Mogadon®
MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH
Composizione
Principi attivi
Nitrazepam.
Sostanze ausiliarie
Amido di mais, lattosio monoidrato (301,00 mg), magnesio stearato.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
1 compressa (linea di frattura, divisibile) da 5 mg.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Disturbi del sonno
Mogadon è indicato per i disturbi del sonno che necessitano di trattamento e si manifestano per es. in seguito a irritabilità, sovraffaticamento, rabbia, ansia, preoccupazioni, tensione e abbattimento, così come per disturbi del sonno organici in associazione alla terapia specifica per la malattia sottostante.
Epilessia
Spasmi infantili (Blitz-Nick-Salaam-Kraempfe) con ipsaritmia (sindrome di West) ed encefalopatia epilettica nel bambino con onde puntute lente e diffuse (sindrome di Lennox).
Posologia/Impiego
Disturbi del sonno
Adulti: 1 compressa (5 mg) la sera.
Sulla base della risposta del paziente questa dose media può essere ridotta o aumentata fino a 10 mg, o anche a 20 mg nei trattamenti ospedalieri.
Pazienti anziani: ½-1 compressa. Se sono presenti danni cerebrali organici la dose in questi pazienti non deve superare i 5 mg.
Mogadon viene assunto la sera prima di coricarsi.
Il dosaggio deve essere adattato individualmente e il trattamento deve essere, se possibile, ad intermittenza. Il trattamento deve essere il più breve possibile ed iniziare con la dose più bassa possibile. La dose massima non deve essere superata.
La durata del trattamento, generalmente, varia da pochi giorni a 2 settimane, fino ad un massimo di 4 settimane, compreso il periodo di sospensione graduale.
In determinati casi può essere necessaria l'estensione oltre il periodo massimo di trattamento. Tale estensione del trattamento non deve tuttavia avvenire senza rivalutazione della condizione del paziente. Un trattamento a lungo termine continuo non è raccomandato. Può essere utile, quando si inizia il trattamento, informare il paziente che la terapia avrà una durata limitata e spiegargli le modalità di riduzione della dose. Inoltre è necessario che il paziente sia informato sulla possibilità di manifestazioni di astinenza (vedere «Effetti indesiderati») in modo da ridurre l'ansia relativa a tali sintomi, per l'eventualità che si manifestino quando il medicamento viene interrotto. La terapia con Mogadon non deve essere interrotta improvvisamente, ma ridotta gradualmente.
Quando si usano benzodiazepine a lunga durata d'azione, il paziente deve essere controllato regolarmente all'inizio del trattamento e, se necessario, la dose o la frequenza delle somministrazioni devono essere diminuite, al fine di prevenire un sovradosaggio dovuto all'accumulo.
Epilessia
Ad esclusione del trattamento dell'epilessia (spasmi infantili (Blitz-Nick-Salaam-Kraempfe) con ipsaritmia (sindrome di West) e dell'encefalopatia epilettica nel bambino con onde puntute lente e diffuse (sindrome di Lennox)), l'uso di Mogadon nei bambini è controindicato.
Bambini fino a 1 anno: 1-2 compresse.
Bambini dai 2 ai 14 anni: 3 compresse.
Queste dosi giornaliere devono essere suddivise, se possibile, in tre dosi singole.
Nel lattante con epilessia queste dosi elevate possono scatenate ipersecrezione nei bronchi; prima di iniziare il trattamento occorre pertanto accertarsi che le vie aeree superiori siano libere.
Istruzioni posologiche speciali
Nei pazienti con insufficienza polmonare cronica e nei pazienti con patologia renale e/o epatica cronica, la dose deve essere ridotta se del caso.
Modo di somministrazione
Le compresse possono essere masticate, ingerite intere oppure sciolte in un liquido.
Inoltre, per dimezzare la dose o per agevolare l'assunzione, le compresse possono essere divise grazie alla linea di frattura.
Controindicazioni
·Ipersensibilità al nitrazepam, ad altre benzodiazepine o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione. Reazioni di ipersensibilità alle benzodiazepine come eruzione cutanea, angioedema e ipotensione sono state segnalate raramente in pazienti sensibili.
·insufficienza respiratoria grave,
·miastenia grave,
·sindrome da apnea del sonno,
·insufficienza epatica grave,
·atassie spinale e cerebellare,
·intossicazione acuta con alcool, sedativi, ipnotici, analgesici o psicofarmaci (neurolettici, antidepressivi, litio),
·trattamento a breve termine di insonnia nei bambini e negli adolescenti.
Avvertenze e misure precauzionali
Prima dell'utilizzo di benzodiazepine per il trattamento sintomatico, occorre determinare la causa sottostante dell'insonnia.
Le benzodiazepine non sono raccomandate per il trattamento primario di condizioni fobiche o ossessive né per psicosi croniche o malattie psicotiche.
Sviluppo di tolleranza
Una certa perdita di efficacia degli effetti ipnotici delle benzodiazepine può svilupparsi dopo un uso ripetuto per alcune settimane.
Dipendenza
L'uso di benzodiazepine può condurre allo sviluppo di dipendenza fisica e psichica. Il rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento. Questo rischio è maggiore soprattutto in pazienti con una storia di abuso di droga o alcool o in pazienti con gravi disturbi della personalità. In questi pazienti è essenziale un regolare monitoraggio. Una ripetizione di routine delle prescrizioni va evitata e il trattamento deve essere terminato gradualmente.
Per ridurre al minimo il rischio di una dipendenza, le benzodiazepine devono essere prescritte solo dopo attenta verifica delle indicazioni ed assunte per la durata più breve possibile (come ipnotico per es. di solito per non più di quattro settimane). La necessità di prolungare il trattamento deve essere verificata periodicamente. Un trattamento prolungato è indicato solo in alcuni pazienti e il beneficio rispetto ai rischi è poco chiaro.
Manifestazioni di astinenza
I sintomi di astinenza si manifestano principalmente dopo interruzione improvvisa anche in quei pazienti che sono stati trattati per un durata breve alle dosi terapeutiche normali. Possono manifestarsi depressione, cefalea, difficoltà di concentrazione, debolezza muscolare, nervosismo, ansia estrema, stati di tensione, tremore, agitazione, confusione, alterazioni dell'umore, disturbi del sonno di rimbalzo, irritabilità, sudorazione, diarrea, spasmi muscolari e addominali, disturbi della percezione, nonché, raramente, idee deliranti e crisi convulsive cerebrali.
In casi gravi potrebbero manifestarsi i seguenti sintomi: derealizzazione, disturbi della personalità, intorpidimento e formicolio delle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico, allucinazioni o attacchi epilettici. È stato segnalato abuso di benzodiazepine.
L'insorgenza di manifestazioni di astinenza varia, in base alla durata d'azione della sostanza, tra un paio di ore e una settimana o più dopo interruzione della terapia.
Al fine di evitare manifestazioni di astinenza si raccomanda in ogni caso di terminare il trattamento con una riduzione graduale della dose. La comparsa di manifestazioni di astinenza richiede uno stretto monitoraggio medico e il supporto del paziente.
Insonnia di rimbalzo ed ansia
Dopo l'interruzione del trattamento con Mogadon, può verificarsi comparsa temporanea di insonnia di rimbalzo, in cui i sintomi, che hanno condotto al trattamento con benzodiazepine, ricorrono in forma accentuata. Cambiamenti di umore, stati ansiosi e irrequietezza sono possibili reazioni concomitanti. Poiché il rischio di fenomeni da astinenza o da deprivazione è maggiore dopo l'interruzione improvvisa della terapia, si raccomanda di terminare il trattamento con una diminuzione graduale della dose.
Amnesia
Le benzodiazepine possono indurre amnesia anterograda. Questa condizione si presenta solitamente alcune ore dopo l'assunzione e può durare fino a diverse ore. Ciò significa che dopo l'assunzione del medicamento il paziente può, in determinate circostanze, compiere azioni che successivamente potrebbe non ricordare. Questo rischio aumenta con l'incremento del dosaggio e con la contemporanea assunzione di alcool. Può tuttavia essere ridotto con un sonno sufficientemente lungo e senza interruzioni (7-8 ore).
Se il paziente viene svegliato nel momento in cui il medicamento esercita l'effetto più intenso, la capacità mnemonica può risultare ridotta.
Reazioni psichiatriche e «paradosse»
L'uso di benzodiazepine può provocare reazioni psichiatriche e «paradosse», quali aggressività, eccitazione, confusione, irrequietezza, irritabilità, eccitabilità, idee deliranti, eccessi di rabbia, incubi, allucinazioni, psicosi, comportamento inadeguato e altre alterazioni del comportamento, così come manifestazioni di una depressione preesistente con tendenze suicide. In questi casi il trattamento con questo medicamento deve essere interrotto. Tali reazioni sono più frequenti nei bambini e negli anziani.
Quando si usano benzodiazepine a lunga durata d'azione come Mogadon, è assolutamente necessario avvisare il paziente che è sconsigliabile passare ad una benzodiazepina a breve durata d'azione, poiché possono presentarsi sintomi da astinenza.
Rischio da uso concomitante di oppioidi
L'uso concomitante di Mogadon e oppioidi può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di medicamenti sedativi come le benzodiazepine o medicamenti correlati come Mogadon con oppioidi è opportuna solo nei pazienti per i quali non esistono opzioni di trattamento alternative. Se ciononostante si ritiene necessario prescrivere Mogadon in concomitanza con oppioidi, deve essere usata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere anche le raccomandazioni generali sul dosaggio «Posologia/Impiego»).
I pazienti devono essere monitorati strettamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, si raccomanda vivamente di informare i pazienti e le loro persone di riferimento (ove applicabile) su questi sintomi (vedere «Interazioni»).
Assunzione concomitante di alcool e/o medicamenti che deprimono il sistema nervoso centrale
L'assunzione concomitante di nitrazepam con alcool e/o medicamenti che deprimono il sistema nervoso centrale deve essere evitata, poiché ciò potrebbe eventualmente potenziare l'effetto clinico del nitrazepam, comprese sedazione grave e depressione respiratoria e/o cardiovascolare clinicamente rilevanti (vedere «Interazioni»).
Particolari gruppi di pazienti
È richiesta cautela nei pazienti con insufficienza cardio-respiratoria nota, in quanto i sedativi, come Mogadon, possono accentuare una depressione respiratoria esistente. Al contrario, l'effetto calmante può essere benefico in certi pazienti limitando le tensioni necessarie per lo sforzo respiratorio.
È richiesta cautela anche nei pazienti con insufficienza polmonare cronica e nei pazienti con patologie renali e/o epatiche croniche. Il dosaggio per questi pazienti deve essere eventualmente ridotto. L'uso delle benzodiazepine è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave.
Una depressione preesistente può emergere o peggiorare durante l'uso di benzodiazepine, incluso il nitrazepam. Le benzodiazepine possono aumentare le tendenze suicide in pazienti depressi e pertanto non devono essere somministrate senza un'adeguata terapia antidepressiva.
Mogadon deve essere usato solo con attenzione estrema in pazienti con una storia di abuso di droga, medicamenti o alcool.
Il nitrazepam deve essere usato solo con particolare cautela nei lattanti e nei bambini piccoli, tenendo in considerazione l'eventuale comparsa di ipersalivazione, ipersecrezione a livello delle vie aeree e di sonnolenza che potrebbe determinare compromissione della respirazione. È richiesta cautela anche in caso di problemi preesistenti quali disfagia, tendenza all'aspirazione e reflusso gastroesofageo.
L'aggiustamento individuale ed accurato del dosaggio deve avvenire in un reparto di neurologia pediatrica.
In caso di perdita o lutto, l'assestamento psicologico può essere ostacolato dalle benzodiazepine.
A causa di un effetto miorilassante, c'è il rischio di caduta e quindi di frattura dell'anca, soprattutto nelle persone anziane quando si alzano durante la notte.
Con l'aumento dell'età, soprattutto per dosi elevate, è stato osservato un aumento nell'intensità e nella frequenza di una tossicità al livello del SNC. La dose di Mogadon nei pazienti anziani non deve superare i 5 mg (vedere «Posologia/Impiego»).
Mogadon contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.
Interazioni
In caso di associazione di Mogadon con altri farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale, quali barbiturici, antipsicotici, tranquillanti, antidepressivi, ipnotici, ansiolitici, anticonvulsivanti, analgesici e anestetici, antistaminici sedativi, antipertensivi, betabloccanti e miorilassanti va tenuto in considerazione il fatto che questi medicamenti possono potenziare reciprocamente la loro azione e i loro effetti collaterali.
Il trattamento concomitante con teofillina o aminofillina può ridurre l'effetto sedativo delle benzodiazepine.
L'assunzione concomitante di benzodiazepine con sodio oxibato può aumentare l'effetto del sodio oxibato.
L'assunzione concomitante di valeriana può aumentare o ridurre l'effetto del nitrazepam.
L'assunzione concomitante di alcool deve essere evitata. L'effetto sedativo può essere aumentato quando il medicamento è assunto congiuntamente ad alcool. Ciò può compromettere la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine.
Oppioidi: l'uso concomitante di medicamenti sedativi come le benzodiazepine o medicamenti correlati come Mogadon con oppioidi aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell'effetto depressivo additivo sul SNC. Il dosaggio e la durata dell'uso concomitante devono essere limitati (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Inoltre, l'assunzione concomitante di oppioidi può determinare aumento dell'effetto euforizzante e di conseguenza aumento della dipendenza psichica. I pazienti anziani necessitano di uno speciale monitoraggio.
Le sostanze che inibiscono determinati enzimi epatici (citocromo P 450) possono aumentare l'effetto delle benzodiazepine e di principi attivi simili alle benzodiazepine. Questi includono per es.
·i bloccanti H2 come la cimetidina
·alcuni antimicotici azolici
·inibitori della pompa protonica come l'omeprazolo
·antiretrovirali inibitori della proteasi
·contraccettivi («pillola»)
·antibiotici macrolidi
·bloccanti del canale del calcio
·inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)
·disulfiram
·antiepilettici come l'acido valproico, il topiramato
I noti induttori degli enzimi epatici (per es. rifampicina o erba di San Giovanni) possono aumentare la clearance delle benzodiazepine.
L'uso concomitante di Mogadon e di anticonvulsivanti, soprattutto idantoina e barbiturici o combinazioni con queste sostanze, può potenziare gli effetti indesiderati e la tossicità. Ciò richiede particolare cautela nell'adattamento del dosaggio all'inizio del trattamento.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Il nitrazepam passa la barriera placentare. Il rapporto tra concentrazione plasmatica fetale e concentrazione plasmatica materna è dello 0,6 circa ad inizio della gravidanza e dello 0,9 circa a fine gravidanza.
Sono disponibili solo dati limitati sull'utilizzo del nitrazepam nelle donne in gravidanza. In segnalazioni isolate, successive a tentativi di suicidio, dosi molto elevate di nitrazepam (in media 204 mg) sono state associate ad anomalie congenite nell'uomo.
In associazione all'uso di benzodiazepine, compreso il nitrazepam, durante l'ultimo trimestre di gravidanza o durante il parto sono stati segnalati sintomi neonatali quali per es. irregolarità della frequenza cardiaca fetale, ipotonia, difficoltà a succhiare, ipotermia o depressione respiratoria.
Per i lattanti nati da madri che hanno assunto benzodiazepine cronicamente durante le fasi avanzate della gravidanza esiste un certo rischio di sviluppare sintomi da astinenza nel periodo postnatale.
Studi sperimentali sugli animali hanno riportato tossicità riproduttiva. Dosaggi elevati di nitrazepam all'inizio della gravidanza hanno prodotto malformazioni nei ratti (vedere «Dati preclinici»).
Mogadon non deve essere usato in gravidanza, specialmente nel primo e nell'ultimo trimestre, a meno che non sia inequivocabilmente necessario.
Le donne fertili devono essere informate della necessità di prendere in considerazione l'interruzione della terapia con il preparato, nel caso intendano pianificare una gravidanza o se sospettano una gravidanza.
Allattamento
Poiché il nitrazepam passa nel latte materno e può determinare un'esposizione di rilevanza clinica nel lattante, l'assunzione di Mogadon durante l'allattamento deve essere evitata.
Fertilità
Non sono disponibili dati sull'uomo. Negli studi su topi e ratti condotti con il nitrazepam è emersa una compromissione della spermatogenesi degli animali maschi (vedere «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Mogadon ha un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti che assumono Mogadon devono essere avvisati di non intraprendere attività che richiedono piena attenzione mentale. La sedazione, l'amnesia, la riduzione della capacità di concentrazione e la compromissione della funzione muscolare possono influenzare negativamente la capacità di condurre veicoli o utilizzare macchine. Ciò vale in particolare quando la durata del sonno è stata insufficiente. I pazienti devono inoltre essere messi in guardia dall'assunzione concomitante di alcool, che può intensificare la compromissione della prestazione.
Effetti indesiderati
La valutazione degli effetti indesiderati si basa sulle seguenti frequenze: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Raro: alterazione della conta ematica.
Disturbi del sistema immunitario
Raro: reazioni cutanee allergiche.
Molto raro: reazioni anafilattiche, angioedema.
Disturbi psichiatrici
Comune: disturbi emotivi, confusione, depressione (eventuale smascheramento di depressione preesistente).
Non comune: delirio, insonnia, compromissione cognitiva.
Raro: alterazioni della libido, dipendenza, manifestazioni di astinenza, alterazioni dell'umore, ansia, irrequietezza, abuso di farmaci, eccitazione, aggressività, idee deliranti, rabbia, incubi, allucinazioni, disturbi psicotici.
Poiché il rischio di manifestazioni di astinenza/fenomeni di rimbalzo è maggiore dopo interruzione brusca del trattamento, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose.
Patologie del sistema nervoso
I pazienti anziani reagiscono in modo particolarmente sensibile ai medicamenti con effetto depressivo sul sistema nervoso centrale.
Comune: stordimento, cefalea, vertigini, amnesia anterograda.
Non comune: disturbi dell'equilibrio, disturbi motori (ipocinesia), tremore.
Raro: epilessia, vertigini.
Non nota: disartria.
Patologie dell'occhio
Comune: diplopia.
Raro: disturbi visivi.
Patologie vascolari
Raro: ipotensione.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: depressione respiratoria, aumento della secrezione bronchiale.
Patologie gastrointestinali
Raro: nausea, dolore addominale, diarrea, bocca secca, stitichezza ostinata, ipersalivazione e disturbi gastrointestinali.
Patologie epatobiliari
Raro: aumento dei valori degli enzimi epatici (transaminasi, fosfatasi alcalina), ittero.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Raro: eruzione cutanea, orticaria, prurito, dermatite, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
A causa di un effetto miorilassante, c'è il rischio di caduta e quindi di fratture nelle persone anziane.
Comune: debolezza muscolare.
Raro: spasmi muscolari.
Patologie renali e urinarie
Comune: esitazione minzionale e incontinenza.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: stanchezza.
Non comune: atassia.
Raro: irritabilità, effetto rimbalzo.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Un sovradosaggio intenzionale o accidentale di solo Mogadon rappresenta raramente un pericolo mortale, a meno che non sia stato assunto con altre sostanze che agiscono sul SNC, incluso l'alcool. Nel trattamento del sovradosaggio con il medicamento, è sempre necessario tenere presente che potrebbero essere state assunte più sostanze.
Segni e sintomi
Il sovradosaggio da benzodiazepine è normalmente caratterizzato da vari stadi di depressione del sistema nervoso centrale, dallo stordimento al coma. Nei casi lievi i sintomi includono stordimento, confusione mentale, disturbi dell'eloquio e letargia. Nei casi più gravi i sintomi possono includere atassia, ipotonia, ipotensione, depressione respiratoria, raramente coma e molto raramente morte.
Trattamento
Nei casi lievi permettere ai pazienti di svegliarsi naturalmente tenendo sotto controllo la funzione respiratoria e circolatoria. L'induzione del vomito non è raccomandata. L'uso di carbone attivo può ridurre l'assorbimento. La lavanda gastrica non è raccomandata di routine, ma può costituire una misura in casi gravi. Nei casi gravi possono essere necessarie anche ulteriori misure, quali stabilizzazione della funzione circolatoria o monitoraggio intensivo.
A causa del forte legame con le proteine e del grande volume di distribuzione del nitrazepam, la diuresi forzata o l'emodialisi risultano di scarso beneficio.
La somministrazione di flumazenil (Anexate®) per antagonizzare l'effetto depressivo centrale è indicata in caso di intossicazione con compromissione respiratoria e cardiovascolare grave. Devono essere mantenuti controlli della funzione respiratoria e circolatoria.
Il flumazenil, antagonista delle benzodiazepine, è controindicato nei pazienti con epilessia che sono stati trattati con benzodiazepine. Neutralizzare l'effetto delle benzodiazepine in tali pazienti può provocare convulsioni.
Se si verifica eccitazione, non devono essere utilizzati barbiturici.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
N05CD02
Meccanismo d'azione
Il nitrazepam si lega a recettori specifici per le benzodiazepine situati sui neuroni GABAergici, potenziandone gli effetti inibitori nel sistema nervoso centrale.
Farmacodinamica
Dopo un trattamento prolungato con nitrazepam è stato osservato sviluppo di tolleranza. L'uso cronico di benzodiazepine porta a modifiche compensatorie nel sistema nervoso centrale. I recettori GABAA possono diventare meno sensibili all'azione acuta prolungata delle benzodiazepine, o come risultato di adattamento nello stesso recettore GABAA, o per meccanismi intracellulari, o per alterazioni nel sistema neurotrasmettitore. Probabilmente molteplici meccanismi adattativi coesistono simultaneamente.
Efficacia clinica
Disturbi del sonno
Mogadon agisce nell'arco di 30-60 minuti ed induce, se preso di sera, un sonno di 6-8 ore.
Epilessia
Mogadon è indicato per il trattamento degli spasmi infantili (Blitz-Nick-Salaam-Kraempfe) con ipsaritmia (sindrome di West) ed encefalopatia epilettica nel bambino con onde puntute lente e diffuse (sindrome di Lennox). Come tutti i preparati per il piccolo male, Mogadon deve essere somministrato con barbiturici o idantoine, per evitare l'insorgenza di crisi convulsive in caso di grande male latente.
Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani
Si osserva un aumento dell'incidenza e della gravità della tossicità sul sistema nervoso centrale con l'avanzare dell'età, soprattutto ad alti dosaggi. Nei pazienti anziani il dosaggio di Mogadon non deve quindi superare 5 mg (vedere «Posologia/Impiego»). L'aumento della tossicità sul sistema nervoso centrale negli anziani sembra essere il risultato di una combinazione di fattori farmacocinetici e farmacodinamici.
Ulteriori informazioni
Durante il trattamento con nitrazepam, soprattutto con 10 mg, è stata osservata in diversi studi compromissione delle capacità psicomotorie e cognitive. È interessata in particolare la capacità di condurre veicoli (vedere «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»). La compromissione psicomotoria aumenta con la durata del trattamento. Nei pazienti anziani l'effetto è più marcato.
Farmacocinetica
Assorbimento
La sostanza viene ben assorbita dal tratto GI e raggiunge il picco del livello plasmatico entro 2 ore dall'assunzione. La biodisponibilità dopo assunzione orale è di circa l'80%, con significative variazioni intra-individuali (53-97%). I risultati riguardanti l'influenza dell'assunzione di cibo sull'assorbimento di nitrazepam sono inconsistenti. L'assunzione contemporanea di cibo può causare riduzione e ritardo dell'assorbimento.
Distribuzione
Il legame alle proteine plasmatiche del nitrazepam è pari a circa l'85-88% negli adulti e nei bambini. Nelle persone più giovani, il volume di distribuzione è di 2-2,5 l/kg, nei pazienti anziani è maggiore (4,8 l/kg). L'emivita di distribuzione è di circa 15 minuti. La massima concentrazione nel siero di 35-40 ng/ml si raggiunge dopo l'assunzione orale di 5 mg di nitrazepam. Il rapporto percentuale tra la concentrazione media nel liquido cerebrospinale e nel plasma è aumentato dall'8% dopo 2 ore al 15,6% dopo 36 ore. La concentrazione nel liquido cerebrospinale perciò corrisponde alla frazione di principio attivo non legata alle proteine plasmatiche.
Il nitrazepam attraversa la barriera placentare. Il rapporto feto/madre della concentrazione plasmatica nella prima parte della gravidanza è di circa 0,6 mentre nell'ultima parte è di circa 0,9. Il nitrazepam è rilevabile nel latte materno. Il rapporto latte/plasma è di circa 0,3.
La farmacocinetica del nitrazepam può essere descritta come un modello bicompartimentale in aperto.
Metabolismo
La principale via metabolica consiste in una riduzione e successiva acetilazione del gruppo 7-nitro. I metaboliti principali sono 7-aminonitrazepam (ANZ) e 7-acetamidonitrazepam (AANZ). Sono entrambi clinicamente inattivi. Nel metabolismo del nitrazepam sono coinvolti CYP3A4 e CYP2D6. Il nitrazepam non è né un induttore né un inibitore degli enzimi metabolici.
Eliminazione
L'emivita media di eliminazione del nitrazepam è di 30 ore. Nel liquido cerebrospinale l'emivita è di circa 70 ore. Nei pazienti anziani l'emivita media di eliminazione nel plasma aumenta a 40 ore. Il nitrazepam è escreto principalmente come metabolita nelle urine, il 60% è coniugato. I livelli allo stato stazionario vengono raggiunti nell'arco di 5 giorni.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Parallelamente a un aumento del volume di distribuzione, con l'età l'emivita media di eliminazione aumenta a circa 40 ore. Nei pazienti con compromissione epatica è prevedibile che si manifestino effetti simili, mentre la funzionalità renale è di secondaria importanza.
Dati preclinici
Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)
Studi di tossicità cronica su ratti e cani non hanno fornito evidenze di effetti tossici.
Mutagenicità
Dai numerosi test eseguiti sul nitrazepam sono emerse evidenze non chiare di effetti mutageni.
Cancerogenicità
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con nitrazepam. Tuttavia, non vi era alcuna indicazione di un effetto cancerogeno in studi di tossicità cronica su ratti e cani.
Tossicità per la riproduzione
Studi di tossicità sulla riproduzione e lo sviluppo, che tuttavia non corrispondono agli standard attualmente applicati, condotti su topo, ratto e coniglio sono stati eseguiti utilizzando dosaggi variabili da 1 a 300 mg/kg/giorno. Nel ratto e nel coniglio a partire da dosaggi di 75 mg/kg/giorno sono stati prodotti molteplici malformazioni scheletriche (ratto) e riassorbimento del feto (ratto e coniglio). Nei ratti la comparsa di alterazioni scheletriche è aumentata ad una dose di 30 mg/kg/giorno. Nei ratti il nitrazepam sembra produrre un effetto teratogeno dose-correlato con un valore soglia di circa 30 mg/kg/giorno e un NOAEL (no observed adverse effect level) di 10 mg/kg/giorno. La mancanza di effetto teratogeno nei topi potrebbe essere dovuta alla bassa attività di N-acetiltransferasi e deacetilasi e conseguente mancanza di metabolizzazione a 7-acetamidonitrazepam (AANZ) che potrebbe essere coinvolto nel meccanismo teratogeno.
Il nitrazepam determina alterazione della spermatogenesi in ratti e topi maschi.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
31406 (Swissmedic).
Confezioni
Compresse (linea di frattura) da 5 mg. 10 e 50. [B]
Titolare dell’omologazione
MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH, 6312 Steinhausen.
Stato dell'informazione
Ottobre 2020.
[Version 101 I]