Quofenix^®

A. Menarini GmbH

Composizione

Principi attivi

Delafloxacinum ut delafloxacinum megluminum.

Sostanze ausiliarie

Polvere per concentrato per soluzione per infusione:

Megluminum, betadexi aether sulfobutylicus natricus 2.4 g, dinatrii edetas, natrii hydroxidum, acidum hydrochloridum pro vitro corresp. natrium 175 mg.

Ogni flaconcino contiene 175 mg di sodio.

Compresse:

Cellulosum microcristallinum, povidonum K30, crospovidonum, natrii hydrogenocarbonas, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, acidum citricum, magnesii stearas pro compresso corresp. natrium 39 mg.

Ogni compressa contiene 39 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione:

Ogni flaconcino monouso contiene 300 mg di delafloxacina (come delafloxacina meglumina).

Dopo la ricostituzione (vedere «Altre indicazioni», Indicazioni per la manipolazione), ogni ml contiene 25 mg di delafloxacina.

Quofenix è disponibile come polvere liofilizzata sterile in flaconcini monouso da 300 mg, che deve essere ricostituita e diluita. Solo per infusione endovenosa. La polvere liofilizzata è una massa di colore da giallo chiaro a marrone chiaro che può essere rotta, rimpicciolita e con lievi variazioni nella consistenza e nel colore.

Compresse:

Una compressa a forma di capsula di colore da beige a beige macchiato contiene 450 mg di delafloxacina (come delafloxacina meglumina).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Quofenix è indicato negli adulti per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti:

·infezioni batteriche acute della cute e delle strutture cutanee (ABSSSI, Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections) (vedere «Proprietà/effetti»).

·polmonite acquisita in comunità (community-acquired pneumonia, CAP).

Il trattamento con Quofenix è indicato soltanto quando gli antibiotici raccomandati per il trattamento iniziale di queste infezioni sono considerati inadeguati.

Devono essere considerate le linee guida generalmente riconosciute sull'uso appropriato degli antibatterici, in particolare le raccomandazioni d'uso per evitare l'aumento della resistenza agli antibiotici.

Posologia/Impiego

Posologia

Lo schema posologico raccomandato di Quofenix è di 300 mg e.v. ogni 12 ore, somministrati mediante infusione della durata di 60 minuti, per un totale di 5-14 giorni a discrezione del medico. Il passaggio a Quofenix 450 mg compresse per via orale ogni 12 ore è possibile a discrezione del medico dopo 6 dosi e.v.. La durata totale del trattamento è compresa tra 5 e 14 giorni nelle ABSSSI e tra 5 e 10 giorni nella CAP, a discrezione del medico.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Quofenix (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Polvere per concentrato per soluzione per infusione:

Nei pazienti con compromissione da lieve a moderata della funzionalità renale (CrCl ≥30 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione grave della funzionalità renale (CrCl <30 ml/min), la dose va ridotta a 200 mg e.v. ogni 12 ore; in alternativa, i pazienti devono assumere Quofenix 450 mg per via orale ogni 12 ore a discrezione del medico. Nei pazienti con compromissione da moderata a grave della funzionalità renale si può verificare un accumulo dell'agente veicolante endovenoso sulfobutiletere-β-ciclodestrina (SBECD); pertanto, i livelli sierici di creatinina vanno strettamente monitorati in questi pazienti e, in caso di aumento, occorre valutare il passaggio a Quofenix 450 mg compresse orali ogni 12 ore. L'uso di Quofenix in pazienti con insufficienza renale terminale (ESRD, CrCl < 15 ml/min) non è raccomandato.

Compresse:

Nei pazienti con compromissione da lieve a grave della funzionalità renale non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con insufficienza renale terminale (ESRD, CrCl < 15 ml/min, l'uso di Quofenix non è raccomandato.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica»). I pazienti geriatrici in trattamento con fluorochinoloni presentano un rischio aumentato di gravi lesioni ai tendini, rotture di tendine comprese. Pertanto, durante il trattamento con Quofenix, i pazienti devono essere monitorati in merito alla comparsa di lesioni ai tendini.

Bambini e adolescenti

L'uso di Quofenix nei bambini e negli adolescenti è controindicato.

Modo di somministrazione

Polvere per concentrato per soluzione per infusione:

Uso endovenoso.

Per le indicazioni sulla ricostituzione e diluizione del medicamento prima dell'uso, vedere «Altre indicazioni», Indicazioni per la manipolazione.

Compresse:

Uso orale.

Le compresse di Quofenix devono essere deglutite e possono essere assunte con o senza un pasto.

Quofenix deve essere assunto con una quantità sufficiente di liquidi.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o alle sostanze ausiliarie.

Ipersensibilità a un qualsiasi antibiotico fluorochinolonico o chinolonico.

Tendinopatia all'anamnesi associata alla somministrazione di fluorochinoloni.

Gravidanza, donne in età fertile che non usano contraccettivi, allattamento.

Bambini e adolescenti in fase di crescita sotto i 18 anni.

Avvertenze e misure precauzionali

L'uso di delafloxacina va evitato nei pazienti che in passato hanno manifestato gravi effetti indesiderati durante un trattamento con preparati contenenti chinoloni o fluorochinoloni (vedere «Effetti indesiderati»). In questi pazienti, il trattamento con delafloxacina va iniziato soltanto in assenza di opzioni terapeutiche alternative e dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio-rischio (vedere anche «Controindicazioni»).

Effetti indesiderati gravi, persistenti, invalidanti ed eventualmente irreversibili

Nei pazienti che avevano ricevuto chinoloni e fluorochinoloni sono stati segnalati casi molto rari di effetti indesiderati gravi, persistenti (per mesi o anni), invalidanti ed eventualmente irreversibili, riguardanti diversi e talvolta molti apparati (apparato locomotore e sistema nervoso, psiche e organi di senso), indipendentemente dall'età e dai fattori di rischio preesistenti. Ai primi segni o sintomi di un effetto indesiderato grave, la somministrazione di delafloxacina va immediatamente interrotta. Ai pazienti va consigliato di consultare il proprio medico prescrittore.

Dissezione aortica e aneurisma aortico, e rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica

Studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aneurisma e dissezione dell'aorta, in particolare nei pazienti anziani, nonché di rigurgito aortico e mitralico dopo l'assunzione di fluorochinoloni. Casi di aneurisma e dissezione dell'aorta, talvolta complicati da rottura (anche fatale), e di rigurgito/incompetenza di una delle valvole cardiache sono stati osservati in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere «Effetti indesiderati »).

Pertanto, i fluorochinoloni devono essere utilizzati unicamente dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e dopo aver preso in considerazione altre opzioni terapeutiche per i pazienti con un'anamnesi familiare positiva per casi di aneurisma o malattia congenita delle valvole cardiache,, o per i pazienti a cui è stato diagnosticato in precedenza un aneurisma aortico e/o una dissezione dell'aorta o malattia delle valvole cardiache, oppure in presenza di altri fattori di rischio o condizioni che predispongono:

·sia per aneurisma e dissezione dell'aorta che per rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica (ad es., disturbi del tessuto connettivo quali sindrome di Marfan, sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione, artrite reumatoide) o, in aggiunta

·per aneurisma e dissezione dell'aorta (ad es., disturbi vascolari quali arterite di Takayasu o arterite a cellule giganti, o aterosclerosi nota o sindrome di Sjögren) o, in aggiunta

·per rigurgito aortico e mitralico/incompetenza aortica e mitralica (ad es., endocardite infettiva).

Il rischio di aneurisma e dissezione dell'aorta, e di una loro rottura, può essere accresciuto in pazienti trattati contemporaneamente con corticosteroidi sistemici.

In caso di dolori improvvisi all'addome, al torace o alla schiena, i pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare immediatamente un medico al pronto soccorso.

I pazienti devono inoltre rivolgersi immediatamente al medico in presenza di dispnea acuta, palpitazioni cardiache di nuova insorgenza o sviluppo di edema addominale o delle estremità inferiori.

Tendinite e rottura di tendine

Tendinite e rottura di tendine (in particolare, ma non solo, del tendine di Achille), talvolta bilaterali, possono manifestarsi entro 48 ore dopo l'inizio del trattamento con chinoloni e fluorochinoloni e sono state segnalate fino a diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento. Il rischio di tendinite e rotture di tendine è aumentato nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione renale, nei pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi e in quelli trattati contemporaneamente con corticosteroidi. Pertanto, l'uso concomitante di corticosteroidi deve essere evitato. Ai primi segni di tendinite (ad es. gonfiore con dolore, infiammazione), il trattamento con delafloxacina deve essere interrotto e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Gli arti interessati devono essere adeguatamente trattati (ad es. immobilizzazione). I corticosteroidi non devono essere usati in presenza di segni di tendinopatia (vedere «Effetti indesiderati»).

Neuropatia periferica

In pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni sono stati segnalati casi di polineuropatia sensitiva o sensitivo-motoria con conseguente parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza. I pazienti in trattamento con delafloxacina devono essere informati di avvisare il medico prima di proseguire il trattamento qualora si manifestino sintomi di neuropatia quali dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, in modo da evitare l'insorgenza di una condizione potenzialmente irreversibile (vedere «Effetti indesiderati»).

Effetti collaterali psichiatrici

I fluorochinoloni sono stati associati a un aumento del rischio di effetti collaterali psichiatrici, tra cui: psicosi tossica; allucinazioni o paranoia; depressione o pensieri o comportamenti suicidari; delirio, disorientamento, confusione mentale o disturbi dell'attenzione; ansia, irrequietezza o nervosismo; insonnia o incubi; disturbi della memoria. Questi effetti collaterali possono manifestarsi dopo la prima dose. Se si manifestano reazioni di questo tipo in pazienti che ricevono Quofenix, interrompa subito la somministrazione di Quofenix e adotti misure idonee.

Effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale

I fluorochinoloni sono stati associati ad un aumento del rischio di convulsioni, aumento della pressione intracranica (incluso pseudotumor cerebri), capogiro e tremore. Come per tutti i fluorochinoloni vale la regola seguente: utilizzi Quofenix se il beneficio del trattamento supera i rischi nei pazienti con malattie note o sospette a carico del SNC (ad es. grave arteriosclerosi cerebrale, epilessia) o con altri fattori di rischio che possono predisporre alle convulsioni o a una ridotta soglia convulsiva. Questi effetti collaterali possono manifestarsi dopo la prima dose. Se si manifestano reazioni di questo tipo in pazienti che ricevono Quofenix, interrompa subito la somministrazione di Quofenix e adotti misure idonee.

Esacerbazione della miastenia grave

I fluorochinoloni sono caratterizzati da un'attività bloccante neuromuscolare e possono esacerbare la debolezza muscolare nei pazienti affetti da miastenia grave. Gravi effetti indesiderati, osservati nel periodo successivo alla commercializzazione (tra cui morte o necessità di supporto ventilatorio), sono stati associati all'uso di fluorochinoloni in pazienti affetti da miastenia grave. L'uso di Quofenix non è raccomandato nei pazienti con anamnesi nota di miastenia grave (vedere «Dati preclinici»).

Disglicemia

Come con tutti i chinoloni, sono stati segnalati disturbi della glicemia comprendenti sia ipoglicemia che iperglicemia (vedere «Effetti indesiderati»), generalmente nei diabetici sottoposti a trattamento concomitante con un antidiabetico orale (ad es. glibenclamide) o insulina. Nei diabetici si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia. Con altri chinoloni sono stati segnalati casi di ipoglicemia fino al coma e al decesso. Se si manifestano reazioni ipoglicemiche in pazienti che ricevono Quofenix, interrompa subito la somministrazione di Quofenix e adotti misure idonee.

Sviluppo di batteri farmacoresistenti

La prescrizione di Quofenix in assenza di un'infezione batterica accertata o fortemente sospetta è con tutta probabilità inutile per il paziente e aumenta il rischio di sviluppo di batteri farmacoresistenti.

Malattia da Clostridium difficile

La malattia da Clostridium difficile è stata segnalata con quasi tutti gli antibiotici battericidi sistemici, con gravità compresa tra lieve diarrea e colite fatale. Il trattamento con antibiotici battericidi può modificare la normale flora intestinale e favorire una proliferazione eccessiva di C. difficile. Clostridium difficile produce le tossine A e B, che contribuiscono allo sviluppo della malattia da C. difficile. I ceppi di C. difficile che producono ipertossina portano a una maggiore morbilità e mortalità, poiché queste infezioni sono refrattarie al trattamento battericida e possono richiedere una colectomia. La malattia da Clostridium difficile deve essere considerata in tutti i pazienti che presentano diarrea dopo l'uso di un antibiotico battericida. Poiché la malattia da Clostridium difficile è stata segnalata anche più di 2 mesi dopo la somministrazione di antibiotici battericidi, è necessaria un'anamnesi accurata. In caso di malattia da Clostridium difficile sospetta o confermata, un eventuale trattamento con antibiotici battericidi non diretto contro C. difficile va preferibilmente interrotto. In caso di indicazione clinica vanno adottate misure idonee quali la gestione dei liquidi e degli elettroliti, l'apporto di proteine, la somministrazioni di antibiotici battericidi contro C. difficile e una valutazione chirurgica.

In caso di sospetta malattia da Clostridium difficile, i medicamenti che inibiscono la peristalsi sono controindicati.

Reazioni di ipersensibilità

Quofenix non deve essere usato nei pazienti con ipersensibilità nota alla delafloxacina e ad altri fluorochinoloni. In pazienti trattati con antibiotici fluorochinolonici sono state riferite reazioni di ipersensibilità (reazioni anafilattiche) gravi e occasionalmente fatali. Prima di iniziare la terapia con Quofenix si deve condurre un'anamnesi accurata per accertare eventuali precedenti reazioni di ipersensibilità ad altri antibiotici fluorochinolonici. In caso di reazione anafilattica a Quofenix, il trattamento con il medicamento deve essere interrotto e deve essere istituita una terapia adeguata.

Pazienti con seria compromissione renale o insufficienza renale terminale

In caso di uso endovenoso, nei pazienti con seria compromissione renale è necessario un aggiustamento della dose o il passaggio alle compresse (vedere «Posologia/impiego»). L'uso di Quofenix in pazienti con insufficienza renale terminale non è raccomandato.

Limiti dei dati clinici

Le infezioni valutate nei due ampi studi sulle ABSSSI erano limitate a cellulite/erisipela, ascessi e infezioni di ferite. Non sono stati studiati altri tipi di infezioni cutanee. Negli studi non sono stati inclusi pazienti con shock settico, neutropenia (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³) o immunodepressione grave. L'esperienza in pazienti di età > 75 anni è limitata.

La popolazione dello studio sulla CAP era invece di età superiore rispetto a quella degli studi sulle ABSSSI (il 48,3 % dei soggetti aveva ≥65 anni e il 23,9 % aveva ≥75 anni). Nello studio sulla CAP, il 90,7 % dei pazienti aveva un punteggio CURB-65 ≤2. Per quanto riguarda il punteggio PORT, il 69,3% dei pazienti rientrava nella classe PORT III e il 30,7 % dei pazienti aveva un punteggio PORT > III.

Superinfezione

I microrganismi insensibili ai fluorochinoloni possono dare luogo a una superinfezione con l'uso della delafloxacina. In caso di superinfezione durante il trattamento, vanno intraprese misure idonee.

Gravi reazioni avverse cutanee

Con altri fluorochinoloni sono stati segnalati casi di reazioni avverse cutanee gravi, come la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinifilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere pericolose per la vita o fatali (vedere «Effetti indesiderati»). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di gravi reazioni cutanee e devono essere attentamente monitorati. I pazienti devono essere istruiti affinché, in caso di reazioni cutanee e/o a carico delle mucose, contattino immediatamente il proprio medico prima di continuare il trattamento. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, la delafloxacina deve essere immediatamente interrotta e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.  Se il paziente ha sviluppato una reazione grave come SJS, TEN o DRESS con l'uso di delafloxacina, il trattamento con delafloxacina non deve essere riavviato in questo paziente in nessun momento.

Prevenzione delle reazioni di fotosensibilità

Negli studi clinici con Quofenix non si sono verificate reazioni di fotosensibilità. Tuttavia, i fluorochinoloni possono causare reazioni di fotosensibilità. È opportuno consigliare ai pazienti di evitare, durante il trattamento con Quofenix, l'esposizione ai raggi UV e quella intensa e/o prolungata alla luce solare. In caso di fotosensibilità, la terapia deve essere interrotta.

Pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi

I pazienti con un'anamnesi personale o familiare di deficit di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi sono soggetti a reazioni emolitiche durante il trattamento con altri chinoloni. Pertanto, la delafloxacina deve essere utilizzata con cautela in questi pazienti.

Sostanze ausiliarie

Polvere per concentrato per soluzione per infusione:

Questo medicamento contiene 175 mg di sodio per flaconcino, equivalente all'8.8% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Questo medicamento contiene 2400 mg di ciclodestrina(e) per flaconcino, equivalente a 2400 mg/12 ml di soluzione ricostituita. In pazienti con malattia renale da moderata a grave si può verificare accumulo di ciclodestrine.

Compresse:

Questo medicamento contiene 39 mg di sodio per compressa, equivalente al 2% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Interazioni

Effetti di altri medicamenti sulla delafloxacina

Non vi sono dati disponibili in merito a effetti specifici di altri medicamenti sulla delafloxacina. Devono essere considerate le possibili interazioni note associate ai fluorochinoloni.

Molti studi hanno evidenziato che le interazioni tra warfarin e antibiotici possono portare a un aumento dell'INR (international normalised ratio) e quindi a un aumento del rischio di sanguinamento, probabilmente associato all'inibizione della sintesi della vitamina K a causa di alterazioni della flora intestinale. Tuttavia, anche le caratteristiche infettive e infiammatorie, l'età e le condizioni generali dei pazienti sembrano essere fattori di rischio. Una misura precauzionale prevede il monitoraggio più frequente dell'INR nei pazienti che assumono parallelamente antibiotici e antagonisti della vitamina K (ad es. warfarin).

Chelanti: antiacidi, sucralfato, cationi metallici, preparati multivitaminici

Polvere per concentrato per soluzione per infusione:

Non sono disponibili dati sulle interazioni della delafloxacina per via endovenosa con preparati multivitaminici, didanosina o cationi metallici. Tuttavia, Quofenix non deve essere somministrato in concomitanza con soluzioni contenenti cationi multivalenti (ad es. magnesio) attraverso la stessa linea endovenosa.

Compresse:

I fluorochinoloni formano chelati con cationi metallici alcalino terrosi e di transizione. In caso di somministrazione orale di delafloxacina con antiacidi contenenti magnesio o alluminio, sucralfato, cationi metallici come ferro o preparati multivitaminici contenenti ferro o zinco nonché formulazioni contenenti cationi divalenti e trivalenti (ad es. didanosina come compressa tamponata per sospensione orale o polvere per soluzione orale per bambini e adolescenti), l'assorbimento della delafloxacina può essere fortemente alterato, con concentrazioni sistemiche notevolmente inferiori a quelle auspicate. Pertanto, Quofenix deve essere assunto almeno 2 ore prima o 6 ore dopo l'assunzione di queste sostanze.

In vitro, la delafloxacina è risultata essere un substrato di PgP e BCRP. La rilevanza clinica della somministrazione concomitante di delafloxacina e inibitori di PgP e/o BCRP sulla farmacocinetica della delafloxacina non è nota.

Effetti della delafloxacina su altri medicamenti

I dati in vitro indicano che la delafloxacina a concentrazioni clinicamente rilevanti non inibisce il citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4/5 e le isoforme UGT1A1 e UGT2B7 della UDP-glucuronosiltransferasi.

La delafloxacina non induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 e CYP3A4/5. A concentrazioni notevolmente superiori rispetto all'esposizione clinicamente rilevante (più di 20 volte la C_max nell'uomo), la delafloxacina ha indotto un'attivazione di CYP2E1.

In vitro, la delafloxacina è risultata essere un inibitore dei trasportatori BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 e OCT2. Un'inibizione di questi trasportatori in presenza di esposizioni clinicamente rilevanti non può essere esclusa.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con la delafloxacina.

Gravidanza

Non vi sono o sono disponibili solo dati limitati sull'uso della delafloxacina in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»). La delafloxacina è controindicata durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non fanno uso di metodi contraccettivi

Allattamento

Non è noto se la delafloxacina e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

I dati sugli animali hanno mostrato l'escrezione della delafloxacina e/o dei suoi metaboliti nel latte (vedere «Dati preclinici»). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Durante il trattamento con la delafloxacina l'allattamento al seno è controindicato.

Fertilità

Gli effetti della delafloxacina sulla fertilità umana non sono stati studiati. Gli studi sugli animali non indicano effetti nocivi sulla fertilità o la capacità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Quofenix potrebbe avere un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Alcuni effetti indesiderati (ad es. capogiro, cefalea, disturbi della vista) possono compromettere la capacità del paziente di concentrarsi e reagire e quindi costituire un rischio in situazioni in cui il paziente guidi un'automobile, utilizzi un macchinario o sia impegnato in altre attività che richiedono prontezza mentale e coordinazione.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comuni negli studi sulle ABSSSI (studi di fase II e III) e nello studio sulla CAP (studio di fase III), condotti con un totale di 1297 pazienti (868 soggetti negli studi sulle ABSSSI e 429 soggetti nello studio sulla CAP) che hanno ricevuto Quofenix per via endovenosa o orale (vedere «Proprietà/effetti»), sono stati diarrea, nausea e ipertransaminasemia (5,86%, 5,47% e 2,85%), di intensità da lieve a moderata.

I seguenti effetti indesiderati sono stati identificati nell'ambito di due studi cardine comparativi di fase 2 e 3 sulle ABSSSI, uno studio di fase III sulla CAP e dalla fase di post-marketing e classificati in accordo ai termini preferiti, alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (<1/10, ≥1/100), non comune (<1/100, ≥1/1000), raro (<1/1000, ≥1/10'000), molto raro (<1/10'000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezione micotica.

Non comune: infezione da Clostridium difficile.

Raro: infezione delle vie urinarie, sinusite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia, leucopenia.

Raro: trombocitopenia, neutropenia, INR (international normalised ratio) aumentato.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità.

Raro: allergia stagionale.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: iperglicemia, appetito ridotto.

Raro: ipoglicemia, iperuricemia, ipokaliemia, iperkaliemia.

Disturbi psichiatrici*

Non comune: insonnia.

Raro: allucinazione uditiva, ansia, sogni anomali, stato confusionale.

Patologie del sistema nervoso*

Comune: cefalea.

Non comune: neuropatia periferica (incluse parestesia e ipoestesia), sensazione di capogiro, disgeusia.

Raro: presincope, sonnolenza.

Patologie dell'occhio*

Non comune: visione offuscata.

Raro: occhio secco.

Patologie dell'orecchio e del labirinto*

Non comune: vertigini, tinnito, disturbo vestibolare.

Patologie cardiache**

Non comune: palpitazioni.

Raro: tachicardia sinusale, bradicardia.

Patologie vascolari**

Non comune: ipotensione, ipertensione, sensazione di calore.

Raro: trombosi venosa profonda, flebite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea.

Raro: tosse, gola secca.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, vomito, nausea.

Non comune: stomatite, dolore addominale, dispepsia, secchezza della bocca, flatulenza, stipsi.

Raro: gastrite erosiva, malattia da reflusso gastroesofageo, parestesia orale, ipoestesia orale, glossodinia, alterazione del colore delle feci.

Patologie epatobiliari

Comune: ipertransaminasemia.

Non comune: fosfatasi alcalina ematica aumentata.

Raro: albumina ematica diminuita, gamma-glutamiltransferasi aumentata.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito.

Non comune: dermatite allergica, orticaria, eruzione cutanea, iperidrosi.

Raro: alopecia, sudore freddo, sudorazione notturna.

Non nota: Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), Eruzione fissa da farmaci, Reazioni di fotosensibilità.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo*

Non comune: artralgia, mialgia, tendinite, dolore muscoloscheletrico (ad es. dolore a un arto, mal di schiena, dolore al collo), debolezza muscolare, creatinfosfochinasi ematica aumentata.

Raro: artrite reattiva, miosite, spasmo muscolare.

Patologie renali e urinarie

Non comune: disturbo della funzionalità renale.

Raro: ematuria, cristalli urinari positivi.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione*

Comune (solo con l'uso endovenoso): reazioni nella sede d'iniezione/infusione.

Non comune: febbre, gonfiore locale, stanchezza.

Raro: edema periferico, brividi, complicanza da dispositivo medico.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Raro: complicanze a carico delle ferite.

* Casi molto rari di reazioni al farmaco gravi, prolungate (durata di mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, a carico di diversi sistemi e organi di senso, talvolta multipli (incluse reazioni quali tendinite, rottura di tendine, artralgia, dolore agli arti, disturbi dell'andatura, neuropatie associate a parestesia e nevralgia, stanchezza, sintomi psichiatrici (inclusi distrubi del sonno, ansia, attacchi di panico, depressione e ideazione suicidaria), disturbi della memoria e della concentrazione e alterazione dell'udito, della vista, del gusto e dell'olfatto) sono stati segnalati in associazione con l'uso di chinoloni e fluorochinoloni, in alcuni casi indipendentemente da fattori di rischio preesistenti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

** Casi di aneurisma e dissezione dell'aorta, talvolta complicati da rottura (anche fatale), e di rigurgito/incompetenza di una delle valvole cardiache sono stati osservati in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

La massima dose giornaliera endovenosa e orale somministrata negli studi clinici è stata rispettivamente di 1200 mg e 1600 mg; nel corso degli studi, i pazienti che hanno ricevuto questa dose non hanno manifestato alcun evento indesiderato o risultato sospetto negli esami clinici di laboratorio. Il trattamento del sovradosaggio da delafloxacina dovrebbe consistere nell'osservazione e in misure generali di supporto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J01MA23

Meccanismo d'azione

La delafloxacina è una sostanza anionica della classe dei fluorochinoloni degli antibiotici battericidi.

L'effetto battericida della delafloxacina è caratterizzato dalla potente inibizione degli enzimi batterici topoisomerasi IV e DNA girasi (topoisomerasi II), necessari per la replicazione, la trascrizione, la riparazione e la ricombinazione del DNA batterico. Come con gli altri antibiotici battericidi della classe dei fluorochinoloni, l'effetto battericida della delafloxacina era presente sia alla minima concentrazione battericida (MBC), sia nei test cinetici time-kill nei confronti di diversi patogeni Gram positivi e Gram negativi. Le proprietà anioniche della delafloxacina possono potenziare la sua efficacia in ambiente acido, che è caratteristico delle aree infette.

Meccanismo di resistenza

Una resistenza ai fluorochinoloni, delafloxacina compresa, può verificarsi a causa di mutazioni in regioni specifiche degli enzimi batterici bersaglio, topoisomerasi IV e DNA girasi (regioni determinanti la resistenza ai chinoloni [QRDR]), o a seguito dell'induzione di meccanismi di efflusso.

La struttura chimica e il meccanismo d'azione dei fluorochinoloni, delafloxacina compresa, sono diversi da quelli di altre classi di sostanze battericide (ad es. aminoglicosidi, macrolidi, β-lattami, glicopeptidi, tetracicline e oxazolidinoni); pertanto, Quofenix è eventualmente efficace nei confronti di batteri resistenti a questi antibiotici battericidi.

Benché sia stata osservata resistenza crociata tra la delafloxacina e altri principi attivi antibatterici della classe dei fluorochinoloni, alcuni isolati resistenti ad altri principi attivi della classe dei fluorochinoloni possono essere sensibili a Quofenix.

Breakpoint dei test di sensibilità

I breakpoint della concentrazione minima inibente (MIC) stabiliti dall'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) per la delafloxacina sono i seguenti:

Sensibilità

La prevalenza della resistenza acquisita a certe specie può variare geograficamente e nel tempo. Le informazioni sulla situazione di resistenza locale sono utili, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi.

Farmacodinamica

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Come per altri antibiotici chinolonici, il rapporto fAUC₂₄/MIC è il parametro farmacocinetico/farmacodinamico più strettamente associato all'efficacia di Quofenix. Per stabilire gli obiettivi per il raggiungimento della stasi batterica di S. aureus, E. coli e P. aeruginosa è stato usato il modello di infezione nella coscia in topi neutropenici.

Spettro d'azione

La delafloxacina è efficace in vitro nei confronti di un ampio spettro di batteri Gram positivi e Gram negativi e microrganismi anaerobi. L'efficacia della delafloxacina nei confronti di isolati dei batteri seguenti è stata dimostrata sia in vitro che per infezioni cliniche.

Infezioni batteriche acute della cute e delle strutture cutanee

Microrganismi Gram-positivi:

·Staphylococcus aureus (compresi quelli meticillino-resistenti [MRSA])

·Staphylococcus haemolyticus

·Staphylococcus hominis

·Staphylococcus lugdunensis

·Streptococcus agalactiae

·Gruppo Streptococcus anginosus (inclusi Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius e Streptococcus constellatus)

·Streptococcus dysgalactiae

·Gruppo Streptococcus mitis (inclusi Streptococcus cristatus, Streptococcus gordonii, Streptococcus oralis, Streptococcus mitis e Streptococcus sanguinis)

·Streptococcus pyogenes

·Enterococcus faecalis

Microrganismi Gram-negativi:

·Escherichia coli

·Enterobacter cloacae

·Klebsiella pneumoniae

·Pseudomonas aeruginosa

Polmonite acquisita in comunità

Microrganismi Gram-positivi:

·Streptococcus pneumoniae

·Staphylococcus aureus (MSSA)

Microrganismi Gram-negativi:

·Haemophilus influenzae

·Escherichia coli

Atipici:

·Chlamydia pneumoniae

·Legionella pneumophila

·Mycoplasma pneumoniae

Efficacia clinica

Infezioni batteriche acute della cute e delle strutture cutanee (ABSSSI)

L'efficacia di Quofenix è stata valutata in due studi clinici randomizzati su pazienti con infezioni batteriche acute della cute e delle strutture cutanee (ABSSSI). Nello studio 1, Quofenix 300 mg è stato somministrato ogni 12 ore come infusione endovenosa e paragonato a un controllo attivo. Nello studio 2, i pazienti hanno ricevuto sei infusioni endovenose di Quofenix 300 mg a distanza di 12 ore e hanno quindi dovuto passare a Quofenix orale 450 mg ogni 12 ore. In entrambi gli studi, il controllo attivo era la terapia endovenosa combinata con vancomicina 15 mg/kg di peso corporeo reale e aztreonam. Se nelle colture effettuate prima dell'inizio del trattamento non erano riscontrabili patogeni Gram negativi, la terapia con aztreonam è stata interrotta.

Nello studio 1, 331 pazienti con ABSSSI sono stati randomizzati a Quofenix e 329 a vancomicina più aztreonam. I pazienti di questo studio presentavano le infezioni seguenti: cellulite (39%), infezione di ferite (35%), ascesso cutaneo rilevante (25%), infezione di ustioni (1%). La superficie totale media della lesione infetta, determinata mediante planimetria digitale, era di 307 cm². L'età media dei pazienti era di 46 anni (intervallo: da 18 a 94 anni). I pazienti erano prevalentemente di sesso maschile (63%) e bianchi (91%); il 32% aveva un IMC ≥30 kg/m². La popolazione in studio valutata nello studio 1 era eterogenea e presentava comorbilità quali ipertensione (21%), diabete (9%) e insufficienza renale (16%). Nel 55 % dei pazienti è stato segnalato un abuso di stupefacenti attuale o recente, tra cui casi di abuso di stupefacenti per via endovenosa. Nel 2% dei pazienti era presente batteriemia prima dell'inizio del trattamento.

Nello studio 2, 423 pazienti sono stati randomizzati a Quofenix e 427 a vancomicina più aztreonam. I pazienti di questo studio presentavano le infezioni seguenti: cellulite (48%), infezione di ferite (26%), ascesso cutaneo rilevante (25%), infezione di ustioni (1%). La superficie totale media della lesione infetta, determinata mediante planimetria digitale, era di 353 cm². L'età media dei pazienti era di 51 anni (intervallo: da 18 a 93 anni). I pazienti erano prevalentemente di sesso maschile (63%) e bianchi (83%); il 50% aveva un IMC ≥30 kg/m². La popolazione in studio valutata nello studio 2 era eterogenea e presentava comorbilità quali ipertensione (31%), diabete (13%) e insufficienza renale (16%). Nel 30 % dei pazienti è stato segnalato un abuso di stupefacenti attuale o recente, tra cui casi di abuso di stupefacenti per via endovenosa. Nel 2% dei pazienti era presente batteriemia prima dell'inizio del trattamento.

In entrambi gli studi di fase III, l'endpoint primario in Europa era la valutazione clinica da parte dello sperimentatore alla visita di follow up (visita FU) (cioè giorno 14 + 1 dopo la randomizzazione). La durata del trattamento, sia nel braccio della delafloxacina che nel braccio di controllo, è stata al massimo di 14 giorni. L'analisi è stata effettuata in base ai risultati di outcome guarigione (regressione completa di tutti i referti e sintomi) o successo clinico (pazienti guariti o migliorati senza ulteriore fabbisogno di antibiotici) nella popolazione intention-to-treat (popolazione ITT) o nella popolazione dei pazienti clinicamente valutabili (popolazione CE). La tabella seguente riporta i tassi di guarigione e successo clinico nella popolazione ITT e CE.

Tabella: Efficacia valutata dal medico sperimentatore alla visita di follow up in pazienti con ABSSSI — popolazione ITT e popolazione CE nello studio 1 e nello studio 2 e risultati raggruppati.

IC = intervallo di confidenza; ITT = intention-to-treat (comprende tutti i pazienti randomizzati); CE = clinically evaluable (clinicamente valutabile, cioè tutti i pazienti della popolazione ITT con diagnosi di ABSSSI che hanno ricevuto almeno l'80% delle dosi previste del preparato dello studio, che non presentavano deviazioni dal protocollo con impatto sulla valutazione dell'efficacia e per i quali era disponibile una valutazione da parte del medico sperimentatore alla visita di follow up).

*Differenza tra i trattamenti, espressa in percentuale, e IC in base al metodo di Miettinen e Nuriminen senza stratificazione.

In entrambi gli studi, la risposta clinica obiettiva da 48 a 72 ore dopo l'inizio del trattamento è stata definita come una riduzione pari o superiore al 20% delle dimensioni della lesione, determinata mediante planimetria digitale del margine in avanzamento dell'eritema (leading edge of erythema). La tabella seguente riporta i tassi di risposta clinica obiettiva.

Tabella: Risposta clinica dopo 48-72 ore* nella popolazione ITT dei pazienti con ABSSSI nello studio 1 e studio 2 e risultati raggruppati

IC = intervallo di confidenza; ITT = intention-to-treat (comprende tutti i pazienti randomizzati)

*Differenza tra i trattamenti, espressa in percentuale, e IC in base al metodo di Miettinen e Nuriminen senza stratificazione.

Tabella: Risposta valutata dal medico sperimentatore alla visita di follow up in base al patogeno – popolazione MITT

Polmonite acquisita in comunità (CAP)

L'efficacia di Quofenix nel trattamento della polmonite acquisita in comunità (CAP) è stata dimostrata in uno studio clinico in doppio cieco, randomizzato, di fase III, volto a confrontare Quofenix con moxifloxacina (studio 3). In questo studio, Quofenix 300 mg è stato somministrato per via endovenosa (e.v.) ogni 12 ore, con la possibilità di passare a Quofenix 450 mg compresse per via orale ogni 12 ore. Moxifloxacina 400 mg è stata somministrata e.v. ogni 24 ore, con la possibilità di passare a moxifloxacina 400 mg compresse per via orale ogni 24 ore. Il passaggio al trattamento orale era consentito dopo almeno 3 giorni di terapia e.v. La durata totale del trattamento era compresa tra 5 e 10 giorni. Nel gruppo della moxifloxacina, i pazienti potevano passare a linezolid 600 mg ogni 12 ore, a giudizio dello sperimentatore, in caso di presenza dimostrata di Staphylococcus aureus meticillina-resistente (MRSA).

In questo studio, 431 pazienti sono stati randomizzati a Quofenix e 428 alla moxifloxacina. Il 12,9% dei pazienti è stato classificato nella classe di rischio PORT II, il 60,3% nella classe di rischio PORT III, il 25,4% nella classe di rischio PORT IV e l'1,4% nella classe di rischio PORT V. L'età media dei pazienti era di 60 anni (intervallo: 18 - 93 anni). I pazienti erano per la maggior parte di sesso maschile (58,7%) e bianchi (91,5%); l'IMC medio era di 26,9 kg/m². Le comorbilità comprendevano malattia polmonare preesistente (13,6%), malattia cardiaca (23,9%), diabete (15,3%) e insufficienza renale da lieve a grave (76,9%). Nell'1,5% dei pazienti era presente batteriemia prima dell'inizio del trattamento.

L'endpoint primario in Europa era la percentuale di responder clinici con l'esito guarigione o successo clinico da 5 a 10 giorni dopo l'ultima dose del preparato in studio al test di guarigione (Test of Cure, ToC), definita come regressione completa (guarigione) o regressione quasi completa (successo) della sintomatologia senza ulteriore terapia antibiotica a causa dell'infezione attuale e senza nuovi sintomi associati all'infezione CABP attuale nella popolazione intention-to-treat modificata (ModITT) e nella popolazione clinicamente valutabile modificata (modified clinically evaluable, ModCE).

Tabella: Esito clinico nel Test of Cure nella popolazione ModITT e CE con CAP nello studio 3

IC = intervallo di confidenza; ITT = intention-to-treat (comprende tutti i pazienti randomizzati); CE = clinicamente valutabile (clinically evaluable); ModITT= ITT modificata, tutti i soggetti della popolazione ITT che hanno ricevuto almeno una dose del medicamento in studio e che sono stati classificati nelle classi di rischio PORT da III a V; ModCE= popolazione clinicamente valutabile modificata, cioè CE e classificata nelle classi di rischio PORT da III a V.

*Differenza tra i trattamenti nelle percentuali di guarigione e successo (gruppo delafloxacina meno gruppo moxifloxacina). L'IC è stato calcolato in base al metodo di Miettinen e Nuriminen con stratificazione secondo classe di rischio PORT, COPD o asma all'anamnesi e precedente terapia antibiotica sistemica.

Inoltre, è stata valutata la risposta clinica precoce (early clinical response, ECR) 72-120 ore dopo la prima dose, definita come sopravvivenza con miglioramento di almeno due sintomi su quattro (tosse, espettorato, dolore toracico, dispnea) rispetto alla situazione prima dell'inizio del trattamento (basale), senza peggioramento di uno di questi sintomi e senza ulteriore terapia antibiotica per il trattamento dell'infezione CAP attuale a causa di scarsa efficacia.

Tabella: Risposta clinica precoce* dopo 72-120 ore nella popolazione ITT con CAP nello studio 3

IC = intervallo di confidenza; ITT = intention-to-treat (comprende tutti i pazienti randomizzati)

*Differenza tra i trattamenti, espressa in percentuale, e IC in base al metodo di Miettinen e Nuriminen senza stratificazione

Tabella: Esito in base al patogeno al basale (studio 3-CAP)

MITT = popolazione microbiologica intent-to-treat; ModME = popolazione microbiologicamente valutabile modificata; ModMITT = popolazione microbiologica intent-to-treat modificata

Potenziale fotosensibilizzante

Con una posologia di 200 mg/die e 400 mg/die per 7 giorni, Quofenix non ha evidenziato alcun potenziale fototossico clinicamente rilevante a tutte le lunghezze d'onda studiate (da 295 nm a 430 nm). Negli studi clinici con Quofenix non si sono manifestate reazioni di fotosensibilità.

Farmacocinetica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione:

Dopo somministrazione endovenosa di 300 mg di delafloxacina ogni 12 ore, le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte dopo circa 3-5 giorni, con circa il 10% di accumulo in seguito a somministrazioni multiple.

Compresse:

Dopo somministrazione orale di 450 mg di delafloxacina ogni 12 ore, le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte dopo circa 5 giorni, con circa il 30% di accumulo in seguito a somministrazioni multiple.

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che la farmacocinetica della delafloxacina risulta comparabile nei pazienti affetti da ABSSSI o CAP e nei volontari sani.

Assorbimento

Polvere per concentrato per soluzione per infusione:

Le concentrazioni plasmatiche di picco della delafloxacina vengono raggiunte al termine dell'infusione endovenosa di un'ora.

Compresse:

Le concentrazioni plasmatiche di picco della delafloxacina vengono raggiunte entro un'ora dopo la somministrazione orale a digiuno. La formulazione in compresse da 450 mg e la formulazione e.v. da 300 mg sono bioequivalenti in termini di esposizione totale (AUC). La delafloxacina può essere somministrata con o senza un pasto, poiché l'esposizione sistemica totale (AUC_∞) rimane invariata in condizioni di digiuno e dopo un pasto (ricco di lipidi e altamente calorico).

Distribuzione

Il volume di distribuzione della delafloxacina allo stato stazionario è di ~40 l, corrispondente all'intero volume di liquido corporeo. Il legame della delafloxacina alle proteine plasmatiche è dell'84% circa; si lega prevalentemente all'albumina. Il legame della delafloxacina alle proteine plasmatiche non viene alterato in misura significativa dai disturbi da lievi a gravi della funzionalità renale.

Dopo somministrazione endovenosa di 7 dosi da 300 mg di delafloxacina in 30 soggetti sani, l'AUC₀-₁₂ media della delafloxacina (3,6 h*μg/ml) nei macrofagi alveolari è stata pari all'83 % della concentrazione plasmatica libera (AUC_0–12), e l'AUC_0–12 media della delafloxacina (2,8 h*μg/ml) nel liquido della mucosa epiteliale è stata pari al 65 % della concentrazione plasmatica libera (AUC_0–12).

Metabolismo

La glucuronazione della delafloxacina è la via metabolica principale, con il metabolismo ossidativo che rappresenta <1% di una dose somministrata. La glucuronazione della delafloxacina è mediata prevalentemente da UGT1A1, UGT1A3 e UGT1A9. Il farmaco progenitore immodificato è il componente predominante nel plasma. Nell'uomo non vi sono metaboliti circolanti significativi.

Eliminazione

Polvere per concentrato per soluzione per infusione:

Dopo una singola dose endovenosa di delafloxacina marcata con ¹⁴C, il 65% della radioattività è escreto nelle urine e il 28% nelle feci. La delafloxacina viene escreta nelle urine sia in forma immodificata, sia sotto forma di metaboliti glucuronidi. La radioattività recuperata nelle feci corrisponde alla delafloxacina immodificata.

L'emivita effettiva della delafloxacina endovenosa è di circa 10 ore.

Compresse:

Dopo una singola dose orale di delafloxacina marcata con ¹⁴C, il 50% della radioattività è escreto come delafloxacina immodificata e metaboliti glucuronidi nelle urine e il 48% in forma immodificata nelle feci.

L'emivita effettiva della delafloxacina orale è di circa 14 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti obesi (IMC ≥30 kg/m²)

Nei pazienti obesi (IMC ≥30 kg/m²) i parametri farmacocinetici sono invariati.

Disturbi della funzionalità epatica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione:

Non sono state osservate alterazioni clinicamente rilevanti nella C_max e nell'AUC_∞ della delafloxacina in seguito alla somministrazione endovenosa di una singola dose da 300 mg di Quofenix a pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave (classe Child-Pugh A, B e C) rispetto ai soggetti di controllo sani abbinati.

Compresse:

Non sono state osservate alterazioni clinicamente rilevanti nella farmacocinetica della delafloxacina in seguito alla somministrazione di Quofenix a pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave (classe Child-Pugh A, B e C) rispetto ai soggetti di controllo sani abbinati. Pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Disturbi della funzionalità renale

Polvere per concentrato per soluzione per infusione:

Dopo somministrazione endovenosa di una dose singola (300 mg) a pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave o ESRD sottoposti a emodialisi con e senza emodialisi dopo l'infusione, l'esposizione totale media (AUCt) è stata 1,3, 1,7, 2,0 e 3,1 volte superiore rispetto ai valori dei soggetti di controllo abbinati. Le concentrazioni di picco per i pazienti con compromissione renale lieve e moderata sono state simili a quelle dei soggetti sani, mentre sono state, rispettivamente, 1,4 volte e 2 volte maggiori per i pazienti con compromissione renale grave ed ESRD sottoposti a emodialisi senza emodialisi dopo l'infusione.

Per le istruzioni sulla posologia nei pazienti con compromissione renale, vedere «Posologia/impiego».

Nei pazienti con compromissione renale moderata o grave o ESRD sottoposti a emodialisi, si verifica un accumulo dell'agente veicolante endovenoso SBECD. L'esposizione sistemica media (AUC) è risultata aumentata rispettivamente di 2,1, 5,1 e 28,6 volte per i pazienti con compromissione moderata, compromissione grave ed ESRD con e senza emodialisi dopo l'infusione, rispetto al gruppo di controllo sano. L'esposizione di picco media (C_max) è risultata invariata rispetto al gruppo di controllo sano per i pazienti con compromissione moderata, e aumentata rispettivamente di 1,4 e 2,5 volte per i pazienti con compromissione grave ed ESRD senza emodialisi dopo l'infusione, rispetto al gruppo di controllo sano.

Compresse:

Dopo somministrazione orale di una dose singola (400 mg) a pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave, l'esposizione totale media (AUC_t) nei pazienti con compromissione renale moderata o grave è stata circa 1,5 volte superiore rispetto ai valori dei soggetti sani, mentre l'esposizione sistemica totale nei pazienti con compromissione renale lieve è stata paragonabile a quella dei soggetti sani. La differenza di esposizione massima (C_max) tra pazienti con compromissione renale e soggetti sani è stata statisticamente non significativa.

Per le istruzioni sulla posologia nei pazienti con compromissione renale, vedere «Posologia/impiego».

Pazienti anziani

La farmacocinetica della delafloxacina non varia in maniera rilevante con l'età; pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all'età.

Bambine e adolescenti

Non sono stati condotti studi clinici sull'uso della delafloxacina in bambini e adolescenti.

Sesso

Nei soggetti sani e nei pazienti con ABSSSI o CAP non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti correlate al sesso nella farmacocinetica della delafloxacina. Pertanto non si raccomanda alcun aggiustamento della dose in base al sesso.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

Negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta condotti su ratti e cani sono stati riscontrati prevalentemente effetti gastrointestinali: tra questi, dilatazione del cieco (solo formulazione orale), feci anomale e riduzione dell'assunzione di cibo e/o del peso corporeo nei ratti e vomito, salivazione e feci anomale/diarrea nei cani. Inoltre, al termine del periodo di trattamento nello studio cardine di 4 settimane condotto sui cani con somministrazione endovenosa, in singoli cani sono stati registrati aumenti dell'ALT e dell'ALP sieriche e riduzioni dei valori totali di proteine e globuline dopo somministrazione di una dose elevata (75 mg/kg). È importante sottolineare che gli effetti gastrointestinali e il lieve aumento degli enzimi epatici nei cani non sono stati associati ad alterazioni istopatologiche dei tessuti gastrointestinali e dei tessuti annessi (pancreas, fegato). Non sono stati riscontrati effetti collaterali nei ratti con esposizioni circa 2 volte superiori a quelle terapeutiche umane o nei cani con esposizioni all'incirca pari a quelle umane.

Genotossicità

Negli studi di genotossicità non è stato riscontrato alcun pericolo in vitro, e anche i risultati con la massima dose possibile in vivo, ≥15 volte l'esposizione stimata (AUC) nell'intervallo terapeutico umano, sono stati negativi.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi a lungo termine con la delafloxacina sul potenziale cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi sullo sviluppo embriofetale condotti su ratti e conigli, la delafloxacina è risultata priva di effetti teratogeni, ma ha indotto un ritardo della crescita fetale e ritardi nell'ossificazione a dosi che causavano tossicità materna. Nei ratti sono stati riscontrati effetti sul feto a un livello di esposizione circa 2 volte superiore a quello osservato nell'uomo sulla base dell'AUC; nei conigli, una specie notoriamente molto sensibile alla tossicità materna dei principi attivi antibatterici, sono invece stati registrati effetti sui feti con concentrazioni ben al di sotto dei livelli di esposizione osservati nell'uomo. Dal momento che la delafloxacina è escreta nel latte, durante l'allattamento è stata osservata tossicità grave nei ratti neonati le cui madri durante la gravidanza e l'allattamento erano state trattate con delafloxacina a una dose che causa un'esposizione sistemica circa 5 volte superiore a quella osservata nell'uomo. Tuttavia, non è stato riscontrato alcun effetto di questo tipo e nessun'altra anomalia dello sviluppo nella progenie di madri esposte a livelli fino a 2 volte superiori a quelli osservati nell'uomo. Non sono stati rilevati effetti sulla fertilità maschile e femminile dei ratti con un livello di esposizione circa 5 volte superiore a quello osservato nell'uomo.

Altri dati

Gli antibiotici fluorochinolonici sono associati ad alterazioni degenerative della cartilagine articolare e artropatia negli animali con immaturità scheletrica. In uno studio tossicologico con la formulazione in compresse nei cani, in una femmina su tre trattate con dosi elevate (480 mg/kg/die) sono state osservate, a livello della testa femorale, una degenerazione focale minima della cartilagine articolare superficiale e una piccola fessura focale nella cartilagine articolare. Non sono state studiate altre articolazioni. Nei roditori, alcuni antibiotici fluorochinolonici riducono i potenziali di placca in miniatura neuromuscolari in misura concentrazione-dipendente e possono quindi potenziare i sintomi dei pazienti con miastenia grave (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Per la delafloxacina non sono disponibili dati di questo tipo.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché per la polvere per concentrato per soluzione per infusione non sono stati condotti studi di compatibilità, non la si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura:

Polvere per concentrato per soluzione per infusione:

La polvere ricostituita può essere conservata fino a 24 ore in frigorifero o a temperatura ambiente controllata e successivamente diluita per l'infusione endovenosa. La soluzione ricostituita nella sacca per infusione può essere conservata fino a 24 ore in frigorifero o a temperatura ambiente controllata. Non congelare.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare il medicamento a temperature non superiori a 30°C, nella confezione originale e fuori della portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Polvere per concentrato per soluzione per infusione:

Ogni flaconcino contiene Quofenix (equivalente a 300 mg di delafloxacina) e sulfobutiletere-β-ciclodestrina (SBECD; 2'400 mg) come sostanza ausiliaria.

Ogni flaconcino da 300 mg deve essere ricostituito con 10,5 ml di D5W (destrosio 5% in acqua per preparazioni iniettabili) o soluzione di cloruro di sodio 0,9% per preparazioni iniettabili e successivamente diluito con D5W o soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9%:

Ricostituzione:

Quofenix deve essere ricostituito in condizioni di asepsi con 10,5 ml di D5W (destrosio 5% in acqua per preparazioni iniettabili) o soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% per flaconcino da 300 mg. Agitare vigorosamente il flaconcino fino al dissolvimento completo del contenuto. Il flaconcino ricostituito contiene 300 mg di delafloxacina per 12 ml sotto forma di soluzione limpida di colore da giallo ad ambrato.

Diluizione:

Prima della somministrazione, la soluzione ricostituita deve diluita (con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% o con D5W) in una sacca per infusione da 250 ml.

La dose necessaria per l'infusione endovenosa va preparata prelevando un volume di 12 ml per Quofenix 300 mg o 8 ml per Quofenix 200 mg dal flaconcino ricostituito.

Trasferire la dose ricostituita necessaria della soluzione ricostituita di Quofenix dal flaconcino in una sacca per infusione da 250 ml, in condizioni di asepsi. Eliminare gli eventuali residui della soluzione ricostituita.

Dopo la ricostituzione e la diluizione, somministrare Quofenix come infusione endovenosa nell'arco di 60 minuti. Quofenix non deve essere infuso insieme ad altri medicamenti. La compatibilità di Quofenix ricostituito con medicamenti, additivi o sostanze per via endovenosa diversi da D5W o soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% non è stata dimostrata. Se, oltre a Quofenix, vengono somministrati altri medicamenti attraverso una normale linea endovenosa, questa va lavata prima e dopo ogni infusione di Quofenix con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% o D5W.

Il medicamento non utilizzato o i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa nazionale vigente.

Numero dell'omologazione

67238, 67239 (Swissmedic).

Confezioni

Polvere per concentrato per soluzione per infusione:

Confezioni con 10 flaconcini da 300 mg [A].

Compresse:

Confezioni da 10, 20 o 30 compresse [A].

Titolare dell’omologazione

A. Menarini GmbH, Zurigo

Stato dell'informazione

Maggio 2025