Arnuity Ellipta

GlaxoSmithKline AG

Composizione

Principi attivi

Fluticasone furoato.

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato 12,5 mg (con piccole quantità di lattoproteine).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per inalazione in contenitore monodose

Una singola dose di Arnuity Ellipta 46 contiene 50 µg di fluticasone furoato. La dose erogata (dose erogata dal boccaglio dell'inalatore Ellipta) è di 46 µg di fluticasone furoato.

Una singola dose di Arnuity Ellipta 90 contiene 100 µg di fluticasone furoato. La dose erogata (dose erogata dal boccaglio dell'inalatore Ellipta) è di 90 µg di fluticasone furoato.

Una singola dose di Arnuity Ellipta 182 contiene 200 µg di fluticasone furoato. La dose erogata (dose erogata dal boccaglio dell'inalatore Ellipta) è di 182 µg di fluticasone furoato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Arnuity Ellipta viene impiegato regolarmente per il trattamento dell'asma bronchiale in adulti e bambini a partire dai 5 anni di età.

Posologia/Impiego

Uso

Arnuity Ellipta è destinato esclusivamente all'inalazione (orale).

Arnuity Ellipta viene somministrato una volta al giorno, sempre alla stessa ora.

I pazienti devono essere avvisati che, dopo l'inalazione, devono sciacquare la bocca con acqua senza deglutire l'acqua di risciacquo, al fine di evitare candidosi del cavo orale e irritazioni faringee.

I pazienti devono inoltre essere avvisati che, per tenere sotto controllo in maniera duratura i sintomi dell'asma, è necessario l'uso giornaliero regolare e che il trattamento deve essere continuato anche qualora i sintomi siano scomparsi.

Posologia

Adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età:

1 inalazione di Arnuity Ellipta 90 1 volta al giorno

oppure

1 inalazione di Arnuity Ellipta 182 1 volta al giorno.

Se con Arnuity Ellipta 90 l'asma del paziente non è sufficientemente sotto controllo, può essere considerato un aumento del dosaggio a 182 µg.

Qualora si verifichino sintomi dell'asma tra due somministrazioni, occorre ricorrere a un beta-2-agonista a breve durata d'azione per alleviare immediatamente i sintomi.

I pazienti devono rimanere sotto regolare monitoraggio medico, affinché il dosaggio di fluticasone furoato sia sempre ottimale. Il dosaggio dovrebbe essere modificato soltanto su ordine del medico, partendo sempre dalla dose più bassa sufficiente a mantenere sotto controllo in maniera efficace i sintomi.

Bambini di età compresa tra 5 e 12 anni di età:

1 inalazione di Arnuity Ellipta 46 1 volta al giorno.

I bambini con anamnesi di gravi esacerbazioni asmatiche sono stati esclusi dagli studi clinici, per cui la sicurezza e l'efficacia di Arnuity Ellipta non sono state analizzate in questa sottopopolazione.

Bambini di età inferiore ai 5 anni:

La sicurezza e l'efficacia di Arnuity Ellipta nei bambini con asma di età inferiore ai 5 anni non sono state studiate a sufficienza.

Particolari gruppi di pazienti

Pazienti anziani (> 65 anni)

Per questo gruppo di pazienti non è necessario alcun aggiustamento della posologia (cfr. «Farmacocinetica»).

Insufficienza renale

Per questo gruppo di pazienti non è necessario alcun aggiustamento della posologia (cfr. «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica

Studi condotti su pazienti adulti con compromissione della funzionalità epatica di grado lieve, moderato o grave hanno accertato un'esposizione sistemica al fluticasone furoato fino a 3 volte superiore (sia C_max sia AUC) (cfr. «Farmacocinetica»).

È raccomandata attenzione nella somministrazione a pazienti con compromissione della funzionalità epatica nei quali il rischio di effetti indesiderati sistemici correlati ai corticosteroidi può eventualmente essere maggiore.

Nei pazienti di età pari o superiore ai 12 anni con compromissione moderata o grave della funzionalità epatica, la dose massima consentita è un'inalazione al giorno di Arnuity Ellipta 90. Arnuity non è stato studiato nei bambini tra i 5 e gli 11 anni di età con insufficienza epatica.

Controindicazioni

Arnuity Ellipta è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota al fluticasone furoato o a uno qualsiasi degli altri ingredienti o con allergia grave alle proteine del latte (cfr. «Composizione»).

Avvertenze e misure precauzionali

Broncodilatatori a breve durata d'azione

Arnuity Ellipta non deve essere utilizzato per il trattamento dei sintomi acuti di asma, per i quali è necessario un broncodilatatore a breve durata d'azione. La necessità di unuso sempre più frequente di broncodilatatori a breve durata d'azione per attenuare i sintomi è indice di un peggioramento del controllo dei sintomi; in questo caso i pazienti interessati devono essere sottoposti a valutazione medica.

Broncospasmo paradosso

Come con altre terapie inalatorie, dopo la somministrazione può manifestarsi un broncospasmo paradosso, con aggravamento istantaneo dei sibili respiratori. Questa condizione deve essere trattata immediatamente con un broncodilatatore inalatorio a breve durata d'azione. In questo caso, l'uso di Arnuity Ellipta deve essere interrotto immediatamente, e il paziente interessato deve essere sottoposto a un esame approfondito e ricevere eventualmente un trattamento alternativo.

Effetti sistemici dei corticosteroidi

La somministrazione concomitante di Arnuity e potenti inibitori del CYP3A4 deve essere evitata.

Gli effetti sistemici possono manifestarsi in corso di trattamento con tutti i corticosteroidi inalatori, in particolare se vengono somministrati a dosi elevate per un periodo prolungato. La probabilità di tali effetti è tuttavia inferiore che con i corticosteroidi orali. I possibili effetti sistemici includono soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), riduzione della densità ossea, ritardo di crescita nei bambini e negli adolescenti (vedere la rubrica «Proprietà/effetti») nonché cataratta e glaucoma o rare patologie come la corioretinopatia sierosa centrale (CSC).

Disturbi visivi

L'utilizzo sistemico e topico dei corticosteroidi può causare disturbi visivi. Se un paziente presenta sintomi come visione annebbiata o altri disturbi visivi, si deve considerare l'invio del paziente a un oculista per un accertamento delle possibili cause, che comprendono tra l'altro cataratta, glaucoma o patologie rare come per es. la corioretinopatia sierosa centrale (CSC), che sono state segnalate a seguito dell'utilizzo sistemico o topico di corticosteroidi.

Come tutti i medicamenti contenenti corticoidi, Arnuity Ellipta può essere somministrato a pazienti con tubercolosi polmonare o con infezioni croniche o non trattate solo se vengono rispettate le dovute misure precauzionali.

Polmoniti

In pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) in terapia con corticosteroidi per via inalatoria si sono frequentemente verificati casi di polmonite. In studi condotti su pazienti con asma non sono state riscontrate differenze tra Arnuity Ellipta 90 e placebo per quanto attiene all'incidenza della polmonite. Non si può escludere che nei pazienti con asma trattati con corticosteroidi a più alto dosaggio per via inalatoria non si verifichino casi di polmonite con maggiore frequenza.

Interazioni

Interazioni clinicamente rilevanti del fluticasone furoato a posologia clinica con altri medicamenti sono classificate come improbabili a causa delle basse concentrazioni plasmatiche dopo la somministrazione per via inalatoria.

Interazioni farmacocinetiche

Inibitori del CYP3A4

Il fluticasone furoato viene rapidamente eliminato grazie ad un esteso metabolismo di primo passaggio mediato dall'enzima epatico CYP3A4.

La somministrazione concomitante di inibitori potenti del CYP3A4 (per es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, ritonavir o prodotti contenenti cobicistat) può causare una maggiore esposizione ai corticosteroidi e quindi un aumento del rischio di effetti collaterali dei corticosteroidi sistemici. La somministrazione concomitante deve essere evitata, a meno che il beneficio non superi l'aumentato rischio di effetti collaterali sistemici dei corticosteroidi, nel qual caso i pazienti devono essere monitorati per gli effetti collaterali sistemici dei corticosteroidi (cfr. «Farmacocinetica»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

I dati disponibili riguardanti l'esposizione durante la gravidanza nell'essere umano sono limitati. Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità riproduttiva dopo somministrazione di corticosteroidi (cfr. «Dati preclinici»).

È vietato somministrare Arnuity Ellipta durante la gravidanza, a meno che ciò non sia chiaramente necessario.

Allattamento

I dati disponibili sull'escrezione di fluticasone furoato e dei suoi metaboliti nel latte materno sono limitati. Nel latte materno è tuttavia dimostrabile la presenza di altri corticosteroidi. Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti allattati al seno.

Tenendo in considerazione i vantaggi dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio del trattamento per la madre, si deve interrompere l'allattamento o il trattamento con Arnuity Ellipta.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi specifici sugli effetti di Arnuity Ellipta sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

Tenuto conto della farmacologia del fluticasone furoato, tali attività non dovrebbero essere influenzate negativamente.

Effetti indesiderati

La frequenza degli effetti indesiderati correlata all'uso di Arnuity Ellipta è stata determinata sulla base dei dati di vasti studi clinici sull'asma. Nel programma di sviluppo clinico per l'asma negli adulti e negli adolescenti (dai 12 anni di età) sono stati usati i dati di oltre 6000 pazienti in un'analisi integrata degli effetti indesiderati: oltre 1600 pazienti sono stati trattati con 100 µg di fluticasone furoato e oltre 600 pazienti sono stati trattati con 200 µg di fluticasone furoato.

Gli studi conclusivi sull'efficacia negli adulti e negli adolescenti trattati con fluticasone furoato in monoterapia hanno evidenziato che gli effetti indesiderati seguenti si sono verificati con una frequenza pari o superiore al 3% e più frequentemente che con il placebo.

Gli effetti indesiderati sono elencati per classe sistemico-organica e per frequenza. Le frequenze sono presentate in ordine decrescente secondo la convenzione seguente: molto comune (>1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000) «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni categoria di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente secondo il rispettivo grado di gravità.

Infezioni e infestazioni

Comune: infezioni delle vie respiratorie superiori, bronchite, sintomi di influenza, candidiasi orofaringea.

Sistema nervoso

Molto comune: mal di testa (7-14%).

Organi respiratori

Molto comune: nasofaringite (9-11%).

Comune: dolori orofaringei, sinusite, faringite, tosse.

Patologie del sistema muscoloscheletrico

Comune: dolore dorsale.

Il programma di sviluppo per il fluticasone furoato nell'asma pediatrica ha compreso uno studio clinico condotto su 593 pazienti di età compresa tra 5 e 12 anni. I partecipanti sono stati trattati con dosi di fluticasone furoato comprese tra 25 µg e 100 µg una volta al giorno; 120 partecipanti sono stati trattati con 50 µg di fluticasone furoato. Gli effetti indesiderati osservati negli adulti e negli adolescenti erano simili. Gli effetti indesiderati osservati sotto 50 µg di fluticasone furoato con una frequenza di almeno il 3% trattati, e più frequentemente che con il placebo, erano bronchite, faringite e infezioni virali. Tutti rientravano nella categoria «comune».

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazioni di ipersensibilità, tra cui anafilassi, angioedema, eruzione cutanea e orticaria.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non nota: Disfonia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Non sono disponibili dati di studi clinici su un sovradosaggio di Arnuity Ellipta (fluticasone furoato).

In caso di sovradosaggio di Arnuity Ellipta (fluticasone furoato) possono comparire segni e sintomi che corrispondono agli effetti di classe noti dei corticosteroidi per via inalatoria (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Trattamento

Per il sovradosaggio di Arnuity Ellipta (fluticasone furoato) non è disponibile un trattamento specifico. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere il trattamento di supporto adatto al suo caso ed essere adeguatamente monitorato.

La procedura successiva deve basarsi sulle necessità cliniche o, se del caso, sulle raccomandazioni del rispettivo Centro d'Informazione Tossicologica.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

R03BA09

Meccanismo d'azione

Il fluticasone furoato è un trifluorocorticosteroide sintetico con efficacia antinfiammatoria molto potente.

Farmacodinamica

Sistema immunitario

È stato dimostrato che i corticosteroidi presentano un ampio spettro d'azione su diversi tipi di cellule (ad es. eosinofili, macrofagi, linfociti) e mediatori (ad es. citochine e chemochine implicate nel processo infiammatorio).

Asse ipotalamo-ipofisi-surrene

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, eseguito su pazienti con asma di età compresa tra 5 e 12 anni (n = 104) trattati con 50 µg di fluticasone furoato una volta al giorno, ha evidenziato un rapporto logaritmico di 1,06 tra i valori medi sierici di cortisolo (0-24 h) dopo e prima del trattamento di sei settimane; nel gruppo trattato con placebo il rapporto è stato di 0,97.

Crescita:

In uno studio crossover a 2 vie, 60 bambini di età compresa tra 5 e 11 anni (♀ pre-menarca) affetti da asma persistente sono stati trattati per 2 settimane con placebo o con fluticasone furoato alla dose di 50 µg. L'endpoint era il tasso di crescita medio (mm/settimana) della gamba (knemometria): in media questo tasso è stato di 0,37 mm/settimana con il placebo e 0,30 mm/settimana con il fluticasone furoato alla dose di 50 µg. Tali risultati rientravano nell'intervallo atteso con un trattamento a base di corticosteroidi per via inalatoria. Essi, tuttavia, non consentono di valutare in via definitiva l'inibizione della crescita in caso di trattamento prolungato, che è oggetto di uno studio sulla crescita della durata di 12 mesi.

Efficacia clinica

Tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di otto settimane, condotti su pazienti con asma hanno valutato otto dosaggi di fluticasone furoato compresi tra 25 e 800 µg con somministrazione una volta al giorno. All'inizio dello studio, i partecipanti di tutti e tre gli studi, in trattamento con beta-2-simpaticomimetici a breve durata d'azione e/o corticosteroidi non inalatori (studio FFA109687), corticosteroidi inalatori a basso dosaggio (studio FFA109685) o corticosteroidi inalatori a medio dosaggio (studio FFA109684), non avevano un sufficiente controllo dell'asma. Dopo otto settimane è stato osservato un aumento del valore di valle del FEV1 (endpoint primario) dose-dipendente a dosi comprese tra 25 e 200 µg; con le dosi superiori a 200 µg non è stato osservato alcun beneficio supplementare consistente.

Per valutare la frequenza di somministrazione è stato confrontato, nel quadro di uno studio separato, l'uso di fluticasone furoato 200 µg una vola al giorno con quello di fluticasone furoato 100 µg due volte al giorno. I risultati non hanno evidenziato alcuna differenza a sfavore dello schema posologico con somministrazione una volta al giorno.

Adulti e adolescenti (dai 12 anni di età)

L'efficacia del fluticasone furoato (FF) alla dose di 100 µg o 200 µg nel trattamento dell'asma è stata analizzata nell'ambito di 5 studi clinici randomizzati, per gruppi paralleli, in doppio cieco, della durata di 8-24 settimane (FFA109687, FFA112059, HZA106827, HZA106829 e FFA114496), condotti su pazienti di età pari o superiore ai 12 anni affetti da asma persistente. L'obiettivo di questi studi era valutare l'efficacia del FF, somministrato alla dose di 100 µg o 200 µg una volta al giorno la sera, sulla funzionalità polmonare di pazienti non controllati con la terapia non steroidea in corso (per es. agonisti beta₂-adrenergici a breve durata d'azione [SABA], modificatori dei leucotrieni), con corticosteroidi per via inalatoria o con una terapia combinata con corticosteroidi inalatori più agonisti beta₂-adrenergici a lunga durata d'azione (LABA).

Tre di questi studi (FFA109687, FFA112059 e HZA106829) comprendevano anche un gruppo con comparatore, al fine di rilevare i benefici relativi del FF rispetto al corticosteroide inalatorio fluticasone propionato (FP) di provata efficacia.

Studi su pazienti precedentemente trattati con terapia non steroidea

Lo studio FFA109687 della durata di 8 settimane ha analizzato l'efficacia del FF a un dosaggio compreso tra 25 µg e 200 µg, rispetto al placebo, sulla funzionalità polmonare delle persone affette da asma. Come principio attivo di controllo è stato somministrato FP alla dose di 100 µg due volte al giorno per via inalatoria. Lo studio prevedeva una fase preliminare di 4 settimane durante la quale i partecipanti, trattati con la consueta terapia non steroidea, soffrivano dei sintomi dell'asma. L'endpoint primario dello studio era la variazione del FEV₁ alla concentrazione di valle dopo 8 settimane rispetto al valore all'inizio dello studio.

Nel confronto con il gruppo trattato con placebo, i gruppi ai quali è stato somministrato FF a dosi di 100 µg o 200 µg una volta al giorno hanno presentato variazioni molto più marcate del valore di valle del FEV₁ rispetto al valore all'inizio dello studio. Dopo 8 settimane, la variazione del valore di valle del FEV₁ con FF alla dose di 100 µg somministrato una volta al giorno è risultata di 204 ml superiore al valore con il placebo: ciò sta a dimostrare che la somministrazione di 100 µg di FF è idonea al trattamento di pazienti sintomatici con la terapia non steroidea.

La tabella seguente mostra i risultati per il FF alle dosi di 100 µg e 200 µg rispetto al placebo conseguiti nello studio FFA109687:

Analisi della covarianza (ANCOVA) con le covariabili valore iniziale, regione, sesso, età e terapia

Studi su pazienti precedentemente trattati con corticosteroidi inalatori o terapia combinata

Lo studio FFA112059 della durata di 24 settimane ha analizzato l'efficacia del FF alla dose di 100 µg una volta al giorno e del FP alla dose di 250 µg due volte al giorno sulla funzionalità polmonare delle persone con asma rispetto a placebo. Lo studio prevedeva una fase preliminare di 4 settimane durante la quale i partecipanti, trattati con la consueta terapia con un corticosteroide inalatorio a basso e medio dosaggio (FP a dosi giornaliere da 100 a 500 µg o equivalente), presentavano sintomi. L'endpoint primario dello studio era la variazione del valore di valle del FEV₁ dopo 24 settimane rispetto al valore all'inizio dello studio.

Nel confronto con il gruppo placebo, i gruppi ai quali sono stati somministrati 100 µg di FF una volta al giorno o 250 µg di FP due volte al giorno hanno presentato, durante l'intera la durata dello studio, variazioni più marcate del valore di valle del FEV₁ rispetto al valore all'inizio dello studio.

I risultati dello studio FFA112059 sono riassunti nella tabella seguente:

Analisi della covarianza (ANCOVA) con le covariabili valore iniziale, regione, sesso, età e terapia

Lo studio HZA106827 della durata di 12 settimane ha analizzato l'efficacia di 100 µg di FF una volta al giorno (di sera) sulla funzionalità polmonare delle persone con asma rispetto a placebo. Lo studio prevedeva una fase preliminare di 4 settimane durante la quale i partecipanti, trattati con la consueta terapia con un corticosteroide inalatorio a basso e medio dosaggio (FP a dosi giornaliere da 200 a 500 µg o equivalente), presentavano sintomi. Durante la fase preliminare è stata sospesa la somministrazione di LABA. Gli endpoint coprimari di efficacia erano la variazione del valore di valle del FEV₁ dopo 12 settimane e del FEV₁ medio ponderato (0-24 h) nell'ultimo giorno della fase di trattamento di 12 settimane rispetto all'inizio dello studio.

Per tutta la durata dello studio le variazioni osservate rispetto ai valori iniziali con la somministrazione una volta al giorno di 100 µg FF sono state maggiori che con placebo. Dopo 12 settimane la variazione del valore di valle del FEV₁ rispetto al valore iniziale con 100 µg di FF una volta al giorno era significativamente maggiore che con il placebo. Il miglioramento della funzionalità polmonare è rimasto costante per 24 ore. Dopo 12 settimane, la variazione del valore medio ponderato del FEV₁ rispetto all'inizio dello studio con 100 µg di FF era significativamente superiore a quella osservata con il placebo.

I risultati dello studio HZA106827 sono riassunti nella tabella seguente:

Analisi della covarianza (ANCOVA) con le covariabili valore iniziale, regione, sesso, età e terapia

Analisi della covarianza (ANCOVA) con le covariabili valore iniziale, regione, sesso, età e terapia

Lo studio FFA11496 della durata di 24 settimane ha analizzato l'efficacia relativa del FF alla dose di 100 µg e 200 µg sulla funzionalità polmonare delle persone con asma. Lo studio prevedeva una fase preliminare di 4 settimane durante la quale i partecipanti, trattati con la consueta terapia con un corticosteroide inalatorio a medio o alto dosaggio (fluticasone propionato a dosi giornaliere da 250 a 1000 µg o equivalente), presentavano sintomi. Durante la fase preliminare è stata sospesa la somministrazione di LABA. L'endpoint primario di efficacia era la variazione del valore di valle del FEV₁ alla settimana 24 rispetto al valore all'inizio dello studio.

Per tutta la durata dello studio, il gruppo trattato con 200 µg di FF ha presentato, complessivamente, variazioni rispetto ai valori iniziali numericamente superiori a quelle del gruppo con 100 µg di FF. Dopo 24 settimane, la variazione del valore di valle del FEV₁ rispetto a quello iniziale era di 208 ml con 100 µg di FF e di 284 ml con 200 µg di FF, con una differenza di 77 ml (IC 95%: -39; 192). Nell'ambito di un'analisi pianificata, la differenza della variazione media del valore di valle del FEV₁ rispetto ai valori iniziali tra i gruppi trattati con 100 µg di FF una volta al giorno e 200 µg una volta al giorno è stata maggiore nel sottogruppo che aveva ricevuto corticosteroidi inalatori ad alto dosaggio prima dello studio (132 ml, IC 95%: -124; 338) rispetto al sottogruppo che aveva ricevuto corticosteroidi inalatori a medio dosaggio (63 ml, IC 95%: -70; 195).

Lo studio HZA106829 della durata di 24 settimane ha analizzato l'efficacia di 200 µg di FF una volta al giorno la sera e 500 µg di FP due volte al giorno sulla funzionalità polmonare delle persone con asma. Lo studio prevedeva una fase preliminare di 4 settimane durante la quale i partecipanti, trattati con la consueta terapia con un corticosteroide inalatorio a medio o alto dosaggio (fluticasone propionato a dosi giornaliere da 500 a 1000 µg o equivalente), presentavano sintomi. Durante la fase preliminare è stata sospesa la somministrazione di LABA. Il FEV₁ medio percentuale previsto era pari a circa il 67% in entrambi i gruppi di trattamento. Lo studio ha valutato la non inferiorità del FF alla dose di 200 µg una volta al giorno rispetto al FP alla dose di 500 µg due volte al giorno in merito al valore di valle del FEV₁ dopo 24 settimane. Al termine delle 24 settimane della fase di trattamento è stato valutato anche l'endpoint coprimario (valore medio ponderato del FEV₁ [0-24 ore]).

Sia la somministrazione di 200 µg di FF una volta al giorno che quella di 500 µg di FP due volte al giorno ha prodotto miglioramenti della funzionalità polmonare rispetto all'inizio dello studio. È stato dimostrato che il FF alla dose di 200 µg una volta al giorno non è inferiore al FP alla dose di 500 µg due volte al giorno per quanto attiene al valore di valle del FEV₁, in quanto il limite inferiore dell'intervallo di confidenza al 95% per la differenza tra i trattamenti era superiore al limite di -125 ml fissato per la non inferiorità. Come dimostrato dalla variazione del valore medio ponderato del FEV₁, i miglioramenti della funzionalità polmonare si sono mantenuti costanti per 24 ore.

I risultati dello studio HZA106829 sono riassunti nella tabella seguente:

Analisi della covarianza (ANCOVA) con le covariabili valore iniziale, regione, sesso, età e terapia

Analisi della covarianza (ANCOVA) con le covariabili valore iniziale, regione, sesso, età e terapia

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Bambini di età compresa tra 5 e 12 anni

Uno studio con controllo attivo e placebo condotto per 12 settimane ha valutato la sicurezza e l'efficacia del fluticasone furoato somministrato una volta al giorno la sera (25, 50 e 100 μg) rispetto al placebo somministrato una volta al giorno su 593 pazienti con asma di età compresa tra 5 e 12 anni. All'inizio dello studio tutti i partecipanti presentavano sintomi, avevano un'anamnesi di asma da almeno 6 mesi e, da almeno 4 settimane prima dello screening, ricevevano una terapia stabile contro l'asma. I partecipanti dovevano presentare un picco di flusso espiratorio (PEF) pre-broncodilatatore di almeno il 60% e fino a un massimo del 90% del loro miglior valore post-broncodilatatore. L'endpoint primario di questo studio era la variazione media, rispetto al valore iniziale, del picco di flusso espiratorio mattutino (AM PEF) registrato nel diario elettronico del paziente durante le 12 settimane di trattamento. La variazione dell'AM PEF giornaliero rispetto al basale è stata, con tutti e 3 i dosaggi di fluticasone furoato, significativamente maggiore che con il placebo. La tabella seguente illustra la variazione del PEF rispetto al basale.

Variazione dei valori medi quadrati del PEF rispetto al basale (popolazione intent-to-treat)

^a Media delle settimane da 1 a 12

PEF = peak expiratory flow (picco di flusso espiratorio)

LS = Least Square (minimo quadrato)

ES = errore standard

IC = intervallo di confidenza

Farmacocinetica

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta del fluticasone furoato in caso di somministrazione inalatoria era mediamente pari al 14%. La biodisponibilità orale del fluticasone furoato era minima (mediamente dell'1,3%). Considerata questa bassa biodisponibilità orale, l'esposizione sistemica al fluticasone furoato dopo somministrazione per inalazione è riconducibile prevalentemente all'assorbimento della porzione di dose somministrata che ha raggiunto il polmone.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, il fluticasone furoato viene ampiamente distribuito, con un volume medio di distribuzione allo stato stazionario di 661 litri.

Il fluticasone furoato ha una bassa associazione con i globuli rossi. Studi in vitro hanno dimostrato che il fluticasone furoato ha un'alta percentuale di legame con le proteine plasmatiche nel plasma umano, in media > 99,6%.

Studi condotti in vitro su pazienti con funzionalità renale o epatica compromessa non hanno evidenziato alcuna riduzione del legame con le proteine plasmatiche.

Il fluticasone furoato è un substrato della glicoproteina P (P-gp); tuttavia, in caso di somministrazione concomitante con inibitori della P-gp non si prevede alcun influsso sull'esposizione sistemica al fluticasone furoato. Non sono stati condotti studi di farmacologia clinica con inibitori selettivi della P-gp e fluticasone furoato.

Metabolismo

I dati degli studi in vitro fanno desumere che il fluticasone furoato venga metabolizzato prevalentemente tramite vie di reazione mediate dal CYP3A4.

La principale via metabolica per il fluticasone furoato è l'idrolisi del gruppo S-fluorometil carbotioato a metaboliti con attività corticosteroidea significativamente ridotta.

Uno studio di interazione con il CYP3A4 in caso di somministrazione ripetuta è stato eseguito su soggetti sani ai quali è stato somministrato fluticasone furoato/vilanterolo alla dose di 200/25 µg e il potente inibitore del CYP3A4 ketoconazolo (400 mg). Con la co-somministrazione aumentano l'AUC _(0-24) media e la C_max media del fluticasone furoato rispettivamente del 36% e del 33%. L'aumento dell'esposizione al fluticasone furoato è stato associato a una riduzione del 27% della media ponderata del cortisolo sierico da 0 a 24 ore.

Eliminazione

In seguito a somministrazione orale, il fluticasone furoato viene eliminato nell'uomo principalmente sotto forma di metaboliti e quasi esclusivamente con le feci; <1% della dose radiomarcata è stato eliminato con le urine. L'emivita plasmatica apparente del FF dopo somministrazione per via inalatoria di FF/VI era, in media, di 24 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Le metanalisi della farmacocinetica di popolazione per il fluticasone furoato sono state condotte su pazienti con asma nell'ambito degli studi di fase III. Mediante un'analisi della farmacocinetica di popolazione è stato valutato l'influsso di covariabili demografiche (età, sesso, peso, BMI, colore della pelle, etnia) sulla farmacocinetica del fluticasone furoato.

Bambini e adolescenti

Un'analisi della farmacocinetica di popolazione indica che l'esposizione al fluticasone furoato allo stato stazionario nei bambini (di età compresa tra 5 e 12 anni) ai quali erano stati somministrati 100 µg una volta al giorno era comparabile all'esposizione sistemica osservata in adulti e adolescenti trattati con 100 µg una volta al giorno.

La farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia di Arnuity Ellipta non sono state oggetto di studi su pazienti di età inferiore ai 5 anni.

Pazienti anziani

Non sono state riscontrate evidenze di un influsso dovuto all'età (in pazienti fino a 84 anni di età) sulla farmacocinetica del fluticasone furoato in pazienti con asma.

Compromissione della funzionalità renale

Da uno studio sulla farmacologia clinica di fluticasone furoato/vilanterolo emerge che una compromissione grave della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) non determina un aumento significativo dell'esposizione al fluticasone furoato e neppure effetti sistemici più marcati dei corticosteroidi rispetto a soggetti con funzionalità renale normale.

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa non è necessario alcun aggiustamento della posologia.

Gli effetti dell'emodialisi non sono stati esaminati.

Compromissione della funzionalità epatica

Dopo somministrazione ripetuta di fluticasone furoato/vilanterolo per 7 giorni è stato osservato un aumento dell'esposizione sistemica al fluticasone furoato (fino a tre volte, in rapporto alla AUC_[0-24]) in persone di età pari o superiore a 18 anni con compromissione della funzionalità epatica (stadio Child-Pugh A, B o C) rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale.

L'aumento dell'esposizione sistemica al fluticasone furoato durante il trattamento con fluticasone furoato/vilanterolo alla dose di 200/25 µg in pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica (stadio Child-Pugh B) è risultato associato a una riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo pari mediamente al 34% rispetto a persone con funzionalità epatica normale. L'esposizione sistemica al fluticasone furoato dopo normalizzazione della dose era simile nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica media e grave (stadio Child-Pugh B o C).

Nei pazienti di età pari o superiore ai 12 anni con compromissione moderata o grave della funzionalità epatica, la dose massima consentita è un'inalazione al giorno di Arnuity Ellipta 90.

Sesso, peso corporeo e BMI

Un'analisi della farmacocinetica di popolazione con i dati clinici di studi di fase III non ha evidenziato alcun influsso di fattori quali sesso, peso corporeo o BMI (indice di massa corporea) sulla farmacocinetica del fluticasone furoato.

Non è necessario alcun adeguamento del dosaggio in funzione del peso, del sesso o del BMI.

Altri gruppi di pazienti speciali

I valori stimati della AUC_(0-24) del fluticasone furoato nei pazienti con asma originari dell'Asia orientale, del Giappone e del Sudest asiatico sono stati fino al 43% più alti rispetto a quelli dei soggetti di origine caucasica. Tuttavia, non vi sono state evidenze che l'esposizione sistemica superiore in queste popolazioni abbia portato, in maniera rilevante, alla comparsa di eventi avversi (per es. soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene).

Dati preclinici

Gli effetti farmacologici e tossicologici osservati negli studi preclinici con fluticasone furoato corrispondono agli effetti caratteristici dei glucocorticoidi.

Cancerogenicità, mutagenicità

Il fluticasone furoato non è risultato genotossico nel ratto e nel topo in una serie di test standard e non è risultato cancerogeno in studi con somministrazione a vita per via inalatoria a esposizioni corrispondenti, in rapporto alla AUC, a quelle rilevate alla dose massima raccomandata per l'uomo.

Tossicità per la riproduzione

Nel ratto, il fluticasone furoato non ha causato effetti indesiderati sulla fertilità o sullo sviluppo pre- e postnatale.

Il fluticasone furoato non è risultato teratogeno nel ratto e nel coniglio, ma la somministrazione di dosi tossiche per la madre ha causato ritardo di sviluppo nei ratti e aborti nei conigli. Effetti sullo sviluppo dell'embrione e del feto dei ratti non sono stati osservati a esposizioni corrispondenti, in rapporto all'AUC, a circa quattro volte l'esposizione alla dose massima raccomandata per l'uomo.

Gli eventi osservati sugli animali giovani sono stati, di norma, quelli tipici dei corticosteroidi, inclusa una crescita o uno sviluppo continuo dei denti, e la maggior parte degli eventi è stata osservata anche in studi di tossicità con animali adulti. Questi risultati potrebbero indicare che i pazienti pediatrici sono probabilmente più soggetti agli effetti dei corticosteroidi inalatori e, quindi, non può essere escluso un aumento delle anomalie dentali.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo l'apertura

Stabilità dopo apertura del contenitore protettivo: 6 settimane.

Subito dopo aver estratto l'inalatore dal contenitore protettivo, occorre annotare sull'etichetta dell'inalatore la data in cui è stato aperto il contenitore protettivo.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperature non superiori a 25°C e nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità. Il foglio protettivo deve essere rimosso immediatamente prima del primo utilizzo dell'inalatore.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Per istruzioni dettagliate sulla manipolazione di Arnuity Ellipta, cfr. l'informazione destinata ai pazienti.

L'inalatore Ellipta è fornito con un sacchetto di essiccante all'interno di un involucro in laminato. L'involucro protegge l'inalatore dall'umidità, pertanto deve essere aperto solo immediatamente prima del primo utilizzo. Il sacchetto di essiccante deve essere smaltito dopo l'apertura.

Quando viene estratto dalla sua confezione, l'inalatore è in posizione chiusa. Non aprire l'inalatore fino a quando non si è pronti a inalare una dose.

Se il cappuccio protettivo dell'inalatore Ellipta viene aperto e chiuso senza inalare il medicamento, questa dose va persa. Pur restando nell'inalatore, la dose non può più essere inalata. Ciò esclude un'accidentale somministrazione di una dose troppo elevata o doppia durante un'inalazione.

Non sono necessari né una verifica del funzionamento corretto né una preparazione particolare dell'inalatore Ellipta prima del primo utilizzo.

Indicazione importante

Il contadosi mostra il numero di dosi rimanenti. Prima del primo utilizzo dell'inalatore, il contatore indica esattamente 30 dosi. Ogni volta che il coperchio viene aperto, il numero indicato dal contadosi diminuisce di 1 unità. Quando restano meno di 10 dosi, il contatore diventa rosso per metà. Una volta consumata l'ultima dose, il contatore appare per metà rosso e indica il numero 0. A questo punto il suo inalatore è vuoto. Se successivamente si apre il cappuccio, il colore del contatore cambia da rosso per metà a completamente rosso.

Numero dell'omologazione

65707 (Swissmedic)

Confezioni

Arnuity Ellipta 46

Confezione con 1 inalatore Ellipta da 30 dosi singole, B

Arnuity Ellipta 90

Confezione con 1 inalatore Ellipta da 30 dosi singole, B

Confezione con 3 inalatori Ellipta da 30 dosi singole, B

Arnuity Ellipta 182

Confezione con 1 inalatore Ellipta da 30 dosi singole, B

Confezione con 3 inalatori Ellipta da 30 dosi singole, B

Titolare dell’omologazione

GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar

Stato dell'informazione

Maggio 2023