Rapiscan, soluzione iniettabile

Composizione

Principi attivi

Regadenosonum

Sostanze ausiliarie

Dinatrii phosphas, natrii dihydrogenophosphas, propylenglycolum (E 1520), dinatrii edetas, aqua ad iniectabile

Contenuto totale di sodio per flaconcino: 19 mg

Contenuto totale di propilene glicole per flaconcino: 750 mg

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile

Ogni flaconcino contiene 400 microgrammi di regadenoson in 5 ml di soluzione (80 microgrammi/ml).

Per uso endovenoso.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Questo medicamento è un agente diagnostico.

Rapiscan è un vasodilatatore coronarico e viene utilizzato al posto dell’esercizio fisico nell’imaging di perfusione miocardica (myocardial perfusion imaging, MPI) con radionuclidi in pazienti adulti che non sono in grado di sostenere uno sforzo fisico sufficiente.

Posologia/impiego

Il trattamento con Rapiscan deve essere somministrato esclusivamente in strutture mediche in cui sia disponibile l’equipaggiamento per il monitoraggio della funzionalità cardiaca e per la rianimazione cardiaca.

Posologia abituale

La dose raccomandata è di una singola iniezione di 400 microgrammi di regadenoson (5 ml) in una vena periferica; non è necessario aggiustare la dose in base al peso corporeo.

I pazienti devono astenersi dal consumo di prodotti contenenti metilxantine (ad es. caffeina) e non devono assumere medicamenti contenenti teofillina per almeno 12 ore prima dell’uso di Rapiscan.

Dipiridamolo deve essere interrotto, se possibile, almeno 2 giorni prima dell’impiego di Rapiscan.

L’aminofillina può essere utilizzata per alleviare gli effetti collaterali gravi e/o persistenti di regadenoson, ma non deve essere usata solo per interrompere una crisi convulsiva indotta da Rapiscan (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Regadenoson determina un rapido innalzamento della frequenza cardiaca. Dopo l’iniezione, i pazienti devono rimanere seduti o sdraiati ed essere monitorati frequentemente fino a quando i parametri elettrocardiografici, la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa non siano tornati ai valori iniziali (pretrattamento).

Uso ripetuto

Questo medicamento deve essere somministrato solo 1 volta nell’arco di 24 ore. La sicurezza e la tollerabilità di un uso ripetuto di questo medicamento nell’arco di 24 ore non sono state definite.

Pazienti pediatrici

Rapiscan non è omologato per essere impiegato nella popolazione pediatrica. Non

può essere indicata alcuna posologia raccomandata..

Non sono disponibili dati in merito.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Modo di somministrazione

Per uso endovenoso.

·Rapiscan deve essere somministrato mediante un catetere o un ago di 22 gauge o di diametro maggiore come iniezione rapida in 10 secondi in una vena periferica.

·Subito dopo l’iniezione di Rapiscan devono essere somministrati 5 ml di una soluzione isotonica di sodio cloruro (9 mg/ml ovvero 0,9%).

Il radiofarmaco utilizzato per l’MPI deve essere somministrato 10-20 secondi dopo la soluzione iniettabile isotonica di sodio cloruro (9 mg/ml ovvero 0,9%). Il radiofarmaco può essere iniettato direttamente nello stesso catetere utilizzato per Rapiscan.

Controindicazioni

·Blocco atrio-ventricolare di secondo o terzo grado o disfunzione del nodo del seno, salvo che questi pazienti abbiano un pacemaker funzionante.

·Angina pectoris instabile non stabilizzata farmacologicamente.

·Ipotensione grave.

·Forme scompensate di insufficienza cardiaca.

·Ipersensibilità al principio attivo o ad una delle sostanze ausiliarie, secondo la composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Rapiscan può provocare reazioni gravi e potenzialmente fatali, incluse quelle descritte di seguito (cfr. anche «Effetti indesiderati»). Si deve attuare un monitoraggio elettrocardiografico continuo e controllare frequentemente i segni vitali fino a quando i parametri elettrocardiografici, la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa non siano tornati ai valori iniziali (pretrattamento). Rapiscan deve essere usato con prudenza, e solo in strutture mediche in cui sia disponibile l’equipaggiamento per il monitoraggio della funzionalità cardiaca e per la rianimazione cardiaca. Per alleviare gli effetti collaterali gravi e/o persistenti di Rapiscan può essere somministrata aminofillina a dosi di 50-250 mg sotto forma di iniezione endovenosa lenta (da 50 mg a 100 mg in 30-60 secondi); tuttavia, l’aminofillina non deve essere utilizzata solo per interrompere una crisi epilettica indotta da Rapiscan.

Ischemia miocardica

L’ischemia provocata dagli induttori di stress farmacologico come Rapiscan può portare ad arresto cardiaco fatale, aritmie ventricolari potenzialmente fatali e infarto miocardico.

Nei pazienti con infarto miocardico recente, Rapiscan deve essere utilizzato con cautela. Dagli studi clinici condotti con regadenoson sono stati esclusi i pazienti con infarto miocardico recente (verificatosi negli ultimi 3 mesi).

Blocco del nodo del seno e del nodo atrio-ventricolare

Gli agonisti dei recettori dell’adenosina, incluso regadenoson, possono bloccare il nodo del seno e il nodo atrio-ventricolare e causare un blocco atrio-ventricolare di primo, secondo o terzo grado o bradicardia sinusale.

Dall’esperienza post-marketing è noto che pochi minuti dopo la somministrazione di regadenoson possono insorgere blocco atrio-ventricolare di terzo grado e asistolia.

Ipotensione

Gli agonisti dei recettori dell’adenosina, incluso regadenoson, inducono vasodilatazione arteriosa e ipotensione. Il rischio di ipotensione grave può essere più elevato nei pazienti con disfunzione autonomica, ipovolemia, stenosi del tronco principale dell’arteria coronaria sinistra, valvulopatia stenosante, pericardite o versamento pericardico, o nei pazienti con malattia stenosante della carotide con insufficienza cerebrovascolare. Nell’ambito della sorveglianza post-marketing sono stati riportati sincope e attacchi ischemici transitori.

Aumento della pressione arteriosa

Rapiscan può causare un aumento clinicamente significativo della pressione arteriosa, che in alcuni pazienti può portare a crisi ipertensive (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con ipertensione non controllata, il rischio di un significativo aumento della pressione arteriosa può essere maggiore. Si deve prendere in considerazione la possibilità di ritardare la somministrazione di Rapiscan fino a quando la pressione sanguigna non sia stata adeguatamente controllata.

Combinazione con l’esercizio fisico

In correlazione con l’uso di Rapiscan in combinazione con l’esercizio fisico sono insorti gravi effetti collaterali quali ipotensione, ipertensione, sincope e arresto cardiaco. I pazienti che durante l’esercizio fisico o nella fase di recupero hanno mostrato sintomi o segni di ischemia miocardica acuta possono presentare un rischio particolarmente elevato di effetti collaterali gravi.

Attacchi ischemici transitori e ictus

Rapiscan può causare un attacco ischemico transitorio. Dopo l’introduzione sul mercato sono stati segnalati anche casi di ictus.

Rischio di crisi convulsive

Si raccomanda prudenza nell’uso di Rapiscan in pazienti con anamnesi di crisi convulsive o che presentano altri fattori di rischio per crisi convulsive, incluso l’impiego concomitante di medicamenti che abbassano la soglia convulsiva (ad es. antipsicotici, antidepressivi, teofillina, tramadolo, steroidi sistemici e chinoloni). Rapiscan può abbassare la soglia convulsiva. Si deve tenere conto dell’anamnesi relativa alle crisi convulsive. Dopo l’iniezione di Rapiscan è stata osservata l’insorgenza o la ricorrenza di attacchi convulsivi.

Nei pazienti con anamnesi di crisi convulsive centrali o che presentano altri fattori di rischio per crisi convulsive centrali, l’aminofillina deve essere usata con cautela, in quanto potrebbe prolungare una crisi oppure, a causa del suo effetto convulsivante, portare all’insorgenza di crisi multiple. Per questo si sconsiglia di utilizzare l’aminofillina solo per interrompere una crisi epilettica indotta da Rapiscan.

Fibrillazione o flutter atriale

Nei pazienti con anamnesi di fibrillazione atriale o flutter atriale, Rapiscan deve essere usato con cautela. Nell’ambito della sorveglianza post-marketing, dopo l’uso di Rapiscan si sono verificati casi di peggioramento o ricorrenza di fibrillazione atriale.

Broncocostrizione

Gli agonisti dei recettori dell’adenosina, incluso Rapiscan, possono causare broncocostrizione e arresto respiratorio (cfr. «Effetti indesiderati»), specialmente nei pazienti in cui è presente o si sospetta una patologia broncocostrittrice, una malattia polmonare cronica ostruttiva (BPCO) o asma. Prima dell’uso di Rapiscan bisogna accertarsi che siano disponibili broncodilatatori adeguati e attrezzature per la rianimazione.

Sindrome del QT lungo

Regadenoson stimola l’attività simpatica e può aumentare il rischio di tachiaritmie ventricolari nei pazienti con sindrome del QT lungo.

Avvertenze relative agli altri componenti

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose (5 ml), cioè è essenzialmente «senza sodio». Tuttavia, la soluzione isotonica di sodio cloruro che viene iniettata dopo la somministrazione di Rapiscan contiene 45 mg di sodio. Occorre tenere conto di questo nei pazienti che devono seguire una dieta a basso contenuto di sodio.

Questo medicamento contiene 750 mg di propilene glicole per dose (5 ml), equivalenti a 150 mg/ml.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi clinici per determinare le interazioni farmacocinetiche.

Metilxantine

Le metilxantine (ad es. caffeina e teofillina) sono antagoniste non specifiche dei recettori dell’adenosina e possono influenzare l’attività vasodilatatrice di regadenoson (cfr. anche «Farmacodinamica»). I pazienti non devono assumere medicamenti contenenti metilxantine o usare medicamenti contenenti teofillina per almeno 12 ore prima dell’uso di Rapiscan.

Dipiridamolo

Dipiridamolo aumenta i livelli di adenosina nel sangue, e la risposta a regadenoson può essere alterata quando i livelli di adenosina nel sangue sono elevati. Dipiridamolo deve essere interrotto, se possibile, almeno 2 giorni prima dell’impiego di Rapiscan.

Medicamenti cardioattivi

Negli studi clinici, Rapiscan è stato utilizzato in pazienti trattati con altri medicamenti cardioattivi (ovvero β-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio, ACE-inibitori, nitrati, glicosidi cardiaci e bloccanti del recettore dell’angiotensina) senza che siano stati osservati effetti sul profilo di sicurezza o sul profilo di efficacia di Rapiscan.

Interazioni farmacocinetiche

Regadenoson non inibisce il metabolismo dei substrati di CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4 nei microsomi epatici umani; questo indica che probabilmente il medicamento non influenza la farmacocinetica dei medicamenti metabolizzati da questi enzimi del citocromo P450.

Studi in vitro

Studi in vitro indicano che regadenoson è un debole inibitore del trasportatore renale OCT2, ma non è un inibitore dei trasportatori OAT1, OAT3, OCT1, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP, P-gp, BSEP, ENT1 o ENT2. In vitro, regadenoson ha mostrato di essere un substrato del trasporto mediato da BCRP, ENT1 o ENT2. Non è chiaro in quale misura regadenoson sia un substrato di altri trasportatori di medicamenti. I dati disponibili non sono sufficienti a valutare il rischio di un’interazione con i trasportatori di medicamenti nell’uomo.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sufficienti sull’utilizzo in gravidanza. Non sono stati condotti studi sullo sviluppo pre e post-natale negli animali. Negli studi sullo sviluppo embriofetale sono stati osservati effetti fetotossici, ma non teratogeni (cfr. «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l’uomo non sono noti. Il medicamento non deve essere somministrato durante la gravidanza, se non in caso di evidente necessità.

Allattamento

Non è noto se regadenoson passi nel latte materno. Non sono stati effettuati studi sull’escrezione di regadenoson nel latte materno negli animali. Bisogna decidere se interrompere l’allattamento o rinunciare all’impiego di Rapiscan, tenendo conto sia dei benefici dell’allattamento per il bambino sia dei benefici dell’esame per la madre. Se si decide di utilizzare Rapiscan, la donna deve evitare di allattare per almeno 10 ore dopo l’uso di Rapiscan (ovvero almeno 5 volte l’emivita di eliminazione plasmatica).

Fertilità

Non sono stati effettuati studi sulla fertilità con Rapiscan.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Nella maggior parte dei pazienti che hanno ricevuto Rapiscan nell’ambito di studi clinici, gli effetti collaterali sono stati lievi, transitori (sono regrediti generalmente entro 30 minuti dall’uso di Rapiscan) e non hanno richiesto un intervento medico.

Sono insorti effetti collaterali in circa l’80% dei pazienti. Gli effetti collaterali che sono stati segnalati più frequentemente durante lo sviluppo clinico in un totale di 1651 pazienti/soggetti sono stati: dispnea (29%), cefalea (27%), rossore (23%), dolore toracico (19%), variazione del segmento ST dell’elettrocardiogramma (18%), fastidio addominale (15%) e capogiro (11%).

Nello studio EXERRT (complessivamente 1147 pazienti/soggetti) si sono manifestati effetti collaterali in circa il 53% dei pazienti nel gruppo «esercizio fisico con regadenoson» e nel 58% dei pazienti nel gruppo «solo regadenoson». Gli effetti collaterali più frequenti nei pazienti che hanno ricevuto regadenoson sono stati: dispnea (26%), cefalea (19%), capogiro (17%), rossore (11%), dolore toracico (8%), nausea (8%), fastidio addominale (6%), disgeusia (4%) e variazione del segmento ST dell’elettrocardiogramma (2%).

Rapiscan può causare ischemia miocardica (che può essere associata ad arresto cardiaco fatale, aritmia ventricolare potenzialmente fatale e infarto miocardico), ipotensione con conseguente sincope e attacco ischemico transitorio, pressione arteriosa elevata che porta a ipertensione e crisi ipertensiva, blocco del nodo del seno e del nodo AV con successivo blocco AV di primo, secondo o terzo grado o bradicardia sinusale che richiede un intervento. Possono manifestarsi segni di ipersensibilità (eruzione cutanea, orticaria, angioedema, reazione anafilattica e/o tensione della gola) a insorgenza immediata o ritardata. Per alleviare gli effetti collaterali gravi e/o persistenti di Rapiscan si può usare l’aminofillina, che tuttavia non deve essere utilizzata solamente per interrompere una crisi convulsiva indotta da Rapiscan.

Elenco degli effetti indesiderati

La valutazione degli effetti collaterali di regadenoson si basa sui dati di sicurezza degli studi clinici e sull’esperienza post-marketing. Di seguito sono elencati tutti gli effetti collaterali, ordinati per classe sistemico-organica e frequenza. Le indicazioni sulla frequenza si basano sulle seguenti definizioni: «molto comune» (≥ 1/10), «comune» (≥ 1/100, < 1/10), «non comune» (≥ 1/1000, < 1/100), «raro» (≥ 1/10’000, < 1/1000), «molto raro» (< 1/10’000) e «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ogni gruppo di frequenza, gli effetti collaterali sono riportati in ordine di gravità decrescente.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune:   ipersensibilità quali eruzione cutanea, orticaria, angioedema, reazione anafilattica e/o tensione della gola

Disturbi psichiatrici

Non comune:   ansia, insonnia

Patologie del sistema nervoso

Molto comune:  cefalea, capogiro

Comune:   parestesia, ipoestesia, disgeusia

Non comune:   crisi convulsiva, sincope, attacco ischemico transitorio, non reattivo agli stimoli, riduzione del livello di coscienza, tremore, sonnolenza

Raro:    accidente cerebrovascolare

Patologie dell’occhio

Non comune:   visione offuscata, dolore oculare

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non comune:   tinnito

Patologie cardiache

Molto comune:  variazione del segmento ST dell’elettrocardiogramma

Comune:   angina pectoris, blocco atrio-ventricolare, tachicardia, palpitazioni, altre anomalie elettrocardiografiche incluso prolungamento dell’intervallo QT corretto dell’elettrocardiogramma

Non comune:   arresto cardiaco, infarto miocardico, blocco atrio-ventricolare completo, bradicardia, flutter atriale, prima insorgenza, peggioramento o ricorrenza di fibrillazione atriale

Patologie vascolari

Molto comune:  rossore improvviso (flushing)

Comune:   ipotensione

Non comune:   ipertensione, pallore, sensazione di freddo alle estremità

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune:  dispnea

Comune:   tensione della gola, irritazione della gola, tosse

Non comune:   tachipnea, respiro sibilante

Non nota:   broncospasmo, arresto respiratorio

Patologie gastrointestinali

Molto comune:  fastidio addominale

Comune:   vomito, nausea, fastidio orale

Non comune:   fastidio addominale, diarrea, incontinenza anale

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune:   iperidrosi

Non comune:   eritema

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune:   dolore dorsale, al collo o alla mandibola/mascella, dolore a un arto, dolore muscoloscheletrico

Non comune:   artralgia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune:  dolore toracico

Comune:   malessere, astenia

Non comune:   dolore in sede di iniezione, dolore

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

L’ischemia provocata dagli induttori di stress farmacologico può portare ad arresto cardiaco fatale, aritmie ventricolari potenzialmente fatali e infarto miocardico. Prima dell’uso di Rapiscan bisogna assicurarsi che siano disponibili attrezzature per la rianimazione e personale adeguatamente formato.

Blocco del nodo del seno e del nodo atrio-ventricolare

Gli agonisti dei recettori dell’adenosina, incluso Rapiscan, possono bloccare il nodo del seno e il nodo atrio-ventricolare e indurre un blocco atrio-ventricolare di primo, secondo o terzo grado o una bradicardia sinusale che richiede un intervento. Negli studi clinici, il 3% dei pazienti ha sviluppato un blocco atrio-ventricolare di primo grado (prolungamento dell’intervallo PR > 220 msec) entro 2 ore dall’uso di Rapiscan; in 1 paziente trattato con Rapiscan è stato osservato un blocco atrio-ventricolare transitorio di secondo grado con battito mancato. Nell’ambito della sorveglianza post-marketing sono stati segnalati blocco cardiaco di terzo grado e asistolia insorti pochi minuti dopo l’uso di Rapiscan.

Ipotensione

Gli agonisti dei recettori dell’adenosina, incluso Rapiscan, inducono vasodilatazione arteriosa e ipotensione. Negli studi clinici sono state osservate, entro 45 minuti dall’uso di Rapiscan, riduzione della pressione arteriosa sistolica (> 35 mmHg) nel 7% dei pazienti e riduzione della pressione arteriosa diastolica (> 25 mmHg) nel 4% dei pazienti. Il rischio di ipotensione grave può essere più elevato nei pazienti con disfunzione autonomica, ipovolemia, stenosi del tronco principale dell’arteria coronaria sinistra, valvulopatia stenosante, pericardite o versamento pericardico, o nei pazienti con malattia stenosante della carotide con insufficienza cerebrovascolare. Nell’ambito della sorveglianza post-marketing sono stati segnalati sincope e attacchi ischemici transitori.

Aumento della pressione arteriosa

Negli studi clinici è stato osservato un aumento della pressione arteriosa sistolica (≥ 50 mmHg) nello 0,7% dei pazienti e un aumento della pressione arteriosa diastolica (≥ 30 mmHg) nello 0,5% dei pazienti. Nella maggior parte dei casi l’aumento è regredito entro 10-15 minuti. In alcuni casi, tuttavia, sono stati osservati valori elevati fino a 45 minuti dopo la somministrazione.

Sindrome del QT lungo

Regadenoson aumenta il tono simpatico, e questo causa un aumento della frequenza cardiaca e un accorciamento dell’intervallo QT. Nei pazienti con sindrome del QT lungo, la stimolazione simpatica può determinare un accorciamento dell’intervallo QT inferiore al normale o anche un aumento paradosso dell’intervallo QT. In questi pazienti può svilupparsi un fenomeno R su T, in cui un’extrasistole interrompe l’onda T del battito precedente; questo aumenta il rischio di tachiaritmie ventricolari.

Cefalea

Cefalea è stata riportata nel 27% dei soggetti che avevano ricevuto Rapiscan negli studi clinici. La cefalea è stata classificata come grave nel 3% dei soggetti.

Pazienti anziani

Il profilo degli effetti collaterali nei pazienti anziani (età ≥ 75 anni; n = 321) era paragonabile a quello nei pazienti più giovani (età < 65 anni; n = 1016), ma nei pazienti anziani è insorta più spesso ipotensione (2% contro < 1%).

Effetti indesiderati dopo l’introduzione sul mercato

Sistema cardiovascolare

Sono insorti blocco atrio-ventricolare (incluso blocco atrio-ventricolare di terzo grado), asistolia, ipotensione sintomatica, attacchi ischemici transitori (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») e sincope con necessità di trattamento con somministrazione di fluidi e/o aminofillina.

Apparato gastrointestinale

Pochi minuti dopo la somministrazione di regadenoson è stato riportato occasionalmente un forte dolore addominale associato a nausea, vomito o mialgia. La somministrazione di aminofillina, un antagonista dell’adenosina, è sembrata ridurre il dolore. Dopo la somministrazione di regadenoson sono state riportate anche diarrea e incontinenza anale.

Sistema muscoloscheletrico

È stato osservato dolore muscoloscheletrico, tipicamente 10-20 minuti dopo la somministrazione di regadenoson; il dolore era occasionalmente intenso, localizzato nelle braccia e nella parte inferiore della schiena, e si irradiava ai glutei e bilateralmente alle gambe. La somministrazione di aminofillina è sembrata ridurre il dolore.

Vie respiratorie

Dopo la somministrazione di regadenoson sono stati riportati dispnea e respiro sibilante. Poiché queste reazioni vengono segnalate facoltativamente da una popolazione di ampiezza indeterminata, non sempre è possibile stimare in maniera affidabile la loro frequenza e/o stabilire un’associazione causale con l’assunzione di regadenoson.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sovradosaggio

In uno studio su volontari sani, i sintomi rossore improvviso (vampate di calore), sensazione di vertigine e aumento della frequenza cardiaca sono stati giudicati intollerabili con dosi di regadenoson superiori a 0,02 mg/kg.

Trattamento

Per alleviare gli effetti collaterali gravi e/o persistenti di Rapiscan si può usare l’aminofillina. Tuttavia si sconsiglia di utilizzare l’aminofillina solamente per interrompere una crisi epilettica indotta da Rapiscan (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Proprietà/effetti

Codice ATC

C01EB21

Meccanismo d’azione

Regadenoson è un agonista a bassa affinità (K_i ≈ 1,3 µM) del recettore dell’adenosina A_2A, con un’affinità almeno 10 volte inferiore per il recettore dell’adenosina A1 (K_i > 16,5 µM) e affinità molto bassa o nulla per i recettori dell’adenosina A_2B e A₃. L’attivazione del recettore dell’adenosina A_2A causa vasodilatazione coronarica e aumenta il flusso coronarico (coronary blood flow, CBF). Nonostante la bassa affinità per il recettore dell’adenosina A_2A, regadenoson è altamente efficace nell’aumentare la conduttanza coronarica (il rapporto tra CBF e pressione di perfusione) in cuori isolati di ratti e cavie, con valori di EC₅₀ rispettivamente di 6,4 nM e 6,7-18,6 nM. Regadenoson mostra una selettività (≥ 215 volte) per l’aumento della conduttanza coronarica (mediato da A_2A) rispetto al rallentamento della conduzione cardiaca del nodo atrio-ventricolare (mediato da A₁), misurato come tempo di conduzione atrio-ventricolare (cuore di ratto) o intervallo S-H (cuore di cavia). Nei cani anestetizzati, regadenoson aumenta il flusso sanguigno prevalentemente nel letto vascolare arterioso coronarico e meno nei letti vascolari arteriosi periferici (arti anteriori, cervello, polmone).

Farmacodinamica

Flusso coronarico

Regadenoson induce un rapido aumento del CBF, che è di breve durata. La velocità media di picco (average peak velocity, APV) del CBF è stata misurata prima e fino a 30 minuti dopo la somministrazione di Rapiscan (400 microgrammi per via endovenosa) mediante eco-Doppler pulsato in pazienti sottoposti a cateterismo cardiaco. L’APV media è aumentata a più del doppio del valore iniziale dopo 30 secondi e si è ridotta di nuovo a meno della metà dell’effetto massimo entro 10 minuti.

La captazione miocardica del radiofarmaco è proporzionale al CBF. Poiché regadenoson aumenta il flusso sanguigno nelle arterie coronarie sane, ma non, o solo in misura limitata, nelle arterie stenotiche, regadenoson determina una captazione relativamente minore del radiofarmaco nelle aree vascolari servite da arterie stenotiche. Pertanto, la captazione miocardica del radiofarmaco dopo l’uso di Rapiscan è maggiore nelle aree irrorate da arterie sane rispetto alle aree servite da arterie stenotiche.

Effetti emodinamici

Nella maggior parte dei pazienti si verifica un rapido aumento della frequenza cardiaca. La massima variazione media rispetto al valore basale (21 bpm) si osserva circa 1 minuto dopo l’impiego di Rapiscan. La frequenza cardiaca ritorna al valore basale entro 10 minuti. I cambiamenti nella pressione arteriosa sistolica e diastolica erano variabili, con la massima variazione media della pressione arteriosa sistolica e della pressione arteriosa diastolica (rispettivamente di -3 mmHg e -4 mmHg) registrata circa 1 minuto dopo l’impiego di Rapiscan.

In alcuni pazienti è stato osservato un incremento della pressione arteriosa (pressione sistolica massima di 240 mmHg e pressione diastolica massima di 138 mmHg).

Effetti respiratori

I recettori dell’adenosina A_2B e A₃ sono stati implicati nella fisiopatologia della broncocostrizione in individui sensibili (soggetti asmatici). In studi in vitro, regadenoson ha mostrato una bassa affinità di legame per i recettori dell’adenosina A_2B e A₃. L’incidenza di una riduzione del FEV₁ > 15% rispetto al valore basale dopo l’uso di Rapiscan è stata valutata in 3 studi clinici randomizzati e controllati. Nel primo studio su 49 pazienti con BPCO da moderata a grave, la frequenza di una riduzione del FEV₁ > 15% rispetto al valore basale dopo la somministrazione di Rapiscan o placebo è stata rispettivamente del 12% e del 6% (p = 0,31). Nel secondo studio su 48 pazienti con asma da lieve a moderata che avevano manifestato in precedenza reazioni broncocostrittrici all’adenosina monofosfato, la frequenza di una riduzione del FEV₁ > 15% rispetto al valore basale dopo la somministrazione di Rapiscan e la somministrazione di placebo è stata paragonabile (4%). Nel terzo studio su 1009 pazienti con asma da lieve a moderata (n = 537) o con BPCO da moderata a grave (n = 472), la frequenza di una riduzione del FEV₁ > 15% rispetto al valore basale dopo la somministrazione di Rapiscan e placebo è stata rispettivamente dell’1,2% ovvero del 2,9% nei pazienti con asma (p = 0,15) e del 4,2% ovvero del 5,4% nei pazienti con BPCO (p = 0,58). Nel primo e nel secondo studio è stata riportata dispnea come effetto collaterale della somministrazione di Rapiscan (nel 61% dei pazienti con BPCO e nel 34% dei pazienti con asma), mentre nessun paziente ha sviluppato dispnea dopo la somministrazione del placebo. Nel terzo studio la dispnea è stata osservata più frequentemente dopo la somministrazione di Rapiscan (nel 18% dei pazienti con BPCO e nell’11% dei pazienti con asma) che dopo la somministrazione del placebo; tuttavia, la frequenza era inferiore a quella riportata durante lo sviluppo clinico (cfr. «Effetti indesiderati»). Una correlazione tra maggiore gravità della malattia e maggiore insorgenza di dispnea è stata rilevata nei pazienti con asma, ma non nei pazienti con BPCO. L’utilizzo della terapia broncodilatatrice per il trattamento dei sintomi è stato lo stesso con Rapiscan e con il placebo. La dispnea non era correlata alla riduzione del FEV₁.

Efficacia clinica

Gli studi clinici hanno dimostrato l’efficacia e la sicurezza di Rapiscan in pazienti in cui è indicato un MPI con radionuclidi con induttore di stress farmacologico.

L’efficacia e la sicurezza di Rapiscan rispetto all’adenosina sono state valutate in 2 studi randomizzati, in doppio cieco (ADVANCE MPI 1 e ADVANCE MPI 2) su 2015 pazienti con cardiopatia coronarica nota o sospetta e in cui era clinicamente indicato un MPI con radionuclidi con induttore di stress farmacologico. Per 1871 di questi pazienti erano disponibili immagini ritenute valide ai fini della valutazione dell’efficacia primaria: 1294 (69%) erano uomini e 577 (31%) donne, con un’età mediana di 66 anni (range: 26-93 anni). Tutti i pazienti sono stati sottoposti inizialmente a imaging da stress con adenosina (infusione di 6 minuti con una dose di 0,14 mg/kg/min, senza esercizio fisico) secondo un protocollo gated-SPECT (single photon emission computed tomography, tomografia computerizzata a emissione di fotoni singoli) con radionuclidi. Dopo la scansione iniziale, i pazienti sono stati randomizzati al gruppo Rapiscan o al gruppo adenosina e sono stati sottoposti a un secondo imaging da stress con impiego dello stesso protocollo di imaging con radionuclidi utilizzato per la scansione iniziale. L’intervallo mediano tra le scansioni è stato di 7 giorni (range: 1-104 giorni).

Le patologie cardiovascolari pregresse più comuni erano ipertensione (81%), intervento di bypass coronarico (coronary artery bypass graft, CABG), angioplastica coronarica transluminale percutanea (percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA) o impianto di stent (51%), angina pectoris (63%) e anamnesi di infarto miocardico (41%) o aritmie (33%); altre patologie pregresse erano il diabete mellito (32%) e la BPCO (5%). Sono stati esclusi i pazienti con una storia recente di gravi aritmie ventricolari non controllate, infarto miocardico o angina pectoris instabile, con anamnesi di blocco atrio-ventricolare di grado superiore al primo o con bradicardia sintomatica, sindrome del nodo del seno o trapianto di cuore. Molti pazienti hanno assunto medicamenti cardioattivi nel giorno dell’imaging, tra cui β-bloccanti (18%), bloccanti dei canali del calcio (9%) e nitrati (6%).

Concordanza tra le scansioni

Il confronto tra le scansioni ottenute con Rapiscan ovvero adenosina è stato effettuato come segue: utilizzando il modello a 17 segmenti, il numero di segmenti che mostravano un difetto di perfusione reversibile è stato calcolato per l’esame iniziale con adenosina e per l’esame randomizzato con Rapiscan ovvero adenosina. Nella popolazione aggregata, il 68% dei pazienti presentava nella scansione iniziale 0-1 segmenti con difetti reversibili, il 24% 2-4 segmenti e il 9% ≥ 5 segmenti. Per calcolare il tasso di concordanza tra la scansione effettuata con Rapiscan ovvero adenosina e la scansione iniziale con adenosina è stata determinata la frequenza con cui i pazienti assegnati a una categoria iniziale in base all’adenosina (0-1, 2-4 o 5-17 segmenti reversibili) sono stati assegnati alla stessa categoria dopo la scansione randomizzata. I tassi di concordanza per Rapiscan e per l’adenosina sono stati calcolati come media dei tassi di concordanza per le 3 categorie identificate nella scansione iniziale. Gli studi ADVANCE MPI 1 e ADVANCE MPI 2 hanno dimostrato, sia singolarmente che in combinazione, che Rapiscan è paragonabile all’adenosina nella valutazione dell’estensione dei difetti di perfusione reversibili:

In ADVANCE MPI 1 e ADVANCE MPI 2, i coefficienti kappa ponderati secondo Cicchetti-Allison e Fleiss-Cohen dei punteggi mediani dei 3 esaminatori in cieco per la categoria dell’estensione dell’ischemia (in cui i segmenti con captazione normale a riposo e riduzione lieve/dubbia della captazione sotto stress non sono stati considerati ischemici) negli studi combinati di regadenoson con la scansione con adenosina erano moderati (rispettivamente 0,53 e 0,61), così come i coefficienti kappa ponderati di 2 scansioni consecutive con adenosina (rispettivamente 0,50 e 0,55).

Test da sforzo fisico subottimale

Nello studio EXERRT, l’efficacia e la sicurezza di regadenoson in pazienti con sforzo fisico subottimale sono state valutate in uno studio di non inferiorità (non-inferiority study) randomizzato, in aperto, multicentrico, in cui regadenoson è stato somministrato dopo 3 minuti durante la fase di recupero (gruppo «esercizio fisico con regadenoson») o a riposo, dopo 1 ora (gruppo «solo regadenoson»).

Tutti i 1404 pazienti sono stati sottoposti inizialmente a una scansione MPI basale a riposo secondo le linee guida ASNC 2009.

I pazienti hanno iniziato l’esercizio fisico secondo il protocollo di Bruce standard o modificato. I pazienti che non hanno raggiunto ≥ 85% della frequenza cardiaca massima prevista (maximum predicted heart rate, MPHR) e/o ≥ 5 METS (equivalenti metabolici) sono passati a una fase di recupero (camminata) di 3-5 minuti; nei primi 3 minuti della fase di recupero i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto di 1 : 1.

In questo modo, 1147 pazienti sono stati randomizzati in 2 gruppi: 578 pazienti del gruppo «esercizio fisico con regadenoson» hanno ricevuto regadenoson dopo 3 minuti durante la fase di recupero; 569 pazienti del gruppo «solo regadenoson» hanno ricevuto regadenoson a riposo, dopo 1 ora.

I pazienti di entrambi i gruppi («esercizio fisico con regadenoson» e «solo regadenoson») sono stati sottoposti a MPI con tecnica SPECT 60-90 minuti dopo la somministrazione di regadenoson.

La fase MPI 1 comprendeva la scansione MPI basale a riposo e le scansioni MPI dei gruppi «esercizio fisico con regadenoson» e «solo regadenoson». Dopo 1-14 giorni, i pazienti di entrambi i gruppi sono stati sottoposti a una seconda scansione MPI da stress con regadenoson (ma senza esercizio fisico).

La fase MPI 2 comprendeva la scansione MPI basale a riposo e le scansioni MPI senza esercizio fisico di entrambi i gruppi, effettuate dopo 1-14 giorni.

Le scansioni MPI 1 e MPI 2 sono state confrontate in termini di presenza o assenza di difetti di perfusione.

Il tasso di concordanza tra le scansioni MPI 1 (gruppo «esercizio fisico con regadenoson») e le scansioni MPI 2 era simile al tasso di concordanza tra le scansioni MPI 1 (gruppo «solo regadenoson») e le scansioni MPI 2.

In 2 pazienti del gruppo «esercizio fisico con regadenoson» sono stati riportati gravi effetti collaterali cardiaci. Durante la valutazione dei casi è emerso che entrambi i pazienti avevano mostrato sintomi ischemici e alterazioni nell’elettrocardiogramma durante l’esercizio fisico o la fase di recupero prima della somministrazione di regadenoson.

Nei pazienti in cui regadenoson è stato somministrato 1 ora dopo uno sforzo fisico insufficiente non sono stati osservati gravi effetti collaterali cardiaci.

Aminofillina

È stato dimostrato che l’iniezione di aminofillina (100 mg somministrati come iniezione endovenosa lenta di 60 secondi) 1 minuto dopo la somministrazione di 400 microgrammi di regadenoson in soggetti sottoposti a cateterismo cardiaco riduce la durata della risposta del CBF a regadenoson, misurata mediante eco-Doppler pulsato. Per alleviare gli effetti collaterali di regadenoson è stata utilizzata aminofillina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetto della caffeina

In uno studio su pazienti adulti sottoposti a MPI con radionuclidi – con Rapiscan come induttore di stress farmacologico – che 90 minuti prima dell’esame avevano ricevuto placebo (n = 66) o caffeina (200 mg, n = 70 o 400 mg, n = 71), la caffeina ha compromesso l’accuratezza diagnostica della rilevazione dei difetti di perfusione reversibili (p < 0,001). Con Rapiscan non vi sono state differenze statisticamente significative tra la somministrazione di 200 mg e 400 mg di caffeina. Inoltre, 200 mg o 400 mg di caffeina non hanno avuto effetti rilevabili sulle concentrazioni plasmatiche di regadenoson.

Farmacocinetica

Assorbimento

Rapiscan viene somministrato come iniezione endovenosa. Il profilo concentrazione plasmatica/tempo di regadenoson nei soggetti sani è multiesponenziale. La concentrazione plasmatica massima di regadenoson viene raggiunta entro 1-4 minuti dopo l’iniezione di Rapiscan e ha un andamento parallelo all’insorgenza della risposta farmacodinamica (cfr. «Farmacodinamica»). L’emivita di questa fase iniziale è di circa 2-4 minuti. A questa fa seguito una fase intermedia, che ha un’emivita media di 30 minuti e coincide con il declino dell’effetto farmacodinamico. La fase terminale consiste in una riduzione della concentrazione plasmatica con un’emivita di circa 2 ore. Nell’intervallo di dose compreso tra 0,003 e 0,02 mg/kg (ovvero circa 0,18 1,2 mg), la C_max e l’esposizione a regadenoson crescono proporzionalmente alla dose, mentre a dosi più alte l’aumento è inferiore a quello della dose.

Distribuzione

Regadenoson è legato in misura moderata (25-30%) alle proteine plasmatiche umane.

Metabolismo

Non sono disponibili dati sul metabolismo di regadenoson nell’uomo. L’incubazione con microsomi epatici di ratto, cane e uomo nonché con epatociti umani non ha prodotto metaboliti rilevabili di regadenoson. Dopo la somministrazione endovenosa di regadenoson marcato con ¹⁴C in ratti e cani, la maggior parte della radioattività (85-96%) è stata escreta sotto forma di regadenoson immodificato. Questi risultati indicano che il metabolismo di regadenoson non ha un ruolo significativo nell’eliminazione di regadenoson.

Eliminazione

In soggetti sani, il 57% della dose di regadenoson è escreto immodificato nelle urine (range: 19-77%), con una clearance plasmatica renale media di circa 450 ml/min, superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Questo suggerisce che la secrezione tubulare renale contribuisce all’eliminazione di regadenoson. Non è noto quali siano i trasportatori coinvolti. La via di eliminazione del restante 43% della dose di regadenoson (range: 23-81%) non è stata studiata. Nei ratti e nei cani è stata osservata escrezione biliare. Questo suggerisce che l’escrezione biliare abbia un ruolo anche negli uomini.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disfunzioni renali

Una riduzione della funzionalità renale di entità lieve (CL_Cr da 50 a < 80 ml/min), moderata (CL_Cr da 30 a < 50 ml/min) o grave (CL_Cr < 30 ml/min) ha portato a un aumento dei valori di AUC e a un lieve aumento dei valori di C_max rispetto ai soggetti sani (CL_Cr ≥ 80 ml/min) (cfr. tabella di seguito).

Ciascun confronto è stato effettuato con un modello di confronto a coppie separato.

I profili concentrazione plasmatica/tempo nelle prime fasi dopo la somministrazione, nelle quali si osserva la maggior parte degli effetti farmacologici, non erano significativamente alterati. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa non sono necessari aggiustamenti della dose.

La farmacocinetica di regadenoson non è stata studiata nei pazienti in dialisi.

Disturbi della funzionalità epatica

I parametri farmacocinetici di regadenoson in soggetti con compromissione epatica di vario grado non sono stati studiati in dettaglio. In un’analisi post-hoc dei dati dei 2 studi clinici di fase III, non è stato osservato alcun cambiamento nella farmacocinetica di regadenoson in un piccolo sottogruppo di pazienti con valori di laboratorio indicativi di una compromissione epatica (aumento di 2,5 volte delle transaminasi o aumento di 1,5 volte della bilirubina sierica o del tempo di protrombina). Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.

Pazienti anziani

Secondo un’analisi della farmacocinetica di popolazione, l’età ha un impatto limitato sulla farmacocinetica di regadenoson. Nei pazienti anziani non sono necessari aggiustamenti della dose.

Bambini e adolescenti

I parametri farmacocinetici di regadenoson non sono stati studiati nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni).

Un’analisi della farmacocinetica di popolazione, basata su dati di soggetti sani e pazienti, ha mostrato che la clearance di regadenoson diminuisce parallelamente alla riduzione della clearance della creatinina (CL_Cr) e aumenta con il peso corporeo. L’età, il sesso e l’etnia hanno effetti minimi sulla farmacocinetica di regadenoson.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione singola e ripetuta, genotossicità e sviluppo embriofetale non evidenziano alcun rischio particolare per l’essere umano. Nei ratti e nei conigli sono stati osservati segni di tossicità materna e fetale (riduzione del peso fetale, ossificazione ritardata [ratti], cucciolate meno numerose e minor numero di feti vivi [conigli]), ma nessuna teratogenicità. In seguito a somministrazione quotidiana ripetuta di regadenoson è stata osservata tossicità fetale, ma a dosi sufficientemente al di sopra della dose raccomandata negli esseri umani. Non sono stati effettuati studi di fertilità o studi pre e postnatali.

Altre indicazioni

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Questo preparato non contiene conservanti. Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all’uso deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura. La soluzione non utilizzata deve essere smaltita. Rapiscan è un preparato monodose.

Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Non congelare e non conservare in frigorifero.

Conservare nella confezione originale.

Indicazioni per la manipolazione

Questo medicamento deve essere controllato visivamente prima dell’uso, per verificare che non contenga particelle e non abbia una colorazione anomala. La soluzione iniettabile non deve essere utilizzata se ha una colorazione anomala o contiene particelle.

Numero dell’omologazione

66137 (Swissmedic)

Confezioni

5 ml di soluzione in un flaconcino in vetro di tipo 1 con tappo in gomma (butilica) e sigillo in alluminio (A)

Titolare dell’omologazione

GE Healthcare AG, 8152 Opfikon

Stato dell’informazione

Giugno 2023