Duodart
GlaxoSmithKline AG
Composizione
Principi attivi
Dutasteride, tamsulosina cloridrato.
Sostanze ausiliarie
Rivestimento della capsula rigida:
Ipromellosa
Carragenina (E 407)
Cloruro di potassio
Titanio diossido (E 171)
Ossido di ferro rosso (E 172)
Giallo arancione S (E 110) 0,1 mg
Cera di carnauba
Amido di mais
Contenuto della capsula molle di dutasteride:
Mono e digliceridi dell'acido caprico (contiene 0,195 mg di sodio per capsula)
Butilidrossitoluene (E 321)
Rivestimento della capsula molle:
Gelatina
Glicerolo
Titanio diossido (E 171)
Ossido di ferro giallo (E 172)
Trigliceridi (MCT)
Lecitina (soia)
Granuli di tamsulosina:
Cellulosa microcristallina
Acido metacrilico/etilacrilato copolimero (1:1) dispersione 30% (contiene anche polisorbato 80 e laurilsolfato di sodio, corrispondenti a 0,05 mg di sodio per capsula)
Talco
Citrato di trietile
Inchiostri da stampa neri (SW-9010 o SW-9008):
Gommalacca
Propilene glicole
Ossido di ferro nero (E 172)
Idrossido di potassio
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Capsule rigide da 0,5 mg di dutasteride e 0,4 mg di tamsulosina cloridrato (corrispondenti a 0,367 mg di tamsulosina).
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Duodart è indicato nella terapia combinata per il trattamento dei sintomi moderati o gravi dell'iperplasia prostatica benigna (IPB).
Duodart riduce il rischio di ritenzione urinaria acuta e la necessità di un intervento chirurgico nei pazienti con sintomi moderati o gravi di IPB.
Posologia/Impiego
Posologia abituale
La posologia raccomandata è di 1 capsula (0,5 mg / 0,4 mg) una volta al giorno.
Duodart deve essere assunto entro 30 minuti dopo un pasto e sempre con un bicchiere d'acqua. Non deve mai essere assunto a stomaco vuoto. L'assunzione deve avvenire possibilmente sempre alla stessa ora del giorno (cioè sempre in occasione dello stesso pasto).
Le capsule devono essere ingerite intere e non masticate o aperte in altro modo, perché il contenuto della capsula può causare irritazione delle mucose orofaringee (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non è disponibile alcuna esperienza nei pazienti con insufficienza epatica. Duodart deve essere usato solo con cautela nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi o moderate (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). L'uso di Duodart è controindicato nei pazienti con disfunzioni epatiche gravi.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non è disponibile alcuna esperienza nei pazienti con insufficienza renale. Duodart deve quindi essere usato solo con cautela soprattutto nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatina <10 ml/min) (vedere «Farmacocinetica»).
Pazienti anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all'età.
Bambini e adolescenti
Duodart non è indicato nei bambini e negli adolescenti.
Controindicazioni
·Ipotensione ortostatica all'anamnesi
·Disfunzioni epatiche gravi
·Donne, bambini e adolescenti (vedere anche «Gravidanza, allattamento»).
·Ipersensibilità alla tamsulosina, alla dutasteride, ad altri componenti del preparato o ad altri inibitori della 5α-reduttasi.
Avvertenze e misure precauzionali
Prima di iniziare la terapia con Duodart, il paziente deve essere esaminato per escludere altre cause dei disturbi.
A causa del pericolo di effetti collaterali di entrambi i principi attivi, Duodart deve essere utilizzato solo dopo un'attenta valutazione dei benefici e dei rischi per il paziente e dopo aver accuratamente ponderato le alternative terapeutiche (p. es. monoterapie).
I pazienti con un notevole volume urinario residuo e/o con un flusso di urina fortemente limitato vanno attentamente monitorati per escludere una ritenzione urinaria acuta o cronica.
Prima di avviare una terapia con Duodart, è necessario condurre degli esami, tra cui l'ispezione digitale rettale, per escludere il carcinoma della prostata. Questi esami devono essere ripetuti a intervalli regolari durante la terapia.
Carcinoma prostatico
I dati di due studi clinici a lungo termine (studio REDUCE con dutasteride e studio PCPT con finasteride) in uomini a rischio aumentato di carcinoma della prostata hanno messo in evidenza una maggiore incidenza di carcinoma della prostata con punteggio di Gleason 8-10 negli uomini trattati con inibitori della 5α-reduttasi (dutasteride o finasteride) rispetto al placebo (vedere anche «Proprietà/effetti»). La correlazione tra inibitori della 5α-reduttasi e il carcinoma della prostata di grado più elevato non è ancora chiara. I pazienti che assumono Duodart devono essere esaminati regolarmente, per rilevare possibili manifestazioni del carcinoma della prostata, anche con la determinazione dei livelli di PSA.
Variazioni dell'antigene prostatico specifico (PSA)
Il livello sierico di PSA è un parametro importante per la diagnosi precoce del carcinoma prostatico. Un trattamento con Duodart produce dopo 6 mesi una riduzione media dei livelli sierici di PSA di circa il 50% (con notevoli variazioni inter-individuali, deviazione standard 30%). Pertanto, livelli di PSA nell'intervallo di norma in pazienti che assumono Duodart non escludono il carcinoma della prostata.
Dopo sei mesi di trattamento con Duodart, i livelli di PSA vanno quindi nuovamente determinati e i risultati di questa misurazione devono essere utilizzati come valore basale per le determinazioni future. Qualsiasi aumento confermato del PSA rispetto al valore più basso determinato durante il trattamento con Duodart può indicare la presenza di carcinoma della prostata o una scarsa compliance e pertanto deve essere attentamente valutato, anche se i valori rientrano ancora nell'intervallo della norma per uomini non trattati con inibitori della 5α-reduttasi. Per valutare gli attuali livelli di PSA nei pazienti in trattamento con dutasteride, si deve utilizzare il confronto con i precedenti valori di PSA.
Dopo la sospensione del trattamento, i livelli di PSA aumentano fino a raggiungere i valori basali entro sei mesi.
Il rapporto tra PSA libero e PSA totale rimane invariato durante il trattamento con Duodart. Se il medico utilizza la percentuale di PSA libero come marker per il riconoscimento del carcinoma della prostata, non è necessario alcun adeguamento del valore misurato durante la terapia con Duodart.
Carcinoma mammario
Il carcinoma mammario negli uomini è molto raro nella popolazione generale. Negli uomini trattati con dutasteride sono stati riportati rari casi di carcinoma mammario, sia in studi clinici sia nella sorveglianza del mercato. Al contrario, due studi epidemiologici non hanno messo in evidenza alcun aumento del rischio di carcinoma mammario nei pazienti trattati con inibitori della 5α-reduttasi (dutasteride o finasteride). Finora non è noto con certezza se ci possa essere un nesso causale tra l'uso a lungo termine di un inibitore della 5α-reduttasi e la comparsa di carcinoma mammario negli uomini.
Tuttavia, il medico prescrittore deve raccomandare al paziente di segnalare immediatamente qualsiasi alterazione del tessuto mammario (p. es. noduli) o la fuoriuscita di liquido dal capezzolo.
Sindrome intraoperatoria dell'«iride a bandiera»
In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei recettori alfa-1 adrenergici come la tamsulosina, durante interventi di chirurgia oftalmica (per cataratta e glaucoma) è stata osservata una sindrome intraoperatoria dell'«iride a bandiera» (Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS). La IFIS è caratterizzata da iride flaccida, miosi intraoperatoria progressiva nonostante il pre-trattamento con medicamenti midriatici standard e da un potenziale prolasso dell'iride in direzione delle incisioni per la facoemulsificazione. La IFIS può aumentare il rischio di complicanze oculari intra- e postoperatorie e il chirurgo deve essere pronto ad adeguare le sue tecniche chirurgiche, se necessario.
Si raccomanda di non avviare alcun trattamento con tamsulosina nei pazienti che stanno per sottoporsi a un intervento chirurgico agli occhi. Al contrario, non è dimostrato che la sospensione della tamsulosina 1-2 settimane prima dell'intervento sia vantaggiosa. In alcuni casi, è stata riportata una IFIS anche in pazienti che avevano sospeso la tamsulosina già qualche tempo prima dell'intervento.
Ipotensione arteriosa
In trattamento con un bloccante dei recettori alfa-1 adrenergici come la tamsulosina può insorgere ipotensione ortostatica, che in rari casi può portare a sincope. Si raccomanda una particolare cautela nei pazienti che hanno presentato una reazione emodinamica eccessiva nel corso di una precedente terapia con un bloccante dei recettori alfa-1 e nei pazienti in terapia antipertensiva. In teoria, la somministrazione concomitante di tamsulosina cloridrato e medicamenti ipotensivi, quali anestetici, inibitori della PDE5 o altri bloccanti dei recettori alfa-1 adrenergici, può potenziare gli effetti ipotensivi. Duodart non deve quindi essere usato in combinazione con altri bloccanti dei recettori alfa-1 adrenergici e va usato sempre con cautela in associazione agli inibitori della PDE5.
Ai pazienti che iniziano un trattamento con Duodart bisogna suggerire di sedersi o sdraiarsi ai primi segni di ipotensione ortostatica (capogiri) fino a quando i sintomi non siano regrediti.
Eventi indesiderati cardiovascolari
Nei pazienti con cardiopatia coronarica bisogna essere cauti, a causa dei possibili effetti ipotensivi della tamsulosina.
In due studi, ciascuno della durata di quattro anni, sono stati osservati più frequentemente casi di insufficienza cardiaca (acuta o cronica) con la combinazione di dutasteride e un alfa-bloccante (principalmente tamsulosina), rispetto alla monoterapia con dutasteride o con un alfa-bloccante (incidenza con la dutasteride 0,1%, con un alfa-bloccante 0,2%, con la combinazione 0,6%). Tuttavia, per quanto riguarda gli effetti indesiderati complessivi a carico del sistema cardiovascolare non è stata osservata alcuna differenza tra i tre gruppi di trattamento. Ad oggi non vi sono prove a favore di una relazione causale tra il trattamento e la comparsa di insufficienza cardiaca, tanto più che la maggior parte dei pazienti colpiti presentava già condizioni predisponenti, quali l'ipertensione arteriosa o la cardiopatia coronarica. In alcuni casi, i sintomi dell'insufficienza cardiaca sono comparsi solo dopo oltre un anno di terapia.
In una metanalisi dei dati riguardanti complessivamente n=18 802 pazienti provenienti da 12 studi clinici randomizzati, controllati con placebo o con principio attivo, non è stato rilevato alcun aumento coerente e statisticamente significativo del rischio di insufficienza cardiaca (RR 1,05; IC 95%: 0,71-1,57), di infarto miocardico acuto (RR 1,00; IC 95%: 0,77-1,30) o di eventi cerebrovascolari (RR 1,20; IC 95%: 0,88-1,64).
Effetti indesiderati per la riproduzione
La somministrazione combinata di dutasteride e tamsulosina ha prodotto, rispetto alla monoterapia con dutasteride o tamsulosina, un aumento degli effetti indesiderati nella classe sistemico-organica «Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella», soprattutto all'inizio della terapia (cioè durante i primi 6-12 mesi).
Nello studio di quattro anni CombAT, le rispettive incidenze sono state le seguenti: impotenza (combinazione: 6%, dutasteride: 5%, tamsulosina: 3%), alterazione (diminuzione) della libido (combinazione: 5%, dutasteride: 4%, tamsulosina: 2%), disturbi dell'eiaculazione (combinazione: 9%, dutasteride: 1%, tamsulosina: 3%).
Fertilità
In uno studio sulla fertilità con dutasteride su 50 volontari, è stata rilevata, con un'elevata variabilità interindividuale, una riduzione del numero totale di spermatozoi, del volume totale di spermatozoi e della motilità degli spermatozoi, anche se i valori medi sono rimasti nella norma. La concentrazione e la morfologia degli spermatozoi erano nella norma. Due volontari hanno presentato una riduzione del 90% della conta degli spermatozoi dopo 52 settimane, che si è parzialmente normalizzata all'esame di controllo dopo 24 settimane. La rilevanza clinica degli effetti della dutasteride sulle caratteristiche dello sperma per la fertilità del singolo paziente è sconosciuta (vedere anche «Dati preclinici»).
Gli effetti della tamsulosina cloridrato sulla conta o sulla funzionalità degli spermatozoi non sono stati esaminati.
Insufficienza epatica
Gli effetti dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica della dutasteride non sono stati esaminati. Siccome la dutasteride è soggetta a un esteso metabolismo e presenta un'emivita di 3-5 settimane, Duodart deve essere usato con cautela nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi o moderate (vedere «Posologia/impiego», «Controindicazioni»).
Siccome non sono disponibili dati corrispondenti per la tamsulosina nell'insufficienza epatica grave, Duodart è controindicato in caso di disfunzioni epatiche gravi.
Insufficienza renale
Gli effetti dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica della tamsulosina non sono stati studiati in pazienti con una clearance della creatinina <10 ml/min. Di conseguenza, Duodart deve essere impiegato sempre con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati farmacocinetici per la dutasteride nei pazienti con funzionalità renale compromessa, ma a causa della minima eliminazione renale non ci si deve aspettare alcuna influenza rilevante in questo caso.
Inibitori del CYP3A4 e del CYP2D6 (vedere anche «Interazioni»)
La somministrazione concomitante di tamsulosina e inibitori del CYP3A4 può aumentare l'esposizione alla tamsulosina. In particolare, i «metabolizzatori lenti» del CYP2D6 che vengono trattati contemporaneamente con forti inibitori del CYP3A4 sono a rischio di un aumento significativo dell'esposizione alla tamsulosina. Siccome il polimorfismo del CYP2D6 di solito non è noto al di fuori degli studi clinici, in linea di principio Duodart non deve essere somministrato insieme a forti inibitori del CYP3A4 (p. es. itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir).
Duodart deve essere somministrato sempre con cautela insieme agli inibitori moderati del CYP3A4 (p. es. eritromicina, fluconazolo, verapamil, diltiazem). Ciò vale soprattutto se il paziente è contemporaneamente in trattamento con un inibitore del CYP2D6 forte o moderato (come ad esempio la paroxetina) o se il medicamento concomitante è un inibitore del CYP3A4 che inibisce contemporaneamente anche il CYP2D6 (come ad esempio amiodarone, cimetidina, imatinib).
Sospensione di Duodart
Quando viene interrotta la somministrazione di Duodart, la prostata può tornare alle dimensioni che aveva prima del trattamento. Pertanto, i pazienti vanno monitorati per escludere eventuali recidive di IPB sintomatica.
Contatto cutaneo con il contenuto della capsula
Siccome il principio attivo dutasteride viene assorbito attraverso la cute, è necessario evitare il contatto con capsule non intatte. In caso di contatto con capsule aperte, l'area cutanea colpita deve essere subito lavata accuratamente con acqua e sapone. Le donne non devono manipolare capsule di Duodart schiacciate o frantumate se sono o possono entrare in gravidanza, a causa del possibile assorbimento di dutasteride e del potenziale rischio per i feti maschili (vedere «Gravidanza, allattamento»).
Disturbi della deglutizione
Duodart non è stato studiato in pazienti con disturbi della deglutizione (dovuti ad esempio ad alterazioni stenosanti dell'esofago o a malattie neurologiche associate a compromessa motilità esofagea). In tali pazienti è quindi necessario usare cautela.
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula rigida, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Alterazioni dell'umore e depressione
In pazienti trattati per via orale con un altro inibitore della 5α-reduttasi sono state segnalate alterazioni dell'umore inclusi umore depresso, depressione e, in casi più rari, idea suicida. I pazienti devono essere avvisati di consultare un medico nel caso manifestino uno di questi sintomi.
Interazioni
Per Duodart non sono stati effettuati studi sulle interazioni con altri medicamenti. I seguenti dati riflettono le informazioni disponibili sui singoli componenti.
Interazioni farmacocinetiche
Interazioni con il sistema enzimatico CYP450
Dutasteride
La dutasteride viene metabolizzata dal CYP3A4. Una riduzione della clearance mediante somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4 non è considerata clinicamente rilevante, a causa dell'ampia finestra terapeutica. In vitro, non si verifica alcun metabolismo tramite CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2B6. La dutasteride non ha alcun effetto inibitorio sugli enzimi del citocromo P450 in vitro e non ha causato l'induzione degli enzimi del citocromo P450 negli studi sul ratto e sul cane.
Tamsulosina
La somministrazione concomitante di tamsulosina e inibitori degli enzimi CYP3A4 o CYP2D6 può causare una maggiore esposizione alla tamsulosina. La somministrazione simultanea di ketoconazolo (un forte inibitore del CYP3A4) ha prodotto un aumento della Cmax e dell'AUC della tamsulosina rispettivamente di 2,2 e 2,8 volte.
La somministrazione concomitante di paroxetina (un forte inibitore del CYP2D6) ha prodotto un aumento della Cmax e dell'AUC della tamsulosina rispettivamente di 1,3 e 1,6 volte.
Gli effetti della somministrazione concomitante di un inibitore del CYP3A4 e di un inibitore del CYP2D6 nei pazienti trattati con tamsulosina non sono stati studiati clinicamente. In questo caso è possibile un aumento rilevante dell'esposizione alla tamsulosina.
Interazioni con gli anticoagulanti orali
Dutasteride
La dutasteride non ha presentato in vitro alcuna interazione sul legame alle proteine plasmatiche con warfarin, acenocumarolo o fenprocumone.
Tamsulosina
Non è stato condotto alcuno studio sulle interazioni tra tamsulosina cloridrato e warfarin. La tamsulosina non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica e sull'efficacia dell'acenocumarolo in soggetti sani. L'effetto dell'acenocumarolo sulla farmacocinetica della tamsulosina non è stato studiato. Non sono disponibili studi di interazione con il fenprocumone. Nei pazienti in trattamento con anticoagulanti orali, i valori INR devono essere strettamente monitorati all'inizio e per 2-3 mesi dopo la fine del trattamento con Duodart.
Altre interazioni farmacocinetiche
Dutasteride
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente rilevanti tra dutasteride e tamsulosina, terazosina, warfarin, digossina e colestiramina.
La dutasteride non ha spostato in vitro il diazepam o la fenitoina dal legame con le proteine plasmatiche e non è stata a sua volta spostata da questi.
Tamsulosina
La somministrazione simultanea di tamsulosina cloridrato e furosemide ha prodotto una riduzione dell'11-12% della Cmax e dell'AUC della tamsulosina cloridrato. Queste variazioni non sono considerate clinicamente rilevanti e non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Negli studi clinici, la tamsulosina non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di atenololo, digossina, enalapril, nifedipina o teofillina.
Interazioni farmacodinamiche
Tamsulosina
In tre studi in pazienti ipertesi con pressione arteriosa stabile in trattamento con atenololo, enalapril o nifedipina, la tamsulosina non ha avuto alcun effetto rilevante sulla pressione arteriosa rispetto al placebo.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Duodart è controindicato nelle donne.
Non sono stati condotti studi con Duodart per valutarne gli effetti sulla gravidanza e sull'allattamento. I seguenti dati riflettono le informazioni disponibili sui singoli componenti.
Gravidanza
Gli inibitori della 5α-reduttasi possono inibire lo sviluppo dei genitali esterni dei feti maschili.
Siccome la dutasteride viene assorbita attraverso la cute, è necessario evitarne il contatto (soprattutto con capsule non integre) durante la gravidanza.
Non è noto se un feto maschile possa essere danneggiato se la madre entra in contatto con lo sperma di un uomo in trattamento con la dutasteride.
Allattamento
Non è noto se nell'essere umano la dutasteride o la tamsulosina passino nel latte materno.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati condotti studi per esaminare gli effetti di Duodart sulla capacità di svolgere compiti che richiedono capacità di giudizio o capacità motorie o cognitive. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che in correlazione con l'assunzione di Duodart possono eventualmente insorgere sintomi di ipotensione ortostatica (quali ad esempio capogiri) e disturbi visivi, che possono ridurre la capacità di condurre veicoli e utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
Non sono stati condotti studi di fase III con Duodart. Tuttavia, sono disponibili informazioni sulla somministrazione concomitante ottenute nello studio CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin), che ha confrontato la dutasteride 0,5 mg e la tamsulosina 0,4 mg una volta al giorno per quattro anni in combinazione o in monoterapia. Sono disponibili informazioni anche sul profilo di effetti collaterali dei singoli componenti (dutasteride e tamsulosina).
Gli effetti indesiderati più comuni associati alla somministrazione combinata di dutasteride e tamsulosina hanno riguardato la classe sistemico-organica «Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella». Questi effetti indesiderati sono stati osservati più frequentemente con la terapia combinata rispetto alle rispettive monoterapie e sono stati più frequenti nel primo anno di trattamento che negli anni successivi (vedere «Proprietà/effetti»).
Gli effetti indesiderati osservati in una delle due monoterapie (in studi clinici e/o durante la sorveglianza post-marketing) o nello studio con somministrazione combinata sono suddivisi di seguito secondo la classificazione sistemica organica e in ordine di frequenza (per un'eventuale attribuzione di singoli effetti indesiderati a uno dei due medicamenti, vedere l'informazione professionale dei singoli preparati).
Nella classificazione degli effetti indesiderati è stata scelta la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10'000), non nota (sulla base soprattutto di segnalazioni spontanee della sorveglianza post-marketing, la frequenza precisa non può essere definita).
Tumori benigni, maligni e non specificati
Frequenza non nota: carcinoma mammario nell'uomo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Disturbi del sistema immunitario
Non comuni: eruzione cutanea, prurito, orticaria.
Rari: angioedema.
Molto rari: sindrome di Stevens-Johnson.
Disturbi psichiatrici
Comuni: riduzione della libido.
Molto rari: umore depresso.
Patologie del sistema nervoso
Comuni: capogiri.
Rari: sincopi.
Patologie dell'occhio
Frequenza non nota: visione offuscata, disturbi della vista.
È stata inoltre riportata una correlazione tra la comparsa della cosiddetta sindrome intraoperatoria dell'«iride a bandiera» (Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS) durante gli interventi chirurgici per cataratta e glaucoma e la terapia con tamsulosina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Patologie cardiache
Non comuni: palpitazioni, ipotensione ortostatica.
Frequenza non nota: tachicardia, aritmia (p. es. fibrillazione atriale).
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comuni: rinite.
Frequenza non nota: epistassi, dispnea.
Patologie gastrointestinali
Non comuni: nausea, stipsi, diarrea, vomito, bocca secca.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Frequenza non nota: dermatite esfoliativa, eritema multiforme.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Comuni: impotenza, disturbi dell'eiaculazione (quali l'eiaculazione retrograda), ginecomastia, dolorabilità mammaria alla pressione.
Molto rari: priapismo, dolore e gonfiore testicolare.
Frequenza non nota: disfunzioni sessuali persistenti (quali impotenza, disturbi dell'eiaculazione e riduzione della libido) anche dopo sospensione della terapia.
Patologie sistemiche
Non comuni: astenia.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non sono disponibili dati sul sovradosaggio di Duodart. I seguenti dati riflettono le informazioni disponibili sui singoli componenti.
Dutasteride
Negli studi, i volontari hanno ricevuto ogni giorno dosi singole fino a 40 mg di dutasteride (corrispondenti a 80 volte la dose terapeutica) per 7 giorni, senza significativi problemi di sicurezza. Negli studi clinici, i volontari hanno ricevuto dosi giornaliere di 5 mg per 6 mesi, senza ulteriori effetti collaterali rispetto alla dose raccomandata. Non esistono antidoti specifici per la dutasteride. Se si sospetta un sovradosaggio, va avviato un trattamento sintomatico.
Tamsulosina
Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto con 5 mg di tamsulosina. In tali occasioni, sono stati osservati ipotensione acuta (PA sistolica 70 mmHg), vomito e diarrea.
In caso di ipotensione acuta dopo un sovradosaggio di tamsulosina cloridrato, vanno adottate misure a sostegno della funzione cardiovascolare. La normalizzazione della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca può essere ottenuta facendo sdraiare il paziente. Se questa misura non è sufficiente, si possono somministrare espansori di volume e, se necessario, vasopressori. Siccome la tamsulosina presenta una forte capacità di legare le proteine plasmatiche, la dialisi è probabilmente inadatta per rimuovere la tamsulosina dall'organismo. Per ridurne l'assorbimento, può essere indotto il vomito. Se è stata assunta una dose elevata, può essere utile l'uso di carbone attivo e lassativi osmotici.
Proprietà/Effetti
ATC-Code
G04CA52
Meccanismo d'azione
Duodart è una combinazione di due medicamenti con meccanismi d'azione complementari per alleviare i sintomi nei pazienti con IPB: la dutasteride, un inibitore duale della 5α-reduttasi (5-ARI), e la tamsulosina cloridrato, un antagonista dei recettori adrenergici α1a.
Dutasteride
La dutasteride inibisce gli isoenzimi di tipo 1 e 2 della 5α-reduttasi, responsabili della conversione del testosterone a 5α-diidrotestosterone (DHT), abbassando così i livelli di DHT nel sangue e nella prostata. Il DHT è l'androgeno principale responsabile dell'iperplasia del tessuto ghiandolare prostatico.
La dutasteride riduce le dimensioni della prostata, allevia i sintomi, migliora il flusso urinario e riduce il rischio di ritenzione urinaria acuta e la necessità di un intervento chirurgico.
Tamsulosina
La tamsulosina è un bloccante selettivo dei recettori α1 adrenergici per il trattamento sintomatico dei disturbi funzionali dell'iperplasia prostatica benigna. Si lega in maniera selettiva e competitiva agli α1-adrenorecettori postsinaptici (soprattutto del sottotipo alfa1a; circa il 75% degli α1-recettori della prostata appartiene al sottotipo α1a), che sono responsabili della contrazione della muscolatura liscia della prostata e dell'uretra. La tamsulosina riduce così il tono della muscolatura liscia della prostata e dell'uretra. Questo aumenta il flusso urinario massimo e riduce l'ostruzione delle vie urinarie. Migliora anche il complesso dei sintomi irritativi e ostruttivi, su cui esercitano un ruolo importante l'instabilità della vescica e la tensione della muscolatura liscia delle vie urinarie inferiori.
Effetti sul DHT/testosterone
L'effetto massimo della dutasteride in termini di riduzione del DHT è dose-dipendente e compare entro 1-2 settimane. Dopo aver assunto dutasteride (0,5 mg/giorno) per 1 o 2 settimane, le concentrazioni sieriche medie di DHT si sono ridotte rispettivamente dell'85% e del 90%, dopo un anno del 94% e dopo due anni del 93%. Dopo la sospensione del trattamento, le concentrazioni sieriche di DHT correlate agli effetti clinici sono tornate ai livelli basali entro circa 4 mesi.
L'aumento medio dei livelli sierici di testosterone era del 19% dopo 1 e 2 anni. Le concentrazioni di testosterone sono rimaste nell'ambito della norma fisiologica.
Farmacodinamica
I bloccanti dei recettori adrenergici alfa-1 possono abbassare la pressione arteriosa riducendo la resistenza periferica.
Efficacia clinica
Non sono stati condotti studi sull'efficacia di Duodart. I dati seguenti riflettono le informazioni disponibili sulla somministrazione concomitante di dutasteride (0,5 mg/giorno) e tamsulosina (0,4 mg/giorno).
La dutasteride, la tamsulosina e la loro combinazione sono state somministrate in 4844 pazienti con ingrossamento della prostata (≥ 30 cm3) in uno studio a gruppi paralleli, multicentrico, in doppio cieco (studio cardine: CombAT) per 4 anni.
L'endpoint primario di efficacia dopo 4 anni era il tempo al primo evento di ritenzione urinaria acuta o di intervento chirurgico associato all'IPB. Dopo 4 anni di trattamento, la terapia combinata ha ridotto significativamente (del 65,8% [IC 95%: 54,7%-74,1%]) il rischio di ritenzione urinaria acuta o di interventi chirurgici associati all'IPB (p<0,001), rispetto alla monoterapia con tamsulosina. Rispetto alla monoterapia con dutasteride, la riduzione del rischio è stata del 19,6% (IC 95%: 10,9%-41,7%), senza differenze significative tra i due gruppi di trattamento. Dopo 4 anni, l'incidenza della ritenzione urinaria acuta o degli interventi chirurgici associati all'IPB è stata del 4,2% per la combinazione, dell'11,9% per la monoterapia con tamsulosina (p<0,001) e del 5,2% per la monoterapia con dutasteride.
L'endpoint secondario era la variazione rispetto al basale dell'International Prostate Symptom Score (IPSS). Già dopo 2 anni, la terapia combinata ha prodotto un miglioramento medio statisticamente significativo del punteggio dei sintomi di -6,2 punti, rispetto al basale, e la differenza rispetto alle monoterapie è stata significativa già dopo 3 mesi rispetto alla dutasteride e dopo 9 mesi rispetto alla tamsulosina. Questo miglioramento dei sintomi è stato mantenuto con la terapia combinata fino alla fine del periodo di trattamento di 4 anni. Dopo 4 anni, il miglioramento medio del punteggio dei sintomi è stato di -6,3 punti con la terapia combinata, -5,3 punti (p<0,001) con la monoterapia con dutasteride e -3,8 punti (p<0,001) con la monoterapia con tamsulosina.
Dopo 4 anni, l'aumento medio del flusso massimo di urina (Qmax) rispetto al basale è stato di 2,4 ml/s per la terapia combinata, 2,0 ml/s per la dutasteride e 0,7 ml/s per la tamsulosina. Il miglioramento medio del BII (BPH Impact Index) rispetto al basale è stato di -2,2 punti per la terapia combinata, -1,8 punti per la dutasteride e -1,2 punti per la tamsulosina.
Sebbene la terapia combinata abbia prodotto un miglioramento duraturo dei sintomi durante l'intero periodo di studio di quattro anni rispetto alla monoterapia con dutasteride, il maggiore vantaggio della terapia combinata è stato osservato nei primi 12 mesi di trattamento, il che può essere spiegato dall'insorgenza notoriamente rapida dell'effetto dei bloccanti dei recettori α.
Monoterapia con dutasteride
Per le informazioni sulla monoterapia, vedere l'informazione professionale di Avodart.
Sicurezza clinica
Carcinoma della prostata (soprattutto tumori di grado elevato)
In un confronto di quattro anni tra placebo e Avodart (studio REDUCE) in 8231 uomini di età compresa tra i 50 e i 75 anni con una precedente biopsia prostatica negativa e un valore di PSA basale compreso rispettivamente tra 2,5 ng/ml e 10,0 ng/ml (uomini di età compresa tra i 50 e i 60 anni) e tra 3,0 ng/ml e 10,0 ng/ml (>60 anni), erano disponibili per 6706 partecipanti in terapia i dati di un'agobiopsia della prostata per determinare il punteggio di Gleason (richiesto principalmente dal protocollo di studio, cioè non effettuato sulla base di sintomi o sospetti clinici). In 1517 partecipanti è stato diagnosticato un carcinoma della prostata nell'ambito dello studio. La maggior parte dei carcinomi della prostata dimostrati all'esame bioptico è stata diagnosticata di basso grado (Gleason 5-6, 70%) in entrambi i gruppi di trattamento.
Era presente una maggiore incidenza di carcinoma della prostata con un punteggio di Gleason di 8-10 nel gruppo dutasteride (n=29, 0,9%), rispetto al gruppo placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15). Negli anni 1-2, il numero dei partecipanti allo studio con carcinoma con punteggio di Gleason di 8-10 nel gruppo dutasteride (n=17, 0,5%) e quello nel gruppo placebo (n=18, 0,5%) era simile. Negli anni 3-4, sono stati diagnosticati più carcinomi con punteggio di Gleason 8-10 nel gruppo dutasteride (n=12, 0,5%), rispetto al gruppo placebo (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Non sono disponibili dati per una durata di impiego superiore a 4 anni. La percentuale dei partecipanti allo studio con diagnosi di carcinoma con punteggio di Gleason di 8-10 è stata costante in entrambi i periodi dello studio (anni 1-2 e anni 3-4) nel gruppo dutasteride (0,5% per ciascun periodo), mentre nel gruppo placebo la percentuale dei partecipanti con diagnosi di carcinoma e punteggio di Gleason di 8-10 è stata inferiore negli anni 3-4 rispetto agli anni 1-2 (<0,1% rispetto a 0,5%). Per i carcinomi con punteggio di Gleason di 7-10, non c'è stata alcuna differenza di incidenza significativa tra dutasteride e placebo.
I pazienti sono rimasti in osservazione per altri 2 anni dopo il completamento dello studio REDUCE. Durante questo periodo, la maggior parte dei pazienti non è stata ulteriormente trattata con un inibitore della 5α-reduttasi. In 216 di questi pazienti è stata condotta una biopsia della prostata a causa di un sospetto carcinoma prostatico. In questi due anni, l'incidenza del carcinoma della prostata è stata dell'1,2% nell'ex-gruppo dutasteride e dello 0,7% nell'ex-gruppo placebo. Durante questo periodo, non sono stati diagnosticati casi con punteggi di Gleason 8-10.
In uno studio di quattro anni sull'IPB (CombAT), il cui protocollo non richiedeva biopsie, ma nel quale tutte le diagnosi di carcinoma prostatico erano basate su biopsie sospette, i tassi di carcinoma con un punteggio di Gleason di 8-10 erano dello 0,5% (n=8) per la dutasteride, dello 0,7% (n=11) per la tamsulosina e dello 0,3% (n=5) per il trattamento combinato.
Non è possibile trarre conclusioni su una possibile correlazione causale tra dutasteride e carcinomi di grado elevato della prostata; la rilevanza clinica dello squilibrio riscontrato non è nota.
Diversi studi epidemiologici non hanno messo in evidenza alcun aumento della mortalità per carcinoma prostatico quando si utilizzano gli inibitori della 5α-reduttasi.
Carcinoma mammario
Negli studi clinici di due anni con dutasteride in monoterapia, nei quali è stata raggiunta un'esposizione totale alla dutasteride di 3374 anni-paziente, così come nella fase di estensione in aperto di due anni, sono stati riportati fino al momento della registrazione 2 casi di carcinoma mammario nei pazienti trattati con dutasteride e 1 caso nel gruppo placebo. Simili osservazioni sono state fatte anche nella sorveglianza post-marketing. Al contrario, nei due studi di 4 anni CombAT e REDUCE (con esposizione totale di 17 489 anni-paziente in monoterapia con dutasteride e 5027 anni-paziente in trattamento combinato dutasteride-tamsulosina), non sono stati riportati casi di carcinoma mammario in nessuno dei gruppi di trattamento.
Farmacocinetica
È stata dimostrata una bioequivalenza tra Duodart e la somministrazione concomitante di dutasteride e tamsulosina in capsule separate.
Lo studio di bioequivalenza a dose singola è stato condotto sia a digiuno che dopo i pasti. Per la componente tamsulosina di Duodart è stata osservata una riduzione del 30% della Cmax dopo i pasti rispetto a quella a digiuno. L'AUC della tamsulosina non è stata influenzata dall'assunzione di cibo. La biodisponibilità della dutasteride non viene influenzata dalla contemporanea assunzione di cibo.
Assorbimento
Dutasteride
Dopo somministrazione orale, la concentrazione sierica massima di dutasteride viene raggiunta entro 1-3 ore. La biodisponibilità assoluta rispetto all'infusione endovenosa di 2 ore è di circa il 60%.
Tamsulosina
La tamsulosina cloridrato viene assorbita dall'intestino ed è quasi completamente biodisponibile. Dopo una dose singola assunta dopo un pasto, le concentrazioni plasmatiche di tamsulosina raggiungono il massimo dopo 6 ore.
La tamsulosina cloridrato presenta una cinetica di assorbimento lineare. Le concentrazioni all'equilibrio dinamico vengono raggiunte all'incirca al quinto giorno, nella somministrazione una volta al giorno. Il tasso di assorbimento della tamsulosina cloridrato viene ridotto da un pasto assunto poco prima. Un assorbimento uniforme può essere favorito dall'assunzione di tamsulosina cloridrato sempre 30 minuti dopo lo stesso pasto ogni giorno.
I livelli plasmatici di tamsulosina presentano una notevole variabilità inter-individuale, sia a dosi singole che multiple.
Equilibrio dinamico
Dutasteride
La concentrazione sierica all'equilibrio dinamico (Css) di circa 40 ng/ml con una dose di 0,5 mg di dutasteride al giorno viene raggiunta dopo 6 mesi. Dopo 1 mese, i livelli sierici di dutasteride raggiungono il 65% e dopo 3 mesi circa il 90% della concentrazione all'equilibrio dinamico.
Anche nel liquido seminale la concentrazione all'equilibrio dinamico viene raggiunta dopo 6 mesi.
Distribuzione
Dutasteride
La dutasteride presenta un ampio volume di distribuzione (300-500 l) e si lega abbondantemente alle proteine plasmatiche (>99,5%; all'albumina e all'alfa-1 glicoproteina acida).
Dopo 12 mesi di assunzione, la concentrazione media di dutasteride nel liquido seminale era di 3,4 ng/ml (intervallo: 0,4-14 ng/ml), cioè in media pari all'11,5% del livello sierico.
Tamsulosina
Il volume di distribuzione della tamsulosina cloridrato è piccolo (circa 0,2 l/kg). La tamsulosina cloridrato si lega in una percentuale molto elevata (94-99%) alle proteine plasmatiche umane, principalmente all'alfa-1 glicoproteina acida (AAG).
Metabolismo
Dutasteride
La dutasteride è sottoposta a un intenso metabolismo. Viene prevalentemente idrossilata e disidratata a metaboliti inattivi. Si conoscono 4 metaboliti principali e 6 metaboliti secondari. L'idrossilazione avviene in vitro attraverso il CYP3A4.
Tamsulosina
La tamsulosina cloridrato viene metabolizzata lentamente per la gran parte nel fegato, attraverso gli enzimi del citocromo P450. I risultati in vitro suggeriscono che il CYP3A4 e il CYP2D6 e, in misura minore, alcuni altri isoenzimi CYP, partecipino al metabolismo della tamsulosina. Tuttavia, la maggior parte è presente nel plasma, sotto forma di principio attivo immodificato. Nessuno dei metaboliti è più attivo o più tossico del composto originario. I metaboliti della tamsulosina cloridrato formano, prima dell'escrezione renale, quantità considerevoli di coniugati glucuronidi o di solfato.
Eliminazione
Dutasteride
Il 5,4% della dose somministrata viene escreto con le feci come dutasteride immodificata, il resto sotto forma di metaboliti. Solo tracce della sostanza immodificata (meno dello 0,1% della dose) sono rilevabili nelle urine.
La clearance della dutasteride è bassa. L'emivita di eliminazione è di 3-5 settimane.
Tamsulosina
Nell'applicazione orale di tamsulosina in capsule a rilascio modificato del principio attivo, l'emivita di eliminazione apparente dopo ingestione di cibo è di circa 10 ore dopo una singola dose e di circa 13 ore all'equilibrio dinamico. All'incirca il 10% della sostanza viene eliminato immutato nelle urine.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica con Duodart in gruppi di pazienti speciali. I seguenti dati riflettono le informazioni disponibili sui singoli componenti.
Disturbi della funzionalità epatica
Dutasteride
Gli effetti dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica della dutasteride non sono stati esaminati (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Tamsulosina
In pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (classificazione Child Pugh: grado A e B) non sono state osservate alterazioni clinicamente rilevanti nella farmacocinetica della tamsulosina cloridrato. La tamsulosina cloridrato non è stata studiata nei pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh C).
Disturbi della funzionalità renale
Dutasteride
Gli effetti dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica della dutasteride non sono stati esaminati. Siccome meno dello 0,1% della dose viene escreto con le urine, non ci si aspetta un effetto sui livelli sierici.
Tamsulosina
In pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (30 ≤ CLcr < 70 ml/min/1,73 m2) o da moderata a grave (10 ≤ CLcr < 30 ml/min/1,73 m2) non sono state rilevate alterazioni clinicamente rilevanti nella farmacocinetica della tamsulosina, rispetto ai volontari con funzionalità renale normale. I pazienti con insufficienza renale terminale (CLcr < 10 ml/min/1,73 m2) non sono stati esaminati.
Pazienti anziani
Dutasteride
Nei gruppi di età >50-65 anni e >70 anni non sono state osservate differenze statisticamente significative nella farmacocinetica, rispetto ai volontari giovani.
Tamsulosina
I risultati indicano che nei pazienti di 55-75 anni di età, l'esposizione totale rispetto ai giovani uomini è aumentata di circa il 40%.
Dati preclinici
Non sono stati condotti studi preclinici su Duodart. I singoli componenti dutasteride e tamsulosina cloridrato sono stati ampiamente esaminati in studi di tossicità sugli animali. I risultati corrispondevano ai noti effetti farmacologici degli inibitori della 5-alfa-reduttasi e dei bloccanti dei recettori adrenergici alfa. I seguenti dati riflettono le informazioni disponibili sui singoli componenti.
Mutagenicità e cancerogenicità
La dutasteride e la tamsulosina cloridrato non hanno presentato segni di genotossicità negli ampi test in vitro e in vivo.
Dutasteride
In uno studio di cancerogenicità sul ratto è stata rilevata una maggiore frequenza di tumori benigni a cellule interstiziali dei testicoli dopo un'esposizione equivalente a 158 volte l'esposizione clinica. Ciò è probabilmente da ricondurre agli effetti farmacologici di dosi elevate di dutasteride e, quindi, probabilmente non è clinicamente rilevante. In uno studio sulla cancerogenicità nel topo, non sono stati riscontrati effetti clinicamente rilevanti sul profilo tumorale.
Tamsulosina
Negli studi di cancerogenicità sul ratto e sul topo, la tamsulosina cloridrato ha prodotto un aumento dell'incidenza di alterazioni proliferative delle ghiandole mammarie nelle femmine. Questi risultati, presumibilmente causati da iperprolattinemia e comparsi solo quando sono state somministrate dosi elevate, non sono considerati clinicamente rilevanti.
Tossicità per la riproduzione
Dutasteride
Nel ratto maschio e nel cane maschio trattati con dutasteride sono stati osservati effetti sugli organi sessuali accessori e anche perdita reversibile della fertilità nel ratto maschio. Questi effetti sono considerati clinicamente irrilevanti, perché non hanno avuto effetti sullo sviluppo, sulla concentrazione e sulla motilità degli spermatozoi.
Tamsulosina
Elevate dosi di tamsulosina cloridrato hanno prodotto una riduzione reversibile della fertilità nel ratto maschio, che è stata ricondotta ad alterazioni nel contenuto dello sperma o a una compromissione dell'eiaculazione. Gli effetti della tamsulosina cloridrato sulla conta o sulla funzionalità degli spermatozoi non sono stati esaminati.
La somministrazione di tamsulosina cloridrato in femmine gravide di ratti e conigli a dosi superiori a quelle terapeutiche non ha prodotto segni di danni fetali.
Altre indicazioni
Influenza su metodi diagnostici
La dutasteride riduce del 50% circa i livelli sierici di PSA nei pazienti con IPB entro 6 mesi; ciò anche in presenza di carcinoma della prostata.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Conservare nella confezione originale chiusa e fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
60095 (Swissmedic).
Confezioni
Capsule da 0,5 mg / 0,4 mg: 7, 30 e 90 (B)
Titolare dell’omologazione
GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar
Stato dell'informazione
Ottobre 2025