PYLERA^®

Medius AG

Composizione

Principi attivi

bismuto subcitrato potassio, metronidazolo, tetraciclina cloridrato.

Sostanze ausiliarie

lattosio monoidrato (61 mg), talco, magnesio stearato, biossido di titanio (E171), gelatina, acqua depurata, inchiostro di stampa: gommalacca, glicole propilenico (E 1520), ossido di ferro rosso (E 172).

Una capsula rigida contiene 35.06 mg di potassio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule rigide.

Ogni capsula rigida contiene 140 mg di bismuto subcitrato potassio (equivalente a 40 mg di ossido di bismuto (III)), 125 mg di metronidazolo e 125 mg di tetraciclina cloridrato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

In combinazione con l'inibizione acida da omeprazolo, Pylera è indicato per l'eradicazione dell'infezione da Helicobacter pylori e per la terapia e la riduzione del tasso di recidiva delle ulcere peptiche indotte da H. pylori:

·in pazienti in cui è fallito un precedente tentativo di trattamento con una combinazione tripla

oppure

·in pazienti in cui è stata dimostrata l'infezione da H. pylori resistente alla claritromicina o a maggiore rischio di infezione.

Posologia/Impiego

Adulti

Ogni dose di Pylera contiene 3 capsule rigide identiche. Ogni dose deve essere assunta quattro volte al giorno: 3 capsule rigide dopo colazione, 3 capsule rigide dopo pranzo, 3 capsule rigide dopo cena e 3 capsule rigide prima di coricarsi (preferibilmente dopo uno spuntino), per un totale di 12 capsule rigide al giorno nell'arco di 10 giorni. Assieme alla dose di Pylera dopo colazione e dopo cena deve essere assunta due volte al giorno anche una capsula/compressa di omeprazolo da 20 mg, per tutti e 10 i giorni di terapia.

Tabella 1: Schema posologico giornaliero per Pylera

Le dosi saltate possono essere compensate prolungando la terapia oltre i 10 giorni previsti dal normale schema posologico fino a esaurimento di tutto il farmaco. I pazienti non devono assumere due dosi contemporaneamente. Se si dimenticano più di 4 dosi consecutive (1 giorno), consultare il medico curante.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica o renale

Pylera è controindicato nei pazienti con disfunzione renale o epatica (vedi  «Controindicazioni, Avvertenze e misure precauzionali»). La sicurezza e l'efficacia di Pylera in pazienti con disfunzione epatica o renale non sono state valutate.

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

L'esperienza di somministrazione nei pazienti anziani è limitata. In generale, nel prescrivere Pylera a questo gruppo di pazienti si dovrebbe tener conto della maggiore prevalenza di disfunzioni epatiche, renali o cardiache, nonché della presenza di malattie concomitanti e dell'assunzione di molteplici terapie mediche.

Bambini e adolescenti (sotto i 18 anni)

Pylera è controindicato nei bambini di età inferiore ai 12 anni (vedi «Controindicazioni»); Pylera non è raccomandato negli adolescenti di età compresa tra i 12 e i 18 anni.

Modo di somministrazione

Uso orale. Non aprire le capsule rigide. Deglutirle senza masticarle. Pylera e omeprazolo devono essere assunti dopo i pasti, da seduti, con un bicchiere pieno d'acqua (250 ml) per ridurre il rischio di insorgenza di ulcera esofagea causata dalla tetraciclina cloridrato (vedi «Effetti indesiderati»). Ciò vale in particolare per la dose assunta prima di coricarsi. I pazienti non devono coricarsi subito dopo aver assunto Pylera e omeprazolo.

Controindicazioni

·Gravidanza e allattamento

·Bambini e adolescenti (fino a 12 anni)

·Pazienti con disfunzione renale o epatica

·Ipersensibilità ai principi attivi, ad altri derivati del nitroimidazolo o ad uno degli eccipienti elencanti nella composizione

·Pazienti con sindrome di Cockayne (cfr. «Effetti indesiderati»).

Avvertenze e misure precauzionali

Sono stati segnalati pochi casi di encefalopatie associati all'assunzione di dosi eccessive di diversi prodotti contenenti bismuto nell'arco di trattamenti prolungati; i risultati sono stati tuttavia reversibili alla sospensione del trattamento. Inoltre, sono stati riferiti casi molto rari di encefalopatia dovuti all'utilizzo del metronidazolo (vedi «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi di encefalopatia associata all'uso di Pylera dopo il suo lancio sul mercato (vedi «Effetti indesiderati»).

I pazienti trattati con metronidazolo, generalmente per lunghi periodi di tempo, hanno manifestato neuropatia periferica. Sono stati tuttavia segnalati anche casi di neuropatia periferica dopo l'assunzione di Pylera. L'insorgenza di segni neurologici anomali richiede l'immediata sospensione di Pylera. Pylera deve essere somministrato con cautela nei pazienti con malattie del sistema nervoso centrale (vedi «Effetti indesiderati»).

Durante la terapia con tetracicline i pazienti possono manifestare candidosi orale, vulvovaginite e prurito anale, principalmente a causa dell'eccessiva proliferazione della Candida albicans, da trattare con antimicotici. In combinazione con la terapia, può verificarsi una crescita eccessiva di organismi coliformi resistenti come Pseudomonas spp. e Proteus spp. che possono causare diarrea. Occasionalmente, l'uso di tetracicline ha provocato casi più gravi di enterocolite dovuta a una superinfezione con stafilococchi resistenti e di colite pseudomembranosa indotta da Clostridium difficile. Se si verifica una superinfezione, occorre sospendere Pylera e intraprendere un trattamento adeguato (vedi «Effetti indesiderati»).

In alcuni pazienti trattati con tetracicline si sono verificati casi di fotosensibilità che hanno causato reazioni di ustione solare eccessiva. I pazienti inclini a essere esposti alla luce diretta del sole o alla luce ultravioletta devono essere informati del rischio di questa reazione durante l'assunzione di farmaci con tetraciclina. Il trattamento deve essere sospeso ai primi segni di eritema cutaneo.

Per ridurre il rischio di irritazione e ulcera esofagea, si raccomanda l'assunzione di una quantità sufficiente di liquidi, in particolare per quanto concerne la dose di tetraciclina cloridrato assunta prima di coricarsi (vedi «Effetti indesiderati»).

Il metronidazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti con segni o anamnesi di discrasia ematica e la conta leucocitaria deve essere controllata prima e dopo il trattamento. In rari casi, l'uso prolungato di metronidazolo ha provocato una lieve leucopenia (vedi «Effetti indesiderati»).

Durante il trattamento con metronidazolo sono stati segnalati casi di gravi reazioni cutanee bollose, quali la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) o la pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) (cfr. Effetti indesiderati). Se si manifestano sintomi o segni di SJS, TEN o AGEP, il trattamento con Pylera deve essere interrotto immediatamente.

Con la tetraciclina sono comparsi esantemi fissi da farmaco che sono stati associati a una maggiore gravità con le somministrazioni successive, inclusi esantemi fissi da farmaco bollosi generalizzati (cfr. Effetti indesiderati). In caso di comparsa di reazioni cutanee gravi, il medicamento deve essere interrotto immediatamente e deve essere avviata una terapia adeguata.

Durante il trattamento con Pylera può essere necessario ridurre la dose di anticoagulanti orali come l'acenocumarolo e il fenoprocumone (il metronidazolo può prolungare il tempo di tromboplastina). Il tempo di tromboplastina dovrebbe essere monitorato. Non vi è interazione con l'eparina (vedi «Interazioni»). L'omeprazolo può ritardare l'eliminazione dell'acenocumarolo e del fenoprocumone. Può essere pertanto necessaria una riduzione della dose di acenocumarolo e fenoprocumone.

Durante la terapia con Pylera e per almeno 24 ore dopo la conclusione del trattamento, si deve evitare il consumo di bevande alcoliche (vedi «Interazioni»).

Negli adulti l'uso di tetraciclina è stato associato a pseudotumor cerebri (ipertensione intracranica benigna), le cui manifestazioni cliniche tipiche sono mal di testa e visione offuscata. Benché questa malattia e i sintomi a essa associati di solito scompaiano rapidamente dopo l'interruzione della somministrazione di tetraciclina, sono possibili sequele permanenti (vedi «Effetti indesiderati» e «Interazioni» con i retinoidi).

In rari casi la sindrome miastenica è stata segnalata in associazione alla tetraciclina. Si consiglia cautela nei pazienti affetti da miastenia grave in quanto può sussistere un rischio di peggioramento della malattia (vedi «Effetti indesiderati»).

È stato segnalato che l'uso concomitante di tetraciclina e metossiflurano provoca tossicità renale fatale. L'uso del metossiflurano nei pazienti sottoposti a terapia con Pylera deve pertanto essere evitato.

Il bismuto assorbe i raggi X e può quindi interferire con le procedure radiologiche diagnostiche nel tratto gastrointestinale.

Il bismuto può causare un temporaneo e innocuo oscuramento delle feci. Tuttavia, questo non influisce sugli esami standard del sangue occulto.

Il metronidazolo può interferire con alcuni valori ematochimici, come l'aspartato aminotransferasi (AST, SGOT), l'alanina aminotransferasi (ALT, SGPT), il lattato deidrogenasi (LDH), i trigliceridi e l'esochinasi glucosio. Si possono ottenere valori pari a zero. In tutti gli esami in cui si sono verificate tali interferenze, è generalmente coinvolto un dosaggio enzimatico accoppiato all'ossidoriduzione del nicotinamide (NAD). L'interferenza è dovuta alla somiglianza dei picchi di assorbimento di NADH (340 nm) e del metronidazolo (322 nm) con un valore di pH 7.

I pazienti affetti da sindrome di Cockayne devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente i sintomi di potenziali lesioni epatiche al loro medico curante e di interrompere l'assunzione del metronidazolo.

Pylera contiene circa 420.72 mg di potassio (3 x 4 capsule rigide da 35.06 mg di potassio ciascuna) per dose. Da tenere in considerazione in pazienti con ridotta funzionalità renale o in pazienti che seguono una dieta a base di potassio controllato (dieta a basso contenuto di potassio).

Pylera contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere Pylera.

Interazioni

Non sono stati condotti studi di interazione formale con Pylera. Di seguito verranno pertanto elencate le interazioni osservate nei diversi principi attivi di Pylera e presentate nei relativi Riassunti delle caratteristiche del prodotto o descritte nella letteratura specialistica.

Nei pazienti trattati con Pylera occorre verificare prima del trattamento la necessità della somministrazione concomitante di altri farmaci. Sebbene non siano emerse interazioni specifiche associate a una terapia associata, i pazienti trattati contemporaneamente con numerosi altri farmaci sono generalmente più a rischio di sviluppare effetti indesiderati. Tali pazienti devono pertanto essere trattati con cautela.

Con medicamenti contenenti metronidazolo sono stati segnalati prolungamenti del QT, specialmente quando usati insieme a farmaci che possono prolungare l'intervallo QT.

Interazioni con il bismuto

La ranitidina aumenta l'assorbimento del bismuto.

L'omeprazolo aumenta l'assorbimento del bismuto.

Per ridurre l'assorbimento del bismuto si raccomanda pertanto di assumere Pylera e omeprazolo a stomaco pieno.

Interazioni con il metronidazolo

Litio

Dall'osservazione di alcuni casi è emerso che il metronidazolo può accelerare la comparsa di segni di tossicità da litio in pazienti trattati con dosi elevate di litio. In questi pazienti si raccomanda pertanto un attento monitoraggio dei livelli di litio.

Alcool/disulfiram

Il metronidazolo provoca una reazione ben documentata con l'alcool simile a disulfiram (crampi addominali, nausea, vomito, cefalea, arrossamento). Reazioni psicotiche sono state riportate in pazienti alcolisti in trattamento con il metronidazolo che avevano usato disulfiram nelle 2 settimane precedenti.

Anticoagulanti

È stato segnalato che il metronidazolo potenzia l'effetto anticoagulante del warfarin e altri anticoagulanti cumarinici orali, determinando un prolungamento del tempo di protrombina. Pertanto, durante il trattamento con Pylera è necessario monitorare ed eventualmente modificare la dose del farmaco anticoagulante.

Fenitoina, fenobarbital

L'assunzione contemporanea di farmaci che stimolano gli enzimi microsomiali epatici, come fenitoina o fenobarbital, può accelerare l'eliminazione di metronidazolo, con una conseguente riduzione dei livelli plasmatici. In tali casi è stata osservata anche una riduzione della clearance della fenitoina. Non è nota la rilevanza clinica di una ridotta esposizione sistemica al metronidazolo poiché non è stata accertata l'efficacia dell'attività antimicrobica sistemica anti-Helicobacter pylori rispetto a quella locale.

5-Fluorouracile

Il metronidazolo riduce la clearance del 5-fluorouracile e può pertanto causare un aumento della tossicità di 5-fluorouracile.

Ciclosporina

I pazienti trattati con ciclosporina sono esposti al rischio di livelli sierici più elevati di ciclosporina. Le concentrazioni sieriche di ciclosporina e di creatinina devono essere monitorate attentamente quando occorre co-somministrare i due farmaci.

Busulfano

Il metronidazolo può aumentare i livelli plasmatici di busulfano, il che può provocare una grave tossicità del busulfano.

Interazioni con la tetraciclina

Metossiflurano

È stato segnalato che l'assunzione concomitante di tetraciclina e metossiflurano provoca tossicità renale fatale.

Anticoagulanti

È stato dimostrato che la tetraciclina riduce l'attività plasmatica della protrombina. All'inizio del trattamento con Pylera è pertanto giustificato il frequente monitoraggio della terapia anticoagulante in combinazione con un adeguato aggiustamento del dosaggio dell'anticoagulante.

Penicillina

Poiché i medicamenti batteriostatici, come la classe di antibiotici delle tetracicline, possono interferire con l'azione battericida della penicillina, non è consigliabile somministrare contemporaneamente tali medicamenti.

Antiacidi, preparazioni a base di ferro e prodotti lattiero-caseari

Gli antiacidi contenenti alluminio, calcio o magnesio, i preparati contenenti ferro, zinco o bicarbonato di sodio o i latticini interferiscono con l'assorbimento della tetraciclina. Non si conosce la rilevanza clinica di una ridotta esposizione sistemica alla tetraciclina poiché non è stato accertato il ruolo relativo dell'attività antimicrobica sistemica contro l'Helicobacter pylori rispetto a quella locale. Pertanto, questi prodotti non devono essere consumati in concomitanza con Pylera.

Retinoidi

È stato osservato che la co-somministrazione di retinoidi e tetracicline provoca un aumento nell'incidenza di ipertensione intracranica benigna. È da evitarne pertanto l'uso concomitante (vedi «Avvertenze e precauzioni di impiego»). Occorre valutare la possibilità di sospendere la somministrazione di retinoidi nel breve periodo di trattamento con Pylera.

Atovaquone

La tetraciclina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di atovaquone.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

In base all'esperienza nell'uomo, la tetraciclina cloridrato (un componente di Pylera), se somministrata durante la gravidanza, ha effetti sullo sviluppo dentale e del sistema scheletrico.

Pylera è controindicato durante la gravidanza (vedi «Controindicazioni»).

Non sono disponibili dati relativi all'uso di Pylera nelle donne in gravidanza.

Non sono disponibili dati sugli animali relativamente agli effetti del bismuto subcitrato potassio. Gli studi condotti sugli animali relativi agli effetti del bismuto subcitrato colloidale (che è simile al bismuto subcitrato potassio in termini di proprietà fisico-chimiche, strutturali, biologiche (in vitro) e farmacocinetiche) e del metronidazolo sulla tossicità riproduttiva sono insufficienti.

Allattamento

Il metronidazolo viene escreto nel latte materno in concentrazioni simili a quelle presenti nel plasma.

Non è noto se il bismuto subcitrato potassio o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

La tetraciclina cloridrato viene escreta nel latte materno. Sono stati osservati effetti sullo sviluppo dentale di neonati allattati al seno/figli di donne trattate con tetraciclina cloridrato.

Pylera è controindicato durante l'allattamento (vedi «Controindicazioni»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non è stato effettuato alcun tipo di studio al riguardo.

Considerate le proprietà farmacodinamiche note dei principi attivi di Pylera, non si prevedono effetti sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, non sono stati condotti studi clinici per documentarne l'assenza.

Convulsioni e vertigini sono state segnalate in pazienti trattati con metronidazolo. Negli adulti l'uso della tetraciclina è stato associato a pseudotumor cerebri (ipertensione intracranica benigna), le cui manifestazioni cliniche includono un offuscamento temporaneo della vista (vedi «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere informati della possibilità che si verifichino questi effetti indesiderati e avvertiti di non guidare o usare macchinari, laddove si manifestino tali sintomi.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati con Pylera in associazione all'omeprazolo osservati nel corso di studi clinici controllati corrispondono al profilo di sicurezza noto di bismuto subcitrato potassio, metronidazolo e tetraciclina cloridrato somministrati separatamente.

Gli effetti indesiderati più comuni (molto comuni) osservati durante il trattamento con Pylera includono (in ordine di frequenza decrescente): feci anomale, diarrea, nausea e disgeusia (percezione di un sapore metallico).

Reazioni avverse cutanee gravi, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell: potenzialmente mortale) sono state osservate con l'uso di Pylera e dei suoi componenti individuali, metronidazolo e tetraciclina. In caso di reazioni avverse cutanee gravi, il trattamento con Pylera deve essere interrotto immediatamente.

La colite pseudomembranosa (colite indotta da Clostridium difficile) e la neuropatia periferica sono state segnalate durante l'assunzione di Pylera (vedi «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con sindrome di Cockayne sono stati riferiti casi di epatotossicità grave irreversibile/insufficienza epatica acuta, compresi casi con esito fatale e comparsa molto rapida dopo l'avvio dell'uso sistemico di metronidazolo (cfr. «Controindicazioni»).

Gli effetti indesiderati elencati di seguito provengono dai dati raccolti da tre studi clinici controllati di fase III (540 pazienti esposti a Pylera) e dall'esperienza post-commercializzazione (inclusi i rapporti ufficiali, le segnalazioni spontanee e la letteratura specialistica).

Le frequenze sono definite secondo le seguenti classi: molto comune (≥1/10), comune (<1/10; ≥1/100), non comune (<1/100, ≥1/1000), raro (<1/1000, ≥1/10'000), molto raro (<1/10'000), sconoscuito (la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezione vaginale

Non comune: candidosi, candidosi orale, candidosi vaginale

Sconosciuta: colite pseudomembranosa

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità a farmaci

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: anoressia, riduzione dell'appetito

Disturbi psichiatrici

Non comune: ansia, depressione, insonnia

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: disgeusia (sapore metallico*, 10,2%)

Comune: mal di testa, vertigini, sonnolenza

Non comune: ipoestesia, parestesia, amnesia, tremore

Sconosciuta: neuropatia periferica, meningite asettica, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), sindrome cerebellare.

Patologie dell'occhio

Non comune: visione offuscata

Non nota: neuropatia ottica/neurite ottica

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigine

Non nota: disturbi uditivi/perdita dell'udito (inclusi disturbi uditivi neurosensoriali), tinnito

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (10,4%), nausea (10,6%), alterazioni fecali (feci nere*(17,2%)

Comune: vomito, dolore addominale (incluso dolore addominale nei quadranti superiori), dispepsia, costipazione, secchezza del cavo orale, flatulenza

Non comune: edema della lingua, ulcerazione della bocca, stomatite, distensione dell'addome, eruttazione, alterazione nel colore della lingua

Patologie epatobiliari

Comune: alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea (inclusi esantema maculo-papulare, esantema pruriginoso)

Non comune: orticaria, prurito

Sconosciuta: formazione di vescicole, esfoliazione cutanea, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome di DRESS (reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), esantema fisso da farmaco

Patologie renali e urinarie

Comune: cromuria

Patologie sistemiche

Comune: stato di astenia**

Non comune: dolore toracico, fastidio toracico

* Termine di basso livello (LLT: Lowest Level Term)

** Termine di alto livello (HLT: High-Level Term)

Le feci nere e l'alterazione nel colore della lingua possono verificarsi con i composti del bismuto, a causa della conversione in solfito di bismuto nel tratto gastrointestinale; la stomatite è stata attribuita ai sali di bismuto, ma è stata osservata anche in associazione all'uso del metronidazolo.

Come altri agenti antimicrobici, la tetraciclina può provocare superinfezioni. La candidosi (orale e vaginale) è verosimilmente dovuta alla tetraciclina.

Vertigini, disgeusia, cefalea e cromuria (urine di colore scuro) sono molto probabilmente attribuibili al metronidazolo.

In studi clinici su Pylera sono stati osservati aumenti delle transaminasi di carattere transitorio e reversibile.

Durante il trattamento con Pylera sono stati segnalati casi di sindrome cerebellare (ad es. atassia, disartria, disturbi della deambulazione, nistagmo e tremore), che possono regredire dopo l'interruzione del medicamento.

Altri importanti effetti indesiderati noti relativamente ai singoli componenti di Pylera:

Effetti indesiderati osservati in associazione ai composti del bismuto

·L'encefalopatia è stata associata all'uso di dosi elevate di differenti sali di bismuto per un periodo di tempo prolungato.

Effetti indesiderati osservati in associazione al metronidazolo

·Leuco-neutropenia reversibile in casi di trattamento prolungato; in rari casi: trombocitopenia reversibile.

·Convulsioni associate alla terapia con metronidazolo (generalmente a causa di dosi elevate o nei pazienti con disfunzione renale).

·Pazienti trattati con metronidazolo, generalmente per lunghi periodi di tempo, hanno manifestato neuropatia periferica. La sospensione del metronidazolo o una riduzione della dose determina generalmente la risoluzione completa o un miglioramento della neuropatia che, tuttavia, in alcuni pazienti può persistere malgrado queste misure.

·Anafilassi, disuria, cistite, incontinenza, pancreatite ed enterocolite pseudomembranosa.

·Sono stati segnalati casi molto rari di encefalopatia, epatite colestatica e ittero neipazienti trattati con metronidazolo.

·Con medicamenti contenenti metronidazolo sono stati segnalati prolungamenti del QT nell'elettrocardiogramma, specialmente quando usati insieme a medicamenti che possono prolungare l'intervallo QT.

Effetti indesiderati osservati in associazione alla tetraciclina cloridrato

·La colite pseudomembranosa provocata dalla proliferazione di Clostridium difficile è una potenziale complicanza dell'assunzione di tetraciclina. Come per altri antibiotici, possono manifestarsi ulteriori superinfezioni.

·In alcuni casi, l'insufficienza epatica è stata osservata in pazienti trattati con dosi elevate di tetraciclina e in pazienti con disfunzione renale.

·Sono stati segnalati casi di disfunzione renale dovuti alla tetraciclina, in particolare un peggioramento in pazienti con compromissione renale pre-esistente. Questi effetti sono correlati alla dose. In rari casi sono state segnalate insufficienza renale acuta e nefrite interstiziale.

·Durante lo sviluppo dentale può verificarsi un'alterazione permanente nel colore dei denti. Sono stati inoltre osservati casi di ipoplasia dello smalto dentale.

·Sono stati riferiti casi di ulcera esofagea dovuta alla tetraciclina, soprattutto dopo l'assunzione delle capsule o compresse con una quantità insufficiente di acqua, prima di coricarsi.

·L'uso di tetraciclina è anche associato all'insorgenza di anemia emolitica, porpora trombocitopenica, neutropenia ed eosinofilia, sebbene solo in rari casi.

·Sono stati segnalati episodi di pseudotumor cerebri (ipertensione intracranica benigna) negli adulti trattati con tetraciclina, mentre nei neonati sono stati riportati casi di protrusione delle fontanelle.

·Occasionalmente, in seguito all'uso di tetraciclina, è stata segnalata una maggiore debolezza muscolare (sindrome miastenica) in pazienti con miastenia grave.

·La fotosensibilità osservata nella maggior parte degli antibiotici a base di tetraciclina si verifica molto raramente in seguito all'uso di tetraciclina. Il principio attivo sembra essere di natura fototossica anziché fotoallergenica. La parestesia può essere un segno precoce di fototossicità imminente.

·Faringite, anafilassi, dermatite esfoliativa, sindrome di Lyell e pancreatite.

Disfunzione epatica

Negli studi clinici su Pylera sono stati osservati innalzamenti provvisori, di entità da lieve a moderata, degli enzimi epatici.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono consultare un medico o recarsi in pronto soccorso.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A02BD08

Meccanismo d'azione

Bismuto

L'azione precisa del bismuto nel trattamento delle infezioni da H. pylori è ancora sconosciuta. Sembra essere correlata a tossicità diretta sulla funzionalità della membrana, inibizione della sintesi proteica e cellulare, inibizione dell'attività dell'enzima ureasi, prevenzione della citoaderenza e della sintesi dell'ATP e un'interferenza competitiva aspecifica con il trasporto di ferro.

Metronidazolo

Il meccanismo di azione antimicrobico del metronidazolo dipende dalla riduzione del suo gruppo nitro da parte della nitroreduttasi e delle altre reduttasi in radicali nitroanionici. Questi radicali danneggiano il DNA dei batteri, causando un processo di morte cellulare.

Tetraciclina

La tetraciclina si lega in modo specifico alla sottounità 30S dei ribosomi e impedisce l'accesso del tRNA al complesso mRNA-ribosoma, interferendo così con la sintesi proteica.

Farmacodinamica

Pylera è una capsula a tripla combinazione fissa contenente bismuto subcitrato potassio, metronidazolo e tetraciclina cloridrato per l'eradicazione di H. pylori in combinazione con omeprazolo (terapia quadrupla).

Bismuto

La relazione PK/PD nel bismuto subcitrato non è stata accertata.

Metronidazolo

L'efficacia dipende principalmente dal rapporto della concentrazione sierica massima (C_max) con la concentrazione inibitoria minima (MIC) del patogeno e dal rapporto AUC (area sotto la curva di concentrazione) con la MIC del patogeno.

Tetraciclina

L'efficacia dipende principalmente dal rapporto AUC (area sotto la curva di concentrazione) con la MIC del patogeno.

Efficacia clinica

Sono stati condotti due studi comparativi, uno in Europa (studio pivotale) e uno negli Stati Uniti (studio complementare). Pylera in combinazione con il trattamento con omeprazolo per un periodo di 10 giorni è stato confrontato con la terapia standard con omeprazolo, amoxicillina e claritromicina (OAC), per un periodo di 7/10 giorni. In entrambi i casi si è trattato di studi di non inferiorità a gruppi paralleli, randomizzati, aperti, con controllo attivo, i quali hanno coinvolto soggetti con infezione da H. pylori confermata. I risultati sono riportati nella seguente tabella. In entrambi gli studi e per entrambi i gruppi di trattamento la compliance è risultata superiore al 95%.

Al fine di valutare l'impatto della resistenza antibiotica, sono state effettuate delle biopsie per la determinazione delle colture ed è stata testata la resistenza dei ceppi batterici a claritromicina e metronidazolo. La concentrazione inibitoria minima (MIC) che definisce la sensibilità è risultata ≤8 μg/ml per il metronidazolo e <1 μg/ml per la claritromicina. I risultati indicano che Pylera è efficace a prescindere dalla resistenza del ceppo batterico al metronidazolo o alla claritromicina.

Lo studio pivotale europeo ha inoltre indagato l'impatto delle ulcere sull'efficacia del trattamento. L'efficacia di Pylera è risultata identica nei pazienti con ulcera peptica (attiva o pregressa) e nei pazienti senza ulcera peptica.

I dati di sicurezza di questi studi sono inclusi nelle informazioni riassunte nel paragrafo «Effetti indesiderati».

Meccanismo(i) di resistenza

Bismuto

È stato dimostrato che la resistenza al bismuto nei batteri Gram-negativi dipende dal ferro e dal suo assorbimento. La resistenza all'azione inibitoria del bismuto è inversamente correlata alla concentrazione di ferro e dipende in larga misura dai meccanismi di trasporto del ferro.

Metronidazolo

Nell'Helicobacter pylori la resistenza è correlata a mutazioni del gene che codifica la nitroreduttasi del NADPH. Queste mutazioni impediscono la riduzione del gruppo nitro del metronidazolo da parte della nitroreduttasi.

Tetraciclina

Per la tetraciclina sono stati descritti i seguenti tre principali meccanismi di resistenza:

·riduzione dell'accumulo di tetraciclina a causa di una riduzione dell'afflusso di antibiotico o dell'acquisizione di una via di efflusso energia-dipendente,

·riduzione dell'accesso di tetraciclina al ribosoma a causa della presenza di proteine di protezione del ribosoma, e

·inattivazione enzimatica delle tetracicline.

È presente una resistenza crociata completa tra il metronidazolo e altri imidazoli e tra la tetraciclina e altre tetracicline.

Breakpoint

Bismuto

I breakpoint specie-correlati per il bismuto e l'H. pylori non sono stati determinati da EUCAST (Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica).

Metronidazolo

Il test per il metronidazolo è effettuato utilizzando le serie di diluizione tipiche. Di seguito sono riportate le concentrazioni inibitorie minime relative ai microrganismi sensibili e resistenti al metronidazolo.

Breakpoint EUCAST:

* principalmente in base alla farmacocinetica sierica

Tetraciclina

I breakpoint specie-correlati per la tetraciclina e l'H. pylori non sono stati definiti da EUCAST. Tuttavia, per tetraciclina e H. pylori è stato utilizzato un breakpoint di resistenza pari a 4 mg/l.

Prevalenza della resistenza acquisita

La prevalenza della resistenza per l'Helicobacter pylori varia per aree geografiche e tempo. Sono pertanto auspicabili dati sui rapporti di resistenza locale, soprattutto per assicurare un trattamento adeguato delle infezioni gravi. Se la resistenza locale mette in dubbio l'efficacia di Pylera, è necessario chiedere il consulto di un esperto. Soprattutto in caso di infezione grave o fallimento terapeutico, occorre una diagnosi microbiologica con conferma del microrganismo e della sua sensibilità ai principi attivi di Pylera.

Attualmente il tasso di resistenza dell'Helicobacter pylori alla tetraciclina è considerato inferiore al 5%, mentre il tasso di resistenza al metronidazolo è del 30-50% circa. I dati clinici indicano un lieve calo nel tasso di eradicazione dell'H. pylori dopo il trattamento con Pylera in pazienti con ceppi resistenti al metronidazolo.

Farmacocinetica

Assorbimento / Distribuzione / Metabolismo / Eliminazione

Bismuto subcitrato potassio (bismuto)

L'emivita di eliminazione del bismuto subcitrato potassio nel plasma e nel sangue è relativamente lunga. Si osserva accumulo di questo principio attivo dopo 4 dosi ripetute di Pylera somministrato in concomitanza con 20 mg di omeprazolo due volte al giorno per un periodo di 10 giorni. Le concentrazioni di bismuto allo stato stazionario nel plasma e nel sangue sono state rilevate generalmente entro il 4° giorno. Al 10° giorno le concentrazioni medie di bismuto sono risultate inferiori a 50 μg/l in tutti i soggetti. Tuttavia, in casi sporadici una percentuale di soggetti (rispettivamente 12 e 8 su 28 per le concentrazioni nel plasma e nel sangue) ha mostrato anche concentrazioni superiori a 50 μg/l, con valori superiori a 100 μg/l in 2 pazienti (in un caso per entrambe le concentrazioni, nell'altro solo per la concentrazione plasmatica), benché si trattasse di aumenti transitori durati meno di un'ora a ogni episodio.

Ad ogni prelievo fino al 10° giorno e allo stato stazionario al 10° giorno non sono emerse differenze marcate tra le concentrazioni di bismuto nel plasma e nel sangue, il che dimostra la distribuzione del bismuto nel compartimento delle cellule ematiche. L'emivita apparente di eliminazione terminale (T_½el) del bismuto nel plasma è stata stimata tra 21 e 90 ore. Al contrario, a causa della possibile associazione del bismuto con le cellule ematiche, il tempo T_½el del bismuto nel sangue è risultato più lungo (tra 192 e 605 ore nei singoli soggetti).

Metronidazolo

Dopo somministrazione orale il metronidazolo viene ben assorbito e il picco di concentrazione plasmatica si registra a 1-2 ore dall'assunzione. Le concentrazioni plasmatiche di metronidazolo sono proporzionali alla dose somministrata: la somministrazione orale di 500 mg produce un picco di concentrazione plasmatica di circa 12 μg/ml.

Il metronidazolo è presente nel plasma principalmente sotto forma di composto immodificato, con quantità inferiori del metabolita 2-idrossimetil. Una percentuale inferiore al 20% del metronidazolo circolante si lega alle proteine plasmatiche. Il metronidazolo è inoltre presente nel liquor cerebrospinale, nella saliva e nel latte materno in concentrazioni simili a quelle plasmatiche.

L'emivita media di eliminazione del metronidazolo nei soggetti sani è di 8 ore. La via di eliminazione principale del metronidazolo e dei suoi metaboliti è l'urina (dal 60% all'80% della dose). L'escrezione fecale corrisponde al 6-15% della dose. I metaboliti presenti nelle urine derivano principalmente dall'ossidazione della catena laterale [1-(β-idrossietil) 2-idrossimetil-5-nitroimidazolo e 2-metil-5-nitroimidazolo-1-yl-acido acetico] e dalla coniugazione del glucuronide. Circa il 20% del volume totale del metronidazolo viene eliminato senza subire alcuna mutazione. La clearance renale del metronidazolo è di circa 10 ml/min/1,73 m³.

La ridotta funzionalità renale non altera la farmacocinetica di metronidazolo dopo dose singola. Nei pazienti con disfunzione epatica la clearance plasmatica del metronidazolo risulta ridotta.

Tetraciclina cloridrato

La tetraciclina è assorbita (60-90%) nello stomaco e nel tratto superiore dell'intestino tenue. La presenza di cibo, latte o cationi può ridurre in misura significativa il grado dell'assorbimento. Nel plasma la tetraciclina presenta vari gradi di legame con le proteine plasmatiche. È concentrata dal fegato nella bile ed escreta nelle urine e nelle feci a concentrazioni elevate nella forma biologicamente attiva.

La tetraciclina è distribuita nella maggior parte dei tessuti e dei fluidi corporei. È distribuita nella bile e va incontro a vari gradi di ricircolo enteroepatico. La tetraciclina tende a localizzarsi nel tessuto tumorale, necrotico o ischemico, nel fegato e nella milza e a formare complessi di tetraciclina-ortofosfato di calcio nelle sedi di nuova formazione ossea o sviluppo dentale. La tetraciclina attraversa la placenta e viene escreta in percentuale elevata nel latte materno.

Pylera capsule

Non è stata stabilita la rilevanza clinica delle concentrazioni sistemiche rispetto a quelle locali dei principi attivi per l'attività antimicrobica di Pylera contro l'Helicobacter pylori.

È stato condotto uno studio comparativo su soggetti sani di sesso maschile relativo alla biodisponibilità di metronidazolo (375 mg), tetraciclina (375 mg) e bismuto subcitrato potassio (420 mg, equivalente a 120 mg di ossido di bismuto (Bi₂O₃)) somministrati come Pylera o in 3 distinte formulazioni in capsule. Si è osservato che i parametri farmacocinetici dei singoli principi attivi, somministrati come Pylera o nelle tre formulazioni separate, sono risultati identici.

I parametri farmacocinetici di metronidazolo, tetraciclina cloridrato e bismuto sono stati inoltre determinati con la somministrazione di Pylera a digiuno e a stomaco pieno. È stato riscontrato che il cibo ha ridotto l'assorbimento sistemico di tutti e tre i principi attivi di Pylera, con una riduzione dell'AUC del 6%, 34% e 60% rispettivamente per metronidazolo, tetraciclina cloridrato e bismuto. Tale riduzione dell'assorbimento di tutti e tre i principi attivi di Pylera a stomaco pieno non è considerata significativa da un punto di vista clinico. L'aumento del tempo di ritenzione gastrica può avere un effetto benefico in quanto è possibile che prolunghi l'esposizione di H. pylori a bismuto, metronidazolo e tetraciclina cloridrato. Pylera deve essere assunto dopo i pasti (colazione, pranzo e cena) e prima di coricarsi (preferibilmente con uno spuntino), in combinazione con omeprazolo due volte al giorno (colazione e cena) (vedi «Posologia/modo di somministrazione»).

Omeprazolo capsule

L'effetto dell'omeprazolo sull'assorbimento del bismuto è stato valutato in 34 soggetti sani trattati con Pylera (4 volte al giorno) con o senza omeprazolo (20 mg 2 volte al giorno) per 6 giorni. In presenza di omeprazolo l'assorbimento del bismuto contenuto in Pylera è aumentato in misura significativa rispetto alla sola assunzione di Pylera. I valori di C_max e AUC per Pylera senza omeprazolo sono risultati rispettivamente pari a 8,1 (84% CV) e 48,5 (28% CV). Con omeprazolo la C_max e l'AUC sono rispettivamente 25,5 (69% CV) e 140,9 (42% CV).

La neurotossicità dipendente dalla concentrazione è associata all'uso prolungato di bismuto ed è possibile che non si verifichi con un'assunzione di breve durata o a concentrazioni nel sangue inferiori a 50 ng/ml (allo stato stazionario). In seguito a dosi multiple di Pylera in combinazione con omeprazolo, un soggetto ha mostrato una concentrazione massima temporanea di bismuto (C_max) superiore a 50 ng/ml (73 ng/ml). Il paziente non presentava sintomi di neurotossicità durante lo studio. Non vi sono evidenze cliniche che indichino che un'esposizione di breve durata a concentrazioni di C_max superiori a 50 ng/ml sia associata a neurotossicità.

L'impatto della disfunzione renale ed epatica sull'esposizione a Pylera non è stato valutato; sono stati tuttavia condotti degli studi sull'esposizione a metronidazolo e tetraciclina cloridrato (vedi «Posologia/modo di somministrazion»e, «Controindicazioni», «Avvertenze e precauzioni di impiego», «Effetti indesiderati»).

Dati preclinici

Non sono stati condotti studi non-clinici per valutare l'effetto dell'uso combinato di bismuto subcitrato potassio, tetraciclina cloridrato e metronidazolo.

I dati non-clinici, laddove disponibili per il bismuto subcitrato colloidale (che è simile al bismuto subcitrato potassio in termini di proprietà fisico-chimiche, strutturali, biologiche (MIC in uno studio in vitro) e caratteristiche farmacocinetiche), non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi di farmacologia di sicurezza, tossicità in caso di dosi ripetute, genotossicità e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

I dati non-clinici, laddove disponibili, per tetraciclina cloridrato non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.

La fertilità è risultata compromessa nei ratti maschi (effetti sugli spermatozoi e sui testicoli). I risultati di studi sugli animali indicano che la tetraciclina attraversa la placenta, è presente nei tessuti fetali e può avere effetti tossici sullo sviluppo del feto (spesso correlati a un ritardo di sviluppo del sistema scheletrico). Negli animali trattati nella fase iniziale della gravidanza sono state osservate evidenze di embriotossicità. La tetraciclina è escreta nel latte delle femmine di ratto.

I dati non-clinici, laddove disponibili, per il metronidazolo non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Il metronidazolo è risultato cancerogeno nei topi e nei ratti. La fertilità è risultata compromessa nei topi e nei ratti maschi (effetti sugli spermatozoi e sui testicoli). Il metronidazolo non è teratogeno nei topi, ratti o conigli.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità. Non rimuovere la bustina essiccante dalla confezione.

Numero dell'omologazione

66366 (Swissmedic)

Confezioni

Flacone in plastica contenente 120 capsule rigide [A]

Titolare dell’omologazione

Medius AG, 4132 Muttenz

Stato dell'informazione

Gennaio 2026