Lanvis®

Composizione

Principi attivi: thioguaninum.

Sostanze ausiliarie:

lactosum monohydricum 150 mg, solani amylum, acaciae gummi, acidum stearinicum, magnesii stearas.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse da 40 mg.

Indicazioni/possibilità d'impiego

Leucemia mieloide acuta.

Lanvis può essere utilizzato anche per il trattamento della leucemia linfatica acuta.

Posologia/impiego

Lanvis deve essere utilizzato esclusivamente sotto la sorveglianza di un ematologo/oncologo.

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini la dose abituale è di 60-200 mg/m² di superficie corporea al giorno, somministrata in un'unica dose o suddivisa in più dosi giornaliere.

La dose di tioguanina si basa sulla tipologia e sulla dose degli altri citostatici somministrati nell'ambito della terapia combinata secondo il protocollo terapeutico in corso. Per ulteriori informazioni consultare le relative linee guida terapeutiche.

Leucemia mieloide acuta (LMA)

·Terapia di induzione: normalmente la tioguanina viene somministrata nell'ambito del cosiddetto schema TAD, che consiste in tioguanina, ara-C (citarabina) e daunorubicina. La dose abituale di tioguanina è 100 mg/m² ogni 12 ore, il numero dei giorni di terapia dipende dal protocollo terapeutico in corso.

·Consolidamento: anche in questo caso la tioguanina viene normalmente somministrata nell'ambito dello schema TAD. Il numero ottimale di cicli non è stato ancora determinato. Per i dettagli sulle opzioni terapeutiche a disposizione consultare la letteratura in merito.

Leucemia linfatica acuta (LLA)

·Consolidamento/intensificazione: la posologia abituale è di 60 mg/m²/die, il numero dei giorni di terapia dipende dal protocollo terapeutico in corso.

Impiego

Lanvis deve essere assunto a digiuno (cfr. «Farmacocinetica»).

Le compresse non devono essere divise né frantumate. Durante la manipolazione occorre possibilmente usare guanti monouso, oppure lavarsi le mani immediatamente dopo il contatto con le compresse. Occorre prestare attenzione a non inspirare eventuali residui di compressa (per es. se le compresse sono danneggiate) e a evitare il contatto con la pelle o le mucose. In caso di contatto con la pelle lavare l'area interessata con acqua e sapone, in caso di contatto con gli occhi sciacquarli con acqua.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

Nei bambini e negli adolescenti si usano abitualmente dosi simili a quelle degli adulti, con corrispondente adeguamento alla superficie corporea.

Pazienti anziani

Non esistono raccomandazioni particolari per la posologia nei pazienti anziani (cfr. Disturbi della funzionalità epatica e renale); abitualmente ricevono le posologie menzionate sopra.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale occorre prendere in considerazione una riduzione della dose.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Poiché non esistono esperienze nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica, non è possibile formulare raccomandazioni posologiche (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con deficit di tiopurina-metiltransferasi (TPMT)

I pazienti con attività di TPMT assente o ridotta per cause ereditarie presentano un aumentato rischio di intossicazione da tioguanina con la somministrazione della posologia abituale e generalmente richiedono una netta riduzione della dose. La dose iniziale ottimale per i pazienti con deficit omozigote di TPMT non è stata stabilita (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica/Metabolismo»).
Benché la maggioranza dei pazienti con deficit eterozigote di TPMT tolleri la posologia raccomandata, alcuni richiedono una riduzione della dose. Sono possibili test sul genotipo e sul fenotipo di TPMT.

Pazienti con variante NUDT15

Già alla posologia abituale di una terapia a base di tiopurina i pazienti con una mutazione ereditaria del gene NUDT15 presentano un rischio aumentato di grave tossicità da tiopurina e richiedono di norma una considerevole riduzione della dose. La dose iniziale ottimale per i pazienti con deficit eterozigote o omozigote non è stata studiata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per tutti i pazienti (inclusi i pazienti pediatrici), prima dell'avvio di una terapia a base di tiopurina è necessario considerare test del genotipo e del fenotipo per le varianti NUDT15. Al medico responsabile si consiglia di stabilire se sia necessaria una riduzione della dose in base alla reazione del paziente al trattamento e al suo profilo genetico.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie. Gravidanza, allattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

A causa del rischio elevato di tossicità epatica con danni endoteliali vascolari, la tioguanina non è raccomandata per la terapia di mantenimento o per simili terapie a lungo termine (cfr. «Effetti indesiderati»). Tossicità epatica è stata osservata in un'alta percentuale di bambini che hanno ricevuto tioguanina nell'ambito della terapia di mantenimento per la leucemia linfatica acuta o per altre malattie che richiedono un uso a lungo termine della tioguanina. I pazienti di sesso maschile presentano una più alta prevalenza di tossicità epatica che si manifesta normalmente come malattia epatica veno-occlusiva (VOD) (iperbilirubinemia, epatomegalia dolorosa, aumento di peso dovuto ad accumulo di liquidi e ascite) o ipertensione portale (splenomegalia, trombocitopenia e varici esofagee). Un sintomo precoce di VOD è una trombocitopenia (non correlata con il valore della conta leucocitaria e non accompagnata da splenomegalia). Le caratteristiche istopatologiche di questa tossicità includono sclerosi epatoportale, iperplasia rigenerativa nodulare, peliosi epatica e fibrosi periportale.

In pazienti con segni di tossicità epatica la terapia con tioguanina deve essere interrotta. Dopo l'interruzione della terapia è stata osservata una reversibilità della tossicità epatica.

I test di funzionalità epatica devono essere effettuati settimanalmente. In presenza di tossicità epatica è stato segnalato un aumento degli enzimi epatici, seppur non sempre.

La tioguanina esplica un'azione mielosoppressiva e provoca leucopenia e trombocitopenia. Durante il trattamento è necessario un controllo frequente dell'emocromo.

I pazienti trattati con chemioterapici mielosoppressivi sono particolarmente suscettibili alle infezioni. I pazienti trattati con tioguanina in combinazione con altri immunosoppressori o chemioterapici presentano una maggiore suscettibilità alle infezioni virali, batteriche e micotiche, tra cui anche infezioni gravi o atipiche. In questi pazienti la malattia infettiva e le complicazioni possono essere più gravi che nei pazienti non trattati.

Se il paziente sviluppa un'infezione durante il trattamento, occorre intraprendere misure appropriate che possono includere una terapia antivirale e un trattamento di supporto.

Pertanto, durante il trattamento con Lanvis i pazienti devono essere monitorati attentamente per l'insorgenza di infezioni.

Durante l'induzione di una remissione, in particolare se la lisi cellulare è rapida, occorre adottare misure precauzionali per evitare il rischio di una nefropatia da acido urico (cfr. «Effetti indesiderati»).

Alcuni pazienti con deficit congenito dell'enzima tiopurina-metiltransferasi (TPMT) risultano insolitamente sensibili all'azione mielosoppressiva della tioguanina e, dopo l'inizio del trattamento con Lanvis, tendono a sviluppare una mielosoppressione a evoluzione rapida (cfr. «Farmacocinetica», sottorubrica «Metabolismo» nonché «Posologia/impiego»). Questo effetto può essere potenziato in caso di somministrazione concomitante di medicamenti che inibiscono il TPMT (come ad es. olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) (cfr. «Interazioni»). Sebbene alcuni laboratori offrano test per la determinazione dell'attività di TPMT, a oggi non vi sono conferme che questi test siano in grado di riconoscere tutti i pazienti a rischio di grave tossicità.

È pertanto necessario uno stretto monitoraggio dei valori ematici.

Già alla posologia abituale di una terapia a base di tiopurina i pazienti con mutazione ereditaria del gene NUDT15 presentano un rischio aumentato di grave tossicità da tiopurina, come ad esempio leucopenia precoce e alopecia, e richiedono di solito una considerevole riduzione della dose.

La frequenza di NUDT15 c.415C>T presenta una variabilità etnica del 9,8% nei soggetti dell’Asia orientale, del 3,9% nei soggetti ispanici, dello 0,2% nei soggetti europei e dello 0,0% nei soggetti africani, il che indica un aumentato rischio per la popolazione asiatica. I pazienti omozigoti per le varianti NUDT15 (alleli di rischio di NUDT15 T) sono a rischio aumentato di tossicità da tiopurina rispetto agli omozigoti C.

I pazienti con varianti enzimatiche NUDT15 e TPMT sono significativamente meno tolleranti alle tiopurine rispetto a coloro con alleli di rischio solo in uno di questi due geni.

Il meccanismo esatto della tossicità da tiopurina associata a NUDT15 non è noto.

Per tutti i pazienti (inclusi i pazienti pediatrici), prima dell'avvio di una terapia a base di tiopurina è necessario considerare test del genotipo e del fenotipo per le varianti NUDT15 al fine di ridurre il rischio di leucopenia e alopecia grave correlate alla tiopurina. In ogni caso è necessario uno stretto monitoraggio dei valori ematici.

L'uso di Lanvis in pazienti con deficit di ipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasi (sindrome di Lesch-Nyhan) non è consigliato in ragione della loro anomalia metabolica.

A causa dell'immunosoppressione, le vaccinazioni effettuate durante una terapia con Lanvis possono essere prive di efficacia. A causa del rischio di infezioni, le vaccinazioni con vaccini vivi non sono consigliate.

Le vaccinazioni con vaccini vivi devono essere effettuate in pazienti in remissione almeno 3 mesi dopo la conclusione della chemioterapia.

Come altri agenti citotossici Lanvis ha un effetto potenzialmente mutageno e teratogeno. In casi sporadici, uomini che hanno ricevuto combinazioni di agenti citotossici incluso Lanvis hanno generato figli affetti da anomalie congenite. Nel trattamento di pazienti di sesso maschile occorre pertanto tener conto di questo potenziale rischio.

Si raccomanda che uomini e donne utilizzino contraccettivi fino alla fine della rispettiva esposizione sistemica e per un periodo risp. di tre e sei mesi dopo (vedere rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Durante il trattamento con tioguanina i pazienti sono maggiormente sensibili alla luce solare e devono esporsi solo limitatamente alla luce del sole e ai raggi UV, indossando un abbigliamento protettivo e utilizzando una crema solare ad alto fattore di protezione.

Sostanze ausiliarie

I pazienti affetti dalla rara intolleranza ereditaria al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Non è necessaria una riduzione della dose con la somministrazione concomitante di allopurinolo.

Poiché gli aminosalicilati (come olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inibiscono in vitro la tiopurina-metiltransferasi (TPMT), è richiesta cautela nella somministrazione concomitante di questi preparati con Lanvis (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il trattamento concomitante con altre sostanze mielotossiche o durante una radioterapia aumenta il rischio di mielosoppressione.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile / Contraccezione maschile e femminile.

Come per tutti i trattamenti citotossici, i pazienti di sesso maschile e femminile che ricevono tioguanina devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci e affidabili durante il trattamento e per un periodo risp. di tre e sei mesi dopo la fine del trattamento.

Ai pazienti di sesso maschile e femminile che desiderano avere un figlio dopo il trattamento con tioguanina, si raccomanda di chiedere consiglio sulla crioconservazione dello sperma e/o di sottoporsi a consulenza genetica.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo in gravidanza, ma in caso di utilizzo durante la gravidanza potrebbero verificarsi gravi malformazioni congenite. Come altri medicamenti citotossici, Lanvis ha un effetto potenzialmente teratogeno, documentato anche negli studi sugli animali (cfr. «Dati preclinici»).

L’uso in gravidanza è controindicato.

Allattamento

Non è noto se la tioguanina venga escreta nel latte materno. Le madri non devono allattare al seno durante il trattamento con Lanvis.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. A causa degli effetti indesiderati come nausea e vomito è tuttavia richiesta cautela alla guida di veicoli e nell'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Non è disponibile una documentazione clinica aggiornata che attesti la frequenza d'insorgenza degli effetti collaterali.

Poiché la tioguanina viene perlopiù utilizzata come componente in una combinazione di diverse sostanze chemioterapiche, non è possibile ascrivere gli effetti collaterali esclusivamente a questa sostanza.

I seguenti effetti indesiderati sono classificati secondo MedDRA ed elencati per frequenza d'insorgenza:

Molto comune: 1/10 (10%), comune 1/100 e <1/10 (1% e <10%), non comune 1/1000 e <1/100 (0,1% e <1%), raro 1/10 000 e <1/1000 (0,01% e <0,1%), molto raro <1/10 000 (<0,01%).

^acfr. Descrizione di effetti indesiderati selezionati del medicamento

Descrizione di effetti indesiderati selezionati del medicamento

L'effetto indesiderato più comune è la mielosoppressione.

Patologie epatobiliari

La tossicità epatica associata a danno endoteliale vascolare compare molto di frequente se la tioguanina viene utilizzata come terapia di mantenimento o come trattamento continuativo a lungo termine comparabile, che sono pertanto sconsigliati (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Molto raro: in pochi casi è stata riferita necrosi epatica centrolobulare, tra cui in pazienti che ricevono una chemioterapia combinata, che assumono contraccettivi orali o tioguanina ad alto dosaggio e fanno uso di alcol.

È stato segnalato che i segni e i sintomi di questa tossicità epatica sono regrediti una volta interrotto il trattamento a breve termine o il trattamento continuativo a lungo termine.

L'iperuricemia insorge spesso come conseguenza della rapida citolisi. Sono pertanto necessarie un'idratazione e un'alcalinizzazione dell'urina. Andrebbe inoltre somministrato allopurinolo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

La tioguanina è mielotossica. In caso di sovradosaggio cronico occorre attendersi una più forte tossicità ematologica rispetto all'assunzione di una singola dose eccessiva di Lanvis.

Non sono noti antidoti. Monitorare attentamente l'emocromo e all'occorrenza adottare misure generali di supporto, eventualmente con trasfusione di sangue.

Proprietà/effetti

Codice ATC:

L01BB03

Meccanismo d'azione

La tioguanina è un 6-tiolo-analogo della guanina e agisce come antimetabolita della purina. La tioguanina compete con l'ipoxantina e la guanina per l'enzima ipoxantina-guanina-fosforibosiltransferasi (HGPRTasi) e viene convertita in acido 6-tioguanilico (6-TGMP). Quest'ultimo raggiunge concentrazioni intracellulari elevate e interferisce con la sintesi dei nucleotidi della guanina mediante inibizione della sintesi de novo delle purine e conversione dell'acido inosinico (IMP) in acido xantilico (XMP). Inoltre, l'acido 6-tioguanilico (6-TGMP) viene convertito in difosfato e trifosfato, che vengono integrati nel DNA e nel RNA. È possibile che l'incorporazione dei nucleotidi della tioguanina concorra alla citotossicità della tioguanina.

Farmacodinamica

Generalmente esiste una resistenza crociata tra la tioguanina e la mercaptopurina. Non ci si deve attendere che i pazienti resistenti a uno dei due preparati rispondano all'altro agente.

Farmacocinetica

Assorbimento

In caso di somministrazione orale la biodisponibilità della tioguanina è del 30% (14-46%). I picchi plasmatici vengono raggiunti dopo 2-4 ore. Il picco di radioattività totale nel sangue viene raggiunto dopo circa 8-10 ore, per poi scendere lentamente. In caso di assunzione concomitante di cibo la biodisponibilità è ridotta.

Distribuzione

I dati sulla distribuzione nell'organismo sono limitati. Nei bambini con leucemia linfatica acuta trattati con un'infusione continua per via e.v. (20 mg/m²/ora nell'arco di 24 ore) la tioguanina entra nel liquido spinale.

Nel cervello la tioguanina non raggiunge concentrazioni terapeutiche. Non sono disponibili dati sul legame con le proteine plasmatiche e sul volume di distribuzione.

Metabolismo

La tioguanina (6-TG) viene ampiamente metabolizzata.

Sono quattro gli enzimi responsabili della metabolizzazione della tioguanina:

-l'ipoxantina (guanina) fosforibosil transferasi (H(G)PRT), che converte la 6-TG in tioguanosina monofosfato (6-TGMP), a sua volta ulteriormente convertita dalla protein chinasi nei metaboliti attivi nucleotidi della tioguanina (6-TGN);

-la tiopurina metiltransferasi (TPMT), che converte la 6-TG in 6-metiltioguanina (6-MTG), un metabolita inattivo, e la 6-TGMP in 6-metil-TGMP (un metabolita inattivo);

-la xantina ossidasi (XDH o XO), che converte la 6-TG in metaboliti inattivi;

-l'aldeide ossidasi (AO), che converte la 6-TG in metaboliti inattivi.

Tramite la guanina-deaminasi la 6-TG viene deaminata in tioxantina (6-TX), che a sua volta è un substrato per la formazione di acido 6-tiourico (6-TUA) catalizzata da XDH.

Eliminazione

I livelli plasmatici della tioguanina diminuiscono in maniera biesponenziale con un'emivita terminale di 5-9 ore. L'eliminazione avviene con l'urina, prevalentemente sotto forma di MTG. La tioguanina e l'acido 6-tiourico si ritrovano nell'urina solo in minime quantità.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica e renale, pazienti anziani, bambini e adolescenti.

Dati preclinici

Mutagenicità e cancerogenicità

Per il suo effetto sul DNA cellulare, la tioguanina è potenzialmente mutagena e cancerogena. Nel trattamento con tioguanina occorre quindi prendere in considerazione il rischio teorico di cancerogenicità.

Tossicità per la riproduzione

Nella sperimentazione sugli animali la tioguanina ha mostrato effetti teratogeni nei ratti. Quando la sostanza è stata somministrata al 4° e al 5° giorno di gestazione, il 13% delle placente non evidenziava alcun feto e il 19% dei giovani animali sopravvissuti presentava malformazioni o atrofie. Le malformazioni osservate comprendevano edema generalizzato, difetti cranici, ipoplasia scheletrica generale, idrocefalo, ernie, situs inversus e sviluppo incompleto degli arti.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Proteggere dalla luce, conservare a temperature non superiori a 25 °C e fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Per la manipolazione e lo smaltimento di Lanvis occorre osservare le prescrizioni per i medicamenti citostatici (cfr. anche «Posologia/impiego»).

Numero dell'omologazione

37890 (Swissmedic)

Confezioni

Compresse da 40 mg: 25. (A)

Titolare dell'omologazione

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Stato dell'informazione

Dicembre 2025

DOC-23-03-2026