Cimzia^®/- AutoClicks^® soluzione iniettabile

UCB-Pharma SA

Composizione

Principi attivi

Certolizumab pegol, prodotto da batteri di Escherichia coli geneticamente modificati.

Sostanze ausiliarie

Sodio acetato (1.36 mg/ml), sodio cloruro (7.31 mg/ml), acqua per preparazioni iniettabili q.s ad solutionem pro 1 ml.

Contenuto massimo in sodio per ml: 3.3 mg.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ogni siringa o penna preriempita di Cimzia contiene 200 mg di certolizumab pegol in 1 ml sotto forma di soluzione iniettabile.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Morbo di Crohn

Cimzia è indicato per indurre una risposta clinica nonché per mantenere la risposta clinica e la remissione in pazienti adulti con morbo di Crohn attivo che non hanno risposto adeguatamente a un trattamento convenzionale.

Artrite reumatoide

Cimzia, in combinazione con metotrexato (MTX), è indicato per

·il trattamento dell'artrite reumatoide (AR) attiva di grado da moderato a grave in pazienti adulti quando la risposta ai farmaci antireumatici che modificano l'evoluzione della malattia (disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD), incluso il MTX, sia risultata inadeguata;

·il trattamento dell'AR attiva grave e progressiva in pazienti adulti mai trattati in precedenza con MTX o altri DMARD.

Cimzia ha mostrato di ridurre la velocità di progressione del danno articolare valutato radiograficamente e di migliorare la funzione fisica quando somministrato in combinazione con MTX.

Cimzia può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza al MTX o quando un trattamento continuativo con MTX sia inappropriato.

Artrite psoriasica

In associazione con MTX, Cimzia è indicato per il trattamento dell'artrite psoriasica attiva in pazienti adulti con risposta inadeguata a una terapia con DMARD.

Cimzia migliora la funzione fisica dei pazienti affetti da artrite psoriasica.

Cimzia può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza al metotrexato o quando un trattamento continuativo con metotrexato sia inappropriato.

Spondiloartrite assiale

Cimzia è indicato per il trattamento della spondiloartrite assiale grave attiva (axSpA) in pazienti adulti, inclusi i pazienti con spondilite anchilosante attiva grave (SA) (chiamata anche spondiloartrite assiale radiografica) e pazienti con spondiloartrite assiale attiva grave senza evidenza radiografica (chiamata anche spondiloartrite assiale non radiografica), con risposta inadeguata a una terapia convenzionale o intolleranti ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). I pazienti con spondiloartrite assiale attiva grave senza evidenza radiografica devono presentare segni obiettivi di infiammazione rilevati tramite RMI e livelli aumentati di PCR.

Psoriasi a placche

Cimzia è indicato per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a grave in pazienti adulti che sono candidati per la terapia sistemica o la fototerapia.

Posologia/Impiego

La terapia deve essere iniziata e monitorata da medici specialisti esperti nella diagnosi e nel trattamento delle patologie per cui Cimzia è indicato.

I pazienti possono somministrarsi Cimzia da soli dopo aver ricevuto un'adeguata formazione nella tecnica di iniezione, a condizione che il medico curante lo ritenga opportuno e che venga garantito il necessario monitoraggio medico. I siti di iniezione più indicati sono la coscia e l'addome.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Una dose da 200 mg viene somministrata con 1 soluzione iniettabile da 1 ml.

Una dose da 400 mg viene somministrata con 2 soluzioni iniettabili da 1 ml.

Inizio della terapia

Adulti (dai 18 anni):

La dose iniziale raccomandata di Cimzia in pazienti adulti è di 400 mg (somministrata in 2 iniezioni sottocutanee da 200 mg ciascuna) all'inizio (Settimana 0) e nelle Settimane 2 e 4.

Terapia di mantenimento

Adulti:

Morbo di Crohn

Cimzia è indicato per l'impiego sottocutaneo negli adulti.

Dopo la dose iniziale, la dose di mantenimento raccomandata di Cimzia in pazienti adulti con morbo di Crohn è di 400 mg ogni 4 settimane.

Artrite reumatoide

Dopo la dose iniziale, la dose di mantenimento raccomandata di Cimzia in pazienti adulti con artrite reumatoide è di 200 mg ogni 2 settimane sotto forma di iniezione sottocutanea. Nei casi in cui non è possibile somministrare una dose ogni 2 settimane, si è dimostrata sicura ed efficace una dose da 400 mg ogni 4 settimane (vedere la sezione «Efficacia clinica»).

Durante il trattamento con Cimzia, il trattamento con MTX, se tollerato, deve essere continuato.

Nei pazienti non trattati in precedenza con metotrexato è stato studiato soltanto il regime posologico di 200 mg ogni 2 settimane fino a 1 anno.

Artrite psoriasica

Dopo la dose iniziale, la dose di mantenimento raccomandata di Cimzia in pazienti adulti con artrite psoriasica è di 200 mg ogni 2 settimane. A fronte di una risposta clinica del paziente si può prendere in considerazione il dosaggio alternativo di 400 mg ogni 4 settimane.

Spondiloartrite assiale

Dopo la dose iniziale, la dose di mantenimento raccomandata di Cimzia in pazienti adulti con spondiloartrite assiale è di 200 mg ogni 2 settimane oppure 400 mg ogni 4 settimane.

Dopo almeno 1 anno di trattamento con Cimzia, nei pazienti con remissione prolungata, è possibile considerare una riduzione della dose di mantenimento pari a 200 mg ogni 4 settimane (vedere paragrafo «Efficacia Clinica»).

I dati disponibili per le indicazioni sopra riportate (artrite reumatoide, artrite psoriasica e spondiloartrite assiale) fanno supporre che di norma la risposta clinica viene raggiunta entro 12 settimane di trattamento. Il proseguimento della terapia deve essere rivalutato attentamente in pazienti che non mostrino segni di beneficio terapeutico entro le prime 12 settimane di trattamento.

Psoriasi a placche

Dopo la dose iniziale, la dose di mantenimento di Cimzia in pazienti adulti con psoriasi a placche è di 200 mg ogni 2 settimane. Nei pazienti con risposta insufficiente può essere presa in considerazione una dose da 400 mg ogni 2 settimane (vedere «Efficacia clinica»).

I dati disponibili per pazienti adulti con psoriasi a placche fanno supporre che di norma la risposta clinica viene raggiunta entro 16 settimane di trattamento. Il proseguimento della terapia deve essere rivalutato attentamente in pazienti in cui il trattamento non mostri alcuna evidenza di beneficio terapeutico entro le prime 16 settimane. In alcuni pazienti con una parziale risposta iniziale può verificarsi un successivo miglioramento proseguendo il trattamento oltre le 16 settimane.

Durata della terapia

Morbo di Crohn

La sicurezza e l'efficacia di Cimzia non sono state documentate a sufficienza per un trattamento di durata superiore a 6 mesi.

Artrite reumatoide in pazienti adulti mai trattati in precedenza con MTX o altri DMARD:

In questi pazienti la sicurezza e l'efficacia di Cimzia sono state dimostrate per una durata massima del trattamento di 1 anno. I dati disponibili per il mantenimento della risposta per un tempo superiore a 1 anno sono limitati (vedere «Proprietà/effetti»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi clinici specifici per valutare gli effetti di un disturbo della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di certolizumab pegol. L'analisi farmacocinetica relativa a questa popolazione non ha permesso di trarre alcuna conclusione in merito agli effetti di tali disturbi in quanto l'analisi riguardava soltanto un numero ristretto di pazienti con disturbi della funzionalità epatica significativi.

Non sono disponibili dati sufficienti per raccomandare un dosaggio in pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati effettuati studi clinici specifici per valutare gli effetti di un disturbo della funzionalità renale sulla farmacocinetica di certolizumab pegol. L'analisi farmacocinetica relativa a questa popolazione non ha tuttavia mostrato effetti legati alla clearance della creatinina, ovvero un lieve disturbo della funzionalità renale non comporta apparentemente effetti significativi.

Non sono disponibili dati sufficienti per raccomandare un dosaggio in pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Pazienti anziani (>65 anni):

Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti anziani. I dati disponibili sulla sicurezza e l'efficacia in pazienti anziani con morbo di Crohn e artrite reumatoide sono limitati; un'analisi farmacocinetica relativa a questa popolazione non ha tuttavia evidenziato effetti legati all'età.

Nei pazienti anziani non è necessario un aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti (0-17 anni):

Cimzia non è approvato per l'uso nella popolazione pediatrica. Non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio. I dati attualmente disponibili sono descritti nelle sezioni «Proprietà/effetti» e «Effetti indesiderati».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Diagnosi di tubercolosi attiva o altre infezioni gravi, come sepsi, ascesso o infezioni opportunistiche.

Insufficienza cardiaca da moderata a grave (classe III/IV NYHA).

Avvertenze e misure precauzionali

Immunosoppressione

Poiché il fattore di necrosi tumorale (TNF) media il processo infiammatorio e modula le reazioni immunitarie cellulari, esiste la possibilità che i preparati anti-TNF come Cimzia abbiano un effetto sulle difese immunitarie contro le infezioni e le neoplasie maligne. Gli effetti di un trattamento con Cimzia sull'insorgenza e lo sviluppo di neoplasie maligne come pure di infezioni attive e/o croniche non sono totalmente chiariti.

I pazienti affetti da artrite reumatoide potrebbero non presentare i sintomi tipici di un'infezione, inclusa la febbre, a causa della loro malattia e dei medicamenti concomitanti. Una diagnosi precoce di qualsiasi infezione è perciò essenziale per iniziare il trattamento il prima possibile.

Infezioni

I pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per i segni e i sintomi di infezioni, come ad esempio la tubercolosi, prima, durante e dopo il trattamento con Cimzia; a questo proposito, si deve tenere in considerazione la lunga emivita del preparato. Poiché l'eliminazione di Cimzia può richiedere fino a 5 mesi, il monitoraggio deve essere mantenuto per tutto questo periodo di tempo.

Il trattamento con Cimzia non deve essere iniziato in pazienti con un'infezione attiva clinicamente significativa, comprese infezioni croniche o localizzate, fino a quando l'infezione non sia sotto controllo.

Pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono in trattamento con Cimzia devono essere tenuti sotto stretta osservazione.

Il trattamento con Cimzia deve essere interrotto se un paziente sviluppa una nuova grave infezione, fino a quando tale infezione non è sotto controllo. Il medico deve considerare attentamente l'utilizzo di Cimzia in pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o opportunistiche o con condizioni di base predisponenti alle infezioni.

In pazienti che hanno ricevuto preparati anti-TNF come Cimzia sono state riportate infezioni gravi, sepsi, tubercolosi (anche tubercolosi miliare, disseminata ed extrapolmonare), micosi opportunistiche, come ad esempio istoplasmosi, herpes zoster, infezioni da Pneumocystis jiroveci, virali e/o parassitarie, oltre ad alcuni decessi.

Un gran numero di queste gravi infezioni riportate si è verificato in pazienti con concomitante terapia immunosoppressiva che, in aggiunta alla loro malattia, può predisporre alle infezioni.

Tubercolosi

Prima di iniziare la terapia con Cimzia tutti i pazienti devono essere valutati per la tubercolosi, sia attiva che inattiva (latente). Questa valutazione deve comprendere una dettagliata anamnesi per pazienti con una storia personale di tubercolosi, con possibile precedente esposizione ad altri soggetti con tubercolosi attiva, e precedentemente e/o attualmente in trattamento con terapia immunosoppressiva.

In tutti i pazienti devono essere effettuati appropriati esami di screening, ovvero il test cutaneo alla tubercolina o altri test biologici per lo screening della tubercolosi, nonché una radiografia del torace. I medici prescrittori devono tenere presente il rischio di falsi negativi al test cutaneo alla tubercolina o ad altri test biologici per lo screening della tubercolosi, che possono verificarsi soprattutto in pazienti gravemente malati o immunocompromessi.

Qualora venga diagnosticata una tubercolosi latente, prima dell'inizio del trattamento con Cimzia occorre eseguire una terapia tubercolostatica appropriata in conformità alle raccomandazioni nazionali.

Il ricorso a una terapia tubercolostatica prima dell'inizio di una terapia con Cimzia deve essere valutato anche in pazienti con anamnesi di tubercolosi latente o attiva per cui non può essere confermato alcun trattamento adeguato. Questo vale anche per i pazienti che abbiano elevati fattori di rischio per la tubercolosi nonostante un test negativo per la tubercolosi latente. Se sussiste il sospetto di una infezione da tubercolosi latente, si deve considerare di effettuare test biologici per lo screening della tubercolosi prima del trattamento con Cimzia, indipendentemente dalla vaccinazione con BCG.

In presenza di una diagnosi di tubercolosi attiva il trattamento con Cimzia non deve essere iniziato.

In presenza di una diagnosi o del sospetto di una tubercolosi latente o ove sussistano considerevoli fattori di rischio, si dovrà iniziare una profilassi per la tubercolosi appropriata 1 mese prima dell'inizio del trattamento con Cimzia. In tal caso il rapporto rischio-beneficio di una terapia con Cimzia deve essere considerato molto attentamente. La decisione di intraprendere una terapia antitubercolosi nel singolo paziente deve essere presa dopo aver consultato un medico con esperienza nel trattamento della tubercolosi.

Nonostante la precedente o concomitante profilassi per la tubercolosi, si sono verificati casi di tubercolosi attiva in pazienti trattati con antagonisti del TNF, incluso Cimzia. Alcuni pazienti che sono stati trattati con successo per la tubercolosi attiva hanno sviluppato di nuovo la tubercolosi durante il trattamento con antagonisti del TNF, incluso Cimzia.

Ai pazienti deve essere raccomandato di ricorrere al consiglio del medico se, durante o dopo il trattamento con Cimzia, si verificano sintomi (es. tosse persistente, cachessia/calo ponderale, febbre di grado lieve) indicativi di infezione tubercolare.

Riattivazione del virus dell'epatite B (HBV)

La riattivazione dell'HBV è stata osservata in portatori cronici di questo virus (cioè positivi all'antigene di superficie) trattati con antagonisti del TNF, incluso Cimzia. Alcuni casi hanno avuto esito fatale.

I pazienti devono essere valutati per la presenza di un'infezione da HBV prima di iniziare il trattamento con Cimzia. Per i pazienti positivi al test per l'infezione da HBV è raccomandata una consultazione con un medico esperto nel trattamento dell'epatite B.

Non sono disponibili dati sufficienti sul trattamento di portatori di HBV con antagonisti del TNF in associazione a una terapia antivirale che dimostrino un'azione preventiva della riattivazione dell'HBV. Pazienti portatori di HBV, che necessitino di un trattamento con antagonisti del TNF, devono essere mantenuti sotto stretto controllo per i segni clinici e di laboratorio di un'infezione attiva da HBV per tutta la durata del trattamento e per diversi mesi successivi alla sua conclusione, soprattutto se il paziente è in trattamento con corticosteroidi.

Nei pazienti che sviluppano una riattivazione dell'HBV, occorre interrompere la somministrazione di Cimzia e iniziare una terapia antivirale efficace con appropriato trattamento di supporto. Non è noto quanto sia sicuro riprendere una terapia con antagonisti del TNF una volta che la riattivazione dell'HBV è sotto controllo.

Il medico curante deve quindi essere particolarmente cauto quando considera la ripresa della terapia con Cimzia in questa situazione e deve monitorare attentamente i pazienti.

Neoplasie maligne e disordini linfoproliferativi

In studi clinici controllati su Cimzia e altri preparati anti-TNF sono stati riportati più casi di linfoma e altre neoplasie maligne fra i pazienti trattati con questi preparati rispetto ai vari gruppi di controllo.

L'incidenza tuttavia è stata limitata e il periodo di follow-up è stato più breve nei pazienti trattati con placebo rispetto a quello dei pazienti trattati con antagonisti del TNF.

Nei pazienti con morbo di Crohn o artrite reumatoide, soprattutto quelli con una malattia fortemente attiva, per i quali è necessaria un'esposizione continuativa agli immunosoppressori, sussiste un rischio maggiore di insorgenza di linfomi rispetto al resto della popolazione, e questo anche senza una terapia con inibitori del TNF. Allo stato attuale delle conoscenze non è possibile escludere il rischio di insorgenza di linfomi o di altre neoplasie maligne in pazienti trattati con antagonisti del TNF.

Non sono stati effettuati studi su pazienti con anamnesi di neoplasie maligne o sul proseguimento del trattamento di pazienti che avevano sviluppato una neoplasia maligna durante il trattamento con Cimzia. Di conseguenza, in questi pazienti il trattamento con Cimzia va preso in considerazione con estrema cautela.

In ambito post-marketing sono stati riportati casi di leucemia acuta e cronica in pazienti trattati con preparati anti-TNF per artrite reumatoide e altre indicazioni. I pazienti con artrite reumatoide possono avere un rischio maggiore (fino a 2 volte superiore) di sviluppare una leucemia rispetto al resto della popolazione, anche senza trattamento con preparati anti-TNF.

In bambini e adolescenti (≤18 anni) che hanno ricevuto un trattamento con preparati anti-TNF, sono state segnalate neoplasie maligne, alcune con esito fatale. Circa la metà delle neoplasie segnalate erano linfomi, inclusi linfomi di Hodgkin e linfomi non Hodgkin. Gli altri casi erano costituiti da una varietà di diverse neoplasie maligne, incluse neoplasie maligne rare di solito associate a immunosoppressione, e altre che normalmente non colpiscono bambini e adolescenti.

Le neoplasie maligne si sono manifestate dopo una terapia di una durata media di 30 mesi (intervallo da 1 a 84 mesi). La maggior parte dei pazienti riceveva contemporaneamente degli immunosoppressori. Questi casi sono segnalazioni post-marketing provenienti da varie fonti, inclusi registri e segnalazioni spontanee.

Cimzia non è indicato per bambini e adolescenti.

In pazienti, in massima parte adolescenti e giovani maschi con patologie intestinali infiammatorie croniche e una terapia concomitante di antagonisti del TNF con azatioprina o 6-mercaptopurina, sono stati riportati casi di linfoma epatosplenico a cellule T (hepatosplenic T-cell lymphoma, HSTCL), un raro tipo di linfoma a cellule T con un decorso molto aggressivo e generalmente fatale (vedere «Effetti indesiderati»).

Melanoma e carcinoma a cellule di Merkel

Sono stati riportati casi di melanoma e carcinoma a cellule di Merkel in pazienti trattati con antagonisti del TNF incluso Cimzia (vedere «Effetti indesiderati»). È raccomandato un esame periodico della cute per tutti i pazienti, in particolare per quelli con fattori di rischio per tumore cutaneo.

Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

In uno studio esplorativo che valutava l'uso di un altro antagonista del TNF, infliximab, in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) da moderata a grave, sono stati riportati più casi di neoplasie maligne, principalmente ai polmoni o alla testa e al collo, fra i pazienti trattati con infliximab rispetto ai pazienti del gruppo di controllo. Tutti i pazienti avevano un'anamnesi positiva per essere forti fumatori. Pertanto, deve essere esercitata cautela nell'uso di qualsiasi antagonista del TNF in pazienti con BPCO, come anche in pazienti con un aumentato rischio per neoplasie maligne dovuto al fatto di essere forti fumatori.

Insufficienza cardiaca

In uno studio clinico su un altro antagonista del TNF sono stati osservati un peggioramento dell'insufficienza cardiaca con aumento della mortalità dovuta a insufficienza cardiaca congestizia.

Casi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca congestizia sono stati osservati anche in pazienti che hanno ricevuto Cimzia. Cimzia deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza cardiaca lieve (classe I/II NYHA). Cimzia è controindicato in caso di insufficienza cardiaca moderata o grave. Il trattamento con Cimzia deve essere interrotto in pazienti che sviluppino un'insufficienza cardiaca o mostrino un peggioramento dei sintomi di insufficienza cardiaca.

Negli studi sul morbo di Crohn sono stati riportati pochi casi di eventi cardiovascolari. Cimzia deve essere utilizzato con cautela nei pazienti anziani e nei pazienti che presentano fattori di rischio predisponenti a patologie cardiovascolari o infiammatorie.

Reazioni ematologiche

In concomitanza con l'utilizzo di preparati anti-TNF sono stati riportati rari casi di pancitopenia, come ad esempio l'anemia aplastica. Eventi indesiderati a carico del sistema ematologico, compresa citopenia clinicamente significativa (es. leucopenia, pancitopenia, trombocitopenia) sono stati raramente riportati con Cimzia. In pazienti con anomalie ematologiche significative nell'anamnesi o correnti occorre esercitare cautela in relazione a un trattamento con Cimzia. A tutti i pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso sviluppassero segni e sintomi indicativi di una possibile patologia ematica o infezione (ad es. febbre persistente, ematomi, sanguinamento, pallore). In pazienti con anomalie ematologiche significative e confermate deve essere valutata l'interruzione del trattamento con Cimzia.

Eventi neurologici

L'utilizzo di preparati anti-TNF è stato associato con rari casi di esacerbazione dei sintomi clinici e/o delle evidenze radiografiche di malattie demielinizzanti tra cui la sclerosi multipla, e con malattie demielinizzanti periferiche come la sindrome di Guillain-Barré. Il medico prescrittore dovrebbe far prevalere la cautela nel valutare l'eventuale impiego di Cimzia in pazienti con patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale o periferico. Rari casi di disturbi neurologici, inclusi disturbi convulsivi, neurite ottica, neuropatia periferica e mielite trasversa, sono stati riportati in pazienti trattati con Cimzia.

Ipersensibilità

In seguito alla somministrazione di Cimzia sono stati riportati in rari casi i seguenti sintomi, probabilmente indicativi di una reazione di ipersensibilità: angioedema, dispnea, ipotensione, eruzioni cutanee, malattia del siero e orticaria. Alcune di queste reazioni da ipersensibilità si sono verificate già dopo la prima somministrazione di Cimzia. Se si verificano tali reazioni, la somministrazione di Cimzia deve essere interrotta e deve essere istituita una terapia appropriata.

Esistono dati limitati sull'utilizzo di Cimzia in pazienti nei quali si sia verificata una grave reazione da ipersensibilità verso un altro preparato anti-TNF; in questi pazienti è necessaria un'adeguata cautela.

Ipersensibilità al lattice

La protezione dell'ago all'interno del cappuccio rimovibile della siringa e della penna preriempita di Cimzia contiene il 7% di un derivato della gomma naturale.

La protezione dell'ago non viene direttamente a contatto con il paziente o la persona che somministra l'iniezione. Tuttavia, non può essere del tutto escluso un potenziale rischio di reazioni da ipersensibilità in individui sensibili al lattice.

Autoimmunità

Il trattamento con Cimzia può indurre la formazione di autoanticorpi e, non comunemente, lo sviluppo di una sindrome simil-lupus. Se un paziente dovesse sviluppare sintomi indicativi di una sindrome simil-lupus a seguito del trattamento con Cimzia, il trattamento deve essere interrotto. Si raccomanda cautela nei pazienti con lupus nell'anamnesi. Non sono disponibili dati sull'utilizzo di Cimzia in pazienti che hanno sofferto di lupus o di altre malattie autoimmuni dopo essere stati esposti a un altro preparato anti-TNF.

Vaccinazioni

I pazienti trattati con Cimzia possono essere sottoposti a vaccinazioni, ma non con vaccini vivi o vaccini vivi attenuati.

Non sono disponibili dati sulla risposta alle vaccinazioni con vaccini vivi o sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti trattati con Cimzia. Vaccini vivi o vaccini vivi attenuati non devono essere somministrati contemporaneamente a Cimzia.

In uno studio clinico controllato con placebo condotto in pazienti affetti da artrite reumatoide non è stata osservata alcuna differenza della risposta anticorpale fra il gruppo trattato con Cimzia e il gruppo trattato con placebo quando Cimzia è stato somministrato in concomitanza con il vaccino pneumococcico polisaccaridico o il vaccino influenzale. In entrambi i gruppi un numero simile di pazienti ha sviluppato anticorpi protettivi. Tuttavia, in pazienti che hanno ricevuto Cimzia in associazione a metotrexato è stata osservata una risposta immunitaria umorale più bassa rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo Cimzia. La rilevanza clinica di questo risultato non è nota.

Cimzia non sopprime la risposta immunitaria umorale al vaccino pneumococcico polisaccaridico e al vaccino influenzale.

Uso concomitante con altri biologici

Infezioni gravi sono state riportate in studi clinici con utilizzo concomitante di anakinra (un antagonista dell'interleuchina 1) o abatacept e di altri preparati anti-TNF; inoltre, rispetto all'utilizzo esclusivo dell'inibitore del TNF non è stato rilevato alcun beneficio significativo. Il tipo di eventi indesiderati osservabili con l'utilizzo combinato di un preparato anti-TNF e anakinra o abatacept lascia supporre che simili tossicità possano evidenziarsi anche con la combinazione di anakinra o abatacept con Cimzia. Non esistono studi sull'utilizzo di Cimzia in associazione con anakinra o abatacept; esso non è pertanto raccomandato.

Interventi chirurgici

L'esperienza in merito all'assenza di pericolo in relazione agli interventi chirurgici su pazienti in trattamento con Cimzia è limitata. Se si pianifica un intervento chirurgico, occorre tenere in considerazione l'emivita di 14 giorni di certolizumab pegol. Un paziente che necessiti di un intervento chirurgico mentre è in trattamento con Cimzia deve essere monitorato attentamente per quanto riguarda le infezioni e devono essere intraprese azioni adeguate.

Test aPPT in vitro

Sono state osservate interferenze con determinati test di coagulazione eseguiti in pazienti trattati con Cimzia. Cimzia può determinare risultati erroneamente elevati del test aPPT in pazienti senza disturbi del processo di coagulazione. Non esistono tuttavia indicazioni di un effetto di Cimzia sulla coagulazione in vivo. Risultati anomali dei test di coagulazione su pazienti in trattamento con Cimzia devono essere valutati con attenzione. Non sono state osservate interferenze con i test del tempo di trombina (TT) e del tempo di protrombina (PT).

I seguenti reagenti testati non hanno influenzato i risultati dei test aPTT: Dade^® Actin^® FS Activated PTT, Dade^® Actin^® FSL Activated PTT, HemosiL™ SynthAFax, HemosiL™ SynthASil, Platelin^® LS (commercializzato anche come TriniCLOaPTT HS). Potrebbero tuttavia esistere altri reagenti.

Ostruzione dell'intestino tenue in pazienti con morbo di Crohn

La mancata risposta al trattamento del morbo di Crohn potrebbe essere dovuta alla presenza di una stenosi fibrotica fissa che potrebbe richiedere un trattamento chirurgico.

Pazienti anziani

Deve essere esercitata cautela qualora si trattino pazienti anziani di età superiore a 60 anni e deve essere posta particolare attenzione in merito al verificarsi di infezioni.

Fertilità maschile

In uno studio clinico per valutare gli effetti di una singola dose di certolizumab pegol sui parametri di qualità dello sperma (quantità dello sperma, numero e concentrazione degli spermatozoi, motilità progressiva, motilità totale in percentuale, vitalità e morfologia) 20 soggetti sani maschi sono stati randomizzati a ricevere una singola dose sottocutanea di 400 mg di certolizumab pegol o di placebo. Durante il periodo di follow-up di 14 settimane non è stato osservato alcun effetto del trattamento di certolizumab pegol sui parametri di qualità dello sperma rispetto al placebo.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per unità di dosaggio (200 mg), ovvero è essenzialmente «privo di sodio».

Interazioni

In base a un'analisi di farmacocinetica di popolazione su pazienti con morbo di Crohn e artrite reumatoide il trattamento concomitante con metotrexato, corticosteroidi, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e analgesici non ha mostrato alcun effetto sulla farmacocinetica di certolizumab pegol.

L'uso contemporaneo di metotrexato, 6-mercaptopurina o azatioprina non hanno prodotto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di certolizumab pegol.

L'associazione di certolizumab pegol e anakinra o abatacept non è raccomandata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La farmacocinetica di certolizumab pegol è stata studiata anche in uno studio di interazione farmacocinetica su 16 pazienti con artrite reumatoide in trattamento con un dosaggio stabile di metotrexato (fra 5 e 17,5 mg a settimana).

La co-somministrazione di certolizumab pegol e metotrexato non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica di metotrexato, e la farmacocinetica di certolizumab pegol è apparsa simile a quella osservata precedentemente in soggetti sani.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Studi su animali condotti utilizzando un anticorpo anti-TNFα di ratto, ottenuto in roditori, non hanno rilevato evidenze di riduzione della fertilità o danno per il feto. Gli studi per la valutazione della tossicità per la riproduzione nell'uomo sono insufficienti (vedere «Dati preclinici»). Studi preclinici suggeriscono un livello basso o trascurabile di trasferimento placentare di un omologo del frammento Fab di certolizumab pegol (senza regione Fc) (vedere «Dati preclinici»).

Un ampio numero di dati (derivanti da più di 1500 donne in gravidanza esposte al trattamento con Cimzia durante il primo trimestre) da gravidanze segnalate in maniera prospettica con esiti di gravidanza noti, non indica un aumento significativo del rischio di malformazioni o tossicità fetale/neonatale. È in corso una raccolta continua di dati con segnalazioni di casi di farmacovigilanza e un registro delle gravidanze.

In un registro delle gravidanze (lo studio OTIS) la percentuale di difetti congeniti maggiori nei neonati nati vivi era di 15/132 (11,4%) nelle donne trattate con Cimzia almeno durante il primo trimestre, e di 8/126 (6,3%) nelle donne con le stesse malattie indicate ma non trattate con Cimzia (rischio relativo 1,85; IC al 95% da 0,74 a 4,60). Un'associazione simile è stata osservata quando le donne trattate con Cimzia sono state confrontate con quelle senza patologie conformi alle indicazioni approvate per Cimzia (percentuale di 10/126 [7,9%] e rischio relativo 1,65; IC al 95% da 0,75 a 3,64). Non è stato identificato alcun modello di difetti maggiori o minori.

Non sono stati segnalati casi di nati morti o interruzioni di gravidanza nel braccio Cimzia, mentre sono stati segnalati 2 nati morti e 3 interruzioni di gravidanza nel braccio non esposto alla malattia.

Non sono emerse differenze significative nel tasso di aborti spontanei tra i due gruppi.

Non sono emerse differenze significative tra il gruppo trattato con Cimzia e i gruppi di confronto per quanto riguarda infezioni gravi od opportunistiche, ospedalizzazioni, reazioni avverse al vaccino, nei bambini che sono stati seguiti fino a 5 anni di età. L'interpretazione dei dati potrebbe essere influenzata dalle limitazioni metodologiche dello studio, comprese le ridotte dimensioni del campione e il disegno non randomizzato.

In uno studio clinico, 16 donne sono state trattate con certolizumab pegol (200 mg ogni due settimane o 400 mg ogni quattro settimane) durante la gravidanza. Le concentrazioni plasmatiche di certolizumab pegol misurate in 14 neonati alla nascita erano al di sotto del limite di quantificazione (Below the Limit of Quantification, BLQ) in 13 campioni; in un campione è stato rilevato un valore di 0,042 µg/ml con un rapporto plasmatico neonato/madre di 0,09% alla nascita. Alle Settimane 4 e 8 tutte le concentrazioni plasmatiche nei neonati erano al di sotto del limite di quantificazione.

In uno studio clinico condotto su 21 donne che hanno ricevuto Cimzia durante la gravidanza, le concentrazioni plasmatiche di certolizumab pegol rientravano nell'intervallo di concentrazioni osservate in pazienti adulte non in gravidanza (vedere «Farmacocinetica»).

I dati pubblicati indicano che il rischio di un esito negativo della gravidanza in donne con artrite reumatoide, spondilite anchilosante o morbo di Crohn è correlato al livello di attività della malattia materna, con il rischio di un esito negativo maggiore in presenza di malattia attiva. Sono qui compresi aborti spontanei, parti prematuri (prima della 37^a settimana di gravidanza), basso peso alla nascita (< 2500 g) e ridotta lunghezza alla nascita rispetto all'età gestazionale.

In presenza di una chiara indicazione a favore del trattamento con inibitori del TNF, è possibile prendere in considerazione l'utilizzo di Cimzia nella pianificazione di una gravidanza o a gravidanza già avviata. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

A causa dell'inibizione del TNF-α, Cimzia, somministrato durante la gravidanza, potrebbe influenzare la normale risposta immunitaria del neonato. Anche se i livelli di certolizumab pegol nel neonato sono bassi, la rilevanza clinica di tali livelli, per quanto bassi, non è nota. Si raccomanda di attendere almeno 5 mesi dopo l'ultima somministrazione di Cimzia alla madre durante la gravidanza prima di somministrare vaccini vivi o vaccini vivi attenuati (es. vaccini BCG) al neonato, a meno che il beneficio della vaccinazione per il neonato non superi nettamente il rischio teorico della somministrazione di vaccini vivi o vaccini vivi attenuati.

Donne in età fertile

L'utilizzo di adeguati metodi contraccettivi devono essere presi in considerazione in donne in età fertile.

Per le donne che pianificano di iniziare una gravidanza, deve essere valutata la necessità clinica del trattamento in corso con Cimzia. Se si decide di eliminare Cimzia dall'organismo prima del concepimento, il metodo contraccettivo deve essere continuato per 5 mesi dopo l'ultima dose di Cimzia (vedere «Farmacocinetica»).

Allattamento

In uno studio clinico effettuato su 17 donne in trattamento con Cimzia durante l'allattamento, è stato osservato un minimo trasferimento di certolizumab pegol dal plasma al latte materno. La percentuale della dose materna di certolizumab pegol che raggiunge un neonato in un periodo di 24 ore è stata stimata da 0,04% a 0,30%. Inoltre, dato che certolizumab pegol è una proteina che si degrada nel tratto gastrointestinale dopo la somministrazione orale, la biodisponibilità assoluta prevista e' molto bassa.

I vantaggi dell'allattamento al seno per il neonato in termini di sviluppo e salute devono essere valutati insieme alla necessità clinica della terapia con Cimzia per la madre e ai possibili effetti dannosi per il neonato allattato al seno, dovuti a Cimzia o alla malattia materna sottostante.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Sono stati trattati con Cimzia complessivamente 1350 soggetti con morbo di Crohn e 4049 pazienti con artrite reumatoide. In totale 426 soggetti con morbo di Crohn e 1137 soggetti con artrite reumatoide hanno ricevuto un placebo.

I dati riportati più sotto sono basati su effetti indesiderati osservati nell'ambito di questi studi controllati nonché in studi osservazionali in aperto.

Dei 1350 pazienti con morbo di Crohn, 498 sono stati trattati su un periodo di 6 mesi e 122 su un periodo di 12 mesi.

Negli studi controllati con placebo i pazienti affetti da artrite reumatoide trattati con Cimzia hanno avuto complessivamente una durata di esposizione 4 volte superiore a quella del gruppo placebo. Questa differenza è dovuta principalmente al fatto che i pazienti trattati con placebo hanno interrotto prima lo studio. Inoltre, negli studi RA-I e RA-II è stata osservata un'interruzione obbligatoria dello studio alla Settimana 16 per mancanza di risposta alla terapia. La maggior parte di queste interruzioni riguardava il gruppo placebo.

Negli studi controllati sono stati osservati effetti indesiderati nel 40.4% dei pazienti con morbo di Crohn e nel 34.0% dei pazienti con artrite reumatoide del gruppo in trattamento con Cimzia, e nel 38.7% dei pazienti con morbo di Crohn e nel 24.9% dei pazienti con artrite reumatoide del gruppo placebo. La percentuale di pazienti che hanno interrotto gli studi controllati a causa degli effetti indesiderati è stata dell'8,2% per i pazienti con morbo di Crohn e del 4.4% per i pazienti con artrite reumatoide nel gruppo in trattamento con Cimzia, e del 6.4% per i pazienti con morbo di Crohn e del 2.7% per i pazienti con artrite reumatoide del gruppo placebo.

Nei pazienti con morbo di Crohn e artrite reumatoide le reazioni indesiderate più gravi sono state infezioni e neoplasie maligne (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gli eventi indesiderati più frequenti in studi clinici controllati su Cimzia sono stati in pazienti con morbo di Crohn mal di testa (12% Cimzia, 17.1% placebo), rinofaringite (8.9% Cimzia, 7.7% placebo) e il peggioramento del morbo di Crohn (8.9% Cimzia, 10.8% placebo).

In studi controllati con placebo sull'artrite reumatoide gli effetti indesiderati più recenti sono stati infezioni e infestazioni nel 14.4% dei pazienti trattati con Cimzia e nell'8,0% dei pazienti del gruppo placebo, disturbi nervosi generali e problemi relativi alla sede di somministrazione nell'8.8% dei pazienti trattati con Cimzia e nel 7.4% dei pazienti del gruppo placebo, nonché patologie della cute e del tessuto sottocutaneo nel 7.0% dei pazienti trattati con Cimzia e nel 2.4% dei pazienti del gruppo placebo.

Gli eventi indesiderati più frequenti che hanno causato l'interruzione del trattamento con Cimzia in pazienti con morbo di Crohn sono stati il peggioramento del morbo di Crohn (2.4% Cimzia, 2.1% placebo), ascessi perianali (0.8% Cimzia, 0.3% placebo), herpes zoster (0,6% Cimzia, 0% placebo) e dolori al basso ventre (0.4% Cimzia, 0,3% placebo).

Gli eventi indesiderati più frequenti che hanno causato l'interruzione del trattamento con Cimzia in pazienti con artrite reumatoide (0.3% Cimzia, 0.6% placebo) sono state infezioni tubercolari (0,3% Cimzia, 0% placebo), polmonite, eruzione cutanea, orticaria e piressia (tutti 0.2% Cimzia, 0% placebo).

Pazienti pediatrici con malattia di Crohn

La sicurezza nei pazienti pediatrici non è stata dimostrata. CIMZIA è stato studiato per il trattamento di pazienti pediatrici con malattia di Crohn da moderatamente a gravemente attiva. Lo studio è stato terminato precocemente a causa dell'elevato numero di pazienti che hanno interrotto il trattamento, soprattutto a causa di un'esacerbazione della malattia di base.

In uno studio clinico controllato con MTX e placebo (C-EARLY) 879 pazienti affetti da AR mai trattati in precedenza con DMARD sono stati trattati con Cimzia in associazione con MTX rispetto a placebo/MTX per un totale di 104 settimane. Il profilo di sicurezza nei pazienti AR trattati con Cimzia e mai trattati con DMARD era in linea con il profilo di sicurezza osservato in altri studi sull'AR.

Artrite psoriasica

Cimzia è stato studiato in 409 pazienti con artrite psoriasica attiva in uno studio clinico controllato con placebo (studio PsA001). Il profilo di sicurezza per i pazienti con artrite psoriasica trattati con Cimzia era in linea con il profilo di sicurezza osservato durante il trattamento dell'artrite reumatoide e nella precedente esperienza con Cimzia.

Spondiloartrite assiale

Cimzia è stato studiato in 325 pazienti con spondiloartrite assiale (compresa la spondilite anchilosante e la spondiloartrite assiale non radiografica) in uno studio clinico controllato con placebo (studio AS001). Inoltre, Cimzia è stato studiato in 317 pazienti affetti da spondiloartrite assiale non radiografica nell'ambito di uno studio controllato con placebo per 52 settimane (AS0006).

Inoltre, Cimzia è stato studiato in pazienti con spondiloartrite assiale (compresa la spondilite anchilosante e la spondiloartrite assiale non radiografica) in uno studio clinico fino a 96 settimane, costituito da una fase iniziale di 48 settimane in aperto (N=736) seguita da una fase di 48 settimane controllata con placebo (N=313), condotto su pazienti con remissione prolungata (C-OPTIMISE).

In tutti e tre gli studi, il profilo di sicurezza dei pazienti era in linea con il profilo di sicurezza nell'artrite reumatoide e con la precedente esperienza con Cimzia.

Psoriasi a placche

Cimzia è stato studiato su 1112 pazienti con psoriasi nell'ambito di studi controllati e in aperto (fase II e fase III) per un periodo massimo di 3 anni. Il programma di fase III includeva una fase controllata con placebo di 16 settimane, compresa una fase attiva controllata di 12 settimane in uno degli studi di durata triennale, seguita da un periodo di 32 settimane in cieco rispetto alla dose e una fase di trattamento in aperto di 96 settimane. I profili di sicurezza a lungo termine di Cimzia 400 mg ogni 2 settimane e Cimzia 200 mg ogni 2 settimane sono risultati generalmente simili e coerenti con le osservazioni precedenti per Cimzia.

Nel corso di studi clinici controllati di fase II e di fase III fino alla Settimana 16, la percentuale di pazienti con eventi avversi gravi era pari al 3.5% con Cimzia e al 3.7% con il placebo.

La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi negli studi clinici controllati era pari all'1.5% per i pazienti trattati con Cimzia e all'1.4% per i pazienti trattati con placebo.

Le reazioni avverse più comuni segnalate fino alla Settimana 16 appartenevano alle «Infezioni» ed «Infestazioni» secondo la classificazione per sistemi e organi, segnalate nel 6.1% dei pazienti trattati con Cimzia e nel 7% dei pazienti trattati con placebo, patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione segnalate nel 4.1% dei pazienti trattati con Cimzia e nel 2.3% dei pazienti trattati con placebo e patologie della cute e del tessuto sottocutaneo segnalate nel 3.5% dei pazienti trattati con Cimzia e nel 2.8% dei pazienti trattati con placebo.

Gli effetti indesiderati del medicamento (sulla base dell'esperienza derivante da studi clinici e da casi post-marketing) verificatisi in pazienti trattati con Cimzia con frequenza maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo sono riportati nel seguito.

Sono di seguito riportati in base alla classificazione per organi e sistemi gli effetti indesiderati almeno «possibilmente» correlati a Cimzia con la relativa frequenza (ovvero numero di pazienti nei quali ci si può aspettare che si verifichi questa reazione) classificata secondo le seguenti categorie:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di frequenza.

Infezioni e infestazioni

Comune: infezioni batteriche (inclusa tubercolosi [anche miliare, disseminata ed extrapolmonare] e ascesso); infezioni virali (inclusi herpes, papillomavirus e influenza).

Non comune: infezioni fungine (inclusa pneumocistosi, istoplasmosi, candidosi), sepsi (inclusi insufficienza multi-organo).

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non comune: Tumori solidi, tumori gastrointestinali (incluso tumore del retto, tumore dell'intestino tenue), tumori benigni e cisti (incluso papilloma della cute), neoplasie maligne del sangue e del sistema linfatico (incluso linfoma e leucemia).

Raro: lesioni precancerose (inclusi leucoplachia orale, nevo melanocitico), tumori della cute escluso melanoma (incluso carcinoma basocellulare), melanoma.

Non nota: carcinoma a cellule di Merkel, linfoma epatosplenico a cellule T.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: leucopenia (incluse neutropenia, linfopenia), disturbi degli eosinofili.

Non comune: anemia, trombocitopenia, leucocitosi, linfoadenopatia (inclusa linfadenite), trombocitosi.

Raro: pancitopenia, morfologia dei globuli bianchi anormale, splenomegalia, eritrocitosi.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: lupus eritematoso, vasculite, ipersensibilità al medicamento, shock anafilattico, disturbi allergici (incluse allergie multiple), positività agli autoanticorpi.

Raro: malattia da siero, sarcoidosi, edema angioneurotico, pannicolite (incluso eritema nodoso), peggioramento dei sintomi di dermatomiosite*.

Patologie endocrine

Raro: disturbi della tiroide.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: squilibrio elettrolitico (incluse ipocalcemia, ipercalcemia, ipokaliemia, iponatriemia, ipernatriemia), dislipidemia, disturbi dell'appetito (inclusa anoressia), variazioni ponderali.

Raro: ipoalbuminemia, ipoproteinemia, iperuricemia, variazione dei valori della glicemia, emosiderosi.

Disturbi psichiatrici

Non comune: ansia e disturbi dell'umore (inclusi i sintomi associati).

Raro: tentato suicidio, delirio, insufficienza mentale, allucinazioni, aggressività, disturbi emozionali.

Patologie del sistema nervoso

Comune: disturbi sensoriali (inclusa parestesia), cefalee (inclusa emicrania).

Non comune: tremore, neuropatia periferica, capogiri.

Raro: ageusia, amnesia, convulsioni (anche da grande male), difficoltà a dormire, disturbi da demielinizzazione (incluse infiammazione dei nervi cranici, disturbi extrapiramidali, sclerosi multipla), nevralgia del trigemino, afasia, areflessia, disturbi della coordinazione o dell'equilibrio, radicolopatia.

Patologie dell'occhio

Non comune: disturbi visivi (inclusa diminuzione della vista), disturbi della lacrimazione (inclusi occhi secchi, occhi lacrimanti), infiammazione dell'occhio e della palpebra (congiuntivite), prurito.

Raro: neurite ottica, glaucoma, dolore agli occhi, emorragia congiuntivale.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito, capogiri, dolore all'orecchio.

Raro: perdita dell'udito.

Patologie cardiache

Non comune: disturbi ischemici delle arterie coronarie (inclusi infarto miocardico, angina pectoris), aritmie (inclusa fibrillazione atriale), tachicardia, palpitazioni.

Raro: morte improvvisa per arresto cardiaco, cardiomiopatie (inclusi insufficienza cardiaca, arresto cardiaco), pericardite, blocco atrioventricolare.

Patologie vascolari

Non comune: vampate di calore, ipotensione, ipertensione, emorragia o sanguinamento (qualunque sede), ipercoagulazione (incluse embolia polmonare, tromboflebite), sincope (inclusa perdita di coscienza), edema (incluso periferico, facciale), ecchimosi (inclusi ematoma, petecchie).

Raro: malformazione venosa, arteriosclerosi, flebite, shock, fenomeno di Raynaud, ictus, apoplessia, livedo reticularis, teleangiectasia.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: versamento pleurico (e sintomi correlati), infiammazione e congestione del tratto respiratorio, asma e sintomi correlati, malattia polmonare cronica ostruttiva, dispnea, tosse.

Raro: malattie interstiziali del polmone (inclusa polmonite), ulcera nasale.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea e vomito.

Non comune: segni e sintomi (inclusa stenosi) del morbo di Crohn, ulcera e perforazione gastrointestinale, stomatite (aftosa), flatulenza, dispepsia, infiammazioni del tratto gastrointestinale (qualunque sede), secchezza orofaringea.

Raro: ascite, blocco intestinale, parestesia orale, ipermotilità, emorroidi, ragadi anali, dolore alla deglutizione.

Patologie epatobiliari

Comune: epatite (aumento degli enzimi epatici).

Non comune: fosfatasi alcalina ematica aumentata, della bilirubina ematica, epatopatia (inclusa cirrosi), colestasi.

Raro: patologie della colecisti (incluse colelitiasi, colecistite).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Eruzione cutanea.

Non comune: alopecia, nuova insorgenza o peggioramento della psoriasi (inclusa la psoriasi pustolosa palmo plantare) e condizioni correlate, dermatite ed eczema (anche generalizzato), disturbo delle ghiandole sudoripare, cute secca, iperidrosi, orticaria (anche generalizzata), acne, fotosensibilità, patologie dell'unghia e del letto ungueale.

Raro: esfoliazione cutanea e desquamazione, condizioni bollose, ulcerazione cutanea, pitiriasi rosea, cute sensibile al dolore, alterazione del colore della cute, dermatosi neutrofila febbrile acuta, rosacea, anomalie della struttura del capello, sindrome di Stevens-Johnson*, eritema multiforme*, reazioni lichenoidi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo

Comune: segni e sintomi di artrite reumatoide (inclusa artrite e tendinopatia).

Non comune: dolore alle estremità, aumento della creatina fosfochinasi ematica, artralgia, disturbi muscolari (inclusi spasmi muscolari, mialgia, ipertonia).

Raro: riduzione della massa ossea, osteocondrosi, contrattura di Dupuytren.

Patologie renali e urinarie

Non comune: compromissione renale, nefrolitiasi, ematuria, sintomi vescicali e uretrali, anomalie dei valori urinari (inclusa cromaturia e odore anomalo delle urine).

Raro: nefropatia (inclusa nefrite).

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disturbi del ciclo mestruale e del sanguinamento uterino (tra cui amenorrea), dolore pelvico, disturbi alla mammella.

Raro: aborto spontaneo, disfunzione sessuale (inclusa riduzione della libido), azoospermia, balanite, perdite vaginali.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: febbre, dolore (qualunque sede), astenia, prurito (qualunque sede), reazioni in sede di iniezione (incluso dolore, contusione, ematoma, arrossamento, edema, irritazioni, alterazioni del colore, necrosi, flebite, ulcera), spossatezza.

Non comune: brividi di febbre, malessere, malattia simil-influenzale, sudorazioni notturne, fistole (qualunque sede), alterazione della percezione della temperatura (inclusa sensazione di freddo).

Esami diagnostici

Non comune: prolungamento del tempo di coagulazione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Raro: aumento dell'acido urico.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Non comune: frattura, lesioni cutanee, guarigione incompleta.

In studi clinici si sono verificati in rari casi lesioni e soffocamento.

* La relazione causale con Cimzia non è dimostrata, ma questi eventi sono noti come correlati alla classe degli antagonisti del TNF.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Infezioni

L'incidenza delle infezioni in studi clinici controllati sul morbo di Crohn è stata del 35.8% per i pazienti trattati con Cimzia e del 30.5% per i pazienti trattati con placebo. Per quanto riguarda queste infezioni si tratta innanzitutto di rinofaringite (8.9% Cimzia, 7.7% placebo), infezioni del tratto urinario (4.8% Cimzia, 5.2% placebo), infezioni delle alte vie respiratorie (4.0% Cimzia, 2.3% placebo) e influenza (3.1% Cimzia, 4.5% placebo). L'incidenza di ascessi gastrointestinali è stata del 3.8% per Cimzia e dell'1.2% per il placebo. Negli studi clinici controllati con placebo, il tasso di infezione è stato di 1053 per paziente-anno nei pazienti trattati con Cimzia e di 1065 per paziente-anno nei pazienti del gruppo placebo.

Il tasso di incidenza di nuovi casi di infezione negli studi sull'artrite reumatoide controllati con placebo è stato 1.03 per paziente-anno per tutti i pazienti trattati con Cimzia e 0.92 per paziente-anno per tutti i pazienti trattati con placebo. Le infezioni consistevano principalmente in infezioni delle vie aeree superiori, infezioni da herpes, infezioni del tratto urinario e infezioni delle vie aeree inferiori.

Negli studi sull'artrite reumatoide controllati con placebo si sono verificati un maggior numero di nuovi casi di infezione grave nel gruppo trattato con Cimzia (0.7 per paziente-anno per tutti i dosaggi di Cimzia) rispetto al gruppo placebo (0.02 per paziente-anno).

La quota delle infezioni gravi era pari a 0.07 per paziente-anno nel gruppo di dosaggio di 200 mg ogni 2 settimane e pari a 0.05 per paziente-anno nel gruppo di dosaggio di 400 mg ogni 4 settimane.

Le infezioni gravi più frequenti comprendevano la polmonite e le infezioni tubercolari. Le infezioni gravi comprendevano anche le infezioni opportunistiche invasive (ovvero pneumocistosi, nocardiosi, istoplasmosi e herpes zoster disseminato). Non vi è evidenza di un aumentato rischio di infezioni in caso di esposizione continuata nel tempo (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il tasso di incidenza di nuovi casi di infezione negli studi clinici sulla psoriasi controllati con placebo è stato 1.37 per paziente-anno per tutti i pazienti trattati con Cimzia e 1.59 per paziente-anno per tutti i pazienti trattati con placebo. Le infezioni includevano principalmente

infezioni del tratto respiratorio superiore e infezioni virali (incluse le infezioni da herpes). L'incidenza di infezioni gravi era pari a 0.02 per paziente-anno nei pazienti trattati con Cimzia. Non sono state segnalate infezioni gravi nei pazienti trattati con placebo. Non sono emerse evidenze di un aumento del rischio di infezioni in seguito all'esposizione continuata nel tempo.

Neoplasie maligne e carcinoma a cellule di Merkel

In studi clinici sul morbo di Crohn l'incidenza complessiva di tutte le neoplasie maligne nei pazienti trattati con Cimzia era pari a 0.5% e allo 0.5% nei pazienti trattati con placebo. L'unico caso di linfoma si è verificato in un paziente trattato con placebo. Il tasso di incidenza per la prima comparsa di tutte le neoplasie maligne, incluso il linfoma (per 100 pazienti-anno) nella popolazione in cui è stata studiata la sicurezza per il morbo di Crohn è stato di 1.97 per il placebo (N=426) rispetto a 0.88 per Cimzia 400 mg (N=1350) e 0.80 per Cimzia a qualunque dosaggio (N=1564). Inoltre, il carcinoma polmonare metastatico è stato diagnosticato più di 10 mesi dopo la seconda e ultima dose di Cimzia.

Il tasso di incidenza (per 100 pazienti-anno) di tutti gli eventi della classe per organi e sistemi Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) nella popolazione con artrite reumatoide è stato di 2.63 per il placebo (N=1759) rispetto a 2.77 per Cimzia 200 mg (N=2871) e 1.48 per Cimzia 400 mg (N=347) e 2.65 per Cimzia a qualunque dosaggio (N=4248).

Le neoplasie maligne osservate negli studi controllati con placebo e in aperto sull'artrite reumatoide includevano carcinoma mammario e ovarico, basalioma e linfoma. Negli studi clinici con Cimzia sull'artrite reumatoide si sono verificati casi di linfoma con un'incidenza pari a 0.05 per 100 pazienti-anno e casi di melanoma con una incidenza pari a 0.08 per 100 pazienti-anno. Il numero dei casi segnalati è troppo basso per rilevare un effetto del trattamento (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Un caso di linfoma è stato osservato inoltre nello studio clinico di fase III sull'artrite psoriasica.

Negli studi clinici con Cimzia nella psoriasi nei quali sono stati trattati complessivamente 1112 pazienti, corrispondenti a 2300 pazienti-anno, sono state osservate, ad esclusione del carcinoma della pelle non-melanoma, 11 neoplasie maligne, incluso un caso di linfoma.

In pazienti trattati con antagonisti del TNF, incluso Cimzia, sono stati osservati casi di carcinoma a cellule di Merkel in ambito post-marketing.

In pazienti che avevano ricevuto un trattamento con preparati anti-TNF sono stati riportati casi post-marketing di linfoma epatosplenico a cellule T (HSTCL), un raro tipo di linfoma a cellule T con decorso molto aggressivo e spesso fatale. La maggior parte dei casi segnalati di antagonisti del TNF si è verificata in adolescenti e giovani maschi con morbo di Crohn o colite ulcerosa. Quasi tutti i pazienti sono stati trattati prima o in concomitanza con la diagnosi con l'immunosoppressore azatioprina e/o 6-mercaptopurina in combinazione con un antagonista del TNF.

Insufficienza cardiaca congestizia

In studi clinici controllati con placebo e in aperto su pazienti con artrite reumatoide sono stati riportati nove casi di insufficienza cardiaca scompensata con Cimzia (0.1 per 100 pazienti-anno).

Negli studi clinici su Cimzia nel trattamento della psoriasi è stato osservato un caso di insufficienza cardiaca congestizia.

Anticorpi contro certolizumab pegol

Come descritto di seguito, negli studi clinici sono stati rilevati anticorpi contro Cimzia, inclusi anticorpi neutralizzanti. Gli anticorpi contro Cimzia possono essere associati a concentrazioni plasmatiche più basse del principio attivo.

In una parte dei pazienti positivi agli anticorpi, l'efficacia è risultata corrispondentemente bassa.

I dati che seguono riflettono la percentuale di pazienti che sono risultati positivi per gli anticorpi anti-certolizumab pegol in un test ELISA e successivamente con un metodo più sensibile, e sono fortemente dipendenti dalla sensibilità e dalla specificità del metodo.

L'incidenza osservata di anticorpi (compresi gli anticorpi neutralizzanti) in un test dipende in misura significativa da diversi fattori, tra cui la sensibilità e la specificità del test, la metodologia del test, la manipolazione del campione, i suoi tempi di raccolta, i farmaci concomitanti e la malattia sottostante. Per queste ragioni, confrontare l'incidenza degli anticorpi contro certolizumab pegol negli studi descritti di seguito con l'incidenza degli anticorpi in altri studi o con altri prodotti, può essere fuorviante.

Morbo di Crohn

La percentuale complessiva di pazienti positivi agli anticorpi negli studi sul morbo di Crohn era bassa (7.9% nei pazienti con esposizione costante a Cimzia e circa il 6% nei quali la neutralizzazione era evidente in vitro). I pazienti che sono stati trattati contemporaneamente con immunosoppressori hanno sviluppato meno anticorpi dei pazienti che non hanno ricevuto immunosoppressori dall'inizio dello studio (3.3% rispetto a 11.1%).

Artrite reumatoide

La percentuale complessiva di pazienti con anticorpi contro Cimzia individuati in almeno un caso in studi controllati con placebo sulla AR, si è rivelata bassa (9.6%; circa un terzo dei pazienti positivi agli anticorpi avevano anticorpi in grado di esercitare un'azione neutralizzante in vitro). I pazienti che sono stati trattati contemporaneamente con immunosoppressori (MTX) hanno sviluppato meno anticorpi dei pazienti che non hanno assunto immunosoppressori dall'inizio dello studio.

Artrite psoriasica

La percentuale complessiva dei pazienti con anticorpi contro Cimzia rilevati in almeno un caso in studi controllati con placebo nella fase III fino alla Settimana 24 in pazienti affetti da artrite psoriasica, è risultata pari all'11.7%. Nei pazienti con artrite psoriasica la percentuale dei pazienti che hanno reagito con anticorpi contro Cimzia è aumentata da 11.7% a 13.6% fra la Settimana 24 e la Settimana 48.

Psoriasi a placche

Negli studi di fase III controllati con placebo e principio attivo , la percentuale di pazienti che sono risultati positivi agli anticorpi contro certolizumab pegol in almeno un'occasione durante il trattamento fino alla Settimana 48 era dell'8.3% (22/265) e del 19.2% (54/281) per certolizumab pegol 400 mg ogni 2 settimane e certolizumab pegol 200 mg ogni 2 settimane, rispettivamente. Negli studi CIMPASI-1 e CIMPASI-2 sono risultati positivi agli anticorpi sessanta pazienti; 27 di questi pazienti erano valutabili rispetto agli anticorpi neutralizzanti e sono risultati positivi al test. La positività agli anticorpi è stata associata a concentrazioni plasmatiche del medicamento ridotte e, in alcuni pazienti, a ridotta efficacia.

Spondiloartrite assiale

AS001

La percentuale complessiva dei pazienti con anticorpi contro certolizumab pegol rilevati in almeno un caso fino alla settimana 24, è risultata, nello studio di fase III AS001 controllato con placebo in pazienti affetti da spondiloartrite assiale (sottogruppi con spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale non radiografica), pari al 4.4%.

La formazione di anticorpi è stata associata a una ridotta concentrazione plasmatica del medicamento.

In questo studio, il numero di pazienti con anticorpi contro certolizumab pegol era troppo ridotto per effettuare una valutazione valida dell'impatto della formazione di anticorpi sull'efficacia.

In studi clinici sul morbo di Crohn e l'AR i pazienti con anticorpi contro certolizumab pegol avevano concentrazioni plasmatiche di certolizumab pegol inferiori a quelle dei pazienti senza anticorpi e in alcuni pazienti con AR si è evidenziata una minore efficacia. In studi sul morbo di Crohn è stato osservato che in pazienti positivi agli anticorpi (N=100) si sono verificati con una frequenza di almeno il 3% superiore rispetto ai pazienti negativi agli anticorpi (N=1242) gli eventi indesiderati seguenti: dolori nel basso ventre, dolori articolari, edema periferico, eritema nodoso, eritema nella sede di iniezione, dolore nella sede di iniezione, dolori agli arti e infezioni delle basse vie respiratorie.

Negli studi clinici sull'artrite psoriasica (PsA) e sulla spondiloartrite assiale (AxSpA) il numero di pazienti con anticorpi contro Cimzia è risultato troppo basso per consentire una valutazione affidabile dell'effetto sull'efficacia.

AS0006 e C-OPTIMISE

Nello studio AS0006 (e più tardi anche nello studio C-OPTIMISE), un nuovo test più sensibile e tollerante ai farmaci ha mostrato una maggiore incidenza di pazienti classificati come positivi agli anticorpi.

Nello studio AS006 dopo un massimo di 52 settimane di trattamento, l'incidenza complessiva dei pazienti con anticorpi contro certolizumab pegol era del 97% (248/255 pazienti) e nello studio C-OPTIMISE era del 98,7% (304/308 pazienti).

Solo titoli anticorpali elevati sono stati associati a ridotte concentrazioni plasmatiche di certolizumab pegol, tuttavia non è stata osservata alcuna compromissione dell'efficacia clinica nei pazienti con titoli anticorpali elevati.

Circa il 22% (54/248) dei pazienti con anticorpi contro certolizumab pegol presentava in qualsiasi momento anticorpi classificati come neutralizzanti.

Risultati simili in termini di anticorpi contro certolizumab pegol sono stati osservati nello studio C-OPTIMISE. I risultati di C-OPTIMISE hanno anche mostrato che una riduzione della dose di certolizumab pegol a 200 mg ogni 4 settimane non ha modificato i livelli di immunogenicità.

Autoanticorpi

In studi clinici sul morbo di Crohn, il 3.7% dei pazienti trattati con Cimzia e l'1.7% dei pazienti del gruppo placebo che erano ANA negativi al basale, ha sviluppato un titolo di ANA positivo nel corso dello studio. I valori corrispondenti per gli anticorpi anti-dsDNA erano 1.2% per i pazienti trattati con Cimzia e 1.8% per i pazienti del gruppo placebo.

Dei partecipanti allo studio registrativo (studio cardine) sull'artrite reumatoide con negatività ad ANA al basale, il 16.7% dei pazienti trattati con Cimzia ha sviluppato un titolo di ANA positivo rispetto al 12.0% dei partecipanti al gruppo placebo. Dei soggetti che erano negativi per gli anticorpi anti-dsDNS al basale, il 2.2% di quelli trattati con Cimzia ha sviluppato un titolo positivo di anticorpi anti-dsDNS rispetto all'1.0% dei soggetti nel gruppo placebo. Sia negli studi clinici controllati con placebo che in quelli di follow-up in aperto sull'artrite reumatoide, sono stati riportati casi di sindrome simil-lupus con frequenza non comune. Sono state riportate rare segnalazioni di altre condizioni immunomediate, la cui relazione causale con Cimzia non è tuttavia nota. L'impatto di un trattamento a lungo termine con Cimzia sullo sviluppo di patologie autoimmuni è sconosciuto.

Reazioni in sede di iniezione

Negli studi controllati con placebo sull'artrite reumatoide, il 5.8% dei pazienti trattati con Cimzia ha sviluppato reazioni nella sede di iniezione (eritema, prurito, ematoma, dolore, gonfiore o macchie scure) rispetto al 4.8% dei pazienti del gruppo placebo. Negli studi controllati con placebo sull'artrite reumatoide è stato riferito dolore nella sede di iniezione nell'1.5% dei pazienti trattati con Cimzia, senza che alcun caso abbia indotto al ritiro dallo studio.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

La dose massima tollerata di certolizumab pegol non è stata stabilita. Durante gli studi clinici non è stata osservata alcuna tossicità dose-limitante. Sono state somministrate e ben tollerate dosi multiple fino a 800 mg per via sottocutanea e fino a 20 mg/kg per via endovenosa. In casi di sovradosaggio si raccomanda un attento monitoraggio del paziente per qualsiasi effetto o reazione avversa e l'inizio immediato di un appropriato trattamento sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AB05

Certolizumab pegol è un frammento Fab' di anticorpo ricombinante umanizzato. Il frammento Fab' viene inserito in Escherichia coli, quindi purificato e coniugato con polietilenglicole (PEG).

Meccanismo d'azione

Certolizumab pegol ha un'alta affinità per il TNFα umano e lo lega con una costante di dissociazione (Kd) di 90 pM. Il TNFα è una citochina chiave pro-infiammatoria con un ruolo centrale nei processi infiammatori. Certolizumab pegol neutralizza selettivamente il TNFα (IC₉₀ di 4 ng/ml per l'inibizione del TNFα umano nel test di citotossicità in vitro sulla linea cellulare di fibrosarcoma murino L929) ma non neutralizza la linfotossina α (TNFβ).

Certolizumab pegol ha mostrato di neutralizzare in maniera dose-dipendente il TNF umano, sia nella sua forma solubile che in quella associata alla membrana cellulare. L'incubazione di monociti con certolizumab pegol ha dato luogo a un'inibizione dose dipendente del TNFα indotto dal lipopolisaccaride (LPS) e della produzione di IL-1β nei monociti umani.

Certolizumab pegol non contiene il frammento cristallizzabile (Fc), che è normalmente presente in un anticorpo completo, e quindi non fissa il complemento né causa citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente in vitro. Non induce apoptosi in vitro in monociti o linfociti derivanti dal sangue periferico umano, o degranulazione dei neutrofili.

Farmacodinamica

Non applicabile.

Efficacia clinica

Morbo di Crohn

L'efficacia e la sicurezza di Cimzia sono state valutate in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, in pazienti di età ≥18 anni con morbo di Crohn da lievemente a gravemente attivo, vale a dire con un indice dell'attività di malattia nel morbo di Crohn (Crohn's Disease Activity Index, CDAI) di 220-450 (estremi inclusi). Cimzia è stato somministrato in entrambi gli studi al dosaggio di 400 mg per via sottocutanea. Era consentito un medicamento concomitante stabile contro il morbo di Crohn.

Studio I

Lo studio I (PRECiSE 1) era uno studio controllato con placebo randomizzato su 662 pazienti con morbo di Crohn attivo. Cimzia o il placebo è stato somministrato nelle Settimane 0, 2 e 4, successivamente ogni 4 settimane fino alla Settimana 24. La risposta clinica è stata definita come una diminuzione del valore CDAI di almeno 100 punti e la remissione clinica come valore CDAI assoluto di 150 o inferiore. Tre pazienti sono stati esclusi dall'analisi intent-to-treat (ITT); due pazienti randomizzati a Cimzia non sono stati trattati; un paziente randomizzato al placebo è stato escluso.

I risultati relativi alla risposta clinica sono riportati nella tabella 1. Cimzia ha iniziato ad agire nella Settimana 2. Nella Settimana 6 il numero di responder rispetto al placebo era clinicamente significativo, cioè era stata raggiunta una risposta clinica. Inoltre, il numero di responder clinicamente significativo tanto alla Settimana 6 quanto alla Settimana 26 era dimostrazione di una risposta sostenuta.

Tabella 1: PRECiSE 1 – Risposta clinica; intera popolazione dello studio

^§ p-value non calcolato

* p-value < 0.05 test di regressione logistica

L'utilizzo di immunosoppressori o corticosteroidi al basale non ha influenzato la risposta clinica a Cimzia. Cimzia si è dimostrato efficace in relazione all'induzione e al mantenimento della risposta nella sottopopolazione di pazienti precedentemente trattati con infliximab (Settimana 6: 24.5% vs 20.0%; Settimane 6 e 26: 15.5% vs 10.6% per Cimzia o placebo).

Cimzia si è dimostrato efficace in relazione all'induzione e al mantenimento della risposta nella sottopopolazione di pazienti non precedentemente trattati con infliximab (Settimana 6: 39.7% vs 29.2%; Settimane 6 e 26: 26.3% vs 17.9% per Cimzia o placebo). Gli effetti del morbo di Crohn sui pazienti sono stati valutati nel corso dello studio per mezzo di un questionario specifico per la malattia, ovvero il questionario sulle malattie infiammatorie intestinali Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), e di un questionario (SF-36) sullo stato di salute generale.

In base all'IBDQ (punteggio totale ≥16 punti rispetto al basale) nelle Settimane 6, 16 e 26 nel gruppo trattato con Cimzia 400 mg una percentuale maggiore dei pazienti ha mostrato un miglioramento clinicamente significativo relativamente al risultato del trattamento rispetto al gruppo placebo.

Rispetto al gruppo placebo, i pazienti trattati con Cimzia 400 mg hanno riportato alla Settimana 6, o alle Settimane 6 e 26 un sollievo significativo del dolore (p ≤0.05) dal basale secondo il punteggio del dolore fisico del questionario SF-36.

Studio II:

Lo studio II (PRECiSE 2) era uno studio randomizzato sull'interruzione del trattamento condotto su 668 pazienti con morbo di Crohn attivo. Tutti i pazienti arruolati nello studio hanno ricevuto Cimzia 400 mg nelle Settimane 0, 2 e 4; la valutazione della risposta clinica è avvenuta alla Settimana 6. La risposta clinica è stata definita come una diminuzione del valore CDAI di almeno 100 punti e la remissione clinica come valore CDAI assoluto di 150 o inferiore. I responder sono stati randomizzati in una terapia di mantenimento con Cimzia 400 mg o placebo ogni 4 settimane (iniziando dalla Settimana 8) fino alla Settimana 24.

I pazienti che alla Settimana 6 non mostravano una risposta (non responder) sono stati esclusi dallo studio. Tre pazienti sono stati esclusi dall'analisi ITT.

In totale 668 pazienti con morbo di Crohn attivo hanno ricevuto Cimzia 400 mg come terapia di induzione in aperto.

Di questi, 428 (64.1%) hanno risposto al trattamento e alla Settimana 6 sono stati randomizzati a placebo (212; ITT 210) o Cimzia 400 mg (216; ITT 215); hanno ricevuto almeno un'iniezione in doppio cieco. L'inizio dell'azione è stato evidente nella Settimana 2.

Dei responder della Settimana 6, il 45.1% mostrava una risposta clinica nella Settimana 2.

I risultati relativi alla risposta clinica o alla remissione sono riportati nella tabella 2. Alla Settimana 26, rispetto al gruppo con 3 dosaggi di Cimzia+placebo, nel gruppo trattato con Cimzia una percentuale significativamente maggiore dei responder della Settimana 6 ha presentato una risposta clinica o una remissione clinica.

Tabella 2: PRECiSE 2 – Risposta clinica e remissione clinica nella totalità della popolazione dello studio

* Questa tabella si riferisce esclusivamente alla parte in doppio cieco dello studio.

Figura 1: PRECiSE 2 – Risposta clinica nel corso del tempo; intera popolazione ITT

L'utilizzo di immunosoppressori o corticosteroidi al basale non ha influenzato la risposta clinica a Cimzia. Cimzia è stato efficace in relazione al mantenimento della risposta fino alla Settimana 26 sia nella sottopopolazione dei pazienti precedentemente trattati con infliximab (44.2% vs 25.5% per Cimzia o placebo), sia nei pazienti non trattati in precedenza con infliximab (68.7% o 39.6%).

Gli effetti del morbo di Crohn sui pazienti sono stati valutati nel corso dello studio per mezzo di un questionario specifico per la malattia, ovvero il questionario sulle malattie infiammatorie intestinali Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), e di un ulteriore questionario (SF-36) sullo stato di salute generale.

In base all'IBDQ (punteggio totale ≥16 punti rispetto al basale) nelle Settimane 16 e 26 nel gruppo trattato con Cimzia 400 mg una percentuale maggiore dei pazienti ha mostrato un miglioramento clinicamente significativo relativamente al risultato del trattamento rispetto al gruppo placebo.

Rispetto al gruppo placebo, i pazienti trattati con Cimzia 400 mg hanno riportato alla Settimana 26 un sollievo significativo del dolore (p ≤0.05) dal basale secondo il punteggio del dolore fisico del questionario SF-36. I risultati relativi all' «adempimento del ruolo fisico» del questionario sono stati migliori per Cimzia che per il placebo, per quanto non significativi statisticamente (p > 0.05).

Cimzia è stato studiato per il trattamento di pazienti pediatrici con malattia di Crohn da moderatamente a gravemente attiva (studio C87035 e relativo follow-up a lungo termine CR0012). L'efficacia di Cimzia non è stata dimostrata in uno studio in aperto, randomizzato, a gruppi paralleli, a dosi multiple per un periodo massimo di 62 settimane in 99 soggetti di età compresa tra 6 e 17 anni (C87035). Lo studio è stato terminato anticipatamente a causa dell'elevato tasso di abbandono.

Artrite reumatoide

Studi RA-I, RA-II

L'efficacia e la sicurezza di Cimzia sono state valutate in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, RA-I (RAPID 1) e RA-II (RAPID 2), condotti su pazienti di età ≥18 anni con artrite reumatoide attiva diagnosticata secondo i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR). Ogni paziente aveva almeno 9 articolazioni tumefatte e dolenti e un'artrite reumatoide attiva da almeno 6 mesi prima dell'inizio dello studio. In entrambi gli studi, Cimzia è stato somministrato per via sottocutanea in combinazione con MTX per via orale per un minimo di sei mesi; MTX è stato somministrato alla dose stabile di almeno 10 mg alla settimana per due mesi. Non vi è esperienza di Cimzia in combinazione con DMARD diversi da MTX.

Studio C-EARLY

L'efficacia e la sicurezza di Cimzia sono state valutate in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (C-EARLY) condotto su pazienti adulti con AR attiva da moderata (3.5%) a grave (96.5%) non trattati precedentemente con DMARD. Nello studio C-EARLY i pazienti erano di età ≥18 anni, avevano ciascuno almeno 4 articolazioni tumefatte e dolenti e dovevano avere una diagnosi da non più di un anno (secondo i criteri di classificazione dell'ACR/European League Against Rheumatism (EULAR) del 2010). Il DAS28 al basale doveva essere > 3.2 (attività di malattia da media ad alta) e la PCR era ≥10 mg/l o la ESR ≥28 mm/ora. Alla visita basale, i pazienti avevano ricevuto la diagnosi mediamente da 2.9 mesi ed erano DMARD-naïve (incluso MTX). Il 96.5% dei pazienti dello studio presentavano una AR grave. I pazienti hanno ricevuto una dose iniziale (Settimane 0, 2 e 4) di 400 mg o placebo e poi una dose di mantenimento di 200 mg di Cimzia o placebo ogni 2 settimane per 52 settimane. Per entrambi i bracci Cimzia e placebo, MTX è stato iniziato a partire dalla settimana 0 (10 mg/settimana), titolato fino alla dose massima tollerata entro la settimana 8 (dosi consentite, minimo 15 mg/settimana, massimo 25 mg/settimana) e mantenuto per la durata dello studio (la dose media di MTX dopo la settimana 8 per placebo e Cimzia è stata in media di 22.3 mg/settimana e 21.1 mg/settimana, rispettivamente).

Nel corso del secondo anno è stato studiato il mantenimento della risposta. A questo scopo, i pazienti del gruppo Cimzia 200 mg ogni 2 settimane + MTX che presentavano un'attività di malattia costantemente debole (DAS28 [ESR] < 3.2 alle Settimane 40 e 52) sono stati nuovamente randomizzati alla Settimana 52 nel gruppo Cimzia 200 mg ogni 2 settimane + MTX, Cimzia 200 mg ogni 4 settimane + MTX o placebo + MTX (secondo un rapporto 2:3:2). Gli endpoint sono riassunti nella tabella 3.

Tabella 3: Descrizione degli studi clinici

mTSS: punteggio totale di Sharp-modificato (modified Total Sharp Score)

* La remissione prolungata alla Settimana 52 è definita come DAS28-ESR < 2,6 alla Settimana 40 e alla Settimana 52.

** La bassa attività di malattia prolungata alla Settimana 104 è definita come DAS28-ESR < 3.2 alla Settimana 52 e alla Settimana 104 senza peggioramento della malattia (= aumento del punteggio DAS28-ESR > = 0.6 e DAS28-ESR > 3.2)

Risposta ACR

I risultati degli studi clinici RA-I e RA-II sono mostrati nella Tabella 4. Risposte ACR 20 e ACR 50 significativamente maggiori dal punto di vista statistico rispetto al placebo sono state raggiunte a partire dalla settimana 1 e dalla settimana 2 rispettivamente, in entrambi gli studi clinici. Le risposte sono state mantenute fino alle settimane 52 (RA-I) e 24 (RA-II). Dei 783 pazienti inizialmente randomizzati al trattamento attivo nello studio RA-I, 508 hanno completato 52 settimane di trattamento controllato con placebo e hanno proseguito con lo studio di estensione in aperto. Di questi, 427 hanno completato 2 anni di follow-up in aperto e sono stati quindi esposti a Cimzia per un totale complessivo di 148 settimane. Il tasso di risposta ACR 20 osservato in questo tempo di rilevazione è stato del 91%. Anche la riduzione (RA-I) di DAS28-ESR rispetto al basale è stata significativamente maggiore (p < 0,001) alla Settimana 52 (RA-I) e alla Settimana 24 (RA-II) rispetto al placebo e mantenuta nel corso di 2 anni nello studio di estensione in aperto di RA-I.

Tabella 4: Risposta ACR negli studi clinici RA-I e RA-II

Cimzia vs placebo: * p ≤0.01, ** p < 0.001

^a La risposta clinica rilevante è definita come il raggiungimento della risposta ACR 70 ad ogni valutazione durante un periodo continuo di 6 mesi.

I p-value del test di Wald sono stimati per il confronto fra trattamenti utilizzando la regressione logistica con fattori per trattamento e regione.

La percentuale di risposta si basa sul numero di soggetti che forniscono dati (n), che può differire da N, a quell'endpoint e a quel tempo di rilevazione.

Lo studio C-EARLY ha raggiunto gli endpoint primari e i principali endpoint secondari. I risultati più importanti dello studio sono presentati nella Tabella 5.

Tabella 5: Studio C-EARLY: percentuale di pazienti in remissione prolungata ed in prolungata bassa attività di malattia alla settimana 52

* Endpoint primario dello studio C-EARLY (fino alla Settimana 52)

Full Analysis Set, imputazione dei valori mancanti come non-responder.

** Cimzia + MTX vs placebo + MTX: p < 0.001

Il p-value è stato stimato a partire da un modello di regressione logistica con fattori per trattamento, regione e tempo dalla diagnosi di AR al basale (≤4 mesi vs > 4 mesi).

I pazienti nel gruppo Cimzia+MTX hanno mostrato una maggiore riduzione nel DAS28-ESR dal basale rispetto a quelli del gruppo placebo+MTX, dato osservato già dalla Settimana 2 e proseguito fino alla Settimana 52 (p < 0.001 a ciascuna visita). Valutazioni su remissione DAS28 [ESR] < 2,6), stato di bassa attività di malattia DAS28 [ESR] ≤3,2), ACR50 e ACR70 per visita hanno dimostrato che il trattamento con Cimzia+MTX determina risposte più veloci e percentuali maggiori di risposta rispetto al trattamento con placebo+MTX. Questi risultati sono stati mantenuti nel corso delle 52 settimane di trattamento nei soggetti naïve ai DMARD.

In pazienti con bassa attività di malattia alla Settimana 52 la continuazione della terapia combinata di Cimzia + MTX fino alla Settimana 104 ha prodotto una risposta numericamente più frequente rispetto ai pazienti che avevano interrotto il trattamento con Cimzia (41/84, 48.8%, contro 31/79, 39.2%, p=0.112).

Risposta radiografica

Nello studio clinico RA-I il danno strutturale articolare è stato valutato radiograficamente ed espresso come variazione del mTSS (modified Total Sharp Score) e dei suoi componenti, il punteggio di erosione e il punteggio di restringimento dello spazio articolare (joint space narrowing, JSN) alla Settimana 52 rispetto al basale. I pazienti trattati con Cimzia hanno dimostrato una progressione radiografica significativamente inferiore alla settimana 24 e alla settimana 52 rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (vedere tabella 6). Nel gruppo placebo, il 52% dei pazienti non ha mostrato progressione radiografica (mTSS ≤0,0) alla settimana 52, in confronto al 69% nel gruppo trattato con Cimzia 200 mg.

Tabella 6: Cambiamenti in 12 mesi in RA-I

I p-value erano < 0.001 sia per mTSS che per il punteggio di erosione e ≤0.01 per il punteggio di JSN. Un'analisi di covarianza (ANCOVA) è stata adattata alla variazione pesata rispetto al basale per ciascuna misurazione, con regione e trattamento come fattori e il basale di categoria come covariata.

Dei 783 pazienti inizialmente randomizzati al trattamento attivo nello studio RA-I, 508 hanno completato 52 settimane di trattamento controllato con placebo e hanno proseguito con lo studio di estensione in aperto. In un sottogruppo di 449 di questi pazienti, che avevano completato almeno due anni di trattamento con Cimzia (RA-I e studio di estensione in aperto) e che avevano dati valutabili a 2 anni, è stato dimostrato che l'inibizione della progressione del danno strutturale veniva mantenuta.

Nello studio C-EARLY, Cimzia+MTX ha inibito la progressione radiografica rispetto a placebo+MTX alla settimana 52 (vedere tabella 7). Nel gruppo placebo+MTX, il 49.7% di pazienti non ha mostrato progressione radiografica alla settimana 52 (variazione nel mTSS ≤0.5) rispetto al 70.3% nel gruppo Cimzia+MTX (p < 0.001).

Tabella 7: Variazione radiografica alla settimana 52 nello studio C-EARLY

Set di dati radiografico con estrapolazione lineare.

* Stima Hodges-Lehmann della variazione e intervallo di confidenza asintotico (Moses) per il 95%

** Cimzia + MTX vs placebo + MTX p < 0.001. Il p-value è stato stimato mediante un modello ANCOVA sui ranghi con il trattamento, la regione, il tempo dalla diagnosi di AR alla visita basale (≤4 mesi vs > 4 mesi) come fattori e il rango «visita basale» come covariata.

In pazienti con una bassa attività di malattia alla Settimana 52 è stata osservata fino alla Settimana 104 progressione del danno strutturale limitata a pochi pazienti (7/72, 10% dei pazienti trattati con Cimzia 200 mg + MTX ogni 2 settimane; 18/113 e 15/75, 20% dei pazienti trattati con placebo + MTX). I dati non consentono di effettuare alcun confronto fra i regimi posologici.

Qualità della vita e funzionalità fisica

Negli studi clinici RA-I e RA-II i pazienti trattati con Cimzia hanno riportato miglioramenti significativi in termini di funzionalità fisica, secondo la valutazione effettuata tramite il questionario di valutazione dello stato di salute – indice di disabilità (Health Assessment Questionnaire – Disability Index, HAQ-DI), e di stanchezza (affaticamento), valutata in base alla scala di valutazione della stanchezza (Fatigue Assessment Scale, FAS) dalla settimana 1 e fino alla fine degli studi rispetto a placebo (p < 0.001). In entrambi gli studi clinici, i pazienti trattati con Cimzia hanno riportato miglioramenti significativamente maggiori negli indici sintetici di salute fisica e mentale (Physical and Mental Component Summaries SF-36) e nei punteggi di tutti i domini. I miglioramenti della funzionalità fisica e della qualità di vita correlata allo stato di salute (Health Related Quality of Life, HRQoL) sono stati mantenuti per 2 anni nello studio di estensione in aperto di RA-I. I pazienti trattati con Cimzia hanno riportato miglioramenti statisticamente significativi rispetto a placebo nella valutazione della produttività lavorativa (Work Productivity Survey).

Nello studio C-EARLY i pazienti trattati con Cimzia + MTX hanno dichiarato alla Settimana 52 rispetto ai pazienti trattati con placebo + MTX miglioramenti significativi nella funzionalità fisica valutata tramite HAQ-DI e nel dolore da artrite valutato tramite la scala di valutazione PtAAP («Patient Assessment of Arthritis Pain») (p < 0.001 o p < 0.05). Alla Settimana 52 il 48.1% dei pazienti del gruppo trattato con Cimzia + MTX aveva raggiunto una funzionalità fisica normativa (punteggio HAQ-DI ≤0.5) rispetto al 35.7% del gruppo trattato con placebo + MTX (p < 0.01).

Spondiloartrite assiale (sottopopolazioni con spondiloartrite assiale non radiografica e spondilite anchilosante)

AS001

L'efficacia e la sicurezza di Cimzia sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (AS001) in 325 pazienti con età ≥18 anni con insorgenza di spondiloartrite assiale attiva in età adulta da almeno 3 mesi, come definita dai criteri di classificazione della spondiloartrite assiale della Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS). La spondiloartrite assiale è una spondiloartrite con interessamento prevalentemente assiale e include il sottogruppo della spondilite anchilosante nonché il sottogruppo senza evidenza definitiva radiografica di sacroileite, detta spondilite assiale non radiografica. La popolazione dello studio con spondiloartrite assiale comprendeva sia sottopopolazioni con spondilite anchilosante (SA) (chiamata anche spondiloartrite assiale radiografica) che sottopopolazioni con spondiloartrite assiale non radiografica. I pazienti avevano malattia in fase attiva definita in base a indice di Bath dell'attività patologica della spondilite anchilosante (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) ≥4, dolore spinale ≥4 su scala numerica (Numerical Rating Scale, NRS) da 0 a 10 e aumentata proteina-C reattiva (PCR) o evidenza corrente di sacroileite alla risonanza magnetica per immagini (RMI). I pazienti dovevano essere intolleranti o aver avuto una risposta inadeguata ad almeno un FANS.

Complessivamente il 16% dei pazienti ha avuto una precedente esposizione ad un'antagonista del TNF. I pazienti sono stati trattati con una dose iniziale di Cimzia 400 mg alle Settimane 0, 2 e 4 (per entrambi i bracci di trattamento) o di placebo seguita da 200 mg di Cimzia ogni 2 settimane oppure da 400 mg di Cimzia ogni 4 settimane oppure da placebo. L'87.7% dei pazienti ha ricevuto un trattamento concomitante con FANS. L'endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta ASAS20 alla settimana 12. 153 hanno partecipato a un sottostudio di diagnostica per immagini.

La PCR è un marcatore sensibile dell'infiammazione e potrebbe essere aumentato per ragioni diverse da una spondilite assiale non radiografica. Per questo motivo, nei pazienti che presentano una spondiloartrite assiale attiva grave senza evidenza radiografica e senza evidenza definitiva di sacroileite radiografica, un valore di PCR elevato deve essere supportato dall'evidenza in RM di una sacroileite a livello delle articolazioni sacro-iliache.

Risposte ASAS

Nello studio clinico AS001 le risposte ASAS20 alla settimana 12 sono state ottenute dal 58% dei pazienti che ha ricevuto Cimzia 200 mg ogni 2 settimane e dal 64% di pazienti che ha ricevuto Cimzia 400 mg ogni 4 settimane rispetto al 38% dei pazienti che ha ricevuto placebo (p < 0.01).

Nella popolazione totale la percentuale di pazienti ASAS20 che ha risposto al trattamento è stata clinicamente rilevante e significativamente più alta nei gruppi di trattamento con Cimzia 200 mg ogni 2 settimane e con Cimzia 400 mg ogni 4 settimane rispetto al gruppo placebo, a ogni visita dalla settimana 1 alla settimana 24 (p≤0.001 a ogni visita).

Sono stati ottenuti risultati simili in entrambe le sottopopolazioni: spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale non radiografica (vedere tabella 8).

I pazienti trattati con Cimzia hanno inoltre mostrato rispetto ai pazienti trattati con placebo miglioramenti significativi per varie componenti dell'attività di malattia della spondilite assiale(dolori [dolore complessivo della colonna vertebrale], funzionalità fisica [BASFI], infiammazione [BASDAI medio da Q5/6], dolori notturni della colonna vertebrale, stanchezza, BASMI).

Tabella 8: Risultati di efficacia nello studio clinico AS001: riduzione di segni e sintomi nelle sottopopolazioni con spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale non radiografica (percentuale di pazienti)

^a) Cimzia tutti i regimi posologici = dati derivanti dal trattamento con Cimzia 200 mg somministrato ogni 2 settimane preceduto da una dose di carico di 400 mg alle settimane 0, 2 e 4 e dal trattamento con Cimzia 400 mg somministrato ogni 4 settimane preceduto da una dose di carico di 400 mg alle settimane 0, 2 e 4

^(b) I risultati derivano dall'insieme randomizzato

^(c) Differenza di trattamento: Cimzia 200 – Placebo, Cimzia 400 – Placebo (corrispondente a IC 95% e p-value) vengono determinati per mezzo di un normale test di Wald bilaterale utilizzando il metodo di imputazione dei non responder (non-responder imputation, NRI).

^(d) Full Analysis Set

n.d. = non disponibile

* p ≤0.05, Cimzia vs placebo

** p<0.001, Cimzia vs placebo

Mobilità spinale

La mobilità spinale è stata valutata all'inizio dello studio alla Settimana 12 e alla Settimana 24 utilizzando l'indice metrologico BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index). Differenze clinicamente e statisticamente significative sono state dimostrate ad ogni visita successiva al basale nei pazienti trattati con Cimzia rispetto a quelli trattati con placebo. La differenza rispetto al placebo della variazione media del valore BASMI lineare rispetto al basale è stata di -0.40 punti per i pazienti in trattamento con Cimzia (p < 0.001) fino alla Settimana 12 e-0,44 punti (p < 0.001) fino alla Settimana 24.

La differenza rispetto al placebo nella sottopopolazione con spondiloartrite assiale non radiografica era più alta (-0.60 e -0.59 punti fino alla Settimana 12 o Settimana 24) rispetto alla sottopopolazione con spondilite anchilosante (-0.21 e -0.32 punti fino alla Settimana 12 o alla Settimana 24).

Inibizione dell'infiammazione alla risonanza magnetica per immagini (RMI)

In un sottostudio di diagnostica per immagini i segni dell'infiammazione sono stati valutati mediante la risonanza magnetica per immagini (RMI) alla settimana 12 ed espressi come variazione rispetto al basale nel punteggio SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) per le articolazioni sacro iliache e nel punteggio ASspiMRI-a (modifica Berlino) della colonna vertebrale. Nei pazienti trattati con Cimzia (tutti i gruppi di dosaggio) è stata osservata un'inibizione significativa dei segni infiammatori delle articolazioni sacro iliache e della colonna vertebrale, sia nella popolazione complessiva con spondiloartrite assiale che nelle sottopopolazioni con spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale non radiografica, tuttavia non in pazienti in trattamento con placebo.

C-OPTIMISE

L'efficacia e la sicurezza della riduzione della dose e della sospensione del trattamento in pazienti in remissione prolungata sono state valutate in pazienti adulti (età compresa fra 18 e 45 anni) con axSpA attiva (durata dei sintomi inferiore a 5 anni), un punteggio ASDAS ≥2,1 (e criteri di inclusione della malattia simili a quelli dello studio AS001) e risposta inadeguata ad almeno 2 FANS o intolleranza a o controindicazioni per i FANS. Fra i pazienti vi erano anche le sottopopolazioni AS e nr-axSpA; i pazienti sono stati arruolati per un periodo iniziale di 48 settimane in aperto (Parte A) durante il quale tutti hanno assunto 3 dosi di carico di Cimzia 400 mg alle settimane 0, 2 e 4, e successivamente Cimzia 200 mg ogni 2 settimane dalla settimana 6 alla 46.

I pazienti che hanno raggiunto una remissione prolungata (definita come malattia inattiva [ASDAS<1,3] per un periodo di almeno 12 settimane), mantenuta fino alla settimana 48, sono stati randomizzati per la Parte B e hanno ricevuto Cimzia 200 mg ogni 2 settimane (N=104), Cimzia 200 mg ogni 4 settimane (riduzione della dose, N=105) oppure placebo (sospensione del trattamento, N=104) per 48 settimane.

La variabile di efficacia principale è stata la percentuale di pazienti che non hanno manifestato riacutizzazioni durante la Parte B.

Ai pazienti che hanno manifestato riacutizzazioni nella Parte B, vale a dire coloro che hanno registrato un punteggio ASDAS ≥2,1 in 2 visite consecutive o un ASDAS >3,5 in qualsiasi visita nella Parte B, è stato somministrato un trattamento «di fuga» con Cimzia 200 mg ogni 2 settimane per almeno 12 settimane (con una dose di carico di Cimzia 400 mg alle settimane 0, 2 e 4 per i pazienti trattati con placebo).

Risposta clinica

La percentuale di pazienti che hanno raggiunto una remissione prolungata alla settimana 48 nella Parte A è stata del 43,9% per tutta la popolazione axSpA ed è stata simile nelle sottopopolazioni nr-axSpA (45,3%) e AS (42,8%).

Fra i pazienti randomizzati nella Parte B (N=313), una percentuale di pazienti più ampia e statisticamente significativa (p <0,001, NRI) non ha manifestato riacutizzazioni continuando il trattamento con Cimzia 200 mg ogni 2 settimana (83,7%) oppure Cimzia 200 mg ogni 4 settimane (79,0%) rispetto alla sospensione del trattamento (20,2%).

La differenza del tempo alla riacutizzazione fra il gruppo di sospensione del trattamento e uno dei gruppi di trattamento con Cimzia è risultata clinicamente e statisticamente significativa (p <0,001 per ciascun confronto). Nel gruppo placebo, le riacutizzazioni sono iniziate circa 8 settimane dopo la sospensione di Cimzia, e la maggior parte di esse si è verificata entro 24 settimane dalla sospensione del trattamento (Figura 2).

Figura 2: Curva di Kaplan-Meier del tempo alla riacutizzazione

È stato adottato il metodo non-responder imputation (NRI); i risultati si riferiscono alla popolazione randomizzata

Nota: il tempo alla riacutizzazione è definito come tempo dalla data della randomizzazione alla data della riacutizzazione. Per i partecipanti allo studio che non hanno manifestato riacutizzazioni, tale tempo è stato censurato alla data della visita della settimana 96.

Il grafico di Kaplan-Meier è stato troncato alla settimana 97 allorché <5% dei partecipanti era ancora nello studio.

Ritrattamento nei pazienti che manifestano riacutizzazioni

Nella Parte B, il 70% (73/104) dei pazienti trattati con placebo, il 14% (15/105) dei pazienti trattati con Cimzia 200 mg ogni 4 settimane e il 6,7% (7/104) dei pazienti trattati con Cimzia 200 mg ogni 2 settimane hanno manifestato una riacutizzazione e di conseguenza sono stati trattati con Cimzia 200 mg ogni 2 settimane.

Dei 73 pazienti che hanno manifestato riacutizzazioni nel gruppo assegnato alla sospensione del trattamento, 71 hanno completato 12 settimane di rescue therapy con Cimzia avendo dati relativi al punteggio ASDAS; di questi, 64 (90%) avevano un punteggio ASDAS corrispondente a malattia lieve o inattiva (vale a dire tutti gli ASDAS <2,1) dopo 12 settimane dalla ripresa del trattamento in aperto.

Il numero di pazienti che hanno manifestato riacutizzazioni in entrambi i gruppi di Cimzia era troppo ridotto per effettuare una valutazione valida dell'impatto del ritrattamento in questi casi.

In base ai risultati dello studio C-OPTIMISE, è possibile prendere in considerazione una riduzione della dose in pazienti in remissione prolungata dopo un anno di trattamento con Cimzia (vedere «Posologia/impiego»).

Spondiloartrite assiale non radiografica (nr-axSpA)

L'efficacia e la sicurezza di Cimzia sono state valutate nell'ambito di uno studio multicentrico di 52 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (AS0006), che ha coinvolto 317 pazienti di età ≥18 anni con spondiloartrite assiale insorta in età adulta e con dolore alla schiena da almeno 12 mesi. I pazienti dovevano presentare segni oggettivi di infiammazione, determinati da livelli di proteina C-reattiva (CRP) eccedente il limite superiore di normalità e/o evidenza di sacroileite alla risonanza magnetica (MRI), indicando una malattia infiammatoria [CRP positiva (> ULN) e/o MRI positiva], ma assenza di evidenza radiografica definitiva di danno strutturale alle articolazioni sacroiliache. I pazienti presentavano una malattia attiva, definita come BASDAI ≥4, e dolore spinale ≥4 su un NRS da 0 a 10. I pazienti dovevano manifestare intolleranza o una risposta inadeguata ad almeno due FANS. I pazienti sono stati sottoposti a trattamento con placebo o con una dose iniziale di Cimzia 400 mg alle settimane 0, 2 e 4, seguita da 200 mg di Cimzia ogni 2 settimane. L'uso e l'aggiustamento della dose delle terapie standard (come FANS, DMARD, corticosteroidi e analgesici) erano consentiti in qualsiasi momento. Allo stesso modo, i pazienti potevano passare in qualsiasi momento dal trattamento dello studio in doppio cieco al trattamento in aperto con Cimzia o un altro agente. La variabile primaria di efficacia era la risposta ASDAS-MI (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score major improvement) alla settimana 52. La risposta ASDAS-MI è stata definita come una riduzione (miglioramento) ASDAS ≥2.0 rispetto al basale o il raggiungimento del valore più basso possibile.

Nel gruppo Cimzia e nel gruppo placebo, il 37% e il 41% dei pazienti avevano un'attività di malattia elevata (ASDAS ≥2.1; ≤3.5) e il 62% e il 58% dei pazienti avevano un'attività di malattia molto elevata (ASDAS >3.5) al basale, rispettivamente.

Risposta clinica

Rispetto ai pazienti che avevano ricevuto il placebo, nello studio AS0006 alla settimana 52, una percentuale statisticamente maggiore di pazienti trattati con Cimzia ha ottenuto una risposta ASDAS-MI. I pazienti trattati con Cimzia hanno mostrato miglioramenti in diversi aspetti dell'attività di malattia della spondiloartrite assiale rispetto ai pazienti cui era stato somministrato del placebo. Sia alla settimana 12 che alla settimana 52, la risposta ASAS-40 era significativamente più alta rispetto al placebo. I risultati più importanti sono mostrati Tabelle 9 e 10.

Tabella 9: Risposta ASDAS-MI e ASAS-40 in AS0006 (percentuale di pazienti)

^a Cimzia, somministrato ogni 2 settimane, dopo una dose iniziale di 400 mg alle settimane 0, 2 e 4

* p<0,001

Tutte le percentuali rappresentano la quota di pazienti dell'intero set di analisi che hanno ottenuto una risposta.

Tabella 10: Risultati BASDAI e BASFI in AS0006

^(a) Cimzia, somministrato ogni 2 settimane, dopo una dose iniziale di 400 mg alle settimane 0, 2 e 4

^(b) BASDAI è il Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity NRS Index, dove 0 = nessuno e 10 = molto grave

^(c) BASFI è il Bath Ankylosing Spondylitis Functional NRS Index, dove 0 = facile e 10 = impossibile

È stato utilizzato un set di analisi completo con l'ultima osservazione portata avanti (LOCF).

I segni di infiammazione sono stati esaminati con la risonanza magnetica alla settimana 12 e presentati come cambiamento rispetto al basale nei punti SPARCC per le articolazioni sacroiliache.

Alla settimana 12 e alla settimana 52, è stata osservata una significativa inibizione dell'infiammazione dell'articolazione sacroiliaca nei pazienti trattati con Cimzia (-4,3 e -7,4, rispettivamente) rispetto ai pazienti trattati con placebo (0,3 e 2,3, rispettivamente) rispetto al basale.

Artrite psoriasica

L'efficacia e la sicurezza di Cimzia sono state valutate in uno studio clinico (PsA001) multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in 409 pazienti con età ≥18 anni con prima insorgenza in età adulta di artrite psoriasica attiva da almeno 6 mesi come definito dai criteri di classificazione dell'artrite psoriasica (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR). I pazienti avevano articolazioni dolenti e tumefatte ≥3 e aumento dei valori dei reattanti di fase acuta o velocità di eritrosedimentazione (ESR) ≥28 mm/ora. I pazienti avevano anche lesioni cutanee psoriasiche attive o una storia documentata di psoriasi e avevano fallito 1 o più DMARD. Era permesso un precedente trattamento con un antagonista del TNF e il 20% dei pazienti aveva avuto precedente esposizione ad antagonisti del TNF. Dopo una dose di carico di 400 mg di Cimzia alle Settimane 0, 2 e 4 (per entrambi i bracci di trattamento), i pazienti hanno ricevuto Cimzia o placebo secondo la posologia 200 mg di Cimzia ogni 2 settimane o 400 mg di Cimzia ogni 4 settimane o placebo ogni 2 settimane. I pazienti che hanno ricevuto FANS o DMARD concomitanti sono stati rispettivamente il 72.6% e il 70.2%. I due endpoint primari sono stati la percentuale di pazienti che ha raggiunto la risposta ACR 20 alla Settimana 12 e la variazione rispetto al basale dell'Indice Totale di Sharp modificato (modified Total Sharp Score, mTSS) alla Settimana 24.

Risposta ACR

I tassi di risposta ACR-20, ACR-50 o ACR-70 al trattamento con Cimzia nello studio clinico PsA001 sono riportati nella tabella 11. Alle settimane 12 e 24 i pazienti trattati con Cimzia hanno avuto un tasso di risposta ACR 20 più alto, in modo statisticamente significativo, rispetto a quello osservato nei pazienti trattati con placebo (p < 0,001). Inoltre, nelle Settimane 12 e 24 i pazienti trattati con Cimzia hanno evidenziato miglioramenti significativi rispetto ai pazienti trattati con placebo anche nei tassi di risposta ACR50 e 70 nonché nelle singole componenti ACR (vedere tabella 12). I pazienti trattati con Cimzia 200 mg ogni 2 settimane e i pazienti trattati con Cimzia 400 mg ogni 4 settimane hanno risposto in modo simile al trattamento.

I pazienti in terapia concomitante con metotrexato hanno fatto rilevare alla Settimana 24 tassi di risposta ACR 20, ACR 50 e ACR 70 numericamente superiori (62%, 35% e 26%) rispetto ai pazienti in monoterapia (53%, 32% e 20%).

Tabella 11: Risposta ACR nello studio clinico PsA001 (percentuale di pazienti)

^(a) Cimzia somministrato ogni 2 settimane preceduto da una dose di carico di 400 mg alle Settimane 0, 2 e 4

^(b) Cimzia somministrato ogni 4 settimane preceduto da una dose di carico di 400 mg alle Settimane 0, 2 e 4

* p < 0.01, Cimzia vs placebo

** p < 0.001, Cimzia vs placebo

I risultati derivano dall'insieme randomizzato. Differenza di trattamento: Cimzia 200 mg – placebo, Cimzia 400 mg – placebo (con IC al 95% e p-value corrispondenti) sono stimati utilizzando errori standard asintotici per mezzo di un normale test di Wald bilaterale utilizzando il metodo di imputazione dei non responder (non-responder imputation, NRI).

Tabella 12: Componenti della risposta ACR nello studio clinico PsA001

^(a) Cimzia somministrato ogni 2 settimane preceduto da una dose di carico di 400 mg alle Settimane 0, 2 e 4

^(b) Cimzia somministrato ogni 4 settimane preceduto da una dose di carico di 400 mg alle Settimane 0, 2 e 4

^(c) Metodo LOCF (Last Observation Carried Forward, ultima osservazione riportata) in caso di dati mancanti, interruzione anticipata dello studio o adiuvante placebo

^(d) Patient and Physician Global Assessment of Disease Activity (valutazione globale dell'attività della malattia secondo il paziente o il medico), scala VAS dove 0 = ottimo e 100 = pessimo

^(e) The Patient Assessment of Arthritis Pain, scala VAS dove 0 = nessun dolore e 100 = dolore fortissimo

^(f) HAQ-DI, scala a 4 punti da 0 = nessun impedimento fino a 3 = forte impedimento

I dati riportati sono dati medi.

I risultati sono basati su una popolazione randomizzata (imputazione o osservazione).

* p < 0.001, Cimzia vs placebo

La percentuale dei responder ACR-20 era clinicamente rilevante ed è stata significativamente più elevata nel gruppo di trattamento con Cimzia 200 mg ogni 2 settimane e Cimzia 400 mg ogni 4 settimane in tutte le visite dello studio dopo l'inizio della terapia fino alla Settimana 24 rispetto al gruppo placebo (p ≤0.001 in tutte le visite).

Risposta PASI

I pazienti con una superficie corporea interessata da lesioni psoriasiche pari ad almeno il 3% al basale sono stati valutati in relazione al miglioramento delle manifestazioni cutanee in base alla risposta secondo l'indice di superficie e gravità della psoriasi (Psoriasis Area and Severity Index, PASI). Come mostra la tabella 13, la percentuale dei pazienti che hanno raggiunto una risposta PASI-75- e PASI-90 alla Settimana 24 è stata, in entrambi i gruppi di dosaggio di Cimzia (200 mg ogni 2 settimane + 400 mg ogni 4 settimane) (n=166), del 61% o del 42% rispetto al 15% o 6% del gruppo placebo (n=86) (p < 0.001).

Tabella 13: Tasso di risposta PASI nello studio clinico PsA001

^(a) Cimzia somministrato ogni 2 settimane preceduto da una dose di carico di 400 mg alle Settimane 0, 2 e 4

^(b) Cimzia somministrato ogni 4 settimane preceduto da una dose di carico di 400 mg alle Settimane 0, 2 e 4

^(c) Cimzia (tutti i regimi posologici) = dati per Cimzia 200 mg ogni 2 settimane dopo la dose di carico di 400 mg alle Settimane 0, 2 e 4 più dati per Cimzia 400 mg ogni 4 settimane dopo la dose di carico di 400 mg alle Settimane 0, 2 e 4

* p-value < 0.01, Cimzia vs placebo

** p-value < 0.001, Cimzia vs placebo

I risultati derivano dall'insieme randomizzato.

Differenza di trattamento: Cimzia 200 mg – placebo, Cimzia 400 mg – placebo (con IC al 95% e p-value corrispondenti) sono stimati utilizzando errori standard asintotici per mezzo di un normale test di Wald bilaterale. Nota: viene utilizzato il metodo di imputazione dei non responder (non-responder imputation, NRI).

I pazienti che presentavano un'entesite prima dell'inizio del trattamento sono stati valutati in relazione al miglioramento medio dell'indice di entesite di Leeds (Leeds Enthesitis Index, LEI). I pazienti in trattamento con Cimzia 200 mg ogni 2 settimane o 400 mg ogni 4 settimane hanno mostrato un miglioramento più marcato dell'entesite (-1.8; -1.7) rispetto ai pazienti trattati con placebo (-0.9) alla settimana 12 (p < 0.001 o p < 0.01) e alla settimana 24 (200 mg ogni 2 settimane: -2.0; 400 mg ogni 4 settimane: 1.8; placebo: -1,1) (p < 0.001 o p < 0.01).

Gli stessi schemi posologici hanno fatto rilevare anche una riduzione significativa della dattilite (variazione media rispetto al basale -30.40; -45.46) rispetto ai pazienti trattati con placebo (-16.79) alla Settimana 12.

Risposta radiografica

Nello studio clinico PsA001 la progressione del danno articolare strutturale è stata valutata radiograficamente dal basale fino alla Settimana 24 ed espressa come variazione del mTSS e dei suoi componenti, il punteggio di erosione (Erosion Score, ES) e il punteggio di assottigliamento dello spazio articolare (Joint space narrowing, JSN). Il punteggio mTSS è stato modificato per l'artrite psoriasica con l'aggiunta delle articolazioni interfalangee distali della mano. Con un'imputazione post-hoc è stato evidenziato il seguente effetto del trattamento: il trattamento con Cimzia ha inibito la progressione radiografica in confronto con il trattamento con placebo alla settimana 24 come misurato dalla variazione rispetto al basale nel punteggio mTSS totale (il punteggio medio LS [±Errore Standard, ES] è stato 0.28 [±0.07] nel gruppo placebo confrontato con 0,06 [±0.06] in tutti i gruppi di dose di Cimzia; p=0.007). Una differenza statisticamente significativa rispetto al placebo è stata osservata nel gruppo CZP 200 mg Q2W (p=0.004), ma non nel gruppo CZP 400 mg Q4W (p=0.072).

Risposta in termini di funzionalità fisica ed esiti relativi allo stato di salute

Nello studio clinico PsA001 i pazienti trattati con Cimzia, rispetto a quelli trattati con placebo, hanno riportato a partire dalla Settimana 2 miglioramenti significativi della funzionalità fisica (secondo la valutazione effettuata tramite il questionario di valutazione dello stato di salute – indice di disabilità [Health Assessment Questionnaire – Disability Index, HAQ-DI], così come del dolore (secondo la valutazione effettuata tramite la valutazione del paziente del dolore dell'artrite [Patient Assessment of Arthritis Pain, PAAP] (vedere tabella 12). Per il PAAP la differenza è significativa dopo la Settimana 1. I pazienti trattati con Cimzia hanno ottenuto un miglioramento in relazione alla stanchezza, valutata in base alla scala di valutazione della fatica, Fatigue Assessment Scale, FASCA, dalla Settimana 2 alla Settimana 24 rispetto al placebo.

I pazienti trattati con Cimzia hanno indicato miglioramenti significativi della qualità della vita correlata allo stato di salute secondo la valutazione della qualità della vita legata all'artrite psoriasica (psoriatic arthritis QoL, PsAQoL) a partire dalla Settimana 2 e per tutti i punteggi delle componenti mentali e fisiche del questionario SF-36 dalla Settimana 4 fino alla Settimana 24.

Rispetto ai pazienti trattati con placebo, i pazienti trattati con Cimzia hanno osservato, sulla base della «Work Productivity Survey», un miglioramento delle limitazioni della produttività lavorativa e in ambito domestico correlate all'artrite psoriasica dalla Settimana 4 alla Settimana 24.

Psoriasi a placche

L'efficacia e la sicurezza di Cimzia sono state valutate in due studi controllati con placebo (CIMPASI-1 e CIMPASI-2) e in uno studio controllato con placebo e con principio attivo (CIMPACT) in pazienti di età ≥18 anni con psoriasi cronica a placche da moderata a grave per almeno 6 mesi. I pazienti presentavano un punteggio relativo all'indice di gravità ed aree che presentano psoriasi (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥12, un coinvolgimento della superficie corporea (body surface area, BSA) interessata ≥10%, una valutazione globale del medico (Physician Global Assessment, PGA) ≥3 ed erano candidati per la terapia sistemica e/o fototerapia e/o chemiofototerapia. I pazienti che erano non responder «primari» a qualsiasi precedente terapia biologica (ovvero, nessuna risposta entro le prime 12 settimane di trattamento) sono stati esclusi dagli studi di Fase III (CIMPASI-1, CIMPASI-2 e CIMPACT). L'efficacia e la sicurezza di Cimzia sono state valutate rispetto a etanercept nello studio CIMPACT.

Negli studi CIMPASI-1 e CIMPASI-2, gli endpoint co-primari di efficacia erano la percentuale di pazienti che avevano ottenuto punteggi PASI 75 e PGA «normale» o «quasi normale» (con almeno una riduzione di 2 punti dal basale) alla Settimana 16. Nello studio CIMPACT l'endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti che ottenevano un punteggio PASI 75 alla Settimana 12. I valori PASI 75 e PGA alla Settimana 16 erano i principali endpoint secondari. Il valore PASI 90 alla Settimana 16 era uno dei principali endpoint secondari in tutti e 3 gli studi.

Negli studi CIMPASI-1 e CIMPASI-2 sono stati valutati rispettivamente 234 pazienti e 227 pazienti. In entrambi gli studi, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo o Cimzia 200 mg ogni 2 settimane (dopo una dose di carico con Cimzia 400 mg alle Settimane 0, 2 e 4) o Cimzia 400 mg ogni 2 settimane. Alla Settimana 16, i pazienti randomizzati a Cimzia che hanno ottenuto una risposta PASI 50 hanno continuato a ricevere Cimzia fino alla Settimana 48 alla stessa dose randomizzata. I pazienti originariamente randomizzati al placebo che hanno ottenuto una risposta PASI 50, ma non una risposta PASI 75 alla Settimana 16, hanno ricevuto Cimzia 200 mg ogni 2 settimane (con una dose di carico di Cimzia 400 mg alle Settimane 16, 18 e 20). I pazienti che hanno mostrato una risposta inadeguata alla Settimana 16 (PASI 50 non responders) erano idonei a ricevere Cimzia 400 mg ogni 2 settimane per un massimo di 128 settimane.

Lo studio CIMPACT ha valutato 559 pazienti. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo o Cimzia 200 mg ogni 2 settimane (dopo una dose di carico con Cimzia 400 mg alle Settimane 0, 2 e 4) o Cimzia 400 mg ogni 2 settimane fino alla Settimana 16 o Etanercept 50 mg due volte alla settimana fino alla Settimana 12. I pazienti originariamente randomizzati a Cimzia che hanno ottenuto una risposta PASI75 alla Settimana 16 sono stati nuovamente randomizzati in base allo schema di somministrazione originale. I pazienti trattati con Cimzia 200 mg ogni 2 settimane sono stati nuovamente randomizzati a Cimzia 200 mg ogni 2 settimane, Cimzia 400 mg ogni 4 settimane o placebo. I pazienti trattati con Cimzia 400 mg ogni 2 settimane sono stati nuovamente randomizzati a Cimzia 400 mg ogni 2 settimane, Cimzia 200 mg ogni 2 settimane o placebo. I pazienti sono stati valutati secondo uno schema in doppio cieco, controllato con placebo fino alla Settimana 48 inclusa. Tutti i soggetti che non hanno ottenuto una risposta PASI 75 alla Settimana 16 sono entrati in un braccio «di fuga» e hanno ricevuto Cimzia 400 mg con schema in aperto ogni 2 settimane per un massimo di 128 settimane.

In tutti e tre gli studi, una fase di mantenimento in cieco di 48 settimane è stata seguita da una fase di trattamento in aperto di 96 settimane per i pazienti che mostravano una risposta PASI 50 alla settimana 48. Tutti i pazienti in trattamento in cieco hanno iniziato il periodo in aperto con Cimzia 200 mg ogni due settimane. Durante la fase di trattamento in aperto, i cambiamenti di dose tra Cimzia 200 mg ogni due settimane e Cimzia 400 mg ogni due settimane sono stati consentiti in base all'assenza di una risposta PASI 50 o a discrezione dello sperimentatore. La durata massima degli studi è stata di 144 settimane in totale.

Degli 850 pazienti randomizzati a ricevere placebo o Cimzia nell'ambito di questi studi controllati con placebo, il 29% era naïve a una precedente terapia sistemica per il trattamento della psoriasi. Il 47% aveva ricevuto una precedente fototerapia o chemiofototerapia e il 30% aveva ricevuto una precedente terapia biologica per il trattamento della psoriasi. Degli 850 pazienti, il 14% aveva ricevuto almeno un antagonista del TNF, il 13% aveva ricevuto un anti-IL-17 e il 5% aveva ricevuto un anti-IL 12/23. Il 18% dei pazienti presentava un'anamnesi di artrite psoriasica al basale. Il punteggio PASI medio al basale era pari a 20 e variava da 12 a 69. Il punteggio PGA al basale variava da moderato (70%) a grave (30%). Il valore BSA medio al basale era pari al 25% e variava dal 10% al 96%.

I risultati principali degli studi CIMPASI-1 e CIMPASI-2 sono presentati nella tabella 14.

Tabella 14: Risposta clinica negli studi CIMPASI-1 e CIMPASI-2 alla Settimana 16 e Settimana 48

^a) Cimzia 200 mg somministrato ogni 2 settimane, dopo una dose di carico di 400 mg alla Settimana 0, 2, 4.

^b) Scala PGA con 5 categorie. Il successo del trattamento con punteggio «normale» (0) o «quasi normale» (1) consisteva nell'assenza di segni di psoriasi o colorazione delle lesioni da normale a rosa, nessun ispessimento della placca e desquamazione focale da assente a minima.

* Cimzia rispetto a placebo: p < 0.0001.

I tassi di risposta e p-value di PASI e PGA sono stati stimati sulla base di un modello di regressione logistica in cui i dati mancanti sono stati imputati utilizzando più imputazioni basate sul metodo MCMC. I soggetti che sono «usciti» o si sono ritirati (in base al mancato ottenimento della risposta PASI 50) sono stati trattati come non responder alla Settimana 48.

I risultati provengono dalla serie randomizzata.

I risultati principali della sperimentazione CIMPACT sono presentati nella tabella 15.

Tabella 15: Risposta clinica nello studio CIMPACT alla Settimana 12 e alla Settimana 16

^a) Cimzia 200 mg somministrato ogni 2 settimane, dopo una dose di carico di 400 mg alla Settimana 0, 2, 4.

^b) Scala PGA con 5 categorie. Il successo del trattamento con punteggio «normale» (0) o «quasi normale» (1) consisteva nell'assenza di segni di psoriasi o colorazione delle lesioni da normale a rosa, nessun ispessimento della placca e desquamazione focale da assente a minima.

* p< 0.0001, Cimzia vs placebo

** p< 0.0001, Cimzia vs placebo

Tassi di risposta e p-value erano basati su un modello di regressione logistica. I dati mancanti sono stati imputati utilizzando imputazioni multiple basate sul metodo MCMC.

I risultati provengono dalla serie randomizzata.

Nello studio CIMPACT Cimzia 400 mg ogni 2 settimane ha dimostrato superiorità dopo 12 settimane relativamente al tasso di risposta PASI 75 rispetto a etanercept 50 mg due volte a settimana (66.7% o 53.3%; p < 0.05). Lo schema di dosaggio di Cimzia 200 mg ogni 2 settimane rispetto a etanercept 50 mg due volte a settimana ha dimostrato non inferiorità relativamente al tasso di risposta PASI 75 basandosi su un limite di equivalenza del 10% (61.3%; differenza fra etanercept e Cimzia 200 mg ogni 2 settimane 8.0% [IC 95% –2.9; 18.9]).

In tutti e tre gli studi i tassi di risposta con PASI 75 e la percentuale di pazienti con un punteggio PGA «normale» o «quasi normale» a partire dalla Settimana 4 era significativamente maggiore per Cimzia rispetto al placebo.

Entrambe le dosi di Cimzia hanno dimostrato efficacia rispetto al placebo indipendentemente dall'età, dal sesso, dal peso corporeo, dall'Indice di Massa Corporea (IMC), dalla durata della malattia psoriasica, dal precedente trattamento con terapie sistemiche e dal precedente trattamento con farmaci biologici.

Mantenimento della risposta

In un'analisi integrata di CIMPASI-1 e CIMPASI-2, tra i pazienti che mostravano risposta PASI 75 alla Settimana 16 e trattati con Cimzia 400 mg ogni 2 settimane (134 pazienti randomizzati su 175) o Cimzia 200 mg ogni 2 settimane (132 pazienti randomizzati su 186), il mantenimento della risposta alla Settimana 48 era rispettivamente del 98.0% e 87.5%. Tra i pazienti che presentavano un punteggio PGA «normale» o «quasi normale» alla Settimana 16, trattati con Cimzia 400 mg ogni 2 settimane (103 pazienti su 175) o Cimzia 200 mg ogni 2 settimane (95 pazienti su 186), il mantenimento della risposta alla Settimana 48 era rispettivamente dell'85.9% e 84.3%.

I tassi di risposta si basavano su un modello di regressione logistica in cui i dati mancanti sono stati imputati utilizzando l'imputazione multipla (metodo MCMC) su un lasso di tempo di 48 e 144 settimane. I risultati della fase di trattamento in aperto di 96 settimane nei soggetti che mostravano risposta PASI 75 alla Settimana 48 hanno indicato che nella maggior parte dei casi la risposta si mantiene inalterata con Cimzia 200 mg ogni 2 settimane.

Nello studio CIMPACT, tra coloro che hanno raggiunto una risposta PASI 75 alla Settimana 16, trattati con Cimzia 400 mg ogni 2 settimane e randomizzati nuovamente a Cimzia 400 mg ogni 2 settimane, Cimzia 200 mg ogni 2 settimane o placebo, è emersa una maggiore percentuale di soggetti che hanno mostrato risposta PASI 75 alla Settimana 48 nei gruppi Cimzia rispetto al placebo (rispettivamente 98.0%, 80.0% e 36.0%). Tra coloro che hanno raggiunto una risposta PASI 75 alla Settimana 16, trattati con Cimzia 200 mg ogni 2 settimane e randomizzati nuovamente a Cimzia 400 mg ogni 4 settimane, Cimzia 200 mg ogni 2 settimane o placebo, è emersa una percentuale altrettanto maggiore di soggetti che hanno mostrato risposta PASI 75 alla Settimana 48 nei gruppi Cimzia rispetto al placebo (rispettivamente 88.6%, 79.5% e 45.5%). Per i dati mancanti è stato utilizzato il metodo Non-Responder-Imputation (NRI). I risultati del successivo periodo di trattamento in aperto di 96 settimane nei soggetti che mostravano risposta PASI 75 hanno indicato che nella maggior parte dei casi la risposta si mantiene inalterata con Cimzia 200 mg ogni 2 settimane.

Qualità della vita/Esiti riferiti dal paziente

Sono stati dimostrati miglioramenti statisticamente significativi alla Settimana 16 (studi CIMPASI-1 e CIMPASI-2) dal basale rispetto al placebo nel punteggio dell'indice dermatologico della qualità di vita (Dermatology Life Quality Index, DLQI). Le riduzioni medie (miglioramenti) nel punteggio DLQI rispetto al basale variavano da -8.9 a -11.1 per Cimzia 200 mg ogni 2 settimane, da -9.6 a -10.0 per Cimzia 400 mg ogni 2 settimane e da -2.9 a -3.3 per il placebo alla Settimana 16.

Inoltre, alla Settimana 16, il trattamento con Cimzia è stato associato a una maggiore percentuale di pazienti che hanno ottenuto un punteggio DLQI pari a 0 o 1 (Cimzia 400 mg ogni 2 settimane, rispettivamente 45.5% e 50.6%; Cimzia 200 mg ogni 2 settimane, rispettivamente 47.4% e 46.2% rispetto al placebo, rispettivamente 5.9% e 8.2%).

I pazienti trattati con Cimzia hanno riportato maggiori miglioramenti rispetto al placebo sulla Scala Ansia e Depressione Ospedaliera (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS-D).

Farmacocinetica

Le concentrazioni plasmatiche di certolizumab pegol sono sostanzialmente proporzionali alla dose.

La farmacocinetica osservata nei pazienti con morbo di Crohn, artrite reumatoide e psoriasi è stata coerente con quella osservata in soggetti sani.

La farmacocinetica di certolizumab pegol è stata valutata in un'analisi farmacocinetica incrociata delle popolazioni di studio in 1580 soggetti, di cui 1268 erano pazienti con morbo di Crohn e 234 erano pazienti con artrite reumatoide e 78 erano soggetti sani. In base al risultato dell'analisi farmacocinetica correlata alla popolazione, età, sesso, clearance della creatinina e globuli bianchi non hanno avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di certolizumab pegol. A causa del numero limitato di pazienti con disfunzione epatica significativa, l'analisi farmacocinetica correlata alla popolazione non ha consentito di trarre conclusioni sugli effetti della disfunzione epatica.

Assorbimento

In seguito alla somministrazione sottocutanea, il picco della concentrazione plasmatica di certolizumab pegol è stato raggiunto fra 54 e 171 ore dopo l'iniezione. La biodisponibilità (F) di certolizumab pegol è approssimativamente del 80% (intervallo da 76% a 88%) in seguito a somministrazione sottocutanea, se confrontata con la somministrazione endovenosa.

Distribuzione

Il volume di distribuzione centrale (Vc) è stato stimato pari a 4.0 l nell'analisi farmacocinetica correlata alla popolazione supportata quasi esclusivamente dati di pazienti con morbo di Crohn, con una variabilità fra individui (% CV) di 16.9%. Il volume di distribuzione steady-state (Vss) era pari a 6.4 l. Il volume apparente di distribuzione (V/F) è stato stimato in 8.01 l in un'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con artrite reumatoide e in 4.71 l in un'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con psoriasi a placche.

La distribuzione comparativa di certolizumab pegol nei tessuti è stata valutata nei ratti dopo una singola dose endovenosa. La distribuzione tissutale di ¹²⁵I-CDP870 nei ratti era simile a quella di un anticorpo IgG completamente umanizzato nell'arco di 48 ore. In un ulteriore studio ex-vivo è stata studiata una possibile reattività crociata di certolizumab pegol con criosezioni di tessuti normali umani. Certolizumab pegol non ha mostrato alcuna reattività con una determinata selezione standard di tessuti umani normali.

Metabolismo

La PEGilazione, ovvero il legame covalente di polimeri di PEG ai peptidi, rallenta l'eliminazione di questi prodotti dalla circolazione tramite una varietà di meccanismi, tra cui la diminuzione della clearance renale, la riduzione della proteolisi e la riduzione dell'immunogenicità. Nel corso di studi clinici sono stati osservati anticorpi anti-certoluzimab pegol in misura pari al 7.9% (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Certolizumab pegol è un frammento Fab' di anticorpo coniugato con PEG al fine di prolungare l'emivita plasmatica terminale di eliminazione del Fab' e renderla comparabile a quella di un preparato a base di anticorpi interi.

Eliminazione

L'emivita terminale di eliminazione (t_½) è stata di approssimativamente 14 giorni per tutti i dosaggi studiati. In seguito alla somministrazione endovenosa a volontari sani, la clearance è rimasta nell'intervallo fra 9.21 ml/h e 14.38 ml/h. Dopo somministrazione sottocutanea in volontari sani, la clearance è stata stimata essere fra 10.58 ml/h e 12.13 ml/h; nell'analisi farmacocinetica di popolazione effettuata in pazienti con morbo di Crohn, la clearance è stata stimata nell'intera popolazione a 17.25 ml/h, con una variabilità fra individui del 38.3% (CV) e una variabilità fra eventi di 16.4%. In un'analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti con artrite reumatoide, la clearance in seguito alla somministrazione sottocutanea è stata stimata essere 21.0 ml/h, con una variabilità interindividuale del 30.8% (CV) e una variabilità tra eventi del 22.0%. Dopo dosaggio in pazienti con psoriasi, la clearance era pari a 14 ml/h, con una variabilità fra gli individui di 22.2% (CV). L'eliminazione attraverso i reni si è evidenziata come la via di eliminazione della componente deconiugata del PEG di certolizumab pegol.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi clinici specifici sull'eliminazione degli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica. L'analisi farmacocinetica relativa a questa popolazione non ha permesso di trarre alcuna conclusione in merito agli effetti di tali disturbi in quanto l'analisi riguardava soltanto un numero ristretto di pazienti con disturbi della funzionalità epatica significativi.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati effettuati studi clinici specifici per valutare gli effetti di un disturbo della funzionalità renale sulla farmacocinetica di certolizumab pegol o della sua frazione PEG. L'analisi farmacocinetica relativa a questa popolazione su soggetti con lievi disturbi della funzionalità renale non ha tuttavia mostrato effetti legati alla clearance della creatinina, ovvero un lieve disturbo della funzionalità renale non comporta apparentemente effetti significativi.

Non sono disponibili dati sufficienti per una raccomandazione di dosaggio per soggetti con disturbi della funzionalità renale. La farmacocinetica della frazione PEG (polietilenglicole) di certolizumab pegol dipende verosimilmente dalla funzionalità renale, tuttavia non è stata studiata in presenza di disturbi in quest'ambito.

Gravidanza

In uno studio clinico, 21 donne hanno ricevuto Cimzia a una dose di mantenimento di 200 mg o di 400 mg ogni 2 settimane o di 400 mg ogni 4 settimane, durante la gravidanza e almeno 13 settimane dopo il parto (vedere paragrafo «Gravidanza, allattamento»).

Sulla base di un modello di farmacocinetica di popolazione, è stato stimato che l'esposizione sistemica mediana a Cimzia per i regimi di dosaggio studiati fosse inferiore del 22% (AUC) e del 36% (C_min) durante la gravidanza (con la maggiore riduzione osservata durante il terzo trimestre) rispetto al post-partum o alle partecipanti allo studio non in gravidanza.

Sebbene le concentrazioni plasmatiche di certolizumab pegol fossero inferiori durante la gravidanza rispetto al post-partum, rientravano comunque nell'intervallo di concentrazioni osservate in pazienti adulte non in gravidanza affette da psoriasi, axSpA e artrite reumatoide.

Pazienti anziani

Morbo di Crohn

Non sono stati effettuati specifici studi clinici in soggetti anziani. Tuttavia, non è stato osservato alcun effetto legato all'età in un'analisi farmacocinetica di popolazione su 1'580 pazienti.

Artrite reumatoide

Non sono stati effettuati specifici studi clinici in soggetti anziani. Un'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con artrite reumatoide in cui 78 soggetti (13,2% della popolazione) erano di età pari o superiore a 65 anni e il più anziano aveva 83 anni non ha tuttavia evidenziato alcun effetto legato all'età.

Psoriasi a placche

In un'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti adulti con psoriasi a placche non sono stati osservati effetti legati all'età.

Bambini e adolescenti

Non sono stati effettuati studi sull'utilizzo di certolizumab pegol nei bambini.

Sesso

Non sono stati condotti speciali studi clinici sugli effetti dell'appartenenza a un determinato sesso sulla farmacocinetica di certolizumab pegol; analisi farmacocinetiche di popolazione condotte su 1580 pazienti per lo più affetti da morbo di Crohn e 1768 pazienti con artrite reumatoide non hanno tuttavia evidenziato alcun effetto legato al sesso.

Razza/Etnia

L'analisi farmacocinetica di popolazione ha evidenziato un valore della clearance del 15% circa più elevato nei caucasici rispetto ai non caucasici; questo dato non è significativo da un punto di vista clinico. Nell'ambito di uno studio di biodisponibilità, i parametri farmacocinetici di soggetti giapponesi erano paragonabili a quelli di soggetti caucasici dopo somministrazione sottocutanea in tre livelli di dosaggio.

Dati preclinici

Studi cardine non clinici sulla sicurezza sono stati condotti su scimmie cynomolgus adulte (in particolare studi di 13 settimane e di 26 settimane con somministrazione sottocutanea ripetuta) e su scimmie cynomolgus giovani (studi da 52 settimane con somministrazione sottocutanea ripetuta). L'istopatologia ha rivelato la formazione di vacuoli cellulari, presenti soprattutto nei macrofagi, in numerosi organi (linfonodi, siti di iniezione, milza, surrene, utero, cervice, plesso corioideo) nonché nelle cellule epiteliali del plesso corioideo. È probabile che questo fenomeno sia stato causato dalla ricaptazione cellulare della frazione PEG.

Dopo le fasi di recupero di 13, 26 e 52 settimane queste alterazioni erano parzialmente reversibili nei rispettivi studi.

Studi di funzionalità in vitro su macrofagi umani con formazione di vacuoli hanno indicato che tutte le funzioni testate venivano mantenute. Da studi in vivo su scimmie cynomolgus non sono sono emerse evidenze morfologiche di degenerazione o disfunzione.

Studi sui ratti hanno indicato che più del 90% del PEG somministrato era eliminato entro 3 mesi dopo somministrazione di una dose singola, utilizzando i reni come principale via di eliminazione.

Dopo soppressione prolungata del TNFα ottenuta utilizzando un frammento Fab' PEGilato (cTN3PF) di roditore diretto contro il TNF-α-di ratto non sono stati osservati eventi avversi sul benessere materno, sulla fertilità femminile o sugli indici riproduttivi embrio-fetali, peri- e post-natali nel ratto.

Sono state osservate una ridotta motilità spermatica e una tendenza alla diminuzione della conta spermatica nei roditori maschi trattati con un frammento Fab' PEGilato (cTN3 PF) diretto contro il TNFα di ratto, (cTN3PF), senza evidenti conseguenze per la fertilità.

Studi di distribuzione hanno dimostrato che il trasferimento di cTN3 PF attraverso la placenta ed il latte materno al feto e alla circolazione neonatale è trascurabile. In studi su animali è stato rilevato un trasferimento di cTN3 PF nel latte materno di ratto con un rapporto latte-plasma pari a circa il 10%. Certolizumab pegol non si lega al recettore neonatale per Fc umano (FcRn). I dati provenienti da un modello ex-vivo umano di trasferimento placentare a circuito chiuso suggeriscono un basso o trascurabile trasferimento al compartimento fetale. Inoltre, esperimenti di transcitosi mediata da FcRn nelle cellule trasfette con FcRn umano hanno mostrato un trasferimento trascurabile.

Mutagenicità

Nessun effetto mutageno o clastogeno è stato dimostrato negli studi preclinici.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi sulla cancerogenicità di Cimzia.

Tossicità per la riproduzione

In studi su animali condotti su ratti che ricevevano fino a 100 mg/kg di un frammento Fab' PEGilato di un anticorpo antimurino derivato da un roditore (cTN3 PF) simile a certolizumab pegol non sono stati osservati segni di tossicità materna o teratogenicità. In uno studio sullo sviluppo embriofetale si sono verificate malformazioni spontanee dei reni alla dose di 20 mg/kg che erano state osservate nell'ambito di controlli anamnestici, ma che non erano dipendenti dalla dose.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Cimzia non deve essere usato in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Se necessario, le penne preriempite Cimzia e le siringhe preriempite Cimzia possono essere conservate a temperatura ambiente (fino a 25 °C), protette dalla luce, per un singolo periodo massimo di 10 giorni. Le penne e le siringhe preriempite devono essere gettate via se non vengono utilizzate entro questi 10 giorni, anche se vengono rimesse in frigorifero.

Indicazioni per la manipolazione

Questo medicamento è esclusivamente monouso. Cimzia deve essere iniettato solo quando il liquido ha raggiunto la temperatura ambiente; per questa ragione la siringa preriempita di Cimzia deve essere estratta dal frigorifero 30 minuti prima e la penna preriempita di Cimzia deve essere estratta dal frigorifero da 30 a 45 minuti prima di eseguire l'iniezione. Non riscaldare la siringa o la penna preriempita in alcun altro modo.

Numero dell'omologazione

60096, 66590 (Swissmedic)

Confezioni

Cimzia: Confezione contenente 2 siringhe pronte all'uso e 2 salviettine imbevute di alcol [B]

Cimzia AutoClicks: Confezione con 2 penne preriempite e 2 salviettine imbevute di alcol [B]

Titolare dell’omologazione

UCB-Pharma AG, Bulle.

Stato dell'informazione

Agosto 2025