Lioresal Intrathecal®
Novartis Pharma Schweiz AG
Composizione
Principi attivi
Baclofene [acido beta-(aminometil)-p-cloridro-cinnamico].
Sostanze ausiliarie
Fiala da 0.05 mg/ml
Sodio cloruro (9.00 mg contengono 3.54 mg di sodio), acqua per preparazioni iniettabili.
Fiala da 10 mg/5 ml (= 2 mg/ml)
Sodio cloruro (45.00 mg contengono 17.70 mg di sodio), acqua per preparazioni iniettabili.
Fiala da 10 mg/20 ml (= 0.5 mg/ml)
Sodio cloruro (180.00 mg contengono 70.81 mg di sodio), acqua per preparazioni iniettabili.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Soluzione per iniezione intratecale e per infusione intratecale.
Fiala da 0.05 mg/ml
Ciascuna fiala da 0.05 mg/ml contiene 0.050 mg di baclofene.
Fiala da 10 mg/5 ml (= 2 mg/ml)
Ciascuna fiala da 10 mg/5 ml contiene 10.00 mg di baclofene.
Fiala da 10 mg/20 ml (= 0.5 mg/ml)
Ciascuna fiala da 10 mg/20 ml contiene 10.00 mg di baclofene.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Lioresal Intrathecal è indicato nei pazienti affetti da grave spasticità cronica di origine spinale (associata a lesioni, sclerosi multipla o altre patologie del midollo spinale) o cerebrale, che non rispondono ad antispastici somministrati oralmente (incluso baclofene somministrato oralmente) e/o nel caso in cui dosi orali efficaci provocano effetti collaterali non tollerabili.
Posologia/Impiego
Posologia
Lioresal Intrathecal è destinato alla somministrazione come dose di prova in bolo (tramite catetere intraspinale o puntura lombare) così come al trattamento cronico tramite pompe impiantabili per somministrazione continua di soluzione di baclofene nello spazio liquorale. Al fine di determinare il regime posologico ottimale, ciascun paziente riceve un'iniezione in bolo intratecale prima della terapia di mantenimento durante una fase di prova iniziale, seguita da uno scrupoloso aggiustamento della dose individuale.
In caso di spasticità a seguito di un trauma cranico, si raccomanda di passare al trattamento a lungo termine con Lioresal Intrathecal solo una volta che i sintomi della spasticità si sono stabilizzati, ovvero almeno 1 anno dopo il trauma cranico.
Le marcate differenze interindividuali circa il dosaggio terapeuticamente efficace rendono tale procedura necessaria.
Modo di somministrazione
Lioresal Intrathecal ha dimostrato di essere efficace in studi randomizzati controllati condotti da Medtronic, Inc. utilizzando il sistema di infusione SynchroMed®. Il dispositivo è un sistema di somministrazione con serbatoio ricaricabile che viene impiantato per via sottocutanea, di solito nella parete addominale. Il dispositivo è collegato a un catetere intratecale che passa per via sottocutanea nello spazio subaracnoideo. Possono essere utilizzate anche altre pompe che si sono dimostrate adatte alla somministrazione intratecale di baclofene.
La somministrazione intratecale di Lioresal tramite sistema di somministrazione impiantabile deve essere eseguita solo da un medico con conoscenze ed esperienza adeguate. È estremamente importante seguire scrupolosamente le istruzioni specifiche del produttore per l'impianto, la programmazione e/o il riempimento della pompa impiantabile (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Fase di prova
Prima di avviare l'infusione intratecale cronica di baclofene, occorre testare e dimostrare la risposta del paziente al baclofene mediante un'iniezione in bolo intratecale. Per indurre la risposta, viene solitamente somministrata una dose di prova in bolo di Lioresal tramite puntura lombare o catetere intratecale. La dose di prova abituale per gli adulti è inizialmente di 25 µg o 50 µg e viene aumentata con incrementi di 25 µg a distanza di almeno 24 ore fino ad ottenere una risposta della durata di 4–8 ore. La dose deve essere somministrata mediante barbotage entro un intervallo di almeno 1 minuto. La dose di prova raccomandata nei bambini è di 25 µg. A tale scopo sono disponibili fiale con una bassa concentrazione di principio attivo (0.05 mg/ml).
L'attrezzatura per la rianimazione deve essere prontamente disponibile al momento della somministrazione della prima dose. Per essere considerati come responder, i pazienti devono presentare una diminuzione significativa del tono muscolare e/o della frequenza o della gravità degli spasmi.
La sensibilità al baclofene somministrato per via intratecale è altamente variabile. Un paziente adulto ha riportato segni di grave posologia eccessiva (coma) dopo una singola dose di prova da 25 µg.
Nei pazienti che non rispondono a una dose di prova da 100 µg, la dose non deve essere ulteriormente incrementata e non deve essere presa in considerazione l'infusione intratecale continua.
Fase di aggiustamento della dose
Una volta che la dose di prova in bolo conferma la risposta del paziente a Lioresal Intrathecal, l'infusione intratecale viene avviata utilizzando un sistema di somministrazione appropriato.
Per determinare la dose totale giornaliera iniziale di Lioresal Intrathecal, la dose di prova con cui è stata ottenuta una risposta positiva deve essere raddoppiata dopo l'impianto e somministrata per un periodo di 24 ore, a meno che l'effetto della dose di prova in bolo non sia durato per 12 ore. In questo caso, la dose di prova in bolo deve essere somministrata come dose giornaliera iniziale nell'arco di 24 ore. La dose non deve essere incrementata durante le prime 24 ore.
Spasticità di origine spinale: dopo le prime 24 ore, la dose deve essere aggiustata lentamente giorno per giorno al fine di ottenere l'effetto desiderato. Per evitare una posologia eccessiva, gli incrementi della dose devono essere limitati al 10–30%.
Spasticità di origine cerebrale: dopo le prime 24 ore, la dose deve essere aggiustata lentamente giorno per giorno al fine di ottenere l'effetto desiderato. Per evitare una posologia eccessiva, gli incrementi della dose devono essere limitati al 5–15%.
Se si utilizza una pompa programmabile, la dose deve essere incrementata solo una volta ogni 24 ore.
Per le pompe non programmabili con cateteri da 76 cm che erogano 1 ml di soluzione al giorno, si raccomanda di osservare intervalli di 48 ore per valutare la risposta. Se la dose giornaliera è stata incrementata in modo significativo senza ottenere alcun effetto clinico, è necessario verificare la funzionalità della pompa e la pervietà del catetere.
Finora, l'esperienza con dosi superiori a 1 000 µg/die è alquanto limitata.
Durante la fase di prova e la fase di aggiustamento della dose immediatamente successiva all'impianto, il paziente deve essere attentamente monitorato in una struttura completamente attrezzata e sotto l'osservazione di personale adeguato. Le attrezzature adeguate alla rianimazione devono essere prontamente disponibili in caso di reazioni pericolose per la vita o effetti indesiderati intollerabili. Le pompe devono essere impiantate solo in centri con personale esperto in questo campo al fine di minimizzare i rischi delle fasi preoperatoria, intraoperatoria e postoperatoria.
Terapia di mantenimento
Lo scopo del trattamento è quello di preservare il tono muscolare normale e di mantenere al minimo possibile la frequenza e la gravità degli spasmi senza causare effetti collaterali intollerabili o, in caso di spasticità cerebrale, di ottenere il tono muscolare desiderato aggiustando la dose per garantire una funzionalità ottimale.
Deve essere utilizzata la dose efficace più bassa. Se la risposta alla terapia diminuisce o la malattia progredisce, nella maggior parte dei pazienti la dose deve essere incrementata gradualmente nel tempo al fine di mantenere un risultato terapeutico ottimale durante la terapia a lungo termine.
Si consiglia di mantenere un certo grado di spasticità al fine di evitare che il paziente avverta una «sensazione di paralisi». Inoltre, un determinato tono muscolare e spasticità occasionali possono aiutare a promuovere la circolazione sanguigna ed eventualmente a prevenire la formazione di trombosi venosa profonda.
Spasticità di origine spinale: per garantire un adeguato controllo dei sintomi, la dose giornaliera può essere incrementata gradualmente del 10–30%. A tal fine, occorre regolare di conseguenza la velocità di erogazione della pompa e/o la concentrazione di Lioresal Intrathecal nel serbatoio. Se il paziente presenta effetti collaterali, la dose giornaliera può inoltre essere ridotta del 10–20%.
Spasticità di origine cerebrale: per garantire un adeguato controllo dei sintomi, la dose giornaliera può essere incrementata gradualmente del 5–20% (massimo). A tal fine, occorre regolare di conseguenza la velocità di erogazione della pompa e/o la concentrazione di Lioresal Intrathecal nel serbatoio. Se il paziente presenta effetti collaterali, la dose giornaliera può inoltre essere ridotta del 10–20%.
Se improvvisamente è necessario aumentare considerevolmente la dose, occorre verificare l'eventuale presenza di problemi a livello del catetere (ad es. attorcigliamento o spostamento del catetere) o di un malfunzionamento della pompa.
La dose di mantenimento per il trattamento a lungo termine con infusione intratecale continua di baclofene per la spasticità di origine spinale è compresa tra 12 µg/die e 2 003 µg/die, tenendo conto che la maggior parte dei pazienti è ben controllata con una dose di 300–800 µg/die.
In caso di spasticità di origine cerebrale, la dose di mantenimento per il trattamento a lungo termine con Lioresal Intrathecal è compresa tra 22 µg/die e 1 400 µg/die, con la dose media giornaliera di 276 µg/die a 12 mesi e di 307 µg/die a 24 mesi. I bambini di età inferiore ai 12 anni necessitano generalmente di dosi inferiori rispetto agli adulti; il dosaggio è compreso tra 24 e 1 199 µg/die mentre la dose media giornaliera è di 274 µg/die.
Durante il trattamento a lungo termine, circa il 5% dei pazienti diventa insensibile a dosi sempre più elevate. Ciò può essere dovuto allo sviluppo di tolleranza o ad un'interruzione della somministrazione del medicamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali - Sospensione del medicamento»).
Tale «tolleranza» può essere trattata riducendo gradualmente la dose di Lioresal Intrathecal per un periodo di 2–4 settimane e ricorrendo ad altre opzioni per il trattamento della spasticità (ad es. somministrazione intratecale di morfina solfato senza conservanti). Dopo alcuni giorni, la risposta del paziente al baclofene può essere ristabilita; il trattamento deve quindi essere ripreso alla dose iniziale per l'infusione continua. Si raccomanda cautela quando si passa da Lioresal Intrathecal a morfina e viceversa (cfr. «Interazioni»). Per controllare la dose e il funzionamento del sistema di infusione e verificare la presenza di eventuali effetti collaterali da medicamento o segni di infezione, i pazienti devono essere sottoposti ad esami regolari per tutta la durata del trattamento.
Sospensione di Lioresal Intrathecal
Salvo in caso di emergenze da posologia eccessiva, il trattamento con Lioresal Intrathecal deve essere interrotto mediante riduzione graduale della dose. Lioresal Intrathecal non deve essere sospeso in modo improvviso (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali - Sospensione del medicamento»).
Indicazioni speciali per la somministrazione
Le fiale di Lioresal da 10 mg/5 ml e 10 mg/20 ml sono state realizzate appositamente per l'uso con una pompa per infusione. La concentrazione specifica da utilizzare dipende dalla dose giornaliera totale e dalla velocità di erogazione della pompa.
Fare riferimento alle raccomandazioni speciali nel manuale del produttore.
Schema di somministrazione
Lioresal Intrathecal viene solitamente somministrato sotto forma di infusione continua subito dopo l'impianto della pompa di infusione. Una volta raggiunta la stabilità del paziente in termini di dose giornaliera e stato funzionale, se la pompa lo consente, è possibile avviare una modalità di somministrazione più complessa al fine di garantire un controllo ottimale della spasticità nei diversi momenti della giornata. Ad esempio, i pazienti che sperimentano un aumento degli spasmi durante la notte potrebbero dover incrementare la velocità di infusione del 20% all'ora. Tali variazioni della velocità di infusione devono essere pianificate in modo da essere avviate 2 ore prima dell'effetto clinico desiderato.
Gruppi di pazienti speciali
Insufficienza renale
Non sono disponibili dati sul trattamento di pazienti con insufficienza renale con Lioresal Intrathecal. Poiché il baclofene viene escreto immodificato principalmente attraverso i reni (cfr. «Farmacocinetica»), deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da insufficienza renale.
Insufficienza epatica
Non sono disponibili dati sul trattamento di pazienti con insufficienza epatica con Lioresal Intrathecal. Poiché il fegato non gioca un ruolo significativo nel metabolismo del baclofene, non si raccomanda alcun aggiustamento posologico in questi pazienti. Non si prevede che l'insufficienza epatica influenzi l'esposizione sistemica al principio attivo (cfr. «Farmacocinetica»).
Bambini e adolescenti
I bambini devono avere un peso corporeo sufficiente per poter impiantare la pompa destinata al trattamento cronico per infusione. I dati clinici sull'uso di Lioresal Intrathecal nei bambini di età inferiore ai 6 anni sono alquanto limitati. La sicurezza sull'impiego di Lioresal Intrathecal nei bambini di età inferiore ai 4 anni non è stata ancora stabilita.
Pazienti anziani
Nel corso di studi clinici, diversi pazienti di età superiore ai 65 anni sono stati trattati con baclofene intratecale senza problemi specifici. I pazienti anziani presentano maggiori probabilità di manifestare effetti collaterali durante la fase di aggiustamento della dose con baclofene somministrato per via orale e tale considerazione può ugualmente applicarsi alla somministrazione intratecale di baclofene. Sebbene le dosi vengano aggiustate individualmente, i pazienti anziani devono essere attentamente monitorati per l'eventuale presenza di effetti collaterali.
Controindicazioni
Ipersensibilità nota al baclofene o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.
Il medicamento non deve essere somministrato per via endovenosa, intramuscolare, epidurale o sottocutanea.
Epilessia resistente al trattamento.
Avvertenze e misure precauzionali
Monitoraggio medico
Il sistema di infusione non deve essere impiantato fino a quando non si stabilisce la risposta del paziente all'iniezione in bolo intratecale di baclofene e/o all'aggiustamento della dose.
A causa dei rischi associati alla somministrazione intratecale iniziale e all'aggiustamento della dose di baclofene (depressione del SNC, collasso cardiovascolare e/o insufficienza respiratoria), tali procedure devono essere eseguite sotto controllo medico e in un ambiente adeguatamente attrezzato secondo le istruzioni descritte nelle sezioni relative al dosaggio e alla somministrazione. Le attrezzature adeguate alla rianimazione devono essere prontamente disponibili in caso di sintomi pericolosi per la vita da grave posologia eccessiva. I medici curanti devono essere adeguatamente formati sull'esecuzione delle infusioni intratecali croniche.
Monitoraggio del paziente
Dopo l'impianto chirurgico della pompa e in particolare durante le fasi iniziali di funzionamento della pompa, nonché ad ogni modifica della velocità di infusione della pompa e/o della concentrazione di baclofene nel serbatoio, il paziente deve essere attentamente monitorato fino a quando non si ha la certezza che la sua risposta all'infusione è accettabile e sufficientemente stabile.
È essenziale che il paziente, i medici curanti e tutti i soggetti coinvolti nell'assistenza al paziente siano adeguatamente informati sui rischi di questo metodo di trattamento. Tutti i soggetti coinvolti nel trattamento e nell'assistenza al paziente devono essere informati sui sintomi da posologia eccessiva, sulle azioni da intraprendere in una tale situazione nonché sulla corretta manutenzione della pompa e del sito dell'impianto.
Fase di prova
Durante la somministrazione delle dosi di prova iniziali (fase di prova), occorre monitorare attentamente le funzioni respiratorie e cardiovascolari. Ciò vale in particolare per i pazienti affetti da patologie cardiopolmonari e debolezza dei muscoli respiratori, nonché per i pazienti in trattamento concomitante con medicamenti della classe delle benzodiazepine od oppiacei, i quali sono pertanto a maggior rischio di depressione respiratoria.
Prima di avviare la fase di prova di Lioresal Intrathecal i pazienti devono essere privi di infezioni, poiché l'infezione sistemica può influenzare la valutazione della risposta del paziente all'iniezione in bolo intratecale di baclofene.
Impianto della pompa
I pazienti devono inoltre essere privi di infezioni prima dell'impianto della pompa, poiché l'infezione aumenta il rischio di complicanze durante l'intervento chirurgico. Inoltre, un'infezione sistemica può rendere complesso l'aggiustamento della dose.
Un'infezione locale o l'inserimento inadeguato del catetere possono inoltre causare l'interruzione dell'erogazione del medicamento, che può portare improvvisamente ad una situazione di astinenza da Lioresal Intrathecal e ai sintomi ad essa associati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali - Sospensione del medicamento»).
Riempimento del serbatoio della pompa
Il riempimento del serbatoio della pompa deve essere eseguito da personale appositamente formato secondo le istruzioni del produttore della pompa. Gli intervalli tra i riempimenti devono essere calcolati attentamente per evitare il completo svuotamento del serbatoio, in quanto ciò porterebbe nuovamente a grave spasticità o sintomi potenzialmente pericolosi per la vita causati dall'improvvisa astinenza da Lioresal Intrathecal (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali - Sospensione del medicamento»).
Il riempimento deve essere eseguito rigorosamente in condizioni asettiche per evitare una contaminazione da microrganismi e infezioni gravi. Ad ogni riempimento e ad ogni manipolazione del serbatoio della pompa dovrebbe seguire una fase di osservazione adeguata del quadro clinico.
È necessario prestare la massima attenzione durante il riempimento di una pompa impiantata dotata di un'apertura di accesso (porta di accesso) che consente l'accesso diretto al catetere intratecale. L'iniezione direttamente nel catetere attraverso l'apertura di accesso può provocare una posologia eccessiva pericolosa per la vita.
Ulteriori indicazioni sull'aggiustamento del dosaggio
Per prevenire un'eccessiva debolezza e cadute, Lioresal Intrathecal deve essere usato con cautela nel caso in cui un certo grado di spasticità sia necessario per mantenere la postura eretta e per bilanciare la locomozione oppure per favorire il mantenimento di altre funzioni. Un certo grado di tono muscolare e spasmi occasionali possono essere importanti per supportare la funzione circolatoria e prevenire possibilmente la trombosi venosa profonda.
Al fine di evitare una possibile posologia eccessiva o interazioni farmacologiche avverse si dovrebbe tentare, sotto stretto controllo medico, di sospendere la somministrazione concomitante di medicamenti antispastici orali preferibilmente prima dell'inizio dell'infusione di baclofene. Tuttavia, durante il trattamento intratecale cronico con baclofene, deve essere evitata la sospensione improvvisa o la riduzione della dose di antispastici.
Misure precauzionali in gruppi di pazienti speciali
In pazienti con circolazione anomala del liquido cerebrospinale, la diffusione del medicamento e, di conseguenza, la distribuzione dell'attività antispastica possono essere insufficienti.
I pazienti con disturbi psicotici, schizofrenia, stati confusionali o malattia di Parkinson devono essere trattati con Lioresal Intrathecal con cautela e sotto stretto controllo medico, poiché durante la terapia orale con baclofene sono state osservate esacerbazioni di tali stati patologici.
In concomitanza alla terapia con Lioresal, i pazienti con fattori di rischio aggiuntivi per il suicidio devono essere attentamente monitorati. I pazienti (così come i soggetti che li assistono) devono essere informati della necessità di monitorare il deterioramento clinico, comportamenti o pensieri suicidari o cambiamenti insoliti nel comportamento e istruiti a consultare immediatamente un medico se si verificano questi sintomi (cfr. «Effetti indesiderati da medicamento»).
Occorre prestare particolare attenzione nei pazienti epilettici poiché sono stati riportati casi occasionali di convulsioni in caso di posologia eccessiva, interruzione del trattamento e trattamento a dosi terapeutiche di Lioresal Intrathecal.
Lioresal Intrathecal deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di disreflessia nel sistema nervoso autonomo (sindrome acuta in pazienti con lesioni del midollo spinale superiori a Th 6, caratterizzata da reazioni eccessive del sistema nervoso autonomo a stimoli quali distensione della vescica e dell'intestino, irritazione cutanea e dolore). Gli stimoli nocicettivi o una brusca interruzione di Lioresal Intrathecal possono causare un episodio di riflessi vegetativi alterati.
Lioresal deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza cerebrovascolare o respiratoria, poiché il baclofene può esacerbare tali condizioni.
Un effetto del baclofene somministrato per via intratecale su altre malattie sottostanti non correlate al SNC è improbabile, poiché la disponibilità sistemica del medicamento dopo la somministrazione intratecale è nettamente inferiore rispetto alla somministrazione orale. Si consiglia di prestare cautela nei pazienti con anamnesi di ulcera peptica anamnestica e, sulla base delle osservazioni effettuate dopo la terapia orale con Lioresal, nei pazienti con preesistente ipertensione sfinterica preesistente
Insufficienza renale
Nei pazienti con insufficienza renale, sono stati riportati gravi esiti neurologici in seguito alla somministrazione di Lioresal compresse. Lioresal Intrathecal deve essere somministrato con cautela in questi pazienti.
Sospensione del medicamento (inclusi casi relativi a malfunzionamento del catetere o del dispositivo)
La sospensione improvvisa di Lioresal Intrathecal, indipendentemente dal motivo della sospensione, può portare a una sindrome da astinenza con primi sintomi quali aumento della spasticità, prurito, parestesia e ipotensione. Ulteriori sequele possono essere stati iperattivi con spasmi rapidi incontrollati, ipertermia, tachicardia e sintomi associati alla sindrome neurolettica maligna (SNM) (ad es. alterazioni nei reperti psicopatologici e rigidità muscolare). In rari casi, questi sintomi possono portare a crisi convulsive/stato epilettico, rabdomiolisi, disturbi della coagulazione, insufficienza multiorgano e persino alla morte. Tutti i pazienti che ricevono una terapia con Lioresal Intrathecal sono a potenziale rischio di astinenza.
I sintomi clinici associati alla sospensione di Lioresal Intrathecal possono essere simili ai sintomi di disturbo del riflesso autonomo, infezione (sepsi), ipertermia maligna, sindrome neurolettica maligna o altre condizioni associate a stato ipermetabolico o rabdomiolisi grave.
I pazienti e i soggetti che li assistono dovrebbero essere informati dell'importanza di rispettare le scadenze concordate per il riempimento del serbatoio. Essi devono conoscere i sintomi dell'astinenza da baclofene, in particolare quelli che si verificano nelle prime fasi della sindrome da astinenza (ad es. priapismo).
Nella maggior parte dei casi, i sintomi da astinenza si sono manifestati entro poche ore e fino a qualche giorno dall'interruzione del trattamento con Lioresal Intrathecal. Le ragioni più frequenti dell'improvvisa interruzione del trattamento con Lioresal Intrathecal includevano il malfunzionamento del catetere (in particolare disconnessione), il basso volume nel serbatoio della pompa nonché il malfunzionamento del dispositivo. Sono stati segnalati malfunzionamenti del dispositivo e conseguenti variazioni nell'erogazione del medicamento che hanno portato a sintomi di astinenza e persino alla morte. La prevenzione dell'interruzione improvvisa della somministrazione di Lioresal Intrathecal richiede un'attenzione particolare per la programmazione e il monitoraggio del sistema di infusione, per la pianificazione dei riempimenti e per la procedura stessa di riempimento nonché per l'osservanza dei segnali di allarme dalla pompa. Tuttavia, se la ripresa della somministrazione di Lioresal Intrathecal viene ritardata, il trattamento con GABA-agonisti come il baclofene orale o enterale o le benzodiazepine orali, enterali o endovenose può prevenire sequele potenzialmente fatali. Tuttavia, non vi è alcuna garanzia che il baclofene in monoterapia per via orale o enterale prevenga la progressione dell'astinenza da Lioresal Intrathecal.
Formazione di granulomi (masse infiammatorie) sull'estremità dei cateteri intratecali
In correlazione con Lioresal Intrathecal, sono stati segnalati casi di granulomi all'estremità del catetere impiantato, che possono causare gravi deficit neurologici. I sintomi più comuni associati ai granulomi sono: 1) riduzione della risposta terapeutica (peggioramento della spasticità, recidiva della spasticità dopo precedente controllo soddisfacente, sintomi da astinenza, scarsa risposta agli incrementi della dose oppure a incrementi della dose frequenti o importanti), 2) dolore, 3) deficit/disfunzione neurologica. I pazienti in terapia intraspinale devono essere attentamente monitorati dal proprio medico per qualsiasi nuovo segno o sintomo neurologico, specialmente quando si usano medicamenti da prescrizione o miscele realizzate in farmacia contenenti oppioidi. Nei pazienti con nuovi segni o sintomi neurologici che suggeriscono la presenza di granuloma potrebbe essere necessario consultare un neurologo in quanto molti sintomi sono simili a quelli osservati nei pazienti con spasticità grave. In alcuni casi, i test di imaging possono essere utili per diagnosticare o escludere un granuloma.
Scoliosi
Nei pazienti trattati con Lioresal Intrathecal sono state riportate scoliosi o esacerbazione di scoliosi preesistente. Durante il trattamento con Lioresal Intrathecal occorre effettuare un monitoraggio dei segni di scoliosi.
Sodio
Una fiala da 0.05 mg/ml contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per fiala, il che rende il medicamento essenzialmente «privo di sodio».
Una fiala da 10 mg/5 ml (= 2 mg/ml) contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per fiala, il che rende il medicamento essenzialmente «privo di sodio».
Una fiala da 10 mg/20 ml (= 0.5 mg/ml) contiene 70.81 mg di sodio per fiala, corrispondenti al 3.54% dell'apporto giornaliero di sodio massimo di 2 g insieme ai pasti per gli adulti raccomandato dall'OMS.
Interazioni
L'esperienza sistematica disponibile con l'uso di Lioresal Intrathecal in associazione ad altri medicamenti non è sufficiente per prevedere interazioni farmacologiche specifiche. Si presume che la bassa esposizione sistemica al baclofene dopo la somministrazione di Lioresal Intrathecal possa ridurre il potenziale di interazioni farmacocinetiche (cfr. «Farmacocinetica»).
Levodopa/inibitori della DDC
La somministrazione concomitante di Lioresal orale e levodopa/un inibitore della DDC determina un aumento del rischio di eventi indesiderati: allucinazioni visive, confusione, cefalea e nausea. È stata riportata anche un'esacerbazione dei sintomi di parkinsonismo. Occorre prestare cautela in caso di somministrazione di Lioresal Intrathecal in pazienti trattati con levodopa/un inibitore della DDC.
Anestetici
La somministrazione concomitante di baclofene intratecale e anestetici (ad es. fentanyl, propofol) può aumentare il rischio di disturbi cardiaci e crisi convulsive. Occorre prestare cautela quando si somministrano anestetici a pazienti in terapia con Lioresal Intrathecal.
Morfina
In un caso osservato, la somministrazione combinata di morfina e baclofene intratecale ha determinato un calo della pressione sanguigna. Non si può escludere che una tale combinazione possa inoltre portare a dispnea o ad altri sintomi a carico del SNC.
Poiché l'uso concomitante di Lioresal Intrathecal con altri medicamenti somministrati per via intratecale non è stato studiato, non sono disponibili informazioni sulla sicurezza di tale associazione.
Alcol e altre sostanze con effetti deprimenti sul SNC
Gli effetti deprimenti sul SNC dell'alcol e di altre sostanze efficaci sul SNC (ad es. analgesici, neurolettici, barbiturici, benzodiazepine, ansiolitici) possono intensificare l'effetto di Lioresal.
Antidepressivi triciclici
In caso di trattamento orale concomitante con Lioresal, gli antidepressivi triciclici possono potenziare l'effetto di Lioresal e quindi causare una notevole ipotensione muscolare. Si raccomanda di prestare cautela quando si utilizza Lioresal Intrathecal in questa combinazione.
Antipertensivi e altri medicamenti antipertensivi
Poiché il trattamento concomitante con medicamenti antipertensivi può probabilmente intensificare il calo della pressione sanguigna, il dosaggio dei medicamenti concomitanti deve essere adeguato di conseguenza.
Lioresal Intrathecal non deve essere usato in concomitanza con altri antispastici al fine di evitare eventuali reazioni avverse.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati clinici sufficienti sull'utilizzo nelle donne in gravidanza.
Negli studi sugli animali sono stati riscontrati effetti di tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). La sostanza attraversa la barriera placentare e, in seguito alla somministrazione intratecale di Lioresal, piccole quantità di baclofene potrebbero essere rilevate nel plasma materno (cfr. «Farmacocinetica»). Per tali ragioni, è vietato somministrare il medicamento durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario.
Allattamento
Quando somministrato a dosi terapeutiche per via orale, il baclofene, ossia il principio attivo di Lioresal, viene escreto nel latte materno solo in piccole quantità.
In seguito alla somministrazione intratecale di Lioresal, piccole quantità di baclofene sono state rilevate nel plasma materno (cfr. «Farmacocinetica»). Nelle madri trattate con Lioresal per via intratecale, il passaggio del baclofene nel latte materno non è previsto e, pertanto, non vengono fornite raccomandazioni specifiche in merito.
Fertilità
Secondo gli studi sugli animali, è improbabile che il baclofene intratecale abbia un effetto indesiderato sulla fertilità in condizioni clinicamente rilevanti (cfr. «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Durante il trattamento con baclofene, la capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare macchine può essere gravemente compromessa. Ciò vale in particolar modo se durante il trattamento si fa uso di bevande alcoliche. Per tali ragioni, la guida di veicoli o l'impiego di macchine così come altre attività pericolose devono essere subordinate alla decisione del medico curante all'inizio del trattamento, il quale dovrà tenere conto della reazione individuale e della rispettiva posologia.
I pazienti che lavorano in luoghi pericolosi dovrebbero ricevere istruzioni precise in merito.
Durante il trattamento con baclofene intratecale, alcuni pazienti hanno manifestato effetti depressivi sul SNC come sonnolenza e sedazione. Sono stati segnalati anche atassia, allucinazioni, diplopia e sintomi da astinenza.
I pazienti devono essere istruiti a prestare attenzione quando guidano un veicolo, utilizzano macchine pericolose o intraprendono attività dove un calo di attenzione può comportare un pericolo.
Effetti indesiderati
Frequenza: «molto comune» (≥ 1/10), «comune» (≥ 1/100, < 1/10), «non comune» (≥ 1/1000, < 1/100), «raro» (≥ 1/10 000, < 1/1000), «non raro» (< 1/10 000), compresi casi singoli.
Alcuni degli eventi indesiderati elencati di seguito sono stati osservati in pazienti con spasticità di origine spinale, ma possono verificarsi anche in pazienti con spasticità di origine cerebrale. Gli eventi indesiderati che si verificano più frequentemente in un gruppo di pazienti rispetto all'altro sono indicati nell'elenco seguente.
Disturbi del sistema immunitario
Raro: ipersensibilità al baclofene.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: disidratazione.
Disturbi psichiatrici
Comune: ansia, agitazione, letargia, depressione, insonnia, confusione/disorientamento.
Non comune: idea suicida, tentato suicidio, euforia, disforia, allucinazioni e reazione paranoide.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: sonnolenza (28.4%), cefalea (19.9%), crisi convulsiva (10.4%).
Comune: vertigine, sedazione, parestesia, disartria, letargia.
Non comune: atassia, perdita di memoria.
Le crisi convulsive e la cefalea si verificano più frequentemente con la spasticità di origine cerebrale che con la spasticità di origine spinale.
Patologie dell'occhio
Comune: difetti di accomodazione, visione annebbiata, visione doppia.
Patologie cardiache
Non comune: bradicardia.
Patologie vascolari
Molto comune: ipotensione arteriosa (37.4%).
Non comune: ipertensione, trombosi venosa profonda, rossore cutaneo, pallore.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: dispnea, infezione polmonare, depressione respiratoria.
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea/vomito (17.1%), stitichezza, bocca secca, diarrea, perdita di appetito, ipersecrezione salivare.
Non comune: ileo, disfagia, perdita del gusto.
Effetti quali nausea e vomito sono più comuni nei pazienti con spasticità di origine cerebrale (17.1%) rispetto ai pazienti con spasticità di origine spinale (7.6%).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: orticaria/prurito, edema della faccia e/o periferico.
Non comune: alopecia, iperidrosi.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: ipotensione muscolare eccessiva.
Comune: ipertensione muscolare.
Patologie renali e urinarie
Molto comune: ritenzione di urina (11.4%).
Comune: incontinenza urinaria, disturbi sessuali.
La ritenzione di urina è più comune nei pazienti con spasticità di originale cerebrale rispetto ai pazienti con spasticità di origine spinale.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: astenia, piressia, dolore, brividi.
Non comune: ipotermia.
Raro: sintomi da astinenza potenzialmente letali come conseguenza dell'interruzione della somministrazione del medicamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali - Sospensione del medicamento»).
Elenco degli effetti indesiderati provenienti da segnalazioni spontanee dopo l'introduzione sul mercato
I seguenti effetti indesiderati sono stati individuati in base a segnalazioni spontanee dopo l'introduzione sul mercato. Poiché queste reazioni si basano su segnalazioni volontarie di una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile trarre conclusioni affidabili sulla loro frequenza.
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità
Patologie del sistema nervoso
Disforia.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Bradipnea.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Scoliosi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Disfunzione erettile.
Eventi indesiderati correlati al sistema di infusione
Sono stati segnalati eventi indesiderati correlati al sistema di infusione (granulomi (masse infiammatorie) in corrispondenza dell'estremità del catetere, spostamento del catetere con possibili complicanze, infezione nel sito di impianto, meningite, posologia eccessiva dovuta a errata manipolazione del dispositivo), in alcuni casi dei quali non si può escludere un'associazione col baclofene. Sono stati segnalati malfunzionamenti del dispositivo e conseguenti variazioni nell'erogazione del medicamento che hanno portato a sintomi di astinenza e persino alla morte (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
I sintomi di posologia eccessiva devono essere osservati nel corso di tutto il trattamento, ma in particolare durante la fase di prova e la fase di aggiustamento della dose così come quando la somministrazione di Lioresal Intrathecal viene ripresa dopo una precedente interruzione del trattamento.
I segni di una posologia eccessiva possono comparire improvvisamente o manifestarsi gradualmente.
Sintomi di posologia eccessiva
Ipotensione muscolare eccessiva, sonnolenza, stordimento, vertigine, sedazione, crisi convulsiva, obnubilazione, ipotermia, ipersalivazione, nausea, vomito, tachicardia e tinnito.
Depressione respiratoria, apnea e coma sono sintomi di una grave posologia eccessiva. Una grave posologia eccessiva può, ad esempio, derivare dal rilascio accidentale del contenuto del catetere durante il controllo della pervietà o della posizione del catetere. Altre possibili cause includono errori di programmazione, incrementi della dose estremamente rapidi, somministrazione orale concomitante di baclofene o un malfunzionamento della pompa.
Trattamento
Non è noto alcun antidoto specifico per il trattamento della posologia eccessivada baclofene intratecale. In generale, dovrebbero essere prese le seguenti misure:
1.Rimuovere la soluzione residua di Lioresal dalla pompa il più rapidamente possibile.
2.Se necessario, i pazienti con depressione respiratoria devono essere intubati fino all'eliminazione del medicamento.
A patto che la puntura lombare non sia controindicata, occorre prendere in considerazione un prelievo di 30–40 ml di liquor per ridurre la concentrazione di baclofene nel liquor nella fase iniziale di intossicazione.
Occorre inoltre supportare la funzione cardiovascolare e, in caso di convulsioni, iniettare con prudenza del diazepam per via endovenosa.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
M03BX01
Meccanismo d'azione
Lioresal è un agente antispastico attivo a livello spinale.
Il baclofene deprime la trasmissione dei riflessi monosinaptici e polisinaptici nel midollo spinale mediante la stimolazione dei recettori GABAB. Il baclofene è un analogo chimico del neurotrasmettitore inibitorio acido gamma-aminobutirrico (GABA).
Farmacodinamica
Nei disturbi neurologici associati a spasmi dei muscoli scheletrici (ad es. tetano), l'effetto clinico del baclofene assume la forma di un'azione benefica sulle contrazioni del riflesso muscolare e riduce sensibilmente lo spasmo doloroso, l'automatismo, l'iperreflessia, il trisma e il clono. Lioresal promuove la mobilità e l'indipendenza del paziente facilitando la fisioterapia. Il baclofene esercita un'azione antinocicettiva.
La trasmissione neuromuscolare non è influenzata dal baclofene. Ciò si traduce in una migliore mobilità, nella prevenzione e nella guarigione più rapida delle lesioni da decubito, nonché in una migliore qualità del sonno grazie all'eliminazione degli spasmi muscolari dolorosi. Inoltre, si assiste a un miglioramento delle funzioni vescicale e sfinteriale e a una facilitazione del cateterismo, il che migliora la qualità della vita del paziente.
Il baclofene stimola l'escrezione dell'acido gastrico. Il baclofene presenta proprietà depressive generali del SNC che portano a sedazione, sonnolenza e depressione respiratoria e cardiovascolare. La stimolazione dei recettori GABAB ha anche dimostrato un effetto inibitorio dose-dipendente sulla funzione erettile nell'uomo.
Lioresal Intrathecal può essere considerato come un'alternativa alle tecniche neurochirurgiche distruttive.
La somministrazione diretta del baclofene nello spazio liquorale consente un trattamento efficace della spasticità a dosi almeno 100 volte inferiori a quelle richieste per la somministrazione orale.
Trattamento
L'effetto di una singola dose intratecale inizia generalmente da mezz'ora a un'ora dopo la somministrazione. L'effetto spasmolitico massimo si verifica circa 4 ore dopo la somministrazione e dura da 4 a 8 ore. L'inizio dell'azione, l'effetto massimo e la durata d'azione variano da paziente a paziente e dipendono dalla dose, dalla gravità dei sintomi, dal tipo e dalla velocità di somministrazione.
Infusione continua
L'effetto antispastico del baclofene inizia da 6 a 8 ore dopo l'inizio dell'infusione continua e raggiunge il suo massimo entro 24–48 ore.
Efficacia clinica
Nessun dato.
Farmacocinetica
Per interpretare i parametri farmacocinetici osservati nel liquido cerebrospinale, occorre tenere conto dell'elevata variabilità inter e intra-paziente dovuta alla lenta circolazione del liquido cerebrospinale e al gradiente di concentrazione di baclofene (dal liquido lombare a quello cisternale).
Assorbimento
L'infusione direttamente nello spazio subaracnoideo spinale permette di evitare i processi di assorbimento e consente l'accesso ai siti recettoriali nel corno posteriore del midollo spinale.
Distribuzione
Dopo una singola iniezione in bolo intratecale/infusione a breve termine, il volume di distribuzione calcolato in base alle concentrazioni nel liquido cerebrospinale è compreso tra 22 e 157 ml. L'infusione intratecale continua di dosi giornaliere comprese tra 50 e 1200 µg consente di ottenere concentrazioni di baclofene allo stato di equilibrio dinamico nel liquido cerebrospinale della regione lombare comprese tra 130 e 1240 ng/ml. Sulla base dell'emivita misurata nel liquido cerebrospinale, le concentrazioni allo stato di equilibrio dinamico nel liquor vengono raggiunte entro 1 o 2 giorni. Non sono disponibili dati per i bambini. Durante l'infusione intratecale, le concentrazioni plasmatiche non superano i 5 ng/ml.
Metabolismo
Non applicabile.
Eliminazione
L'emivita di eliminazione dal liquido cerebrospinale è compresa tra 1 e 5 ore dopo la somministrazione di una singola iniezione in bolo intratecale/infusione a breve termine da 50 a 135 µg di baclofene. L'emivita di eliminazione del baclofene dopo aver raggiunto lo stato di equilibrio dinamico nel liquido cerebrospinale non è stata determinata.
Sia dopo una singola iniezione in bolo che dopo un'infusione continua nello spazio subaracnoideo lombare tramite pompa impiantata, la clearance media del liquido cerebrospinale era pari a circa 30 ml/h.
Allo stato di equilibrio dinamico, durante l'infusione intratecale continua si è stabilito un gradiente di concentrazione di baclofene compreso tra 1.8:1 e 8.7:1 (in media 4:1) tra il liquido cerebrospinale nella regione lombare e il liquido cerebrospinale nella cisterna cerebellomidollare. Ciò è clinicamente importante in quanto la spasticità degli arti inferiori può essere trattata efficacemente senza effetti importanti sugli arti superiori. Inoltre, a causa del minore effetto sui centri cerebrali, il numero di effetti a carico del SNC è ridotto.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Pazienti anziani (> 65 anni)
Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti anziani dopo la somministrazione di Lioresal Intrathecal. I dati hanno dimostrato che l'eliminazione dopo una singola dose di formulazione orale è più lenta ma l'esposizione sistemica al baclofene è simile a quella nei giovani adulti.
Bambini e adolescenti
I bambini e adolescenti (8–18 anni di età) in trattamento cronico mediante infusione di baclofene intratecale a dosi di 77–400 μg/die presentavano concentrazioni plasmatiche pari o inferiori a 10 ng/ml.
Insufficienza epatica
Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con insufficienza epatica dopo la somministrazione di Lioresal Intrathecal. Poiché il fegato non gioca un ruolo significativo nella disponibilità del baclofene, è altamente improbabile che i parametri di farmacocinetica varino in modo clinicamente significativo nei pazienti con insufficienza epatica.
Insufficienza renale
Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con insufficienza renale dopo la somministrazione di Lioresal Intrathecal. Un accumulo di baclofene immodificato non può essere escluso nei pazienti con insufficienza renale, poiché il baclofene viene principalmente eliminato attraverso i reni in forma immodificata.
Dati preclinici
Tossicità per la riproduzione
Sulla base di studi condotti su ratti e conigli con baclofene orale, è improbabile che il baclofene intratecale abbia effetti indesiderati sulla fertilità o sullo sviluppo pre- o postnatale. A dosi almeno 125 volte superiori alla dose massima in mg/kg, il baclofene non è teratogeno nei topi, nei ratti e nei conigli.
Casi di onfalocele sono stati osservati nei feti di ratte gravide in seguito alla somministrazione di baclofene orale a dosi 500 volte superiori alla dose massima in mg/kg. Questi effetti non sono stati osservati nei topi e nei conigli. La somministrazione orale di Lioresal nei ratti e nei conigli ha causato un ritardo nell'ossificazione fetale a dosi tossiche anche per la madre. Il baclofene ha portato alla dilatazione dell'arco vertebrale nei feti di ratto a dosi intraperitoneali elevate.
Mutagenicità e cancerogenicità
Il baclofene non ha mostrato alcun potenziale mutageno o genotossico in studi condotti su batteri, cellule di mammiferi, lieviti e criceti cinesi. Neanche gli esperimenti sugli animali hanno fornito indicazioni di un potenziale cancerogeno o mutageno.
In femmine di ratto trattate per 2 anni con il baclofene è stato osservato un aumento dose-dipendente nell'incidenza di cisti ovariche e alla dose massima (50–100 mg/kg) un aumento di ipertrofia e/o emorragia delle ghiandole surrenali.
Tolleranza locale
Studi preclinici hanno dimostrato che nei modelli animali, la formazione di granuloma è direttamente correlata a dosi elevate e/o concentrazioni elevate di oppioidi intratecali. Quando somministrato in monoterapia, il baclofene intratecale ha comportato la formazione di granulomi sull'estremità del catetere.
Tossicità per somministrazione ripetuta
Studi su ratti e cani non hanno mostrato alcuna correlazione tra la somministrazione intratecale ripetuta e lo sviluppo di granulomi. In queste specie non sono state osservate irritazioni, infiammazioni né alterazioni a livello del midollo spinale o dei tessuti circostanti.
Altre indicazioni
Incompatibilità
In linea generale, il contenuto delle fiale di Lioresal per somministrazione intratecale non deve essere miscelato con altre soluzioni per infusione o iniezione.
Il glucosio ha dimostrato di essere incompatibile con il baclofene a causa di una reazione chimica.
Stabilità
Lioresal Intrathecal è rimasto stabile per 11 settimane nel sistema di infusione programmabile SynchroMed® impiantato.
Prima della somministrazione parenterale, è importante verificare la presenza di particelle o scolorimento del prodotto nella misura in cui la soluzione o il contenitore lo consentono.
Ciascuna fiala è destinata all'uso singolo. La soluzione residua deve essere smaltita.
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 30ºC.
La soluzione non deve essere congelata né sterilizzata a caldo.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
a) Istruzioni per l'uso
Lioresal Intrathecal è destinato all'iniezione intratecale e all'infusione intratecale continua secondo le istruzioni per l'uso del sistema di infusione.
b) Concentrazioni
La concentrazione utilizzata dipenderà dalla dose giornaliera totale richiesta e dalla velocità di erogazione della pompa. Fare riferimento alle raccomandazioni speciali nel manuale del produttore.
c) Istruzioni di diluizione
Per i pazienti richiedenti concentrazioni diverse da 50 µg/ml, 500 µg/ml o 2 000 µg/ml, Lioresal Intrathecal deve essere diluito in condizioni asettiche con cloruro di sodio sterile e privo di conservanti per preparazioni iniettabili.
d) Sistema di erogazione del medicamento
Per la somministrazione a lungo termine di Lioresal Intrathecal, vengono impiegati diversi sistemi di erogazione. Ciò include il sistema di infusione programmabile Medtronic SynchroMed®; si tratta di un sistema impiantabile di somministrazione di medicamenti con un serbatoio ricaricabile che viene impiantato per via sottocutanea, solitamente nella parete addominale, in anestesia generale o locale. Il sistema è collegato ad un catetere intratecale che conduce per via sottocutanea nello spazio subaracnoideo.
Per maggiori dettagli su questo sistema di somministrazione di medicamenti, è possibile contattare il produttore:
Medtronic Inc. Neurological, 710 Medtronic Parkway N.E. Minneapolis, MN 55432.5604, Stati Uniti
Tel. + 1 (763) 505 50 00; Fax + 1 (763) 505 10 00.
Medtronic Europe S.A., Route du Molliau 31, Case Postale 1131; Tolochenaz, Svizzera
Tel. +41 21 802 70 00; Fax: +41 21 802 79 00.
Medtronic (Schweiz) AG, Talstrasse 9, Postfach 449, CH-3053 Münchenbuchsee
Tel. +41 (0)31 868 01 00; Fax +41 (0)31 868 01 99.
Prima di utilizzare qualsiasi altro sistema, occorre assicurarsi che le specifiche tecniche, inclusa la stabilità chimica della soluzione di baclofene nel serbatoio, soddisfino i requisiti per l'uso intratecale di Lioresal.
Numero dell'omologazione
52535 (Swissmedic)
Confezioni
Lioresal Intrathecal soluzione iniettabile/per infusione 0.05 mg/ml da 5 fiale. [B]
Lioresal Intrathecal soluzione iniettabile/per infusione 10 mg/5 ml da 1 fiala. [B]
Lioresal Intrathecal soluzione iniettabile/per infusione 10 mg/20 ml da 1 fiala. [B]
Titolare dell’omologazione
Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz
Stato dell'informazione
Aprile 2024