ADVAGRAF™

Composizione

Principi attivi

Tacrolimus

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula

Ipromellosa (E464), etilcellulosa, lattosio monoidrato (contenuto per capsula da 0,5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg rispettivamente di: 53,64 mg, 107,28 mg, 321,84 mg, 536,4 mg), stearato di magnesio (E572).

Involucro della capsula

Biossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), gelatina (E441), laurilsolfato di sodio (tracce) corrisp. a sodio: 200 ppm max.

Inchiostro di stampa

Gommalacca, lecitina di soia (E322), simeticone, ossido di ferro rosso (E172), idrossipropilcellulosa.

Per capsula.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule a rilascio ritardato da 0,5 mg (capsula giallo chiaro/arancio), 1 mg (capsula bianca/arancio), 3 mg (capsula arancio/arancio) e 5 mg (capsula rosso-grigio/arancio).

Capsula di gelatina contenente polvere bianca con dicitura «0,5 mg» o «1 mg» o «3 mg» o «5 mg» impressa sulla superficie della capsula e dicitura «✶ 647», «✶ 677», «✶ 637» e «✶ 687» impressa sulla parte inferiore di colore arancio della capsula.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Profilassi del rigetto da trapianto negli adulti riceventi trapianto di reni o fegato.

Posologia/impiego

ADVAGRAF è una formulazione orale di tacrolimus da assumere una volta al giorno. Il trattamento con ADVAGRAF necessita di un attento monitoraggio del paziente da parte di personale medico formato ed equipaggiato adeguatamente. È necessario che solo i medici esperti in materia di terapia immunosoppressiva e trattamento di pazienti che abbiano ricevuto un trapianto prescrivano tale medicamento o apportino modifiche alla terapia immunosoppressiva.

Le dosi iniziali consigliate di seguito sono da intendersi esclusivamente come linee guida. La dose deve essere adeguata in base al regime immunosoppressivo descritto. Il dosaggio di ADVAGRAF deve essere stabilito innanzitutto in base alla valutazione clinica di rigetto e tollerabilità nel caso specifico, nonché in base ai livelli ematici (vedere le indicazioni riportate di seguito circa il monitoraggio terapeutico del medicamento). Qualora si rilevino segni clinici di un rigetto dell'organo trapiantato, è necessario prendere in considerazione una modifica della terapia immunosoppressiva.

Nei pazienti trapiantati di rene e fegato de novo l'AUC_0-24 di tacrolimus per ADVAGRAF al Giorno 1 era rispettivamente il 32% e il 50% più bassa rispetto a quella delle capsule a rilascio immediato (Prograf) a dosi equivalenti. Al Giorno 4, l'esposizione sistemica, misurata sulla base dei livelli di valle, risultava simile per entrambe le formulazioni sia per i pazienti con trapianto di rene che per quelli con trapianto di fegato. Con ADVAGRAF, si raccomandano controlli accurati e ripetuti dei livelli di valle di tacrolimus durante le prime due settimane dal trapianto, per assicurare un'adeguata esposizione al farmaco nell'immediato periodo post-trapianto. Dato che tacrolimus è una sostanza a bassa clearance, gli aggiustamenti verso un regime di dose di ADVAGRAF possono richiedere diversi giorni prima che venga raggiunto lo stato stazionario.

Per impedire il rigetto dell'organo trapiantato, occorre mantenere lo stato di immunosoppressione. Di conseguenza, non è possibile stabilire un limite per la durata della terapia orale.

Profilassi del rigetto del trapianto di rene

La terapia con ADVAGRAF deve cominciare con una dose pari a 0,20 – 0,30 mg/kg/die somministrata una volta al giorno, al mattino. La somministrazione deve cominciare entro le 24 ore dal termine dell'intervento chirurgico. Le dosi di ADVAGRAF vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. È possibile, in alcuni casi, sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia con ADVAGRAF. Poiché la farmacocinetica di tacrolimus può variare nel corso della stabilizzazione del paziente nel periodo post-trapianto, possono successivamente essere necessari ulteriori aggiustamenti posologici.

Profilassi del rigetto del trapianto di fegato

La terapia con ADVAGRAF deve cominciare con una dose pari a 0,10 – 0,20 mg/kg/die somministrata una volta al giorno, al mattino. La somministrazione deve cominciare ca. 12-18 ore dal termine dell'intervento chirurgico. Le dosi di ADVAGRAF vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. È possibile, in alcuni casi, sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia con ADVAGRAF. Poiché la farmacocinetica di tacrolimus può variare nel corso della stabilizzazione del paziente nel periodo post-trapianto, possono successivamente essere necessari ulteriori aggiustamenti posologici.

Passaggio dei pazienti trattati con Prograf ad ADVAGRAF

Qualora un paziente trapiantato trattato con Prograf capsule due volte al giorno passi al trattamento con ADVAGRAF una volta al giorno, tale passaggio deve avvenire in rapporto 1:1 (mg:mg), con riferimento alla medesima dose giornaliera totale. ADVAGRAF deve essere assunto la mattina.

Nei pazienti stabili ai quali viene prescritto un passaggio da Prograf capsule (due volte al giorno) ad ADVAGRAF (una volta al giorno) in rapporto 1:1 (mg:mg) con riferimento alla dose giornaliera totale, l'esposizione sistemica di tacrolimus (AUC_0-24) per ADVAGRAF risulta inferiore del 10% circa rispetto a Prograf. La correlazione tra i livelli di valle di tacrolimus (C₁₂) e l'esposizione sistemica (AUC_0-12) risulta simile per ADVAGRAF e Prograf. In caso di passaggio da Prograf capsule ad ADVAGRAF, i livelli di valle del tacrolimus devono essere tenuti sotto stretta osservazione prima e nel corso delle due settimane dopo il passaggio. Anche successivamente i (livelli) di tacrolimus devono essere controllati e, secondo necessità, devono essere effettuati aggiustamenti della dose per garantire il mantenimento di un'esposizione simile.

Impiego

Il trattamento con ADVAGRAF per via orale inizia conformemente al trattamento precedente una volta al giorno di mattina.

Le capsule a rilascio ritardato di ADVAGRAF devono essere assunte immediatamente dopo essere state rimosse dal blister. I pazienti devono essere informati che l'agente essiccante non deve essere ingerito. Le capsule vanno assunte con un po' di liquido (preferibilmente acqua).

Al fine di garantire un assorbimento ottimale, ADVAGRAF deve essere assunto normalmente a digiuno o almeno un'ora prima o da 2 a 3 ore dopo il pasto (vedere «Proprietà/effetti»).

In caso di dimenticanza, la dose del mattino deve essere assunta al più presto nel corso del medesimo giorno. Evitare di assumere una dose giornaliera doppia la mattina successiva.

Nei pazienti che non sono in grado di assumere medicinali per via orale nel periodo immediatamente successivo al trapianto, la terapia con tacrolimus può essere cominciata per via endovenosa (vedere l'Informazione professionale di Prograf 5mg/ml concentrato per soluzione per infusione) a una dose di circa 1/5 di quella orale consigliata per l'indicazione corrispondente.

Raccomandazioni sui livelli di valle desiderati nel sangue intero

La dose deve essere stabilita innanzitutto in base alla valutazione clinica di un rigetto e alla tollerabilità nel caso specifico con l'ausilio di controlli dei livelli di valle di tacrolimus nel sangue intero.

Al fine di determinare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero, è possibile ricorrere a diversi immunodosaggi, che possono essere utilizzati come espedienti per ottimizzare il dosaggio. In base ai metodi adottati, occorre operare un confronto accurato tra le concentrazioni indicate dalla letteratura e i singoli valori osservati.

Nella pratica clinica attuale si sorvegliano le concentrazioni nel sangue intero con i metodi dell'immunodosaggio. La correlazione tra i livelli di valle di tacrolimus (C₁₂) e l'esposizione sistemica (AUC_0-12) risulta simile per le due formulazioni ADVAGRAF e Prograf.

Dopo il trapianto si consiglia il monitoraggio del livello ematico di valle di tacrolimus. La determinazione del livello di valle di tacrolimus va effettuata ca. 12 ore dopo la somministrazione di ADVAGRAF e immediatamente prima della dose successiva.

Si consiglia di monitorare frequentemente i livelli di valle del tacrolimus durante le prime due settimane successive al trapianto e, in seguito, di eseguire controlli periodici durante la terapia di mantenimento. I livelli ematici di valle di tacrolimus vanno monitorati attentamente dopo il passaggio da Prograf ad ADVAGRAF, aggiustamenti della dose, cambiamenti nella terapia immunosoppressiva o in caso di uso concomitante di sostanze che possono alterare la concentrazione di tacrolimus nel sangue pieno (v. «Interazioni»).

La frequenza dei controlli dei livelli ematici si basa sulle esigenze cliniche. Siccome tacrolimus è una sostanza con clearance ridotta, dopo un adeguamento del regime posologico di ADVAGRAF ci possono volere diversi giorni al raggiungimento dello stato di equilibrio dinamico desiderato.

I dati degli studi clinici permettono di concludere che è possibile trattare con successo la maggior parte dei casi se i livelli di valle nel sangue non superano i 20 ng/ml. Considerare la situazione clinica del paziente alla valutazione dei valori del sangue pieno.

Nella pratica clinica, i livelli di valle nel sangue pieno sono compresi nell'intervallo 5-20 ng/ml subito dopo un trapianto epatico e nell'intervallo 10-20 ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto renale. Durante la successiva terapia di mantenimento, le concentrazioni ematiche nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato e rene sono generalmente comprese tra 5-15 ng/ml.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica è possibile si renda necessaria una riduzione della dose per mantenere il livello ematico di valle all'interno dell'intervallo desiderato.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Poiché la funzionalità renale non influisce sulla farmacocinetica del tacrolimus, è improbabile che si renda necessario un aggiustamento della dose. A causa del potenziale nefrotossico di tacrolimus, si consiglia tuttavia un attento monitoraggio della funzionalità renale (compresi regolare misurazione del livello di creatinina sierica, calcolo della clearance della creatinina e monitoraggio del volume urinario).

Appartenenza etnica

Al fine di raggiungere livelli di valle analoghi, è possibile che i pazienti di colore necessitino di dosi di tacrolimus più elevate rispetto ai pazienti caucasici.

Sesso

Dai dati attuali, non si evince alcuna indicazione della necessità di dosi differenti affinché sia possibile mantenere livelli di valle analoghi nei pazienti di sesso maschile e di sesso femminile.

Pazienti anziani

A oggi non esistono dati che indichino la necessità di aggiustamento della dose nei pazienti più anziani.

Bambini e adolescenti

Non è stato eseguito alcuno studio circa l'impiego e la sicurezza di ADVAGRAF in bambini e adolescenti.

Controindicazioni

Ipersensibilità a tacrolimus, ad altri macrolidi o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Le formulazioni orali di tacrolimus non sono intercambiabili senza supervisione clinica. Sono stati osservati errori d'uso, tra cui sostituzioni involontarie, non supervisionate da un medico o dovute a distrazione di formulazioni di tacrolimus a rilascio immediato con formulazioni di tacrolimus a rilascio ritardato e viceversa, oppure tra formulazioni di tacrolimus con rilascio simile. Ciò ha portato a gravi effetti collaterali, compreso rigetto dell'organo trapiantato e altri effetti collaterali che si possono verificare in seguito alla sovraesposizione o sottoesposizione a tacrolimus. I pazienti devono assumere sempre la stessa formulazione di tacrolimus e il corrispondente dosaggio giornaliero; cambiamenti di formulazione o del regime terapeutico vanno eseguiti sotto stretto controllo di un medico esperto di trapianti (v. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»). Dopo il passaggio a una formulazione alternativa è necessario eseguire uno stretto monitoraggio terapeutico del medicamento e adeguamenti della dose, al fine di garantire il mantenimento di un'esposizione sistemica simile.

La pratica è limitata per quanto riguarda i pazienti non caucasici e i pazienti con un maggiore rischio immunologico (ad es. dopo ritrapianto, in caso di presenza di anticorpi pannello-reattivi [PRA]).

Non sono disponibili dati clinici relativi alla formulazione a rilascio ritardato di ADVAGRAF ai fini del trattamento di pazienti adulti con rigetto dell'organo trapiantato che abbiano mostrato resistenza alla terapia con altri immunosoppressori.

Non sono disponibili dati clinici relativi alla formulazione a rilascio prolungato di ADVAGRAF ai fini della profilassi del rigetto nei pazienti adulti sottoposti a un trapianto di cuore o nei bambini.

Nella fase immediatamente successiva al trapianto, monitorare regolarmente i seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, stato neurologico, capacità visiva, glicemia a digiuno, elettroliti (in particolare il potassio), funzionalità renale ed epatica, parametri ematologici, valori di coagulazione e misurazione delle proteine plasmatiche. In caso di alterazioni clinicamente rilevanti, considerare un adeguamento del regime immunosoppressivo.

Se tacrolimus viene combinato con sostanze con un potenziale d'interazione – inibitori del CYP3A4 particolarmente forti (come ad es. telaprevir, boceprevir, ritonavir, chetoconazolo, voriconazolo, itraconazolo o claritromicina) o induttori del CYP3A4 (come ad es. rifampicina, rifabutina) – monitorare i livelli ematici di tacrolimus per adeguare la dose di tacrolimus se necessario al fine di mantenere una concentrazione ematica paragonabile di tacrolimus. È possibile che in singoli pazienti si rendano necessarie importanti riduzioni della dose >90%, soprattutto in caso di somministrazione di telaprevir.

In caso di somministrazione concomitante con inibitori del CYP3A4, nei primi giorni di utilizzo concomitante si consiglia fortemente una sorveglianza precoce e frequente, continua, dei livelli di tacrolimus nel sangue. Altrettanto fortemente si consiglia di monitorare la funzione renale nonché di osservare il paziente per eventuale insorgenza di QT lungo all’elettrocardiogramma e altri effetti collaterali (vedere paragrafo «Interazioni»).

Evitare la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus. Applicare cautela nei pazienti che assumono tacrolimus dopo un trattamento a base di ciclosporina (v. rubriche «Posologia impiego» e «Interazioni»).

A fronte di possibili interazioni che possono provocare una riduzione dei livelli ematici di tacrolimus e un indebolimento dell'efficacia clinica dello stesso, o anche un aumento del livello ematico di tacrolimus e una possibile intossicazione dal principio attivo, è necessario evitare l'assunzione di preparati vegetali che contengono iperico (Hypericum perforatum) o altri preparati fitoterapici durante il trattamento con ADVAGRAF (v. rubrica «Interazioni»).

Glicoproteina-P

Si deve usare cautela quando tacrolimus è somministrato in concomitanza con farmaci che inibiscono la glicoproteina-P, in quanto può verificarsi un aumento dei livelli di tacrolimus. I livelli di tacrolimus nel sangue intero e le condizioni cliniche del paziente devono essere monitorati attentamente. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose di tacrolimus (v. rubrica «Interazioni»).

Patologie gastrointestinale

Nei pazienti trattati con una terapia a base di tacrolimus sono state segnalate perforazioni gastrointestinali. Tutti i casi segnalati sono stati considerati complicazioni dell'intervento chirurgico di trapianto oppure includevano ulteriori infezioni, diverticolite o neoplasie maligne. Poiché una perforazione gastrointestinale può essere fatale, occorre adottare tempestivamente le misure mediche e chirurgiche adeguate.

Nei pazienti con diarrea, è necessario procedere a un monitoraggio particolarmente accurato delle concentrazioni ematiche di tacrolimus, in quanto in tali circostanze i livelli ematici di tacrolimus possono essere soggetti a considerevoli oscillazioni.

Patologie cardiache

In rari casi, nei pazienti trattati con Prograf, soprattutto nei bambini, è stata osservata un'ipertrofia ventricolare o del setto classificata come cardiomiopatia, che può verificarsi anche in caso di trattamento con ADVAGRAF.

Questo disturbo è risultato reversibile nella maggior parte dei casi e si è verificato con livelli di tacrolimus nel sangue ben al di sopra dei valori massimi consigliati. Altri fattori che possono aumentare il rischio di tali disturbi clinici sono una patologia cardiaca preesistente, un trattamento con corticosteroidi, ipertensione, disturbi della funzionalità epatica e renale, infezioni, eccesso di liquidi o edema.

Di conseguenza monitorare i pazienti a rischio, in particolare bambini e i pazienti che assumono dosi massicce di immunosoppressori, ad es. per mezzo di ecocardiogramma o ECG prima e dopo il trapianto (ad es. dopo 3 mesi e poi dopo 9-12 mesi). In caso di riscontri positivi, sospendere la dose di ADVAGRAF o considerare il passaggio a un altro immunosoppressivo.

Il tacrolimus può prolungare l'intervallo QT e causare torsioni di punta. Si raccomanda prudenza nei pazienti con fattori di rischio di prolungamento dell'intervallo QT, compresi i pazienti con prolungamento del QT nell'anamnesi personale o familiare, cardiopatia congestizia, bradiaritmie e squilibrio elettrolitico. Applicare cautela anche nei pazienti con diagnosi esistente o sospetta di sindrome congenita del QT lungo, prolungamento del QT ereditario o in caso di somministrazione concomitante di medicamenti che prolungano l'intervallo QT, provocano squilibri a livello degli elettroliti o che aumentano l'esposizione al tacrolimus.

Malattie linfoproliferative e neoplasie maligne

Sono stati segnalati casi di pazienti trattati con tacrolimus che hanno sviluppato patologie linfoproliferative associate a EBV e altri tumori, compreso cancro della cute e sarcoma di Kaposi (v. «Effetti indesiderati»). La somministrazione combinata con immunosoppressivi come gli anticorpi anti-linfociti (ad es. basiliximab, daclizumab) aumenta il rischio di patologie linfoproliferative associate all'EBV.

Nei pazienti negativi all'antigene capsidico virale (VCA) dell'EBV è stato segnalato un maggiore rischio di sviluppare patologie linfoproliferative. Per queste ragioni, in questi gruppi di pazienti è necessario analizzare la sierologia EBV-VCA prima di iniziare la terapia con ADVAGRAF. Nel corso del trattamento, è necessario procedere a uno stretto monitoraggio dell’EBV per mezzo della PCR. Un risultato positivo della PCR dell'EBV può manifestarsi anche dopo mesi e non è di per sé indicativo di una patologia linfoproliferativa o di un linfoma.

Nei pazienti trattati con tacrolimus sono stati segnalati casi di sarcoma di Kaposi, compresi casi con forme aggressive della malattia ed esiti letali. In alcuni casi, dopo la riduzione dell’intensità dell’immunosoppressione è stata osservata la regressione del sarcoma di Kaposi.

Come per altri immunosoppressivi, a causa del possibile rischio di alterazioni cutanee maligne, limitare l'effetto della luce solare o dei raggi UV per mezzo di abbigliamento adeguato e utilizzo di una protezione solare con elevato fattore di protezione.

Come per altre sostanze immunosoppressive ad elevata efficacia, non è noto il rischio di comparsa di un carcinoma secondario.

Infezioni opportunistiche

I pazienti trattati con terapia immunosoppressiva, compresa la terapia con ADVAGRAF, hanno un rischio maggiore di contrarre infezioni opportunistiche (con batteri, funghi, virus e protozoi). Tra queste infezioni rientrano l'infezione da CMV, la nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC.

Tali infezioni risultano spesso correlate a un'immunosoppressione totale elevata e possono generare condizioni gravi o fatali che il medico deve valutare in sede di diagnosi differenziale nei pazienti immunosoppressi con funzionalità renale deteriorata o con sintomi neurologici.

Nei pazienti trattati con tacrolimus è stato osservato lo sviluppo di una sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Se in pazienti che assumono tacrolimus insorgono sintomi di PRES come cefalea, stato di coscienza alterato, crampi e disturbi alla vista, effettuare un'indagine radiologica (ad es. RM). In caso di conferma di PRES, si consiglia di procedere a un controllo terapeutico adeguato della pressione arteriosa e dei crampi e di interrompere immediatamente il trattamento sistemico con tacrolimus. La maggior parte dei pazienti si riprende completamente dopo che sono state avviate le misure adatte.

Nefrotossicità

A causa del suo effetto vasocostrittivo sui vasi renali, della tubulopatia tossica e degli effetti tubulointerstiziali, tacrolimus può causare una compromissione della funzione renale acuta e cronica (insufficienza renale) nei pazienti trapiantati. L'insufficienza renale acuta può causare un aumento della creatinina sierica, iperkaliemia, riduzione dell'escrezione di urea e iperuricemia ed è generalmente reversibile. L'insufficienza renale cronica è caratterizzata da progressivi disturbi della funzionalità renale, aumento dell'urea nel sangue e proteinuria. I pazienti con funzionalità renale limitata devono essere attentamente monitorati per consentire l'adeguamento del dosaggio di tacrolimus. Potrebbe essere necessario ridurre o interrompere temporaneamente la dose. L'insufficienza renale acuta non trattata può progredire in insufficienza renale cronica.

L'impiego concomitante di tacrolimus con altri medicamenti nefrotossici noti può portare a un aumento della nefrotossicità. Se si rende necessario l'impiego concomitante di tacrolimus con altri medicamenti nefrotossici noti, è necessario monitorare frequentemente la funzione renale e la concentrazione di tacrolimus nel sangue. Gli aggiustamenti della dose di tacrolimus e/o dei medicamenti concomitanti devono essere presi in considerazione all'inizio, durante il trattamento concomitante e in caso di interruzione di tali medicamenti concomitanti (v. rubrica «Interazioni»).

Vaccinazioni

Gli immunosoppressivi possono ridurre la risposta alle vaccinazioni e vaccinazioni effettuate durante il trattamento con tacrolimus possono risultare meno efficaci. Evitare l'uso di vaccini vivi attenuati.

Aplasia eritroide pura (PRCA, eritroblastopenia)

Nei pazienti che hanno ricevuto una terapia con tacrolimus, sono stati segnalati casi di aplasia eritroide pura (PRCA). Tutti i pazienti hanno segnalato fattori di rischio per una PRCA, quali infezione da parvovirus B19, nonché patologie sottostanti o medicamenti concomitanti associati alla PRCA.

Patologie dell'occhio

In pazienti trattati con tacrolimus, sono state riportate patologie dell'occhio, talvolta progredite fino alla perdita della vista. Alcuni casi sono stati risolti con il passaggio ad immunosoppressione alternativa. I pazienti devono essere avvisati di segnalare cambiamenti nell'acuità visiva, cambiamenti nella visione dei colori, visione offuscata, o difetti del campo visivo, e in casi di questo genere, è raccomandata una valutazione tempestiva da parte di un oculista, se appropriato.

Microangiopatia trombotica (TMA) (incluse sindrome emolitico-uremica (SEU) e porpora trombotica trombocitopenica [TTP])

Le microangiopatie trombotiche possono avere eziologia multifattoriale. I fattori di rischio per la TMA che possono manifestarsi nei pazienti sottoposti a trapianto includono infezioni gravi, malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD), mismatch dell'antigene leucocitario umano (HLA), uso di inibitori della calcineurina e inibitori di mTOR (mammalian target of rapamycin). Questi fattori di rischio, da soli o come effetto combinato, possono contribuire al rischio di TMA.

L'impiego concomitante di tacrolimus e di inibitori di mTOR può contribuire al rischio di una TMA.

Intollerabilità

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene ossia meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula. È sostanzialmente «privo di sodio».

Interazioni

Interazioni metaboliche

Il tacrolimus disponibile a livello sistemico viene metabolizzato nel fegato mediante CYP3A4. Inoltre, sono presenti indicazioni di metabolizzazione gastrointestinale tramite CYP3A4 a livello della parete intestinale. Il concomitante impiego di medicamenti o sostanze vegetali, noti come inibitori o induttori del CYP3A4, può influire sul metabolismo di tacrolimus e, di conseguenza, aumentare o diminuire i valori ematici di tacrolimus. In caso di somministrazione concomitante di sostanze che modificano il metabolismo del CYP3A4 o che possono altrimenti influenzare il livello ematico di tacrolimus, si raccomanda vivamente di monitorare da vicino il livello ematico di tacrolimus nonché l'intervallo QT nell'ECG, la funzionalità renale e indicazioni di altri effetti collaterali e di adeguare o sospendere la dose di tacrolimus al fine di mantenere una concentrazione ematica paragonabile al principio attivo (v. rubrica «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Inibitori del metabolismo

Nella prassi clinica, è possibile riscontrare un aumento del livello ematico di tacrolimus in caso di assunzione delle seguenti sostanze:

una forte interazione è stata osservata con gli antimicotici come chetoconazolo, fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo e isavuconazolo nonché con gli antibiotici macrolide eritromicina e claritromicina, inibitori della proteasi dell'HIV (ad es. ritonavir, nelfinavir, saquinavir), inibitori della proteasi dell'HCV (ad es. telaprevir, boceprevir e la combinazione di ombitasvir e paritaprevir con ritonavir [per impiego con o senza dasabuvir]), l'agente virostatico anti-CMV letermovir, il potenziatore farmacocinetico cobicistat e gli inibitori delle tirosinchinasi nilotinib e imatinib.

In caso di impiego concomitante di tali sostanze sarà necessario ridurre la dose di tacrolimus in praticamente tutti i pazienti. Studi di farmacocinetica hanno indicato che l'aumento del livello ematico risulta principalmente dall'aumento della biodisponibilità orale del tacrolimus dovuta all'inibizione della metabolizzazione gastrointestinale. L'effetto sulla clearance epatica risulta meno evidente.

In caso di somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4 è possibile osservare un incremento molto rapido dei livelli di tacrolimus. Sono stati riportati casi di aumento molto rapido e consistente dei livelli di tacrolimus già dopo 1-3 giorni di utilizzo concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 come claritromicina e malgrado un’immediata riduzione della dose di tacrolimus. Pertanto si consiglia fortemente di monitorare precocemente, dunque nei primi giorni di utilizzo concomitante, spesso e di continuo i livelli di tacrolimus nel sangue, sorvegliare la funzione renale e osservare i pazienti per l’eventuale insorgenza di QT lungo all’elettrocardiogramma e altri effetti collaterali.

Anche il succo di pompelmo può aumentare il livello ematico di tacrolimus inibendo l'attività del CYP3A4.

Lansoprazolo e ciclosporina possono potenzialmente inibire il metabolismo di tacrolimus mediato dal CYP3A4 e quindi aumentare la concentrazione nel sangue intero di tacrolimus.

Sono state segnalate interazioni più deboli con clotrimazolo, josamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil, amiodarone, danazolo, etinilestradiolo, omeprazolo, nefazodone e rimedi vegetali (cinesi) con estratti di Schisandra sphenanthera (conosciuta anche come magnolia rampicante del sud o bacca dai cinque sapori).

In vitro è stato possibile dimostrare che le seguenti sostanze sono potenziali inibitori del metabolismo del tacrolimus: bromocriptina, cortisone, dapsone, ergotamina, gestodene, lidocaina, mefenitoina, miconazolo, midazolam, nilvapidina, noretindrone, chinidina, tamoxifene e (triacetil)oleandomicina.

Induttori del metabolismo

Nella prassi clinica, è possibile riscontrare una diminuzione del livello ematico di tacrolimus in caso di assunzione delle seguenti sostanze:

È stata stabilita una forte interazione con rifampicina, fenitoina ed iperico (Hypericum perforatum). In tal caso, è necessario aumentare le dosi di tacrolimus in quasi tutti i pazienti. Sono state osservate interazioni clinicamente significative anche con il fenobarbital. Occorre segnalare una riduzione dei livelli ematici di tacrolimus in caso di assunzione concomitante di dosi di mantenimento di corticosteroidi.

Il prednisolone o il metilprednisolone a dosi elevate, come impiegato in caso di reazioni di rigetto acute, possono aumentare o ridurre la concentrazione ematica di tacrolimus.

Carbamazepina, metamizolo e isoniazide possono ridurre le concentrazioni di tacrolimus.

L’effetto di un medicamento antivirale con meccanismo d’azione diretto (DAA): nel corso della terapia con DAA è possibile che si producano effetti sulla farmacocinetica di tacrolimus con alterazioni della funzione epatica, correlata alla clearance del virus dell’epatite C. Per garantire la continuità dell’efficacia e della sicurezza si invita a una stretta sorveglianza e possibili adeguamenti della dose di tacrolimus.

Altre interazioni che portano potenzialmente a un cambiamento dei livelli ematici di tacrolimus

Cannabidiolo (inibitore della P-gp): Sono stati segnalati aumenti dei livelli ematici di tacrolimus in caso di uso concomitante di tacrolimus con cannabidiolo. Ciò può essere dovuto all’inibizione della glicoproteina-P intestinale, con conseguente aumento della biodisponibilità di tacrolimus.

Tacrolimus e cannabidiolo devono essere cosomministrati con cautela, monitorando attentamente gli effetti indesiderati. Monitorare le concentrazionidi tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, aggiustarne la dose (v. rubrica «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

La caspofungina ha dimostrato di ridurre i livelli ematici di tacrolimus. Il meccanismo di interazione non è noto.

Il tacrolimus si lega per la maggior parte alle proteine plasmatiche. Considerare possibili interazioni con altri farmaci con un'elevata affinità alle proteine plasmatiche (ad es. antiflogistici non-steroidei, anticoagulanti orali o antidiabetici orali).

Altre possibili interazioni che possono portare a una maggiore esposizione sistemica al tacrolimus sono possibili con i procinetici come metoclopramide e cisapride, cimetidina e idrossido di alluminio e magnesio.

Effetti di tacrolimus sul metabolismo di altri medicamenti

Il tacrolimus è un noto inibitore del CYP3A4, pertanto l'impiego concomitante dello stesso e di medicamenti metabolizzati dal CYP3A4 può comprometterne il metabolismo.

In caso di somministrazione concomitante con tacrolimus, l'emivita della ciclosporina si allunga. Inoltre, è possibile che si verifichino effetti nefrotossici sinergici/additivi. Per queste ragioni si sconsiglia la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus. Si raccomanda anche prudenza nei pazienti che ricevono tacrolimus dopo un trattamento a base di ciclosporina (v. rubrica «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

È stato dimostrato che il tacrolimus innalza i livelli ematici della fenitoina.

Siccome tacrolimus può ridurre la clearance dei contraccettivi steroidei e quindi aumentare l'esposizione ormonale, bisogna procedere con cautela nella selezione di misure contraccettive.

È disponibile solo una quantità limitata di dati circa le interazioni tra tacrolimus e statine, dai quali si evince che la farmacocinetica delle statine viene scarsamente influenzata dalla somministrazione concomitante di tacrolimus.

I risultati dei test su animali hanno dimostrato che tacrolimus ha il potenziale di ridurre la clearance del pentobarbital e del fenazone e di prolungarne l'emivita.

Micofenolato mofetile. Si deve usare cautela quando nella terapia combinata si passa da ciclosporina, che interferisce con il ricircolo enteroepatico dell'acido micofenolico, a tacrolimus, che è privo di questo effetto, poiché ciò potrebbe causare cambiamenti nell'esposizione all'acido micofenolico. I medicinali che interferiscono con il circolo enteroepatico dell'acido micofenolico hanno il potenziale di ridurre i livelli plasmatici e l'efficacia dell'acido micofenolico. Il monitoraggio terapeutico dell'acido micofenolico può essere appropriato quando si passa dalla ciclosporina a tacrolimus o viceversa.

Altre interazioni che possono compromettere le condizioni cliniche del paziente

In caso di somministrazione concomitante di tacrolimus e altri farmaci con effetti nefrotossici o neurotossici, questi effetti possono essere rafforzati (ad es. aminoglicosidi, inibitori della girasi, vancomicina, cotrimossazolo, antiflogistici non-steroidei, ganciclovir o aciclovir).

È possibile osservare un aumento della nefrotossicità in caso di somministrazione concomitante di amfotericina B e ibuprofene con tacrolimus.

Siccome durante il trattamento con tacrolimus si può verificare una iperkaliemia o un peggioramento di una iperkaliemia preesistente, evitare un'eccessiva assunzione di potassio o l'utilizzo di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. amiloride, triamterene o spironolattone).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Dai risultati degli studi condotti su esseri umani, si evince che il tacrolimus attraversa la placenta.

La somministrazione di tacrolimus nelle donne in stato interessante deve essere valutata qualora non siano disponibili alternative più sicure e qualora il rischio potenziale per il feto sia giustificato dai benefici attesi di un tale trattamento.

In caso di esposizione in utero si consiglia di monitorare il neonato per eventuali effetti dannosi di tacrolimus (in particolare per quanto riguarda il suo effetto sui reni). Nei neonati, sussiste il rischio di un’iperkaliemia (con un’incidenza di 8 neonati su 111, ossia del 7,2%), che, tuttavia, si normalizza spontaneamente.

Risultati di uno studio non interventistico post-autorizzativo sulla sicurezza

In uno studio post-autorizzativo sulla sicurezza sono state analizzate 2 905 gravidanze incluse nel registro Transplant Pregnancy Registry International (TPRI, Registro internazionale di trapianti in gravidanza) per valutare gli esiti della gravidanza in donne trattate con tacrolimus (383 gravidanze riportate prospetticamente, in particolare 247 pazienti con trapianto di rene e 136 pazienti con trapianto di fegato) e in donne trattate con altri immunosoppressori (59 gravidanze riportate prospetticamente). Sulla base di dati limitati (289 gravidanze riportate prospetticamente con esposizione a tacrolimus nel primo trimestre), i risultati dello studio non hanno indicato un maggior rischio di malformazioni importanti. Tra le donne trattate con tacrolimus rispetto a quelle trattate con immunosoppressori alternativi si è osservata una prevalenza più elevata di aborto spontaneo. Tra le pazienti riceventi un trapianto di rene si è osservata una prevalenza più elevata di pre-eclampsia nelle donne che sono state trattate con tacrolimus. Tra le pazienti riceventi un trapianto di rene e un trapianto di fegato esposte a tacrolimus, il 45%-55% dei nati vivi era prematuro, con un 75%-85% avente un peso alla nascita nella norma per l’età gestazionale. Risultati analoghi sono stati osservati per altri immunosoppressori. Le conclusioni sono ostacolate da una limitata disponibilità di evidenze.

Nei ratti e nei conigli, se assunto in dosi tossiche per la madre, il tacrolimus provoca tossicità embriofetale (v. rubrica «Dati preclinici»).

Allattamento

I risultati di analisi sugli esseri umani hanno dimostrato che tacrolimus viene escreto nel latte materno. Siccome non è possibile escludere un danno al neonato, le pazienti donne non dovrebbero assumere ADVAGRAF durante l'allattamento.

Fertilità

Tacrolimus altera la fertilità dei ratti maschi (v. rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Il tacrolimus può causare disturbi visivi e neurologici.

I pazienti trattati con ADVAGRAF che presentino tali sintomi devono evitare di condurre veicoli o impiegare macchine pericolose.

Tali effetti sono ulteriormente accentuati dall'assunzione di alcool.

Effetti indesiderati

A causa della patologia principale del paziente e del trattamento concomitante con diversi medicamenti, è spesso impossibile determinare con esattezza il profilo degli effetti indesiderati degli immunosoppressori.

La maggior parte degli effetti collaterali elencati di seguito sono reversibili e/o rispondono a una diminuzione della dose. All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti collaterali sono elencati per gravità decrescente.

Gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza come illustrato di seguito: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), non nota (frequenza non stimabile sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Analogamente ad altri immunosoppressori ad alta efficacia, nei pazienti trattati con tacrolimus si riscontra un aumento della frequenza di infezioni (virali, batteriche, micotiche, protozoiche). È possibile che si verifichi un peggioramento di infezioni preesistenti. Le infezioni possono manifestarsi a livello locale o sistemico.

In pazienti trattati con terapia immunosoppressiva sono stati segnalati casi di infezione da CMV, di nefropatia associata al virus BK e di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC, compresa la terapia con ADVAGRAF.

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)

Nei pazienti trattati con immunosoppressori, sussiste un rischio maggiore di neoplasie. Sono stati segnalati neoplasmi benigni o maligni, tra cui patologie linfoproliferative da EBV, neoplasie cutanee e sarcoma di Kaposi, in relazione al trattamento con tacrolimus.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosi, valori anormali degli eritrociti.

Non comune: disturbi della coagulazione, microangiopatia trombotica, valori anormali della coagulazione e sanguinamento, neutropenia.

Raro: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia.

Non noto: aplasia eritroide pura (eritroblastopenia), agranulocitosi, anemia emolitica, neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario

Con l'uso di tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche e anafilattoidi (v. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie endocrine

Raro: irsutismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: stati iperglicemici (15%), diabete mellito (12%), iperkaliemia (12%).

Comune: ipomagnesemia, ipofosfatemia, ipokaliemia, ipocalcemia, iponatriemia, sovraccarico di liquidi, iperuricemia, diminuzione dell'appetito, anoressia, acidosi metabolica, iperlipidemia, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, altri disturbi elettrolitici.

Non comune: disidratazione, ipoproteinemia, iperfosfatemia, ipoglicemia.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (14%).

Comune: sintomi d'ansia, confusione e disorientamento, depressione, umore depressivo, disturbi affettivi e dell'umore, incubi, allucinazioni, psicopatie.

Non comune: disturbi psicotici.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: tremore (26%), cefalea (16%).

Comune: crampi, disturbi della coscienza, parestesie e diastesie, neuropatie periferiche, vertigini, dislessia, disturbi del sistema nervoso.

Non comune: coma, sanguinamenti del sistema nervoso centrale e apoplessia, paralisi e paresi, encefaolpatia, disturbi della parola e dell'articolazione, amnesia.

Raro: aumento del tono muscolare.

Molto raro: miastenia.

Non nota: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES).

Patologie dell'occhio

Comune: vista offuscata, fotofobia.

Non comune: cataratta.

Raro: cecità.

Non nota: neuropatia ottica.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: acufene.

Non comune: ipoacusia.

Raro: intorpidimento neurosensoriale.

Molto raro: limitata capacità uditiva.

Patologie cardiache

Comune: disturbi ischemici dei vasi sanguigni cardiaci, tachicardia.

Non comune: insufficienza cardiaca, aritmia ventricolare e arresto cardiaco, aritmie sopraventricolari, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, palpitazioni, anomalie dell'ECG, frequenza e ritmo cardiaci anormali, infarto del miocardio.

Raro: versamento pericardico.

Molto raro: ecocardiogramma anomalo, prolungamento del QT nell'elettrocardiogramma, torsioni di punta.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione (22%).

Comune: emorragia, eventi tromboembolici e ischemici, patologie vascolari periferiche, patologie vascolari ipotensive.

Non comune: trombosi venosa profonda, shock.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea, versamento pleurico, faringite, tosse, gonfiore e infiammazione delle mucose nasali.

Non comune: insufficienza respiratoria, infiltrazione polmonare, asma.

Raro: sindrome da sofferenza respiratoria acuta.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (17%), nausea (11%).

Comune: segni e sintomi gastrointestinali, emesi, dolori a livello del tratto gastrointestinale e dell'area addominale, infiammazione gastrointestinale, emorragie del tratto gastrointestinale, ulcerazione e perforazione gastrointestinale, ascite, stomatite e ulcerazione, segni sintomi dispeptici, stipsi, flatulenza, meteorismo e gonfiore, feci molli.

Non comune: ileo paralitico, peritonite, pancreatite acuta e cronica, valori di amilasi aumentati, reflusso gastroesofageo, disturbi dello svuotamento gastrico.

Raro: subileo, pseudocisti pancreatica.

Patologie epatobiliari

Comune: Test della funzionalità epatica anormali, colestasi e itterizia, danni epatocellulari ed epatite, colangite.

Raro: trombosi dell'arteria epatica, arteriopatia ostruttiva delle vene epatiche.

Molto raro: insufficienza epatica, stenosi biliare.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito, esantema, alopecia, acne, aumento della sudorazione.

Non comune: dermatite, fotosensibilità.

Raro: epidermiolisi tossica acuta (sindrome di Lyell).

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia, crampi muscolari, dolori articolari, mal di schiena.

Non comune: patologie articolari.

Raro: riduzione della mobilità.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: disturbo della funzionalità renale (31%).

Comune: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, oliguria, necrosi tubulare, nefropatia tossica, anomalie urinarie, sintomi a livello della vescica e dell'uretra.

Non comune: anuria, sindrome emolitica uremica.

Molto raro: nefropatia, cistite emorragica.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: dismenorrea e sanguinamento uterino.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia, febbre, edema, dolori e disturbi, aumento dei livelli ematici della fosfatasi alcalina, disturbo della percezione della temperatura corporea, aumento di peso.

Non comune: insufficienza multiorgano, malattia simil-influenzale, intolleranza alla temperatura, tremore, sensazione di malessere, sensazione di oppressione al petto, aumento della concentrazione ematica della lattato deidrogenasi, perdita di peso.

Raro: sete, cadute, oppressione al petto, ulcera.

Molto raro: aumento del tessuto adiposo.

Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura

Comune: disturbo della funzionalità primaria dell'organo trapiantato.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Il dolore a livello delle estremità è stato descritto in una serie di casi pubblicati come elemento della sindrome dolorosa indotta da inibitori della calcineurina (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome, CIPS). Tale patologia si manifesta sotto forma di dolore crescente e acuto, bilaterale e simmetrico, a livello delle estremità inferiori e può essere dovuta a livelli di tacrolimus superiori a quelli terapeutici. È possibile che la sindrome risponda a una riduzione della dose di tacrolimus. In alcuni casi, è necessario passare a un immunosoppressore differente.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Al momento si dispone solo di poche esperienze di sovradosaggio. È stato riportato di più casi nei quali tacrolimus è stato inavvertitamente assunto in dosi elevate. In tali casi, sono stati osservati i seguenti sintomi: tremore, cefalea, nausea e vomito, infezioni, orticaria, letargia e aumento dei livelli di azoto ureico, creatinina sierica e alanina aminotransferasi.

Non è disponibile un antidoto specifico al tacrolimus. In caso di sovradosaggio, occorre adottare misure di supporto generali e procedere a un trattamento sintomatico.

In conseguenza del suo elevato peso molecolare, della sua bassa solubilità e dell'elevato legame agli eritrociti e alle proteine plasmatiche si può supporre che tacrolimus non sia dializzabile.

In un singolo paziente con concentrazioni ematiche di tacrolimus molto elevate è stato possibile ridurre tali concentrazioni tossiche per mezzo di emofiltrazione o emodialfiltrazione. In caso di intossicazione orale, può essere utile ricorrere a una lavanda gastrica e/o all'assunzione di rimedi assorbenti (ad es. carbone attivo) qualora tali misure siano adottate dopo breve tempo dal sovradosaggio.

Proprietà/effetti

Codice ATC

L04AD02

Gruppo farmacoterapeutico: inibitori della calcineurina

Meccanismo d’azione

Tacrolimus inibisce specificamente la formazione di linfociti citotossici, principali responsabili del rigetto dell'organo trapiantato. Il tacrolimus sopprime l'attivazione delle cellule T e la proliferazione delle cellule B dipendente dai linfociti T helper, sopprime inoltre il legame con le linfochine (come interleuchina 2, interleuchina 3 e interferone gamma) nonché l'espressione del recettore dell'interleuchina 2.

Farmacodinamica

A livello molecolare, gli effetti del tacrolimus sono mediati dal legame a una proteina citosolica (FKBP12), responsabile dell'arricchimento del principio attivo all'interno della cellula. Il complesso costituito da FKBP12 e tacrolimus crea un legame specifico e competitivo con la calcineurina e la inibisce. Questo porta a un'inibizione calcio-dipendente dei canali di trasduzione del segnale delle cellule T e impedisce la trascrizione di una determinata serie di geni della linfochina.

Tacrolimus è un immunosoppressore ad alta efficacia, la cui attività è stata dimostrata sia in vitro sia in vivo.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di ADVAGRAF e Prograf, entrambi in associazione a corticosteroidi, sono state confrontate in 471 pazienti riceventi un trapianto di fegato de novo. La percentuale di rigetto acuto, confermato da biopsia, entro le prime 24 settimane dopo il trapianto è stata del 32,6% nel gruppo ADVAGRAF (N=237) e del 29,3% nel gruppo Prograf (N=234). La differenza tra i trattamenti (ADVAGRAF – Prograf) era del 3,3% (intervallo di confidenza del 95% [-5,7%, 12,3%]). I tassi di sopravvivenza a 12 mesi erano dell'89,2% per ADVAGRAF e del 90,8% per Prograf. La sopravvivenza dell'organo a 12 mesi è risultata essere dell'85,3% per ADVAGRAF e dell'85,6% per Prograf.

L'efficacia e la sicurezza di ADVAGRAF e Prograf, entrambi in associazione a micofenolato mofetile (MMF) e a corticosteroidi, sono state confrontate in 667 pazienti riceventi un trapianto di rene de novo. La percentuale di rigetto acuto, confermato da biopsia, entro le prime 24 settimane dopo il trapianto è stata del 18,6% nel gruppo ADVAGRAF (N=331) e del 14,9% nel gruppo Prograf (N=336). La differenza tra i trattamenti (ADVAGRAF – Prograf) era del 3,8% (intervallo di confidenza del 95% [-2,1%, 9,6%]). I tassi di sopravvivenza a 12 mesi erano del 96,9% per ADVAGRAF e del 97,5% per Prograf. La sopravvivenza dell'organo a 12 mesi è risultata essere del 91,5% per ADVAGRAF e del 92,8% per Prograf.

L'efficacia e la sicurezza di Prograf, ciclosporina e ADVAGRAF, tutti in associazione a induzione con l'anticorpo basiliximab, a MMF e a corticosteroidi, sono state confrontate in 638 pazienti riceventi un trapianto di rene de novo. L'incidenza di fallimento di efficacia a 12 mesi (definito come morte, perdita dell'organo, rigetto acuto confermato da biopsia, o perdita al follow-up) era del 14,0% nel gruppo ADVAGRAF (N=214), del 15,1% nel gruppo Prograf (N=212) e del 17,0% nel gruppo ciclosporina (N=212). La differenza tra i trattamenti era del -3,0% (ADVAGRAF-ciclosporina) (intervallo di confidenza del 95,2% [-9,9%, 4,0%]) per ADVAGRAF vs. ciclosporina e del -1,9% (Prograf-ciclosporina) (intervallo di confidenza del 95,2% [-8,9%, 5,2%]) per Prograf vs. ciclosporina. I tassi di sopravvivenza a 12 mesi sono risultati pari a 98,6% per ADVAGRAF, a 95,7% per Prograf e a 97,6% per ciclosporina. La sopravvivenza dell'organo a 12 mesi è risultata essere del 96,7% per ADVAGRAF, del 92,9%per Prograf e del 95,7% per ciclosporina.

I tassi di sopravvivenza a 48 mesi erano del 93,8% per ADVAGRAF e del 93,2% per Prograf. La sopravvivenza dell'organo a 48 mesi è risultata essere dell'88,1% per ADVAGRAF e dell'85,4% per Prograf.

Farmacocinetica

Assorbimento

Gli studi condotti su esseri umani hanno dimostrato che il tacrolimus viene assorbito lungo l'intero tratto gastrointestinale. In generale, il tacrolimus disponibile viene assorbito velocemente.

ADVAGRAF è una formulazione di tacrolimus ad azione ritardata. Ciò causa un prolungamento del profilo di assorbimento in seguito alla somministrazione per via orale, nell'ambito del quale la concentrazione ematica di picco (C_max) viene raggiunta in media dopo ca. 2 ore (t_max).

L'assorbimento può variare e la biodisponibilità media del tacrolimus a somministrazione orale (analizzato con la formulazione Prograf capsule) si situa nell'intervallo 20-25% (campo di oscillazione individuale nei pazienti adulti 6-43%).

La biodisponibilità orale di tacrolimus risultava ridotta se assunto dopo un pasto. La velocità e l'entità dell'assorbimento di ADVAGRAF diminuiscono in caso di assunzione con alimenti.

Il flusso di bile non ha alcun influsso sull'assorbimento di tacrolimus quindi è possibile iniziare il trattamento con ADVAGRAF per via orale.

Allo stato di equilibrio dinamico non sussiste alcuna correlazione tra l'AUC e i livelli di valle di ADVAGRAF nel sangue intero. Pertanto, il monitoraggio dei livelli di valle nel sangue intero fornisce stime attendibili circa l'esposizione sistemica.

Distribuzione

Negli esseri umani, la distribuzione di tacrolimus dopo un'infusione endovenosa può essere descritta con un modello bicompartimentale. Nella circolazione sistemica tacrolimus si lega in elevate quantità agli eritrociti, di conseguenza il rapporto di concentrazione sangue intero-plasma è di ca. 20:1.

Nel plasma, il tacrolimus si lega per la maggior parte (>98,8%) alle proteine plasmatiche, principalmente a sieroalbumina e alfa-1 glicoproteina acida.

Il tacrolimus presenta una distribuzione ampia nell'organismo. Allo stato di equilibrio dinamico, il volume di distribuzione correlato al livello plasmatico è di ca. 1'300 l (in volontari sani). Il volume di distribuzione calcolato in base alle concentrazioni nel sangue intero si attesta, in media, a 47,6 l.

Metabolismo

Tacrolimus è una sostanza con una clearance ridotta. Nei soggetti sani, la clearance media dell'intero organismo, accertata mediante le concentrazioni nel sangue intero, è pari a 2,25 l/h.

Negli adulti con trapianto di fegato, rene e cuore sono stati rilevati valori da 4,1 l/ora, 6,7 l/ora o 3,9 l/ora. Fattori quali un ematocrito inferiore e una ridotta concentrazione proteica, che causano un aumento della frazione libera di tacrolimus, o un incremento del metabolismo dovuto al trattamento con corticosteroidi sembrano essere responsabili dei valori di clearance più elevati osservati in seguito al trapianto.

Tacrolimus viene metabolizzato ampiamente nel fegato, principalmente dal citocromo P450-3A4 (CYP3A4) e dal citocromo P450-3A5 (CYP3A5). Tacrolimus è inoltre metabolizzato nella parete intestinale. È stato possibile dimostrare diversi metaboliti dei quali, in vitro, solo uno mostrava una attività immunosoppressiva paragonabile all'effetto di tacrolimus. Gli altri metaboliti provocavano solo una immunosoppressione ridotta o non provocavano alcuna attività in tal senso.

Nella circolazione sistemica è presente solo un metabolita inattivo in quantità limitate. Di conseguenza, i metaboliti non contribuiscono in alcun modo all'effetto farmacologico del tacrolimus.

Tacrolimus ha un'emivita lunga e variabile da caso a caso. In volontari sani, l'emivita media nel sangue intero era di ca. 43 ore.

Eliminazione

Sia nella somministrazione endovenosa che in quella orale di tacrolimus marcato al ¹⁴C, la maggior parte della radioattività è stata eliminata attraverso le feci. Circa il 2% della radioattività veniva eliminato tramite le urine. La percentuale di tacrolimus immodificato nelle urine e nelle feci è inferiore all'1%. Da ciò, si evince che il tacrolimus viene metabolizzato quasi completamente prima dell'eliminazione, che avviene principalmente tramite la bile.

Dati preclinici

Studi di tossicità condotti su ratti e babbuini hanno dimostrato che reni e pancreas sono gli organi bersaglio tossicologici più importanti di tacrolimus.

Nei ratti, tacrolimus ha avuto effetti tossici sul sistema nervoso e gli occhi. Nei conigli, in seguito alla somministrazione per via endovenosa di tacrolimus, è possibile che si verifichino effetti cardiotossici reversibili.

Nei ratti e nei conigli, solo se assunto in dosi tossiche per la madre il tacrolimus provoca tossicità embriofetale.

Nei ratti, a queste dosi veniva influenzata anche la capacità riproduttiva degli animali femmina, compresa la nascita.

Il peso alla nascita, la vitalità e la crescita dei cuccioli risultavano ridotte dopo somministrazione di dosi tossiche.

Nei ratti, la fertilità degli esemplari di sesso maschile è risultata compromessa a causa di spermatozoi in numero inferiore e con motilità ridotta.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Tacrolimus non è compatibile con il PVC (polivinilcloride). Tubi, siringhe e altri dispositivi utilizzati per la produzione di una sospensione dal contenuto di ADVAGRAF capsule devono essere privi di PVC.

Stabilità

ADVAGRAF non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo l'apertura dell'involucro di alluminio, tutte le capsule devono essere consumate entro 12 mesi.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare nella confezione originale a temperatura ambiente (15-25 °C), proteggere dall'umidità e conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Le capsule di ADVAGRAF a rilascio ritardato devono essere ingerite subito dopo essere state rimosse dal blister. Il paziente deve prestare attenzione a non ingerire l'agente essiccante.

Sulla base degli effetti immunosoppressivi di tacrolimus è opportuno che durante la preparazione si eviti l’inalazione o il contatto diretto della pelle o delle mucose con le formulazioni contenute nei prodotti di tacrolimus per l’iniezione, in polvere o in granulato. In caso di contatto di questo tipo, la pelle deve essere lavata e gli occhi devono essere sciacquati.

Numero dell’omologazione

58809 (Swissmedic)

Confezioni

Blister trasparenti di alluminio PVC/PVDC confezionati in un involucro di alluminio con un agente essiccante. Ogni blister contiene 10 capsule.

ADVAGRAF 0.5 mg capsule retard: confezioni da 50 capsule a rilascio ritardato (A)

ADVAGRAF 1 mg capsule retard: confezioni da 50 capsule a rilascio ritardato (A)

ADVAGRAF 3 mg capsule retard: confezioni da 50 capsule a rilascio ritardato (A)

ADVAGRAF 5 mg capsule retard: confezioni da 50 capsule a rilascio ritardato (A)

Titolare dell’omologazione

Astellas Pharma SA, 8304 Wallisellen

Stato dell’informazione

Dicembre 2025