ELOCTA

Composizione

Principi attivi

Efmoroctocog alfa

Sostanze ausiliarie

Polvere: saccarosio, sodio cloruro (corrispondenti a 0,6 mmol (o 14 mg) di sodio per fiala), L-istidina, calcio cloruro diidrato, polisorbato 20, sodio idrossido (per regolare il pH), Acido cloridrico (per regolare il pH).

Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

Un flaconcino di Elocta Polvere contiene efmoroctocog alfa nelle seguenti concentrazioni:

250 UI di efmoroctocog alfa (83 UI/ml dopo la ricostituzione)

500 UI di efmoroctocog alfa (167 UI/ml dopo la ricostituzione)

750 UI di efmoroctocog alfa (250 UI/ml dopo la ricostituzione)

1000 UI di efmoroctocog alfa (333 UI/ml dopo la ricostituzione)

1500 UI di efmoroctocog alfa (500 UI/ml dopo la ricostituzione)

2000 UI di efmoroctocog alfa (667 UI/ml dopo la ricostituzione)

3000 UI di efmoroctocog alfa (1000 UI/ml dopo la ricostituzione)

4000 UI di efmoroctocog alfa (1333 UI/ml dopo la ricostituzione)

Indicazioni/possibilità d’impiego

ELOCTA è indicato per il trattamento e la profilassi di episodi emorragici in pazienti affetti da emofilia A (deficit congenito di fattore VIII).

ELOCTA non contiene il fattore di von Willebrand e, pertanto, non è indicato per il trattamento di pazienti con sindrome di von Willebrand.

Posologia/impiego

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell’emofilia.

Posologia

La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità della carenza di fattore VIII, dalla sede e dall’entità dell’emorragia nonché dalle condizioni cliniche del paziente.

Il numero di unità di fattore VIII Fc ricombinante da somministrare è espresso in Unità Internazionali (UI), riferite allo standard OMS attualmente vigente per i prodotti a base di fattore VIII. L’attività del fattore VIII nel plasma è espressa in percentuale (riferita al plasma umano normale) o in unità internazionali (riferite allo standard internazionale per il fattore VIII plasmatico).

L’attività di una UI di fattore VIII Fc ricombinante equivale alla quantità di fattore VIII contenuta in un ml di plasma umano normale.

Adulti e adolescenti dai 12 anni

Trattamento al bisogno

Il calcolo della dose necessaria di fattore VIII Fc ricombinante è basato sulla valutazione empirica che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l’attività del fattore VIII nel plasma di 2 UI/dl. La dose necessaria viene determinata usando la seguente formula:

UI necessarie = peso corporeo (kg) x aumento desiderato del fattore VIII (UI/dl o % del normale) x 0,5 (UI/kg per UI/dl)

La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono sempre essere orientate all’efficacia clinica nello specifico caso. Qualora per il controllo dell’emorragia si rendesse necessaria una nuova somministrazione, tenere conto dell’emivita più lunga di ELOCTA (cfr. «Farmacocinetica»). Non si prevede un ritardo nel raggiungimento della massima attività.

Qualora si verifichino i seguenti episodi emorragici, l’attività del fattore VIII non deve scendere sotto il livello di attività plasmatica indicato (in % del normale o in UI/dl) nel periodo corrispondente. La Tabella 1 può essere utilizzata come riferimento per il dosaggio in caso di episodi emorragici e di interventi chirurgici:

Tabella 1:  Linee guida per il dosaggio di ELOCTA per il trattamento degli episodi emorragici e negli interventi chirurgici

¹ Cfr. Tabella 4 «Farmacocinetica».

Profilassi

Per la profilassi personalizzata a lungo termine, si raccomandano 50 UI/kg ogni 3-5 giorni. La dose può essere regolata in base alla risposta del paziente in un intervallo compreso tra 25 e 65 UI/kg (cfr. «Farmacocinetica»). In alcuni casi, in particolare nei pazienti più giovani, possono rendersi necessari intervalli di somministrazione più brevi o dosi più elevate.

Passaggio da altri prodotti a base di fattore VIII

Passando da un regime di trattamento con una preparazione convenzionale a base di fattore VIII, intervalli di dosaggio più lunghi sono possibili in considerazione della maggiore emivita di ELOCTA; se necessario si aumentano le singole dosi di fattore VIII in UI/kg. Si può prevedere che la dose totale settimanale frazionata media sia in un intervallo comparabile a quello del trattamento precedente. Dopo di che la dose può essere regolata in base alla risposta del paziente (cfr. «Proprietà/Effetti»).

Monitoraggio del trattamento

Nel corso del trattamento è consigliabile effettuare una determinazione adeguata dei livelli di fattore VIII (mediante test di coagulazione «one-stage» o test cromogenico) per definire la dose da somministrare e la frequenza con cui ripetere le infusioni. In particolare, in caso di interventi chirurgici maggiori è indispensabile monitorare attentamente la terapia sostitutiva per mezzo di un’analisi di coagulazione (attività del fattore VIII nel plasma). I singoli pazienti possono presentare variabilità nella propria risposta al fattore VIII, che si manifesta con emivite differenti e raggiungendo livelli differenti di recupero.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

L’esperienza è limitata nei pazienti ≥65 anni.

Bambini e adolescenti

Nei bambini di età inferiore ai 12 anni possono essere necessarie dosi più frequenti o più elevate (cfr. «Farmacodinamica»). La profilassi personalizzata di questa fascia d’età può richiedere dosi fino a 80 UI/kg. Per gli adolescenti di età pari o superiore ai 12 anni valgono le stesse raccomandazioni posologiche previste per gli adulti (cfr. «Proprietà/Effetti» e «Farmacocinetica»).

Modo di somministrazione

Uso endovenoso.

ELOCTA deve essere iniettato per via endovenosa nell’arco di diversi minuti. La velocità di somministrazione deve tener conto della condizione del paziente. Il tasso di infusione deve tener conto della condizione del paziente e non deve superare 10 ml/min.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicamento prima della somministrazione, vedere «Indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Ipersensibilità

Reazioni allergiche di ipersensibilità sono state riportate in associazione con terapie sostitutive del fattore VIII e sono anche possibili per ELOCTA. I pazienti devono essere avvisati che, in caso di comparsa di sintomi di ipersensibilità, devono interrompere immediatamente l’uso del medicamento e rivolgersi al medico. I pazienti devono essere informati dei segni delle reazioni di ipersensibilità (ad es. orticaria, orticaria generalizzata, sensazione di costrizione toracica, respiro sibilante, ipotensione e anafilassi).

In caso di shock anafilattico devono essere instaurate le procedure mediche standard per il trattamento dello shock.

Inibitori

La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII è una complicanza nota nel trattamento dei soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono in genere immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII e sono misurati in Unità Bethesda (UB) per ml di plasma, utilizzando il test modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato all’esposizione al fattore VIII, con un rischio maggiore nei primi 20 giorni di esposizione. Raramente, gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni di esposizione.

In pazienti precedentemente trattati, con più di 100 giorni di esposizione e anamnesi di sviluppo di inibitori, sono stati osservati casi di recidiva di formazione degli inibitori (a basso titolo) dopo il passaggio da un prodotto a base di fattore VIII a un altro. Si raccomanda quindi un attento monitoraggio di tutti i pazienti in merito alla comparsa di inibitori in caso di passaggio a un prodotto diverso.

La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipenderà dal titolo dell’inibitore: gli inibitori a basso titolo presenti temporaneamente o che rimarranno costantemente a basso titolo incideranno meno sul rischio di risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo.

In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori mediante adeguata osservazione clinica e analisi di laboratorio. Qualora non si raggiungano i livelli plasmatici attesi di attività del fattore VIII o qualora l’emorragia non sia controllabile con una dose adeguata, si raccomanda un test per la presenza di inibitori. Nei pazienti inibitori ad alto titolo, la terapia a base di fattore VIII può rivelarsi inefficace e pertanto devono essere prese in considerazione altre opzioni terapeutiche. Il trattamento di questi pazienti deve essere affidato a medici esperti nel trattamento dell’emofilia con presenza di inibitori del fattore VIII.

Eventi cardiovascolari

Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolari preesistenti, la terapia sostitutiva con FVIII può aumentare il rischio cardiovascolare.

Complicanze da catetere

Se è necessario un dispositivo di accesso venoso centrale (central venous access device, CVAD) deve essere considerato il rischio di complicanze legate al CVAD, comprese infezioni locali, batteriemia e trombosi nella sede del catetere (cfr. «Effetti indesiderati»).

Documentazione del numero di lotto

Si raccomanda vivamente di annotare il nome e il numero di lotto del prodotto ogni qualvolta si somministri ELOCTA a un paziente, per mantenere un collegamento tra il paziente e il lotto del medicamento.

Bambini e adolescenti

Le avvertenze e misure precauzionali riportate riguardano sia gli adulti, sia i bambini e gli adolescenti.

Considerazioni sulle sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene 0,6 mmol (14 mg) di sodio per flaconcino, corrispondenti all’equivalente dello 0,7% della dose massima giornaliera raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per gli adulti.

Tuttavia, a seconda del peso corporeo e della posologia, il paziente potrebbe ricevere più di un flaconcino (per informazioni sul contenuto per flaconcino cfr. «Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità»). Questo fatto è da considerare nei pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Interazioni

Non sono state segnalate interazioni di ELOCTA con altri medicamenti. Non sono stati effettuati studi d’interazione.

Gravidanza, allattamento

Non sono stati condotti studi sugli animali con ELOCTA per la tossicità riproduttiva.

Data la scarsa incidenza dell’emofilia A nelle donne, non è disponibile alcuna esperienza in merito all’uso del fattore VIII durante la gravidanza e l’allattamento. Pertanto, il fattore VIII deve essere usato durante la gravidanza e l’allattamento solo se espressamente indicato.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Reazioni di ipersensibilità o allergiche (ad es. angioedema, bruciore e dolore pungente nella sede dell’infusione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, sensazione di costrizione toracica, vellichio, vomito, respiro sibilante) sono state osservate con frequenza rara e, in alcuni casi, possono progredire fino all’anafilassi grave (shock incluso).

Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII (incluso ELOCTA). In tal caso, la presenza di inibitori si manifesta come risposta clinica insufficiente. Per questi casi si raccomanda di contattare un centro specializzato per la cura dell’emofilia.

Le frequenze di seguito indicate si basano su studi clinici condotti su un totale di 379 pazienti con emofilia A grave, di cui 276 erano pazienti trattati in precedenza (previously treated patients, PTP) e 103 erano pazienti non trattati in precedenza (previously untreated patients, PUP).

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e le frequenze (SOC e termini preferiti) sono ordinate in base alla convenzione seguente: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati con ELOCTA negli studi clinici oppure nella fase post-marketing:

Tabella 2: Effetti indesiderati segnalati con ELOCTA negli studi clinici¹

PTP = pazienti trattati in precedenza, PUP = pazienti non trattati in precedenza.

¹ Gli effetti indesiderati e la frequenza si basano esclusivamente sulla comparsa in PTP, salvo diversamente indicato.

² La frequenza si basa su studi con tutti i prodotti a base di fattore VIII che hanno incluso pazienti affetti da emofilia A grave.

³ Gli effetti indesiderati e la frequenza si basano esclusivamente sulla comparsa in PUP.

⁴ Termine utilizzato dallo sperimentatore: Dolore vascolare dopo l’iniezione del prodotto sperimentale.

⁵ Un partecipante allo studio adulto è risultato positivo al test per anticorpi anti-fattore VIII, in concordanza con un titolo, misurato una sola volta, di anticorpi neutralizzanti di 0,73 unità Bethesda/ml alla settimana 14. Una misurazione ripetuta dopo 18 giorni non ha confermato la presenza di anticorpi neutralizzanti e i test effettuati in occasione delle successive visite sono risultati negativi. Alla settimana 14 è stato rilevato un aumento della clearance (CL), regredito durante l’ulteriore prosieguo del trattamento con rFVIIIFc.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

La sicurezza di ELOCTA è stata valutata in due studi completati – uno studio di fase III (Studio 1) e uno studio pediatrico di fase III (Studio 2) – nonché in uno studio di estensione. Tra i 233 pazienti pretrattati con emofilia grave, 69 (29,6%) erano bambini (<12 anni), 13 (5,6%) adolescenti (da 12 a <18 anni) e 151 (64,8%) adulti (18 anni e più). Effetti indesiderati, (cioè, effetti che si ritiene siano correlati causalmente a ELOCTA) sono stati riportati in 11 su 233 (4,7%) pazienti sottoposti ad una profilassi di routine o a una terapia al bisogno. Il numero totale di giorni di esposizione è stato di 34'746, con una mediana di 129 (intervallo 1-326) giorni di esposizione per paziente. Gli effetti indesiderati più comunemente riportati con ELOCTA sono stati: cefalea, eruzione cutanea, artralgia, mialgia e malessere.

Bambini e adolescenti

Negli effetti indesiderati non sono state osservate differenze specifiche per l’età tra bambini o adolescenti e adulti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di un sovradosaggio.

Proprietà/effetti

Codice ATC

B02BD02

Meccanismo d’azione

Il complesso fattore VIII/fattore di von Willebrand è costituito da due molecole (fattore VIII e fattore di von Willebrand) con funzioni fisiologiche differenti. Una volta attivata la cascata della coagulazione, il fattore VIII viene convertito in fattore VIII attivato e rilasciato dal fattore di von Willebrand. Il fattore VIII attivato agisce come cofattore per il fattore X attivato accelerando la conversione del fattore X a fattore X attivato sulle superfici fosfolipidiche. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. A sua volta, la trombina converte il fibrinogeno in fibrina, consentendo la formazione di un coagulo.

L’emofilia A è una malattia ereditaria della coagulazione del sangue, legata al cromosoma X, dovuta a livelli ridotti di fattore VIII e caratterizzata da emorragie nelle articolazioni, nei muscoli o negli organi interni, sia spontanee che successive a trauma accidentale o chirurgico.

ELOCTA è utilizzato come terapia sostitutiva per aumentare i livelli plasmatici di fattore VIII e quindi correggere temporaneamente la carenza di tale fattore e la tendenza emorragica.

ELOCTA (efmoroctocog alfa) è una proteina di fusione interamente ricombinante con emivita prolungata. ELOCTA è costituito dal fattore VIII della coagulazione umano ricombinante dopo delezione del dominio B, unito con legame covalente al dominio Fc dell’immunoglobulina G1 umana. La regione Fc dell’immunoglobulina G1 umana si lega al recettore neonatale dell’Fc. Tale recettore è espresso per tutta la vita e fa parte di una via metabolica naturale che protegge le immunoglobuline dalla degradazione lisosomiale, riportandole nel torrente ematico: da ciò deriva la loro lunga emivita plasmatica. Efmoroctocog alfa si lega al recettore neonatale dell’Fc e utilizza la stessa via metabolica naturale descritta sopra ritardando la degradazione lisosomiale e conferendo un’emivita plasmatica prolungata rispetto al fattore VIII endogeno.

Farmacodinamica

La mancanza di fattore funzionale VIII porta a un tempo di coagulazione prolungato nel test aPTT (tempo di tromboplastina parziale attivato). Il trattamento con ELOCTA normalizza il tempo di coagulazione durante il periodo di dosaggio efficace.

Efficacia clinica

La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di ELOCTA in pazienti trattati in precedenza (PTP) sono state valutate in due studi pivotali multinazionali, in aperto: uno studio di fase III, denominato Studio 1, e uno studio pediatrico di fase III, denominato Studio 2 (cfr. «Bambini e adolescenti»), come pure in uno studio di estensione (Studio 3) di una durata massima di quattro anni. In totale, sono stati seguiti 276 PTP per un totale di 80,848 giorni di esposizione, con una mediana di 294 (intervallo 1-735) giorni di esposizione per paziente. È stato inoltre condotto uno studio di fase III (Studio 4) per valutare la sicurezza e l’efficacia di ELOCTA in pazienti non trattati in precedenza (PUP) (cfr. «Bambini e adolescenti»).

Nello Studio 1 sono stati arruolati 165 pazienti di sesso maschile precedentemente trattati (di età compresa tra 12 e 65 anni) affetti da emofilia A grave. I soggetti in regime di profilassi prima dell’arruolamento nello studio sono stati assegnati al braccio di profilassi personalizzata. I soggetti trattati al bisogno prima dell’arruolamento sono stati assegnati al braccio di profilassi personalizzata oppure randomizzati ai bracci di profilassi settimanale o al bisogno.

Regimi di profilassi:

Profilassi personalizzata: da 25 a 65 UI/kg ogni 3-5 giorni.

Profilassi settimanale: 65 UI/kg.

Dei 153 soggetti che hanno completato lo Studio 1, 150 sono stati arruolati nello Studio 3 (studio di estensione). Il tempo mediano totale in studio per gli Studi 1+3 è stato pari a 4,2 anni, e il numero mediano dei giorni di esposizione è stato pari a 309.

Profilassi personalizzata: il consumo annuale mediano di fattore è stato pari a 4212 UI/kg (min 2877, max 7943) nello Studio 1 e 4223 UI/kg (min 2668, max 8317) nello Studio 3. Il tasso annualizzato di sanguinamento (annualized bleed rate, ABR) mediano è stato rispettivamente pari a 1,60 (min 0, max 18,2) e 0,74 (min 0, max 15,6).

Profilassi settimanale: il consumo annuale mediano di fattore è stato pari a 3805 UI/kg (min 3353, max 6196) nello Studio 1 e 3510 UI/kg (min 2758, max 3984) nello Studio 3. L’ABR mediano è stato rispettivamente pari a 3,59 (min 0, max 58,0) e 2,24 (min 0, max 17,2).

Trattamento al bisogno: il consumo annuale mediano di fattore è stato pari a 1039 UI/kg (min 280, max 3571) per 23 pazienti randomizzati nel braccio del trattamento al bisogno nello Studio 1 e pari a 671 UI/kg (min 286, max 913) per 6 pazienti che hanno proseguito il trattamento al bisogno per almeno un anno nello Studio 3.

I soggetti che sono passati da un regime di trattamento al bisogno alla profilassi settimanale nel corso dello Studio 3 presentavano un ABR mediano pari a 1,67.

Si segnala che l’ABR non è paragonabile tra i diversi concentrati di fattori e tra i diversi studi clinici.

Trattamento degli episodi emorragici: nel corso degli Studi 1 e 3 sono stati trattati 2490 episodi emorragici, con una dose mediana pari a 43,8 UI/kg (min 13,0, max 172,8) per il controllo dei singoli episodi emorragici. Il 79,2% delle prime infusioni è stato giudicato «eccellente» o «buono» dai pazienti.

Gestione perioperatoria (profilassi chirurgica): un totale di 48 interventi di chirurgia maggiore è stato effettuato ed esaminato in 34 soggetti arruolati nello Studio 1 e nello Studio 3. I medici hanno giudicato la risposta emostatica «eccellente» in 41 interventi e «buona» in 3 dei 44 interventi di chirurgia maggiore. La dose mediana per il mantenimento dell’emostasi durante l’intervento è stata pari a 60,6 UI/kg (min 38, max 158).

Bambini e adolescenti

Nello Studio 2 è stato arruolato un totale di 71 pazienti pediatrici (<12 anni d’età) di sesso maschile precedentemente trattati, affetti da emofilia A grave. Dei 71 soggetti arruolati, 69 hanno ricevuto almeno una dose di ELOCTA e sono stati valutabili ai fini dell’efficacia (35 avevano meno di 6 anni e 34 avevano un’età compresa tra 6 e <12 anni). Il regime di profilassi iniziale consisteva di 25 UI/kg il primo giorno, seguite da 50 UI/kg il quarto giorno. Il regime di trattamento è stato adattato in base alla risposta dei pazienti e ammetteva dosi comprese nell’intervallo 25-80 UI/kg. In conseguenza della clearance più rapida dei preparati a base di FVIII ricombinante nei bambini con meno di 12 anni, era ammesso un intervallo di somministrazione di soli 2 giorni. Dei 67 soggetti che hanno completato lo Studio 2, 61 sono stati arruolati nello Studio 3 (studio di estensione). Il tempo mediano totale in studio per gli Studi 2+3 è stato pari a 3,4 anni e il numero mediano di giorni di esposizione è stato pari a 332.

Profilassi, età <6 anni: l’intervallo mediano di somministrazione è stato pari a 3,50 giorni nello Studio 2 e nello Studio 3. Il consumo annuale mediano di fattore è stato pari a 5146 UI/kg (min 3695, max 8474) nello Studio 2 e pari a 5418 UI/kg (min 3435, max 9564) nello Studio 3. Il tasso annualizzato di sanguinamento (ABR) mediano è stato rispettivamente pari a 0,00 (min 0, max 10,5) e 1,18 (min 0, max 9,2).

Profilassi, età compresa tra 6 e 12 anni: l’intervallo mediano di somministrazione è stato pari a 3,49 giorni nello Studio 2 e 3,50 giorni nello Studio 3. Il consumo annuale mediano di fattore è stato pari a 4700 UI/kg (min 3819, max 8230 UI/kg) nello Studio 2 e 4990 UI/kg (min 3856, max 9527) nello Studio 3. L’ABR mediano è stata rispettivamente pari a 2,01 (min 0, max 27,2) e 1,59 (min 0, max 8,0).

Dodici soggetti adolescenti, di età compresa tra 12 e 18 anni, sono stati inclusi nella popolazione di studio adulta con trattamento in regime di profilassi. Il consumo annuale mediano di fattore è stato pari a 5572 UI/kg (min 3849, max 7035) nello Studio 1 e 4456 UI/kg (min 3563, max 8011) nello Studio 3. L’ABR mediano è stato rispettivamente pari a 1,92 (min 0, max 7,1) e 1,25 (min 0, max 9,5).

Trattamento degli episodi emorragici: nel corso degli Studi 2 e 3 sono stati trattati 447 episodi emorragici, con una dose mediana pari a 63 UI/kg (min 28, max 186) per il controllo dei singoli episodi emorragici. Il 90,2% delle prime infusioni è stato giudicato «eccellente» o «buono» dai pazienti e da coloro che li assistono.

Nello Studio 4 sono stati valutati 103 pazienti di sesso maschile non trattati in precedenza (PUP) di età <6 anni affetti da emofilia A grave. I pazienti sono stati seguiti per un totale di 11'255 giorni di esposizione, con una mediana di 100 (intervallo 0-649) giorni di esposizione per paziente. La maggior parte dei soggetti ha iniziato in regime di trattamento episodico (N = 81), per passare successivamente al regime di profilassi (N = 69). In qualsiasi momento durante lo studio, 89 PUP hanno ricevuto la profilassi. La dose iniziale raccomandata per la profilassi è stata di 25-80 UI/kg a intervalli di 3-5 giorni. Nei soggetti in regime di profilassi, la dose settimanale media mediana è stata di 101,4 UI/kg (intervallo: 28,5-776,3 UI/kg) e l’intervallo di somministrazione mediano è stato pari a 3,87 giorni (intervallo da 1,1 a 7 giorni). Il consumo annuale mediano di fattore è stato pari a 3971,4 UI/kg. Il tasso annualizzato di sanguinamento è stato pari a 1,49 (min. 0,0, max. 18,7).

Gestione perioperatoria (profilassi chirurgica): un totale di 7 interventi chirurgici minori sono stati eseguiti su pazienti pediatrici. L’emostasi è stata giudicata «eccellente» o «buona».

Farmacocinetica

Assorbimento

Vedere «Eliminazione».

Distribuzione

Vedere «Eliminazione».

Metabolismo

Vedere «Eliminazione».

Eliminazione

Tutti gli studi farmacocinetici con ELOCTA sono stati condotti in pazienti affetti da emofilia A grave precedentemente trattati. I dati presentati in questo paragrafo sono stati ottenuti mediante test cromogenico e test di coagulazione «one-stage». I parametri farmacocinetici dei dati ottenuti con il test cromogenico sono stati simili a quelli ottenuti con il test di coagulazione «one-stage».

Le proprietà farmacocinetiche sono state valutate in 28 soggetti (≥15 anni) che ricevevano ELOCTA (rFVIIIFc). Dopo un periodo di sospensione di almeno 96 ore (4 giorni), i soggetti hanno ricevuto una dose singola di 50 UI/kg di ELOCTA. I campioni per gli studi di farmacocinetica sono stati prelevati prima della somministrazione della dose e, successivamente, in 7 determinati momenti, durante un periodo di 120 ore (5 giorni) dopo la somministrazione. I parametri farmacocinetici dopo una dose di 50 UI/kg di ELOCTA sono riportati nelle Tabelle 3.

Tabella 3: Parametri farmacocinetici di ELOCTA nel test di coagulazione «one-stage»

¹ I parametri farmacocinetici sono presentati come media geometrica (IC 95%) e sono stati rilevati con il test di coagulazione «one-stage».

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; C_max = attività massima; AUC = area sotto la curva (area under the curve) attività del FVIII/tempo; t_½ = emivita terminale; CL = clearance; V_ss = volume di distribuzione allo stato di equilibrio dinamico; MRT = tempo medio di permanenza (mean residence time).

Tabella 4: Parametri farmacocinetici di ELOCTA nel test cromogenico

¹ I parametri farmacocinetici sono presentati come media geometrica (IC 95%).

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; C_max = attività massima; AUC = area sotto la curva (area under the curve) attività del FVIII/tempo; t_½ = emivita terminale; CL = clearance; V_ss = volume di distribuzione allo stato di equilibrio dinamico; MRT = tempo medio di permanenza (mean residence time).

I dati farmacocinetici dimostrano che ELOCTA ha una prolungata emivita in circolo (ca. il 50% più lunga in confronto ai comuni preparati a base di FVIII). L’emivita di ELOCTA è influenzata dalla regione Fc che, come dimostrato dai modelli animali, è mediata dalla via metabolica del recettore Fc neonatale.

È stato sviluppato un modello di farmacocinetica di popolazione basato sui dati di attività FVIII (test di coagulazione «one-stage») di 249 pazienti di tutte le età (≤65 anni), di peso compreso tra 13,4 e 132,4 kg e che avevano partecipato a tre studi clinici (16 pazienti di uno studio di fase I/IIa°, 164 pazienti dello Studio 1 e 69 pazienti dello Studio 2). Le stime specifiche per la popolazione per la CL tipica e il volume di distribuzione allo stato di equilibrio dinamico erano pari, rispettivamente, a 1,56 dl/h e 35,7 dl.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

I parametri farmacocinetici di ELOCTA sono stati determinati per gli adolescenti nello Studio 1 e per i bambini nello Studio 2 (il prelievo dei campioni per gli studi di farmacocinetica è stato effettuato prima della somministrazione e le valutazioni sono state condotte a tempi diversi fino a 120 ore [5 giorni] post-dose nello Studio 1, rispettivamente prima della somministrazione e a tempi diversi fino a 72 ore [3 giorni] post-dose nello Studio 2). Le Tabelle 5 e 6 riportano i parametri farmacocinetici calcolati a partire dai dati pediatrici dei soggetti di età inferiore ai 18 anni.

Tabella 5: Parametri farmacocinetici di ELOCTA per i soggetti pediatrici nel test di coagulazione «one-stage»

Tabella 6: Parametri farmacocinetici di ELOCTA per i soggetti pediatrici nel test cromogenico

¹ I parametri farmacocinetici sono indicati come media geometrica (IC 95%)

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; AUC = area sotto la curva dall’attività FVIII rispetto al tempo; t½ = emivita terminale; CL = clearance; MRT = tempo medio di permanenza; Vss = volume di distribuzione allo stato di equilibrio dinamico.

* I parametri farmacocinetici per la fascia d’età dai 12 a < 18 anni si basano sui dati di pazienti in tutti i bracci di trattamento nello Studio 1, con differenti piani di prelievo dei campioni.

In confronto agli adolescenti e agli adulti, i bambini di età inferiore ai 12 anni possono presentare una clearance maggiore e recupero incrementale più breve, in linea con quanto osservato per altri fattori della coagulazione. Queste differenze devono essere tenute in considerazione al momento di stabilire la dose.

Dati preclinici

Sulla base degli studi di tossicità acuta e per somministrazione ripetuta su scimmie e/o ratti (comprese le valutazioni di tossicità locale e farmacologia di sicurezza), i dati preclinici non evidenziano alcun rischio particolare per l’essere umano..

Non sono stati condotti studi di genotossicità, cancerogenicità né tossicità per la riproduzione (tossicità dello sviluppo embrionale/fetale o fertilità).

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Deve essere utilizzato solo il set di infusione fornito, poiché alcune apparecchiature di iniezione potrebbero causare il fallimento del trattamento a causa dell’assorbimento del fattore VIII della coagulazione sulle superfici interne.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Durante il periodo della stabilità il medicamento può essere conservato per un singolo periodo, non superiore a 6 mesi, a temperatura ambiente (inferiore a 30 °C). La data in cui il medicamento viene tolto dal frigorifero deve essere indicata sulla confezione. Dopo che il medicamento è stato conservato a temperatura ambiente, non può più essere riposto in frigorifero. Il medicamento non può più essere usato dopo il superamento della data di scadenza indicata sul flaconcino o, se precedente, se sono trascorsi più di 6 mesi da quando la confezione è stata rimossa dal frigorifero.

Dopo la ricostituzione

Il medicamento ricostituito si conserva per 6 ore a temperatura ambiente (inferiore a 30 °C). Proteggere dalla luce solare diretta. Se non utilizzato entro 6 ore dalla ricostituzione, il medicamento deve essere smaltito.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare il flaconcino nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce. Conservare in frigorifero (2-8 °C). Non congelare.

Questo medicamento è esclusivamente monouso. La soluzione residua deve essere smaltita correttamente.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicamento vedere «Stabilità».

Indicazioni per la manipolazione

Il contenuto del flaconcino con polvere liofilizzata per la preparazione di una soluzione per infusione deve essere ricostituito utilizzando il solvente fornito (acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili) nella siringa preriempita utilizzando l'adattatore sterile per il flaconcino.

Prima della somministrazione, il medicamento ricostituito deve essere ispezionato visivamente per l’eventuale presenza di particelle e alterazioni del colore. La soluzione deve presentarsi da limpida a leggermente opalescente e incolore. Le soluzioni torbide o contenenti depositi non devono essere utilizzate.

Informazioni aggiuntive sulla ricostituzione e la somministrazione:

ELOCTA deve essere somministrato tramite infusione endovenosa (e.v.) dopo aver sciolto la polvere per preparazione iniettabile nel solvente fornito nella siringa preriempita.

ELOCTA non deve essere miscelato con altre soluzioni iniettabili o per infusione.

Lavarsi le mani prima di aprire la confezione.

La confezione di ELOCTA contiene:

Preparazione

Somministrazione (infusione endovenosa)

ELOCTA deve essere somministrato con il set per infusione (E) fornito con la confezione.

Il medicamento inutilizzato e i materiali di scarto devono essere smaltiti in modo appropriato.

Numero dell’omologazione

65843 (Swissmedic)

Confezioni

Ogni confezione (B) contiene:

·un flaconcino in vetro con polvere da 250 IU, 500 IU, 750 IU, 1000 IU, 1500 IU, 2000 IU, 3000 IU, 4000 IU;

·3 ml di solvente in una siringa preriempita;

·un’asta dello stantuffo, un adattatore sterile per il flaconcino, un set per infusione sterile, due tamponi imbevuti di alcool, due cerotti, una garza.

Titolare dell’omologazione

Swedish Orphan Biovitrum AG, Basilea

Stato dell’informazione

Agosto 2025