Sevikar^®

Daiichi Sankyo (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Olmesartanum medoxomilum, amlodipinum ut amlodipini besilas

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa

Amylum pregelificatum (maydis), cellulosum microcristallinum silificatum, magnesii stearas, carmellosum natricum conexum.

Film di rivestimento

Sevikar 20 mg/5 mg: Poly(alcohol vinylicus), talcum, titanii dioxidum (E 171), macrogolum 3350.

1 compressa rivestita con film contiene 0,48 mg di sodio.

Sevikar 40 mg/5 mg: Poly(alcohol vinylicus), talcum, titanii dioxidum (E 171), macrogolum 3350, ferrum oxydatum flavum (E 172).

1 compressa rivestita con film contiene 0,96 mg di sodio.

Sevikar 40 mg/10 mg: Poly(alcohol vinylicus), talcum, titanii dioxidum (E 171), macrogolum 3350, ferrum oxydatum flavum (E 172), ferrum oxydatum rubrum (E 172).

1 compressa rivestita con film contiene 0,96 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film

Sevikar 20 mg/5 mg: compressa rivestita con film rotonda, di colore bianco, con impresso «C73» su un lato, contenente 20 mg di olmesartan medoxomil e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato).

Sevikar 40 mg/5 mg: compressa rivestita con film rotonda, di colore crema, con impresso «C75» su un lato, contenente 40 mg di olmesartan medoxomil e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato).

Sevikar 40 mg/10 mg: compressa rivestita con film rotonda, di colore marrone-rosso, con impresso «C77» su un lato, contenente 40 mg di olmesartan medoxomil e 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento dell'ipertensione essenziale.

Sevikar è indicato per il trattamento di pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata con una monoterapia.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Adulti

La dose raccomandata di Sevikar è una compressa al giorno.

Sevikar 20 mg/5 mg può essere utilizzato in pazienti la cui pressione arteriosa non può essere adeguatamente controllata da una monoterapia con olmesartan medoxomil 20 mg o con amlodipina 5 mg da soli.

Sevikar 40 mg/5 mg può essere utilizzato nei pazienti la cui pressione arteriosa non può essere adeguatamente controllata da una monoterapia con olmesartan medoxomil 40 mg o amlodipina 5 mg da soli o da Sevikar 20 mg/5 mg.

Sevikar 40 mg/10 mg può essere utilizzato nei pazienti la cui pressione arteriosa non può essere adeguatamente controllata da una monoterapia con olmesartan medoxomil 40 mg o amlodipina 10 mg da soli o da Sevikar 40 mg/5 mg.

Per comodità per i pazienti in terapia con olmesartan medoxomil e amlodipina in compresse separate è possibile effettuare il passaggio a Sevikar nella formulazione contenente le stesse dosi dei principi attivi.

Quando clinicamente possibile, si può considerare un passaggio dalla monoterapia direttamente alla combinazione fissa. Si raccomanda una titolazione graduale della posologia.

All'occorrenza, è possibile utilizzare un diuretico tiazidico in aggiunta alla terapia con Sevikar.

Sevikar può essere assunto a digiuno o dopo il pasto.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani (età pari o superiore a 65 anni)

Non sono necessari adeguamenti della dose in pazienti anziani, ma l'aumento della dose deve essere effettuato con cautela (le istruzioni di dosaggio per i pazienti con funzionalità renale compromessa sono descritte nel capitolo successivo) (cfr. rubrica «Farmacocinetica»). Se è necessario aumentare la dose fino alla dose massima, la pressione arteriosa deve essere monitorata attentamente.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono necessari adeguamenti della dose raccomandata in pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (30-80 ml/min). L'uso di Sevikar in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) è sconsigliato, poiché le esperienze a riguardo sono limitate (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). Nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale è opportuno uno stretto monitoraggio dei valori del potassio e della funzionalità renale.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

È richiesta cautela nell'uso di Sevikar in pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). In questi pazienti, soprattutto quelli trattati in via aggiuntiva con diuretici e/o altri medicamenti antipertensivi, la pressione arteriosa e la funzionalità renale devono essere strettamente monitorate. In presenza di una compromissione moderata della funzionalità epatica, non si deve superare la dose massima di 20 mg di olmesartan medoxomil al giorno. L'emivita di amlodipina aumenta con l'aumentare della compromissione della funzionalità epatica. Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa, la terapia con amlodipina deve essere iniziata all'estremo inferiore dell'intervallo posologico. Occorre procedere con cautela sia all'avvio della terapia sia in caso di incremento della dose.

L'uso di Sevikar è controindicato in pazienti con compromissione severa della funzionalità epatica o ostruzione delle vie biliari (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Bambini e adolescenti

L'uso di Sevikar è sconsigliato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni, poiché non sono disponibili dati sulla sicurezza e sull'efficacia (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).

Controindicazioni

Ipersensibilità a uno dei principi attivi, ai derivati della diidropiridina o a uno qualsiasi degli altri ingredienti.

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).

Grave compromissione della funzionalità epatica e ostruzione delle vie biliari (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).

L'uso concomitante di ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II con medicamenti contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale (GFR <60 ml/min/1.73 m²).

A causa dell'amlodipina contenuta, Sevikar è controindicato anche nei pazienti con:

·ipotensione grave,

·shock (incl. shock cardiogeno),

·ostruzione del tratto di efflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi aortica di alto grado),

·insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile a seguito di infarto miocardico acuto.

Avvertenze e misure precauzionali

Pazienti con ipovolemia o iponatriemia

Nei pazienti con ipovolemia e/o iponatriemia dovuta all'impiego di diuretici ad alto dosaggio, al ridotto apporto di sale con la dieta, a diarrea o vomito può manifestarsi ipotensione sintomatica, soprattutto dopo la dose iniziale. Si raccomanda di correggere tale condizione prima della somministrazione della prima dose di Sevikar o di effettuare uno stretto monitoraggio medico all'inizio del trattamento.

Angioedema intestinale

Nei pazienti trattati con antagonisti del recettore dell'angiotensina II, incluso olmesartan medoxomil, sono stati segnalati casi di angioedema intestinale (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Questi pazienti hanno manifestato dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono regrediti dopo l'interruzione degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Qualora venga diagnosticato un angioedema intestinale, occorre interrompere la somministrazione di Sevikar e avviare un monitoraggio adeguato fino alla completa regressione dei sintomi.

Altre condizioni con stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Il trattamento di pazienti con tono vascolare e funzionalità renale principalmente dipendenti dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. pazienti con grave insufficienza cardiaca ostruttiva o malattia renale sottostante, inclusa la stenosi dell'arteria renale) con altri medicamenti che influenzano questo sistema, come ad es. gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, è associato a ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, in rari casi, insufficienza renale acuta.

Ipertensione nefrovascolare

Nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria afferente al singolo rene funzionante trattati con medicamenti che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone sussiste un aumentato rischio di ipotensione grave e insufficienza renale.

Compromissione della funzionalità renale e trapianto renale

Quando Sevikar viene impiegato in pazienti con compromissione della funzionalità renale, si raccomandano controlli periodici dei livelli sierici del potassio e della creatinina. L'uso di Sevikar in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) è sconsigliato (cfr. rubriche «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»). Non vi sono esperienze con l'uso di Sevikar in pazienti sottoposti a trapianto renale o in pazienti con disturbo della funzionalità renale in stadio terminale (clearance della creatinina <12 ml/min).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

È stato dimostrato che l'utilizzo concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Si sconsiglia pertanto un duplice blocco del RAAS attraverso l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren.

Se la terapia con duplice blocco è ritenuta una necessità assoluta, deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e sotto stretto monitoraggio della funzionalità renale, dei valori degli elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere utilizzati in concomitanza nei pazienti con nefropatia diabetica.

Compromissione della funzionalità epatica

L'esposizione ad amlodipina e olmesartan medoxomil è aumentata nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica (cfr. rubrica «Farmacocinetica»). Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica è necessario osservare particolari raccomandazioni posologiche (cfr. rubriche «Posologia/impiego» e «Controindicazioni»).

Iperkaliemia

L'assunzione di medicamenti che, come olmesartan medoxomil, influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone può provocare iperkaliemia. Nei pazienti predisposti, soprattutto in quelli anziani e in quelli con funzionalità renale compromessa, si raccomanda uno stretto monitoraggio dei livelli sierici di potassio.

È richiesta particolare cautela quando Sevikar viene utilizzato in concomitanza con medicamenti che possono aumentare i livelli di potassio (cfr. rubrica «Interazioni»).

Litio

Come per altri antagonisti del recettore dell'angiotensina II, l'impiego concomitante di Sevikar e litio è sconsigliato (cfr. rubrica «Interazioni»).

Stenosi della valvola aortica o mitrale; cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

A causa del componente amlodipina di Sevikar, come per tutti gli altri vasodilatatori, si consiglia particolare cautela nei pazienti con stenosi della valvola aortica o mitrale o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Aldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono agli antipertensivi che agiscono tramite inibizione del sistema renina-aldosterone. Pertanto, l'utilizzo di Sevikar in questi pazienti è sconsigliato.

Insufficienza cardiaca

A causa dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, nei pazienti sensibili possono verificarsi alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave la cui funzionalità renale potrebbe dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) è associato a oliguria e/o azotemia progressiva e (raramente) a insufficienza renale acuta e/o morte.

È richiesta cautela nell'uso di amlodipina (contenuta in Sevikar) per il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca. In uno studio a lungo termine, controllato con placebo, nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (NYHA III e IV) trattati con amlodipina è stato segnalato un maggior numero di casi di edema polmonare rispetto al gruppo placebo. I calcio-antagonisti, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia poiché possono determinare un aumento del rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità.

Enteropatia simile alla sprue

In casi molto rari, in pazienti che hanno assunto olmesartan, in un periodo variabile di alcuni mesi fino ad anni dopo l'inizio della terapia, sono stati segnalati episodi di diarrea cronica grave con marcata perdita di peso dovuta eventualmente a una reazione di ipersensibilità ritardata, locale. Le biopsie intestinali di questi pazienti hanno evidenziato spesso un'atrofia dei villi. Se durante il trattamento con olmesartan un paziente sviluppa i sintomi descritti, e in assenza di altre eziologie evidenti, occorre interrompere immediatamente il trattamento con olmesartan. Il trattamento con olmesartan medoxomil non deve essere ripreso.

Qualora gli episodi di diarrea non migliorino entro una settimana dalla fine del trattamento, si deve considerare un consulto presso uno specialista (ad es. gastroenterologo).

Variabilità etnica

Come con tutti gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, l'effetto antipertensivo di Sevikar può essere leggermente inferiore nei pazienti di carnagione nera rispetto a pazienti non neri, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di un basso stato di renina nella popolazione nera ipertesa.

Interruzione di un beta-bloccante

Amlodipina non è un beta-bloccante e pertanto non protegge dai pericoli di una brusca interruzione di un beta-bloccante. Tale interruzione deve sempre avvenire attraverso una graduale riduzione del dosaggio del beta-bloccante.

Gravidanza

Cfr. rubrica «Gravidanza, allattamento».

Altre indicazioni

Come con tutti gli antipertensivi, un riduzione eccessiva della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia coronarica o patologia cerebrovascolare ischemica può causare infarto miocardico o ictus.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Studi d'interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

Potenziali interazioni causate dalla combinazione di Sevikar

Utilizzo concomitante che richiede cautela:

Altri principi attivi antipertensivi

L'effetto antipertensivo di Sevikar può essere potenziato dall'assunzione concomitante di altri principi attivi antipertensivi (ad es. alfabloccanti, diuretici).

Potenziali interazioni causate da olmesartan medoxomil in Sevikar

Assunzione concomitante sconsigliata:

ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren

Cfr. rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Principi attivi che influenzano il livello di potassio

L'uso concomitante di Sevikar e di diuretici risparmiatori di potassio, di integratori di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio o di altri medicamenti in grado di determinare un aumento della concentrazione sierica di potassio (ad es. eparina) può far aumentare la concentrazione sierica di potassio (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Qualora in combinazione con Sevikar vengano prescritti medicamenti che influenzano la concentrazione di potassio, si raccomandano controlli di tale concentrazione nel siero.

Litio

Un aumento reversibile della concentrazione sierica di litio e una maggiore tossicità sono stati descritti con l'uso concomitante di litio e ACE-inibitori e, più raramente, con antagonisti dell'angiotensina II. Pertanto, l'uso concomitante di Sevikar e di litio è sconsigliato (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Se l'assunzione concomitante di litio e Sevikar risulta necessaria, si raccomanda uno stretto monitoraggio del livello sierico di litio. In caso di uso concomitante di diuretici e di Sevikar, il rischio di tossicità da litio può essere ulteriormente aumentato.

Usi concomitanti che richiedono misure precauzionali

Antinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della COX-2, l'acido acetilsalicilico (>3 g/die) e i FANS non selettivi

L'uso concomitante di antagonisti dell'angiotensina II e FANS può determinare una riduzione dell'effetto antipertensivo. Inoltre, l'uso concomitante di antagonisti dell'angiotensina II e FANS può aumentare il rischio di un peggioramento della funzionalità renale e determinare un aumento del potassio sierico. Pertanto si raccomanda di effettuare un controllo della funzionalità renale all'inizio di tale terapia di combinazione e di verificare che i pazienti siano adeguatamente idratati.

Ulteriori informazioni

Dopo l'uso di un antiacido (idrossido di magnesio e alluminio) è stata osservata una modesta riduzione della biodisponibilità di olmesartan.

Olmesartan medoxomil non ha effetti significativi sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica di warfarin o sulla farmacocinetica della digossina. L'uso concomitante di olmesartan medoxomil con pravastatina non ha effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di uno dei due componenti nei soggetti sani.

Olmesartan non ha effetti clinicamente rilevanti sugli enzimi 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 del citocromo P450 umano in vitro e nei ratti ha evidenziato solo un effetto di induzione minimo sull'attività degli enzimi del citocromo P450. Non si sospettano interazioni clinicamente significative tra olmesartan e altri medicamenti metabolizzati dai suddetti enzimi del citocromo P450.

Potenziali interazioni causate da amlodipina in Sevikar

Usi concomitanti che richiedono misure precauzionali:

Inibitori del CYP3A4

L'uso concomitante di amlodipina con inibitori potenti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antimicotici azolici, macrolidi come ad es. eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può portare ad un aumento significativo dell'esposizione ad amlodipina. Le conseguenze cliniche dell'alterazione della farmacocinetica possono essere più marcate nei pazienti anziani. Sussiste un aumentato rischio di ipotensione. Si raccomanda uno stretto monitoraggio dei pazienti e può dunque rendersi necessario un adeguamento della dose.

Induttori del CYP3A4

In caso d'uso concomitante con induttori noti del CYP3A4, i livelli plasmatici di amlodipina possono variare. Pertanto, si deve monitorare la pressione arteriosa e si deve considerare una regolazione della dose, sia durante che dopo la somministrazione concomitante soprattutto di potenti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, erba di S. Giovanni [Hypericum perforatum]).

Ulteriori informazioni

L'uso concomitante di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo è sconsigliato perché può indurre un aumento della biodisponibilità di amlodipina in alcuni pazienti. Ciò determinerebbe una più marcata riduzione della pressione arteriosa.

Dantrolene (infusione): nei modelli animali, dopo somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa sono state osservate fibrillazione ventricolare letale e collasso circolatorio associato a iperkaliemia. A fronte del rischio di iperkaliemia si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di calcio-antagonisti come amlodipina nei pazienti suscettibili di ipertermia maligna o trattati a causa di ipertermia maligna.

Effetto di amlodipina su altri medicamenti

L'effetto antipertensivo di amlodipina si aggiunge all'effetto antipertensivo di altri medicamenti.

La combinazione di amlodipina con atorvastatina, digossina o warfarin non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica di questi medicamenti.

Simvastatina: l'uso concomitante di dosi ripetute di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina ha determinato un aumento del 77% dell'esposizione alla simvastatina. Nei pazienti che assumono amlodipina, la dose di simvastatina deve essere limitata a 20 mg al giorno.

Tacrolimus: vi è il rischio di un aumento dei livelli ematici di tacrolimus se viene usato in concomitanza con amlodipina. Al fine di evitare una tossicità di tacrolimus, nei pazienti trattati con tacrolimus che ricevono amlodipina occorre monitorare i livelli ematici di tacrolimus ed eventualmente aggiustare la dose di tacrolimus.

Inibitori di mTOR (mechanistic target of rapamycin): gli inibitori di mTOR, come ad es. sirolimus, temsirolimus ed everolimus, sono substrati del CYP3A e amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. Amlodipina, quando usata in concomitanza con inibitori di mTOR, può aumentare l'esposizione a questi ultimi.

Ciclosporina: in uno studio prospettico condotto in pazienti trapiantati di rene è stato osservato un aumento medio del 40% dei livelli minimi di ciclosporina quando usata in concomitanza con amlodipina. L'uso concomitante di Sevikar con ciclosporina può portare a un'aumentata esposizione alla ciclosporina.

Durante l'uso concomitante si devono monitorare i livelli di ciclosporina e, se necessario, ridurre la dose di ciclosporina.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati uso di Sevikar in gravidanza. Non sono stati effettuati studi di tossicità per la riproduzione negli animali con Sevikar.

Sevikar è sconsigliato durante il primo trimestre di gravidanza ed è controindicato nel secondo e terzo trimestre (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Olmesartan medoxomil (come componente attivo di Sevikar)

Non sono disponibili dati epidemiologici conclusivi su un rischio di teratogenicità a seguito dell'utilizzo di ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia non è possibile escludere un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, per questa classe di medicamenti potrebbero esistere rischi comparabili. Nella misura in cui la prosecuzione della terapia con antagonisti del recettore dell'angiotensina II non è considerata necessaria, per le pazienti che intendono iniziare una gravidanza occorre effettuare il passaggio a una terapia antipertensiva alternativa con profilo di sicurezza adatto per donne in gravidanza. Se viene accertata una gravidanza, il trattamento con antagonisti del recettore dell'angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, occorre avviare una terapia alternativa.

È noto che nell'essere umano una terapia con antagonisti del recettore dell'angiotensina II durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza ha effetti fetotossici (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) ed effetti di tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (cfr. anche la rubrica «Dati preclinici»).

In caso di esposizione ad antagonisti del recettore dell'angiotensina II a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomandano monitoraggi sonografici della funzionalità renale e del cranio.

I neonati esposti in utero ad antagonisti del recettore dell'angiotensina II devono essere attentamente esaminati per l'insorgenza di ipotensione.

Amlodipina (come componente attivo di Sevikar)

I dati disponibili su un numero limitato di donne in gravidanza che hanno assunto la sostanza non mostrano che amlodipina o altri calcio-antagonisti hanno un effetto dannoso sulla salute del feto. Tuttavia, può sussistere il rischio di un parto prolungato.

Allattamento

Olmesartan viene escreto nel latte di femmine di ratto che allattano. Amlodipina viene escreta nel latte materno umano. La percentuale della dose materna che passa al lattante è stimata in un intervallo interquartile del 3-7%, con un massimo del 15%. Non è noto se amlodipina abbia effetti sui lattanti. Non è noto il rischio per i neonati derivante dall'esposizione a Sevikar nel latte materno.

Sevikar è sconsigliato durante l'allattamento; per l'uso durante l'allattamento è da preferire una terapia antipertensiva alternativa con un profilo di sicurezza più appropriato, soprattutto in caso di allattamento di neonati o prematuri.

I lattanti le cui madri hanno assunto antagonisti del recettore dell'angiotensina II devono essere sottoposti a controlli ripetuti per insorgenza di ipotensione.

Fertilità

In alcuni pazienti trattati con calcio-antagonisti sono state osservate modificazioni biochimiche reversibili della testa degli spermatozoi. I dati clinici disponibili su un potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità non sono ancora sufficienti. In uno studio sui ratti sono emersi effetti sulla fertilità degli animali maschi (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

A causa dei possibili effetti collaterali (capogiro, stanchezza) è richiesta cautela nella guida di veicoli o nell'impiego di macchine, soprattutto all'inizio del trattamento.

Effetti indesiderati

Sevikar

Gli effetti collaterali più comunemente riportati durante il trattamento con Sevikar sono edemi periferici (11.3%), cefalea (5.3%) e capogiro (4.5%).

Nella tabella seguente sono riepilogati sia gli effetti collaterali di Sevikar provenienti da studi clinici, studi osservazionali e segnalazioni spontanee sia gli effetti collaterali delle singole sostanze olmesartan medoxomil e amlodipina sulla base dei rispettivi profili di sicurezza noti.

Gli effetti indesiderati sono ordinati per classe sistemico-organica MedDRA e per frequenza secondo la seguente convenzione:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

* Dopo l'introduzione sul mercato sono stati segnalati casi di epatite autoimmune con una latenza da pochi mesi ad anni, risultati reversibili dopo l'interruzione di olmesartan.

Sono stati segnalati singoli casi di rabdomiolisi in relazione temporale con l'assunzione di antagonisti del recettore dell'angiotensina II. In pazienti trattati con amlodipina sono stati riportati singoli casi di sindrome extrapiramidale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Non vi sono esperienze di posologia eccessiva di Sevikar. Gli effetti più probabili di una posologia eccessiva di olmesartan medoxomil sono l'ipotensione e la tachicardia; potrebbe manifestarsi bradicardia se è presente una stimolazione parasimpatica (vagale). In caso di posologia eccessiva di amlodipina è possibile attendersi una vasodilatazione periferica eccessiva con marcata ipotensione ed eventualmente tachicardia riflessa. È stata riportata ipotensione sistemica marcata e prolungata fino a shock con esito fatale.

Come conseguenza di una posologia eccessiva di amlodipina, raramente è stato segnalato edema polmonare non cardiogeno che può manifestarsi con un esordio ritardato (24-48 ore dopo l'assunzione) e richiedere supporto ventilatorio. Le misure rianimatorie precoci (incluso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori precipitanti.

Trattamento

Se l'assunzione è recente, è possibile considerare una lavanda gastrica o l'induzione di vomito. In individui sani è stato dimostrato che la somministrazione di carbone attivo immediatamente o fino a 2 ore dopo l'assunzione di amlodipina riduce significativamente l'assorbimento di amlodipina.

Un'ipotensione clinicamente significativa dovuta a una dose eccessiva di Sevikar richiede un supporto attivo del sistema cardiovascolare, incluso uno stretto monitoraggio della funzionalità cardiaca e polmonare, il posizionamento in alto degli arti e il monitoraggio del volume di liquido circolante e dell'escrezione urinaria. Un vasocostrittore può essere utile per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, purché non vi siano controindicazioni. La somministrazione endovenosa di gluconato di calcio può essere utile per neutralizzare l'effetto del blocco dei canali del calcio.

A causa dell'elevato legame alle proteine plasmatiche di amlodipina non si ritiene che l'emodialisi sia utile. Non ci sono informazioni sulla dializzabilità di olmesartan.

Proprietà/Effetti

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti del recettore dell'angiotensina II e calcio-antagonisti.

Codice ATC

C09DB02

Sevikar è una combinazione di un antagonista del recettore dell'angiotensina II, olmesartan medoxomil, e di un calcio-antagonista, amlodipina besilato. La combinazione di questi due componenti ha un effetto antipertensivo additivo, che determina una riduzione della pressione arteriosa in misura maggiore rispetto a ciascun componente da solo.

Meccanismo d'azione

Sevikar

In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, con disegno fattoriale, della durata di 8 settimane, la percentuale di pazienti con normalizzazione della pressione arteriosa (definita come pressione arteriosa diastolica <90 mmHg) è stata più alta con Sevikar rispetto a una monoterapia corrispondente (62.5% per Sevikar 20 mg/5 mg, 70.1% per Sevikar 40 mg/5 mg e 77.6% per Sevikar 40 mg/10 mg vs 42.8% e 46.9% per olmesartan medoxomil 20 mg e 40 mg e 43.5% e 56.4% per amlodipina 5 mg e 10 mg). La percentuale di pazienti che hanno raggiunto i valori target per la pressione arteriosa sia sistolica che diastolica è stata significativamente più alta con Sevikar rispetto a uno dei due componenti in monoterapia (21 - 36%).

Il trattamento con ciascuna dose di combinazione di Sevikar ha determinato una riduzione significativamente maggiore della pressione arteriosa sistolica e diastolica rispetto ai corrispondenti componenti in monoterapia. La riduzione media della pressione arteriosa sistolica/diastolica è risultata dose-dipendente: -24/-14 mmHg (combinazione 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (combinazione 40 mg/5 mg) e -30/-19 mmHg (combinazione 40 mg/10 mg). L'effetto antipertensivo di Sevikar è stato generalmente raggiunto per la maggior parte entro le prime 2 settimane dall'inizio del trattamento.

Un secondo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, ha valutato l'efficacia di una somministrazione aggiuntiva di amlodipina nel trattamento di pazienti per i quali non era stato possibile raggiungere un controllo adeguato della pressione arteriosa con olmesartan medoxomil 20 mg nell'arco di 8 settimane di trattamento. La percentuale di pazienti con pressione arteriosa normalizzata (definita come pressione diastolica <90 mmHg) è stata del 49.2% nel gruppo di pazienti che hanno continuato a essere trattati con olmesartan medoxomil 20 mg e del 64.3% nel gruppo che ha ricevuto Sevikar 20 mg/5 mg. Rispetto ai pazienti che hanno continuato a essere trattati con 20 mg di olmesartan medoxomil, la somministrazione aggiuntiva di 5 mg di amlodipina per 8 settimane ha determinato un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di -5.8/-2.7 mmHg.

Un ulteriore studio ha valutato l'aggiunta di differenti dosi di olmesartan medoxomil in pazienti la cui pressione arteriosa non era adeguatamente controllata dopo 8 settimane di terapia con amlodipina 5 mg. La percentuale di pazienti con pressione arteriosa normalizzata (definita come pressione arteriosa diastolica <90 mmHg) è stata del 35.9% nel gruppo che ha continuato a essere trattato con 5 mg di amlodipina, del 62.0% nel gruppo trattato con Sevikar 20 mg/5 mg e del 64.5% nel gruppo trattato con Sevikar 40 mg/5 mg. Rispetto ai pazienti che hanno continuato a essere trattati con 5 mg di amlodipina da sola, l'aggiunta di 20 mg di olmesartan medoxomil per 8 settimane ha determinato un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di -5.8/-3.7 mmHg e l'aggiunta di 40 mg di olmesartan medoxomil per 8 settimane ha determinato un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di -7.1/-3.8 mmHg.

La titolazione della dose da Sevikar 20 mg/5 mg a Sevikar 40 mg/5 mg nei pazienti che non hanno raggiunto il valore target pressorio con la dose di combinazione inferiore ha determinato un'ulteriore riduzione media della pressione arteriosa sistolica/diastolica di -10.6/-6.2 mmHg. Un'analoga titolazione della dose da Sevikar 40 mg/5 mg a Sevikar 40 mg/10 mg ha portato a un'ulteriore riduzione media della pressione arteriosa sistolica/diastolica a -12.3/-8.2 mmHg.

Per i pazienti per i quali non è possibile raggiungere un controllo adeguato con amlodipina 5 mg, Sevikar 20 mg/5 mg può permettere un migliore controllo della pressione arteriosa rispetto ad amlodipina 10 mg, e ciò con meno edemi. Per i pazienti adeguatamente controllati con amlodipina 10 mg ma che presentano edemi inaccettabili, Sevikar 20 mg/5 mg può fornire un controllo pressorio altrettanto buono se non migliore, con meno edemi come effetto collaterale.

I tre studi effettuati hanno confermato che l'effetto antipertensivo di Sevikar somministrato una volta al giorno si è mantenuto per l'intero intervallo di 24 ore, con un rapporto valle-picco compreso tra il 71% e l'82% per la pressione arteriosa sistolica e diastolica e con efficacia nelle 24 ore confermata dalle misurazioni ambulatoriali della pressione arteriosa.

L'effetto antipertensivo di Sevikar è risultato indipendente dall'età e dal sesso e identico nei pazienti con e senza diabete.

Negli studi di follow-up, l'effetto antipertensivo di Sevikar si è mantenuto anche nell'ambito di una terapia a lungo termine. L'aggiunta di un diuretico (idroclorotiazide) al bisogno ha potenziato l'effetto antipertensivo di Sevikar.

Olmesartan medoxomil (come componente attivo di Sevikar)

Olmesartan medoxomil come componente attivo di Sevikar è un antagonista selettivo del recettore dell'angiotensina II di tipo 1 (AT₁). Dopo l'assorbimento, olmesartan medoxomil viene rapidamente convertito nel metabolita farmacologicamente attivo olmesartan. L'angiotensina II è il principale ormone vasoattivo del sistema renina-angiotensina-aldosterone e riveste un ruolo importante nella fisiopatologia dell'ipertensione. Gli effetti dell'angiotensina II includono vasocostrizione, stimolazione della sintesi e del rilascio dell'aldosterone, stimolazione cardiaca e riassorbimento renale del sodio. Olmesartan blocca l'effetto di vasocostrizione e di rilascio dell'aldosterone dell'angiotensina II bloccando il legame al recettore AT₁ nei tessuti, comprese le cellule della muscolatura liscia vascolare e della ghiandola surrenale. L'effetto di olmesartan è indipendente dall'origine o dal tipo di sintesi dell'angiotensina II. L'antagonismo selettivo di olmesartan sul recettore dell'angiotensina II (AT₁) determina un aumento delle concentrazioni plasmatiche della renina e dell'angiotensina I e II e una riduzione moderata della concentrazione plasmatica dell'aldosterone.

Nell'ipertensione, olmesartan medoxomil determina una riduzione di lunga durata, dose-dipendente, della pressione arteriosa. Non vi sono evidenze di ipotensione di prima dose, tachifilassi durante il trattamento a lungo termine o ipertensione di rimbalzo a seguito di brusca interruzione della terapia.

Nei pazienti ipertesi, la somministrazione di olmesartan medoxomil una volta al giorno produce una riduzione leggera ed efficace della pressione arteriosa che con la dose giornaliera si mantiene per 24 ore. La somministrazione una volta al giorno ha lo stesso effetto sulla pressione arteriosa di una dose rifratta in 2 assunzioni giornaliere.

Nel quadro di un trattamento continuo, una riduzione massima dell'ipertensione viene raggiunta a circa 8 settimane dall'inizio della terapia, tuttavia una parte sostanziale dell'effetto ipotensivo è già evidente dopo 2 settimane di trattamento.

L'effetto di olmesartan medoxomil sulla mortalità e sulla morbilità non è ancora noto.

Nello studio ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention Study), condotto su 4447 pazienti con diabete di tipo 2, normoalbuminuria e almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stato valutato se il trattamento con olmesartan sia in grado di ritardare la comparsa di microalbuminuria.

Durante il periodo di osservazione mediano di 3.2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri antipertensivi, con l'esclusione di ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Per l'endpoint primario, lo studio ha dimostrato una significativa riduzione del rischio per il tempo alla comparsa di microalbuminuria a favore di olmesartan. Dopo aver aggiustato per le differenze di pressione, questa riduzione del rischio non è risultata più statisticamente significativa. L'8.2% (178 su 2160) dei pazienti del gruppo olmesartan e il 9.8% (210 su 2139) del gruppo placebo hanno sviluppato microalbuminuria.

Per gli endpoint secondari, si sono verificati eventi cardiovascolari in 96 pazienti (4.3%) trattati con olmesartan e in 94 pazienti (4.2%) trattati con placebo. L'incidenza di mortalità cardiovascolare con olmesartan è risultata superiore a placebo (15 pazienti (0.7%) vs 3 pazienti (0.1%)), nonostante tassi comparabili di ictus non fatale (14 pazienti (0.6%) vs 8 pazienti (0.4%)), infarto miocardico non fatale (17 pazienti (0.8%) vs 26 pazienti (1.2%)) e mortalità per cause non cardiovascolari (11 pazienti (0.5%) vs 12 pazienti (0.5%)). La mortalità globale con olmesartan è risultata numericamente superiore (26 pazienti (1.2%) vs 15 pazienti (0.7%)) a causa principalmente di un maggior numero di eventi cardiovascolari fatali.

Nello studio ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) sono stati esaminati gli effetti di olmesartan sugli eventi renali e cardiovascolari in 577 pazienti randomizzati, cinesi e giapponesi, con diabete di tipo 2 e nefropatia manifesta.

Nel corso di un periodo di osservazione mediano di 3.1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri antipertensivi, compresi ACE-inibitori.

L'endpoint combinato primario (tempo al primo evento di raddoppio della creatinina sierica, insufficienza renale terminale, morte per qualsiasi causa) si è verificato in 116 pazienti del gruppo olmesartan (41.1%) e in 129 pazienti del gruppo placebo (45.4%) (HR: 0.97 [IC 95% 0.75-1.24]; valore di p=0.791).

L'endpoint cardiovascolare secondario combinato si è verificato in 40 pazienti trattati con olmesartan (14.2%) e in 53 pazienti trattati con placebo (18.7%). Questo endpoint cardiovascolare combinato era composto da morte cardiovascolare in 10 (3.5%) pazienti trattati con olmesartan vs 3 (1.1%) pazienti trattati con placebo, mortalità globale in 19 (6.7%) vs 20 (7.0%), ictus non fatale 8 (2.8%) vs 11 (3.9%) e infarto miocardico non fatale in 3 (1.1%) vs 7 (2.5%) pazienti.

Amlodipina (come componente attivo di Sevikar)

Amlodipina come componente attivo di Sevikar è un calcio-antagonista che inibisce l'afflusso transmembrana degli ioni calcio attraverso i canali voltaggio-dipendenti di tipo L nel cuore e nella muscolatura liscia. Dati sperimentali indicano che amlodipina si lega ad entrambi i siti di legame, sia diidropiridinico che non diidropiridinico. Amlodipina è relativamente selettiva verso i vasi e ha un effetto più marcato sulle cellule muscolari lisce vascolari rispetto a quelle cardiache. L'effetto antipertensivo di amlodipina è basato su un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia arteriosa che determina una riduzione della resistenza periferica e, di conseguenza, della pressione arteriosa.

Nei pazienti ipertesi, amlodipina determina una riduzione di lunga durata, dose-dipendente, della pressione arteriosa. Non vi sono evidenze di ipotensione di prima dose, tachifilassi durante il trattamento a lungo termine o ipertensione di rimbalzo a seguito di brusca interruzione della terapia.

Nel trattamento di pazienti ipertesi con dosi terapeutiche, amlodipina induce una riduzione efficace della pressione arteriosa in posizione distesa, seduta ed eretta. Il trattamento a lungo termine con amlodipina non è associato a variazioni significative della frequenza cardiaca o delle concentrazioni plasmatiche di catecolamina. Nei pazienti ipertesi con funzionalità renale normale, dosi terapeutiche di amlodipina riducono la resistenza vascolare renale e aumentano la velocità di filtrazione glomerulare ed il flusso plasmatico renale effettivo, senza indurre variazioni della frazione di filtrazione o proteinuria.

Ulteriori informazioni

Due ampi studi randomizzati, controllati («ONTARGET» [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] e «VA NEPHRON-D» [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) hanno esaminato l'uso concomitante di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Lo studio «ONTARGET» è stato effettuato in pazienti con malattia cardiovascolare o cerebrovascolare in anamnesi o con diabete mellito di tipo 2 con evidenze di danno d'organo. Lo studio «VA NEPHRON-D» è stato effettuato in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno evidenziato alcun vantaggio significativo in termini di effetto sulla mortalità e sugli endpoint renali e/o cardiovascolari, mentre è stato osservato un aumentato rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Sulla base di proprietà farmacodinamiche comparabili, questi risultati sono trasferibili anche ad altri ACE-inibitori e antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Per questo motivo gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere utilizzati in concomitanza in pazienti con nefropatia diabetica.

Lo studio «ALTITUDE» (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ha esaminato se l'utilizzo di aliskiren in aggiunta a una terapia standard con un ACE-inibitore o con antagonisti del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica e/o malattia cardiovascolare costituisse un beneficio aggiuntivo. Lo studio è stato interrotto anticipatamente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Sia i decessi per cause cardiovascolari sia i casi di ictus sono stati numericamente più frequenti nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo placebo, analogamente anche gli eventi avversi e particolari eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione e disturbo della funzionalità renale).

Farmacodinamica

Cfr. rubrica «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Cfr. rubrica «Meccanismo d'azione».

Farmacocinetica

Sevikar

Assorbimento

In seguito all'assunzione orale di Sevikar le concentrazioni plasmatiche massime di olmesartan e amlodipina vengono raggiunte rispettivamente dopo 1.5-2 ore e 6-8 ore. La velocità e il grado di assorbimento dei due principi attivi di Sevikar sono equivalenti alla velocità e al grado di assorbimento delle due sostanze somministrate come compresse separate.

L'assunzione concomitante con cibo non ha alcun effetto sulla biodisponibilità di olmesartan e amlodipina di Sevikar.

Olmesartan medoxomil (come componente attivo di Sevikar)

Assorbimento

Olmesartan medoxomil è un pro-farmaco che durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale viene rapidamente convertito nel metabolita farmacologicamente attivo olmesartan dalle esterasi presenti nella mucosa intestinale e nella circolazione portale. Non è stata dimostrata la presenza di olmesartan medoxomil intatto o di resti intatti di medoxomil nel plasma o nelle escrezioni. La biodisponibilità assoluta media di olmesartan nella formulazione in compresse è risultata del 25.6%.

La concentrazione plasmatica massima media (C_max) di olmesartan viene raggiunta entro 2 ore dall'assunzione orale di olmesartan medoxomil. La concentrazione plasmatica di olmesartan aumenta in maniera pressoché lineare con l'aumento della dose singola fino a 80 mg.

L'assunzione di cibo ha un effetto minimo sulla biodisponibilità di olmesartan, pertanto olmesartan può essere assunto con cibo.

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra i sessi in relazione alla farmacocinetica.

Distribuzione

Olmesartan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche (99.7%), ma il potenziale di interazione clinicamente significativa con spiazzamento dal legame proteico di altre sostanze legate alle proteine plasmatiche e somministrate in concomitanza è basso (come confermato dall'assenza di un'interazione clinicamente significativa tra olmesartan medoxomil e warfarin). Il legame di olmesartan alle cellule ematiche è trascurabile. Il volume di distribuzione medio dopo somministrazione endovenosa è basso (16 - 29 litri).

Metabolismo

La clearance plasmatica totale di olmesartan è risultata tipicamente di 1.3 l/h (CV 19%) e relativamente lenta rispetto al volume di flusso epatico (ca. 90 l/h). A seguito dell'assunzione di una singola dose orale di olmesartan medoxomil marcato con ¹⁴C, il 10-16% della radioattività somministrata è stato escreto nelle urine (in parte preponderante entro 24 ore dall'assunzione) e la restante parte nelle feci. Sulla base di una disponibilità sistemica del 25.6%, è possibile stabilire che olmesartan assunto per via orale viene escreto per via renale (ca. 40%) e per via epatobiliare (ca. 60%). Tutta la radioattività recuperata è stata identificata come olmesartan. Non sono stati identificati altri prodotti metabolici significativi. Il ricircolo enteroepatico di olmesartan è minimo. A fronte dell'alta percentuale di escrezione biliare di olmesartan, l'uso in pazienti con ostruzione biliare è controindicato (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Eliminazione

L'emivita di eliminazione terminale di olmesartan a seguito di somministrazione orale ripetuta è risultata compresa tra 10 e 15 ore. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo la prima dose e non vengono rilevati ulteriori accumuli dopo 14 giorni di utilizzo. La clearance renale è approssimativamente di 0.5-0.7 l/h ed è indipendente dalla dose.

Amlodipina (come componente attivo di Sevikar)

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, l'assorbimento di amlodipina nel tratto gastrointestinale è lento. L'assorbimento di amlodipina non è influenzato dall'assunzione concomitante di cibo. La biodisponibilità assoluta del principio attivo immodificato è stimata al 64-80%. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta dopo 6-12 ore dall'assunzione.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di circa 20 l/kg. Il pKa di amlodipina è di 8.6. Il legame alle proteine plasmatiche in vitro è del 98% circa.

Metabolismo

Amlodipina viene ampiamente metabolizzata in metaboliti inattivi. La dose somministrata viene escreta nelle urine per circa il 60%, di cui il 10% circa viene escreto nella forma immodificata di amlodipina.

Eliminazione

L'emivita plasmatica è di 35-50 ore. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte dopo la somministrazione per 7-8 giorni consecutivi.

Olmesartan medoxomil e amlodipina (come componenti attivi di Sevikar) - Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti (di età inferiore a 18 anni)

Non sono disponibili dati farmacocinetici in pazienti pediatrici.

Pazienti anziani (età pari o superiore a 65 anni)

Nei pazienti ipertesi, l'AUC (area sotto la curva) di olmesartan allo stato stazionario è aumentata del 35% nei pazienti anziani (65-75 anni) rispetto ai valori del gruppo di pazienti più giovani; nei pazienti di età superiore a 75 anni è aumentata del 44% (cfr. rubrica «Posologia/impiego»). Questo aumento può essere attribuito quantomeno in parte ad una riduzione media della funzionalità renale in questo gruppo di età. La posologia raccomandata nei pazienti anziani coincide con quella raccomandata nei pazienti più giovani, tuttavia un incremento della dose nei pazienti anziani richiede cautela.

Dopo assunzione orale di amlodipina, il tempo alla concentrazione plasmatica massima nei pazienti anziani e nei pazienti più giovani è comparabile. Nei pazienti anziani, la clearance di amlodipina è generalmente ridotta, con un aumento dell'AUC e dell'emivita di eliminazione.

Disfunzioni renali

Nei pazienti con funzionalità renale ridotta, l'AUC di olmesartan durante le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario è aumentata del 62% in caso di insufficienza renale lieve, dell'82% in caso di insufficienza renale moderata e del 179% in caso di insufficienza renale grave rispetto a un gruppo di controllo sano (cfr. rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Amlodipina viene trasformata estensivamente in metaboliti inattivi. Il 10% del principio attivo viene escreto immodificato nelle urine. Le variazioni della concentrazione plasmatica di amlodipina non sono correlate con l'entità del disturbo della funzionalità renale. In questi pazienti, amlodipina può essere usata secondo il normale schema posologico. Amlodipina non è dializzabile.

Disturbi della funzionalità epatica

Dopo somministrazione orale di una singola dose di olmesartan, i valori di AUC nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve e moderata sono aumentati rispettivamente del 6% e del 65% rispetto ai valori rilevati nei gruppi di controllo sani. La frazione non legata di olmesartan rilevata a 2 ore dall'assunzione in soggetti sani, in pazienti con disturbo lieve della funzionalità epatica e in pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica è risultata rispettivamente dello 0.26%, 0.34% e 0.41%. A seguito di somministrazione ripetuta in pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica, l'AUC media di olmesartan risulta pari al 65% dei valori riscontrati nei controlli sani.

Le concentrazioni plasmatiche massime di olmesartan nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica e nei soggetti sani sono comparabili. Non sono disponibili dati su olmesartan medoxomil in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado severo.

La clearance di amlodipina nei pazienti con funzionalità epatica diminuita è ridotta, l'emivita è conseguentemente prolungata con un conseguente aumento dell'AUC del 40-60% (cfr. rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dati preclinici

Sulla base dei profili di tossicità preclinica delle singole sostanze, non si prevede un aumento della tossicità per la combinazione, poiché per ciascuna sostanza gli organi bersaglio sono diversi, cioè i reni per olmesartan medoxomil e il cuore per amlodipina.

In uno studio di tossicità per somministrazione ripetuta della durata di tre mesi nei ratti, dopo somministrazione orale di olmesartan medoxomil/amlodipina sono stati osservati i seguenti cambiamenti: diminuzione dei parametri eritrocitari e modificazioni renali che potrebbero essere potenzialmente attribuite al componente olmesartan medoxomil, alterazioni a livello di intestino e ghiandole surrenali e ipertrofia dei dotti mammari che potrebbero essere potenzialmente attribuite al componente amlodipina. Queste alterazioni non hanno determinato né un aumento della tossicità esistente dei due singoli componenti, già precedentemente osservata, né hanno causato nuove tossicità. Non sono stati osservati neppure effetti tossicologicamente sinergici.

La combinazione di olmesartan medoxomil/amlodipina ha determinato un aumento dell'esposizione al metabolita principale di olmesartan medoxomil.

Olmesartan medoxomil (come componente attivo di Sevikar)

Negli studi di tossicità cronica condotti su ratti e cani, olmesartan medoxomil ha provocato effetti analoghi a quelli di altri antagonisti del recettore AT₁ e ACE-inibitori: aumenti dell'azoto ureico e della creatinina; calo di peso del cuore; riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito); segni istologici di danno renale (lesioni rigenerative dell'epitelio renale, ispessimento della membrana basale, dilatazione dei tubuli). Questi effetti indesiderati provocati dagli effetti farmacologici di olmesartan medoxomil, verificatisi anche durante studi preclinici con altri antagonisti del recettore AT₁ e ACE-inibitori, sono stati ridotti con la somministrazione orale concomitante di NaCl. In entrambe le specie sono stati osservati un aumento dell'attività della renina plasmatica e ipertrofia/iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari renali. Queste alterazioni, che rappresentano un effetto di classe degli ACE-inibitori e di altri antagonisti del recettore AT₁, non sembrano avere rilevanza clinica.

Come anche per altri antagonisti del recettore AT₁, con olmesartan medoxomil è stato riscontrato un aumento dell'incidenza delle rotture cromosomiche in colture cellulari in vitro. In diversi studi in vivo con olmesartan medoxomil a una posologia orale molto elevata fino a 2000 mg/kg non sono stati osservati effetti rilevanti. Gli studi di genotossicità suggeriscono globalmente che con l'uso clinico di olmesartan medoxomil è molto improbabile che si verifichino effetti genotossici.

Olmesartan medoxomil non è risultato cancerogeno, né nei ratti nel corso di uno studio di 2 anni né nei topi nell'ambito di due studi di 6 mesi con l'uso di modelli transgenici.

In studi di riproduzione sul ratto, olmesartan medoxomil non ha influenzato la fertilità né ha provocato effetti teratogeni. Come per altri antagonisti dell'angiotensina II, il tasso di sopravvivenza dei giovani animali in seguito all'assunzione di olmesartan medoxomil è risultato ridotto ed è stata riscontrata una dilatazione della pelvi renale nelle madri esposte durante la fase tardiva della gravidanza e la lattazione. Analogamente ad altri antipertensivi, olmesartan medoxomil è risultato più tossico per le femmine di coniglio gravide che per le femmine di ratto gravide. Non sono emerse tuttavia evidenze di effetti fetotossici.

Amlodipina (come componente attivo di Sevikar)

Tossicità per la riproduzione

In studi di tossicità riproduttiva, a posologie circa 50 volte superiori alla dose massima raccomandata nell'uomo espressa in mg/kg sono stati osservati, in ratti e topi, ritardo della data del parto, prolungamento del parto e aumentata mortalità perinatale della prole.

Compromissione della fertilità

Posologie fino a 10 mg/kg/die (8 volte* la dose massima raccomandata di 10 mg nell'uomo basata su mg/m²) non hanno mostrato effetti sulla fertilità nei ratti trattati con amlodipina (maschi per 64 giorni e femmine per 14 giorni prima dell'accoppiamento). In un altro studio sui ratti, in cui i ratti maschi sono stati trattati per 30 giorni con amlodipina besilato a dosi che, su base mg/kg, erano comparabili alla posologia definita per l'uomo, sono state riscontrate sia una diminuzione dell'ormone follicolo-stimolante e del testosterone nel plasma sia una diminuzione della densità degli spermatozoi e una riduzione degli spermatidi maturi e delle cellule di Sertoli.

Cancerogenicità, mutagenicità

Nessuna evidenza di cancerogenicità è emersa in ratti e topi che per due anni assieme al mangime hanno ricevuto amlodipina a dosi giornaliere di 0.5, 1.25 e 2.5 mg/kg. La dose massima (analoga per i topi e per i ratti pari al doppio* della dose massima di 10 mg raccomandata per l'uomo basata su mg/m²) era prossima alla massima dose tollerata dai topi, ma non a quella tollerata dai ratti.

Gli studi di mutagenesi non hanno evidenziato effetti del medicamento a livello genico o cromosomico.

* Basato su un paziente di 50 kg.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

58'778 (Swissmedic)

Confezioni

Sevikar 20 mg/5 mg: confezioni da 28 e 98 compresse rivestite con film [B].

Sevikar 40 mg/5 mg: confezioni da 28 e 98 compresse rivestite con film [B].

Sevikar 40 mg/10 mg: confezioni da 28 e 98 compresse rivestite con film [B].

Titolare dell’omologazione

Daiichi Sankyo (Schweiz) AG, Zurigo

Stato dell'informazione

Maggio 2025