Child-Pugh 7-9) è stata riscontrata un'esposizione a erlotinib simile a quella dei pazienti con funzionalità epatica normale, inclusi pazienti con epatocarcinoma primario o metastasi epatiche.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi clinici su pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Non sono stati effettuati studi specifici con pazienti geriatrici.

Bambini e adolescenti

Non sono stati effettuati studi specifici con pazienti pediatrici.

Fumatori

In uno studio farmacocinetico su soggetti sani, l'AUC_0-∞ aveva un valore compreso tra la metà e un terzo del valore misurato nei non fumatori/ex-fumatori, per via dell'induzione di CYP1A1 nei polmoni e di CYP1A2 nel fegato.

Nei fumatori la clearance di erlotinib aumenta di 2,8 volte.

Dati preclinici

Mutagenicità

Erlotinib è risultato negativo nella serie standard di studi di genotossicità.

Cancerogenicità

Negli studi preclinici non è stato osservato alcun potenziale cancerogeno. Negli studi di tossicità genetica erlotinib si è dimostrato non genotossico e non clastogeno. Studi di cancerogenicità con erlotinib su ratti e topi della durata di due anni, con esposizioni più elevate di quelle osservate nell'uomo a dosi terapeutiche, hanno prodotto risultati negativi.

Tossicità per la riproduzione

A dosi vicine alla dose massima tollerata non è stata osservata alcuna compromissione della fertilità dei ratti, sia maschi che femmine.

I dati di studi di tossicità per la riproduzione su ratti e conigli indicano che l'esposizione a dosi di erlotinib vicine alla dose massima tollerata e/o a dosi tossiche per la madre produce effetti embriotossici. Tuttavia non sono stati riscontrati segni di disturbi della fertilità, di effetti teratogeni o di disturbi pre- o post-natali dello sviluppo fisico e comportamentale. In questi studi su ratti e conigli, gli effetti tossici per la madre sono insorti a concentrazioni plasmatiche simili a quelle osservate negli esseri umani in seguito a somministrazione di una dose di erlotinib da 150 mg.

Studi in vitro con erlotinib hanno mostrato un'inibizione dei canali hERG a concentrazioni almeno 20 volte superiori alla concentrazione di principio attivo libero negli esseri umani dopo la somministrazione di dosi terapeutiche. Studi sui cani non hanno mostrato un prolungamento dell'intervallo QT.

Altri dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)

Gli effetti della somministrazione cronica osservati in almeno una delle specie o uno degli studi sono stati: effetti sulla cornea (atrofia, ulcerazione), sulla cute (degenerazione follicolare e follicolite, arrossamento e perdita dei capelli), sulle ovaie (atrofia), sul fegato (necrosi epatica), sui reni (necrosi papillare, dilatazione tubulare) e sull'apparato gastrointestinale (svuotamento gastrico ritardato e diarrea). Il numero di eritrociti, l'ematocrito e l'emoglobina si sono ridotti e i reticolociti sono aumentati. Il numero di leucociti era elevato, soprattutto quello dei neutrofili. Sono stati osservati incrementi correlati al trattamento dei livelli di ALT, AST e bilirubina.

Uno studio di fototossicità in vivo con erlotinib nei ratti ha mostrato un potenziale fototossico con formazione di eritemi di lieve entità.

Il test di fotosensibilizzazione è stato effettuato nelle cavie e non ha mostrato indicazioni di un potenziale fotoallergenico.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Alla fine della terapia o dopo la data di scadenza i residui di medicamento non utilizzati devono essere riportati nella confezione originale al punto di dispensazione (medico o farmacista) per uno smaltimento appropriato.

Numero dell'omologazione

57266 (Swissmedic).

Confezioni

Tarceva 25 mg compresse rivestite con film: 30 [A]

Tarceva 100 mg compresse rivestite con film: 30 [A]

Tarceva 150 mg compresse rivestite con film: 30 [A]

Titolare dell’omologazione

CHEPLAPHARM Schweiz GmbH, Binningen

Stato dell'informazione

Luglio 2021.