Certican^®

Novartis Pharma Schweiz AG

Composizione

Principi attivi

Everolimus.

Sostanze ausiliarie

Compresse da 0.25 mg: stearato di magnesio, lattosio monoidrato 2.23 mg, ipromellosa, crospovidone, lattosio 51.1 mg, butilidrossitoluene (E321) 0.025 mg, per compressa.

Compresse da 0.5 mg: stearato di magnesio, lattosio monoidrato 4.45 mg, ipromellosa, crospovidone, lattosio 74.38 mg, butilidrossitoluene (E321) 0.05 mg, per compressa.

Compresse da 0.75 mg: stearato di magnesio, lattosio monoidrato 6.68 mg, ipromellosa, crospovidone, lattosio 111.56 mg, butilidrossitoluene (E321) 0.075 mg, per compressa.

Compresse da 1 mg: stearato di magnesio, lattosio monoidrato 8.9 mg, ipromellosa, crospovidone, lattosio 148.75 mg, butilidrossitoluene (E321) 0.1 mg, per compressa.

Compresse dispersibili da 0.1 mg: stearato di magnesio, lattosio monoidrato 0.89 mg, ipromellosa, crospovidone, lattosio 71.5 mg, silice colloidale anidra, butilidrossitoluene (E321) 0.01 mg, per compressa.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse da 0.25, 0.5, 0.75 mg e 1 mg di everolimus.

Compresse dispersibili da 0.1 mg di everolimus.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trapianto di rene e di cuore

Certican è indicato per la profilassi del rigetto d'organo in pazienti adulti, a rischio immunologico da lieve a moderato, sottoposti a trapianto renale o cardiaco allogenico. Nel trapianto renale e cardiaco, Certican deve essere utilizzato in associazione con ciclosporina in microemulsione e corticosteroidi. È necessario un monitoraggio terapeutico continuo del medicamento con determinazione dei livelli ematici di everolimus e ciclosporina.

Trapianto di fegato

Certican in combinazione con tacrolimus e corticosteroidi è indicato per la profilassi del rigetto d'organo in pazienti adulti sottoposti a trapianto di fegato. Certican non deve essere somministrato entro i primi 30 giorni dopo il trapianto con contemporanea riduzione della dose di tacrolimus. È necessario un monitoraggio terapeutico continuo del medicamento con determinazione dei livelli ematici di everolimus e tacrolimus.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Certican deve essere prescritto e mantenuto solo da medici esperti in terapie immunosoppressive conseguenti a trapianto d'organo. Deve essere garantita la possibilità di un monitoraggio terapeutico continuo del medicamento con determinazione dei livelli ematici di everolimus e di altri medicamenti pertinenti (cfr. «Monitoraggio della terapia»).

Il dosaggio deve essere aggiustato in base ai livelli ematici, alla tollerabilità, alla situazione clinica individuale del paziente e alle eventuali modifiche della terapia concomitante. Gli aggiustamenti della dose devono avvenire in funzione della concentrazione ematica minima da quattro a cinque giorni dopo la modifica del dosaggio (cfr. «Monitoraggio della terapia»).

La somministrazione di una dose da 3 mg è controindicata, poiché diversi studi hanno evidenziato un aumento della mortalità.

La dose giornaliera di Certican deve essere somministrata sempre per via orale, suddivisa in due dosi (due volte al giorno), sempre con o sempre senza cibo (cfr. «Farmacocinetica») e contemporaneamente alla somministrazione di ciclosporina orale in microemulsione o di tacrolimus (cfr. «Monitoraggio della terapia»). Certican deve essere somministrato esclusivamente per via orale.

Le compresse di Certican devono essere ingerite intere con un bicchiere d'acqua e non devono essere frantumate prima dell'assunzione. Per i pazienti che non sono in grado di ingerire le compresse intere, sono disponibili compresse dispersibili (cfr. «Indicazioni per la manipolazione»).

Trapianto di rene e di cuore: si raccomanda una dose iniziale di 0.75 mg due volte al giorno da somministrare non appena possibile dopo il trapianto, con l'obiettivo di raggiungere una concentrazione ematica minima di 3–8 ng/ml.

Trapianto di fegato: si raccomanda una dose iniziale di 1.0 mg due volte al giorno da somministrare non prima di 30 giorni dopo il trapianto, con l'obiettivo di raggiungere una concentrazione ematica minima di 3–8 ng/ml.

Monitoraggio terapeutico del medicamento, monitoraggio della terapia

È necessario un regolare monitoraggio terapeutico della concentrazione ematica di everolimus. Le analisi esposizione-efficacia ed esposizione-sicurezza hanno evidenziato che i pazienti che raggiungono concentrazioni ematiche minime di everolimus (C₀) ≥3.0 ng/ml presentano una minore incidenza di rigetto acuto confermato da biopsia nel trapianto di rene, di cuore e di fegato. Il limite superiore del range terapeutico non può superare il valore di 8.0 ng/ml, poiché livelli più elevati sono associati a un aumento dell'immunosoppressione e a effetti collaterali gravi, tra cui infezioni con esito fatale. Esposizioni superiori a 12 ng/ml non sono state studiate. L'intervallo raccomandato di everolimus si basa su un metodo di determinazione convalidato mediante cromatografia liquida e spettrometria di massa tandem.

È particolarmente importante monitorare le concentrazioni ematiche di everolimus in pazienti con disturbi della funzionalità epatica, in caso di somministrazione contemporanea di forti induttori o inibitori del CYP3A4 e della glicoproteina P (PgP), in caso di cambio della formulazione di ciclosporina e/o di riduzione del dosaggio (cfr. «Interazioni»). La concentrazione ematica minima di everolimus (C₀) può risultare inferiore dopo il passaggio alle compresse dispersibili.

La titolazione della dose deve essere basata sulle concentrazioni ematiche minime (C₀) ottenute da 4 a 5 giorni dopo il precedente cambiamento della dose. In caso di insufficienza epatica, l'aggiustamento della dose deve essere basato su due misurazioni consecutive delle concentrazioni minime per via della più lunga emivita di everolimus. Poiché esiste un'interazione con il CYP3A4 e la glicoproteina P, la concentrazione ematica di everolimus può diminuire nel caso di una riduzione della dose di ciclosporina (cfr. «Interazioni»).

Terapia combinata

Raccomandazioni posologiche in merito alle dosi di ciclosporina orale nel trapianto di rene

Certican non deve essere utilizzato a lungo termine con dosi piene di ciclosporina. Nei pazienti sottoposti a trapianto renale trattati con Certican, un'esposizione ridotta alla ciclosporina migliora la funzionalità renale.

Il trattamento con Certican in associazione a una dose ridotta di ciclosporina e steroidi deve essere iniziato immediatamente dopo il trapianto. Certican non deve essere utilizzato con dosi piene di ciclosporina. Nello studio A2309, la dose iniziale media di ciclosporina è stata di 5.21 ± 2.72 mg/kg/die, successivamente aggiustata sulla base delle concentrazioni ematiche target raccomandate di ciclosporina (cfr. tabella) e gradualmente ridotta in modo da raggiungere al mese 12 una dose media di 1.49 ± 0.68 mg/kg/die e concentrazioni ematiche minime di ciclosporina di 55 ± 38 ng/ml.

Trapianto di rene: concentrazioni ematiche minime raccomandate per la ciclosporina in pazienti in terapia con Certican

(Concentrazioni ematiche misurate, cfr. «Efficacia clinica»)

Il proseguimento della terapia con Certican deve essere rivalutato se una riduzione della dose di ciclosporina induce segni di rigetto.

Prima di ridurre la dose di ciclosporina, si deve accertare che la concentrazione ematica minima di everolimus allo stato stazionario (C₀) sia ≥3 ng/ml.

Per la terapia a lungo termine (ossia superiore a 12 mesi), sono disponibili dati limitati sul dosaggio di Certican con concentrazioni ematiche minime di ciclosporina (C₀) inferiori a 50 ng/ml o con concentrazioni C₂ inferiori a 350 ng/ml.

Raccomandazioni posologiche in merito alle dosi di ciclosporina orale nel trapianto di cuore

Nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore che presentano disfunzione renale e che sono nella fase di mantenimento della terapia, la dose di ciclosporina deve essere ridotta quanto più possibile a partire da un mese dopo il trapianto, per migliorare la funzionalità renale (cfr. tabella seguente). Nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore, la dose di ciclosporina deve essere basata sulle concentrazioni ematiche minime indicate nella tabella sottostante.

Trapianto di cuore: concentrazioni ematiche minime raccomandate per la ciclosporina in pazienti in terapia con Certican

(concentrazioni ematiche misurate, cfr. «Efficacia clinica»)

Dopo 12 mesi di terapia, si raccomanda di mantenere la concentrazione ematica minima (C₀) di ciclosporina di 50–100 ng/ml in combinazione con Certican. Tuttavia, attualmente sono disponibili solo dati limitati sui pazienti sottoposti a trapianto di cuore che hanno continuato a ricevere questo regime terapeutico dopo 12 mesi.

I livelli di ciclosporina devono essere monitorati attentamente per garantire che rientrino nell'intervallo raccomandato e per ridurre il rischio di nefrotossicità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il rischio di nefrotossicità aumenta nei pazienti in cui il rischio costante di rigetto impedisce di adattare la dose sulla base della concentrazione ematica minima ridotta di ciclosporina. In questi casi, il proseguimento della terapia con Certican deve essere riconsiderato rispetto ad altre opzioni terapeutiche.

Prima di ridurre la dose di ciclosporina, si deve accertare che la concentrazione ematica minima di everolimus allo stato stazionario (C₀) sia ≥3 ng/ml.

Raccomandazioni posologiche in merito alle dosi di tacrolimus nel trapianto di fegato

Certican non deve essere somministrato prima di un mese dopo il trapianto. Una volta raggiunta la concentrazione ematica minima di Certican di 3–8 ng/ml, l'esposizione di tacrolimus deve essere ridotta a concentrazioni ematiche minime di 3–5 ng/ml al fine di ridurre la nefrotossicità indotta da tacrolimus. Certican non è stato studiato in associazione con dosi piene di tacrolimus. Le concentrazioni ematiche minime di everolimus e tacrolimus devono essere attentamente monitorate, si consiglia a intervalli di 4–5 giorni dopo l'aggiustamento della dose.

Istruzioni posologiche speciali

Etnicità

Pazienti neri: l'incidenza di episodi di rigetto acuto confermato da biopsia è risultata significativamente superiore nei pazienti neri sottoposti a trapianto di rene rispetto ai pazienti non neri (cfr. «Farmacocinetica»). Al momento, i dati di efficacia e di sicurezza sono troppo limitati per permettere specifiche raccomandazioni sull'uso di everolimus nei pazienti neri.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Le concentrazioni ematiche minime di everolimus (C₀) devono essere monitorate attentamente nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (cfr. la rubrica seguente «Monitoraggio della terapia»). La dose deve essere ridotta a circa due terzi della dose normale nei pazienti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh Class A), a circa la metà della dose normale nei pazienti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh Class B) e a circa un terzo della dose normale nei pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh Class C). Ulteriori modifiche della dose devono basarsi sul monitoraggio terapeutico del medicamento (concentrazione ematica minima).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono richiesti aggiustamenti della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani (≥65 anni)

L'esperienza clinica in pazienti con età ≥ 65 anni è limitata. Non vi sono, tuttavia, differenze evidenti nella farmacocinetica di everolimus in pazienti di ≥65–70 anni (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti (< 18 anni)

Certican non è omologato per essere impiegato nella popolazione pediatrica. Non può essere indicata alcuna posologia raccomandata. I dati attualmente disponibili sono descritti nelle rubriche «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica».

Controindicazioni

Certican è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a everolimus, sirolimus o a una delle sostanze ausiliarie.

L'induzione con immunoglobulina anti-linfociti T è controindicata nell'indicazione per il trapianto di cuore.

Avvertenze e misure precauzionali

Immunosoppressione

I dati relativi all'utilizzo di Certican senza inibitore della calcineurina (CNI; ciclosporina o tacrolimus) sono limitati. È stato osservato che il rischio di rigetto acuto aumenta nei pazienti che interrompono la terapia con CNI rispetto a quelli che la proseguono.

Negli studi clinici, Certican è stato somministrato in associazione a ciclosporina in microemulsione o a tacrolimus, basiliximab e corticosteroidi. Finora, l'associazione di Certican con altri immunosoppressori non è stata ancora ampiamente studiata.

L'uso di Certican in pazienti ad elevato rischio immunologico non è stato adeguatamente studiato. Sono stati esclusi dagli studi clinici i pazienti sottoposti a trapianto di rene con fase di ischemia fredda > 40 h, i pazienti trapiantati con crossmatch positivo contro i linfociti T e i pazienti che hanno ricevuto trasfusioni da donatori specifici. Dagli studi sul trapianto di cuore sono stati esclusi i pazienti con risultato del test PRA > 20%. Sono stati esclusi da entrambe le indicazioni i pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi (incluso il trapianto di ambedue i reni) o precedentemente trapiantati, così come i pazienti che hanno ricevuto organi ABO-incompatibili. Nei pazienti che non sono stati esclusi in base a tali criteri il rischio immunologico è stato considerato da lieve a moderato.

Trapianto di cuore: controindicazione in caso di induzione con immunoglobulina anti-linfociti T

L'induzione con immunoglobulina anti-linfociti T in caso di uso concomitante di regimi terapeutici a base di Certican/ciclosporina/steroidi è controindicata. In uno studio clinico su pazienti sottoposti a trapianto di cuore (studio A2310, cfr. «Proprietà/effetti»), il sottogruppo di pazienti che avevano ricevuto un'induzione con immunoglobulina anti-linfociti T ha evidenziato nei primi 3 mesi dopo il trapianto un incremento significativo della mortalità e un aumento dell'incidenza di infezioni gravi durante il trattamento con everolimus (EVR) rispetto al gruppo di controllo attivo trattato con micofenolato mofetile. L'incremento della mortalità è stato osservato in particolare nei pazienti che erano stati ricoverati prima del trapianto e che avevano richiesto un dispositivo di assistenza ventricolare (VAD) (casi di mortalità da EVR 5/9, pari al 55.6%, rispetto al micofenolato 1/14, pari al 7.1%). Indipendentemente dalla funzionalità renale, la mortalità è risultata significativamente aumentata con everolimus rispetto al micofenolato nel sottogruppo trattato con immunoglobulina anti-linfociti T. Tuttavia, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (VFG < 40 ml/min), la percentuale dei casi di mortalità è risultata particolarmente elevata con quasi il 30% (casi di mortalità da EVR 6/21, pari al 28.6%, rispetto al micofenolato 2/20, pari al 10%).

Infezioni gravi e opportunistiche

I pazienti trattati con immunosoppressori, incluso Certican, sono esposti ad un aumentato rischio di sviluppare infezioni, specialmente opportunistiche (da batteri, funghi, virus, protozoi). Nei pazienti trattati con Certican sono stati riscontrati casi di infezioni fatali e sepsi (cfr. «Effetti indesiderati»).

Le infezioni opportunistiche cui possono essere predisposti i pazienti immunosoppressi comprendono le infezioni da poliomavirus, inclusa la nefropatia associata a virus BK, che può provocare la perdita del rene trapiantato, così come la leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) associata a virus JC con decorso potenzialmente fatale. Tali infezioni, spesso correlate alla carica immunosoppressiva totale, devono essere considerate nella diagnosi differenziale in pazienti immunosoppressi con funzionalità renale ingravescente o sintomi neurologici.

Negli studi clinici con Certican è stata raccomandata una profilassi per la polmonite da Pneumocystis jiroveci (carinii) e per il citomelagovirus (CMV) dopo il trapianto. Ciò vale in particolare per i pazienti a più alto un rischio per infezioni opportunistiche.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, si raccomanda un attento monitoraggio delle concentrazioni ematiche minime (C₀) e l'aggiustamento della dose di everolimus (cfr. «Posologia/impiego»).

Interazione con forti inibitori e induttori del CYP3A4 e/o della p-glicoproteina (P-gp)

La combinazione con forti inibitori del CYP3A4 e/o della p-glicoproteina (trasportatore di efflusso multifarmaco/P-gp; come ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, ritonavir) può portare a un aumento del livello di everolimus nel sangue ed è perciò raccomandata solo quando il beneficio supera il rischio. La somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A4 e/o della P-gp (ad es. rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina) non è raccomandata, tranne nel caso in cui il beneficio superi il rischio.

Quando la somministrazione concomitante di induttori o inibitori del CYP3A4 e/o della P-gp non può essere evitata, si consiglia di monitorare le concentrazioni a valle di everolimus nel sangue intero nonché lo stato clinico del paziente durante la somministrazione concomitante dei principi attivi con everolimus come pure dopo la sospensione del trattamento. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di everolimus (cfr. «Interazioni»).

Linfomi e altri tumori maligni

I pazienti in trattamento con immunosoppressori (incluso Certican) sono maggiormente a rischio di sviluppare linfomi o altri tumori maligni, in particolare della pelle (cfr. «Effetti indesiderati»). Il rischio assoluto sembra essere correlato alla durata e all'intensità del trattamento immunosoppressivo piuttosto che all'assunzione di un medicamento specifico. I pazienti devono essere controllati regolarmente per rilevare eventuali neoplasie cutanee e devono essere sollecitati a evitare l'esposizione ai raggi UV e alla luce solare, come pure ad adottare una protezione solate appropriata.

Iperlipidemia

Nei pazienti trapiantati, l'impiego di Certican in combinazione con ciclosporina in microemulsione o tacrolimus può indurre un innalzamento dei livelli sierici di colesterolo e trigliceridi, che può richiedere un trattamento farmacologico. I pazienti che ricevono Certican devono essere tenuti sotto controllo per l'iperlipidemia e, se necessario, devono essere trattati con medicamenti ipolipemizzanti e seguire una dieta opportuna (cfr. «Interazioni»). Nei pazienti con iperlipidemia già nota, prima di iniziare un trattamento immunosoppressivo con Certican è necessario valutare il rapporto rischio-beneficio. Allo stesso modo, il rapporto rischio-beneficio di una terapia a lungo termine con Certican deve essere rivalutato nei pazienti con iperlipidemia grave e refrattaria al trattamento.

I pazienti che assumono un inibitore della HMG-CoA riduttasi e/o fibrati devono essere monitorati per l'insorgenza di rabdomiolisi e altri possibili effetti indesiderati come descritto nelle rispettive informazioni professionali dei medicamenti (cfr. «Interazioni»).

Angioedema

Spesso, la co-somministrazione di Certican e ACE-inibitori è stata associata alla comparsa di angioedema (cfr. «Interazioni» ed «Effetti indesiderati»).

Nefrotossicità

Nel trapianto renale e cardiaco, Certican in associazione a dosi piene di ciclosporina aumenta il rischio di disfunzione renale. Per prevenire disfunzioni renali, sono richieste dosi ridotte di ciclosporina per l'uso in combinazione con Certican. Nei pazienti con elevati livelli di creatinina sierica, si deve valutare un adeguamento confacente della terapia immunosoppressiva, in particolare riguardo la riduzione della dose di ciclosporina.

In uno studio relativo al trapianto di fegato, la somministrazione di Certican in combinazione con un'esposizione ridotta di tacrolimus non ha peggiorato la funzionalità renale.

Si raccomanda di monitorare regolarmente la funzionalità renale in tutti i pazienti. È richiesta prudenza quando contemporaneamente a Certican si somministrano altri medicamenti noti per avere un effetto negativo sulla funzionalità renale.

Proteinuria

L'uso di Certican con inibitori della calcineurina (CNI) in pazienti sottoposti a trapianto de novo è stato associato a un innalzamento della proteinuria. Il rischio aumenta con l'aumentare della concentrazione ematica di everolimus.

Nei pazienti trapiantati renali che in corso di terapia di mantenimento con CNI hanno evidenziato proteinuria lieve, sono stati riportati casi di peggioramento della proteinuria quando il CNI è stato sostituito con Certican. Ciò è risultato reversibile con la sospensione di Certican e la reintroduzione del CNI. La sicurezza e l'efficacia del passaggio da un CNI a Certican in tali pazienti non sono state dimostrate.

I pazienti che assumono Certican devono essere monitorati per la proteinuria.

Trombosi del rene trapiantato

Un aumento del rischio di trombosi arteriosa e venosa del rene con conseguente perdita del trapianto è stato riportato soprattutto entro i primi 30 giorni dopo il trapianto.

Complicazioni nella guarigione della ferita

Certican, come altri inibitori di mTOR, può compromettere la guarigione della ferita, aumentato in tal modo l'insorgenza di complicazioni post-trapianto quali deiscenza della ferita, accumulo di liquidi nei tessuti e infezioni della ferita, che possono a loro volta richiedere ulteriori interventi chirurgici. Il linfocele è la complicazione più comune nei pazienti trapiantati di rene e tende a essere più frequente nei pazienti con un indice di massa corporea più alto.

Versamento pericardico e pleurico

La frequenza di versamento pericardico e pleurico aumenta nei pazienti trapiantati di cuore e si manifesta nella maggior parte dei casi entro 30 giorni (in circa il 75% dei casi).

Microangiopatie trombotiche

La co-somministrazione di Certican con un inibitore della calcineurina (CNI) può aumentare il rischio di microangiopatia trombotica, porpora trombotica trombocitopenica e sindrome uremica emolitica.

Malattia polmonare interstiziale

Nei pazienti in terapia con rapamicina o suoi derivati, incluso Certican, sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale, tra cui infiammazione polmonare intraparenchimale (polmonite) e/o fibrosi di eziologia non infettiva, che talvolta hanno avuto esito letale. Una diagnosi di malattia polmonare interstiziale deve essere presa in considerazione nei pazienti che manifestano sintomi di polmonite infettiva, ma che non rispondono alla terapia antibiotica e nei quali dopo opportune analisi erano state escluse cause infettive, neoplastiche e iatrogene. Generalmente, la malattia interstiziale polmonare si risolve dopo la sospensione della terapia con Certican e/o con un trattamento a base di glucocorticoidi. Tuttavia, si sono verificati anche casi di decessi.

Diabete mellito di nuova insorgenza

È stato dimostrato che Certican aumenta il rischio di diabete mellito di nuova insorgenza dopo trapianto. Nei pazienti trattati con Certican, è necessario monitorare attentamente le concentrazioni di glucosio nel sangue.

Infertilità maschile

In letteratura sono stati segnalati casi di azoospermia e oligospermia reversibili in pazienti trattati con inibitori di mTOR. Essendo stato dimostrato in studi tossicologici preclinici che everolimus può ridurre la spermatogenesi, l'infertilità maschile deve essere considerata come un rischio potenziale di una terapia a lungo termine con Certican.

Disturbi del metabolismo/intolleranza alle sostanze ausiliarie

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Vaccinazioni

Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione e, quindi, le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con Certican possono essere meno efficaci. L'uso di vaccini vivi deve essere evitato.

Interazioni

Everolimus viene metabolizzato dal CYP3A4 principalmente nel fegato e, in una certa misura, nella parete intestinale. Costituisce inoltre un substrato per la glicoproteina P (PgP), la pompa di eliminazione multimedicamento. Di conseguenza, l'assorbimento e la successiva eliminazione di everolimus assorbito a livello sistemico possono essere influenzati da medicamenti che interagiscono con il CYP3A4 e/o la PgP.

Interazioni osservate a causa delle quali non è raccomandato l'uso concomitante

Induttori enzimatici

Rifampicina (induttore del CYP3A4): il pretrattamento di soggetti sani con dosi multiple di rifampicina seguito da una singola dose di Certican ha aumentato di quasi 3 volte la clearance di everolimus e diminuito la C_max del 58% e l'AUC del 63%. La combinazione con rifampicina non è raccomandata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Inibitori enzimatici

Ketoconazolo (inibitore del CYP3A4): il pretrattamento di pazienti sani con dosi multiple di ketoconazolo seguito da una dose di Certican ha aumentato la C_max di everolimus di 3.9 volte e l'AUC di 15 volte (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interazioni attese a causa delle quali non è raccomandato l'uso concomitante

Forti inibitori e/o induttori del CYP3A4/della P-gp

Non è raccomandato il trattamento concomitante con forti inibitori del CYP3A4/della P-gp (es. itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, ritonavir) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Forti induttori del CYP3A4/della P-gp, che prevedibilmente aumentano il metabolismo di everolimus e possono ridurne le concentrazioni ematiche, includono la rifabutina, l'iperico (Hypericum perforatum) e gli anticonvulsivanti (ad es. carbamazepina, fenitoina). Il trattamento concomitante con potenti induttori del CYP3A4/della P-gp non è raccomandato. I loro effetti non sono stati valutati singolarmente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interazioni osservate da considerare

Interazioni che influenzano l'uso di Certican

Ciclosporina (inibitore di CYP3A4/P-gp): la biodisponibilità di everolimus è risultata significativamente aumentata in caso di co-somministrazione con ciclosporina. In uno studio con dose singola condotto su soggetti sani, la ciclosporina in microemulsione (Sandimmun Neoral^®) ha aumentato l'AUC di everolimus del 168% (range: 46–365%) e la C_max dell'82% (range: 25–158%) rispetto alla monoterapia con everolimus. Se la dose di ciclosporina viene modificata, può essere necessario un aggiustamento della dose di everolimus (cfr. «Monitoraggio della terapia»).

Eritromicina (inibitore del CYP3A4): il pretrattamento di pazienti sani con dosi multiple di eritromicina seguito da una dose di Certican ha aumentato la C_max di everolimus di 2 volte e l'AUC di 4.4 volte.

Verapamil (inibitore del CYP3A4): il pretrattamento di pazienti sani con dosi multiple di verapamil seguito da una dose di Certican ha aumentato la C_max di everolimus di 2.3 volte e l'AUC di 3.5 volte.

Effetti di Certican su altri medicamenti

Ciclosporina (inibitore di CYP3A4/P-gp): in caso di co-somministrazione di ciclosporina in microemulsione e Certican, può essere necessario ridurre leggermente la dose di ciclosporina (9–20%) al fine di ottenere la concentrazione ematica minima (C₀) di ciclosporina raccomandata.

Octreotide: la co-somministrazione di everolimus e octreotide depot ha aumentato la C_min di octreotide di 1.47 volte (rapporto della media geometrica everolimus/placebo).

Atorvastatina (substrato del CYP3A4) e pravastatina (substrato della PgP): la co-somministrazione in soggetti sani partecipanti allo studio di dosi singole di Certican e atorvastatina o pravastatina non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di atorvastatina, pravastatina ed everolimus, né sulla bioreattività totale dell'HMG-CoA riduttasi nel plasma. Tuttavia, questi risultati non possono essere estrapolati ad altri inibitori dell'HMG-CoA riduttasi.

I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di rabdomiolisi e di altri effetti indesiderati descritti nelle informazioni professionali degli inibitori dell'HMG-CoA riduttasi.

Midazolam (substrato del CYP3A4A)

In uno studio di interazione in crossover, 25 soggetti sani hanno ricevuto una dose orale singola di 4 mg di midazolam nella fase 1. Nella fase 2, hanno ricevuto everolimus 10 mg una volta al giorno per 5 giorni e una dose singola di midazolam da 4 mg insieme all'ultima dose di everolimus. La C_max e l'AUC_inf di midazolam sono aumentate, rispettivamente, di 1.25 volte (IC 90% 1.14–1.37) e di 1.30 volte (1.22–1.39). L'emivita di midazolam è rimasta invariata. Questo studio indica che everolimus è un debole inibitore del CYP3A4.

Interazioni osservate da considerare

Induttori moderati del CYP3A4: gli induttori moderati del CYP3A4 possono aumentare il metabolismo di everolimus e ridurne le concentrazioni ematiche (p. es. fenobarbital, efavirenz, nevirapina).

Inibitori moderati del CYP3A4: gli inibitori moderati del CYP3A4 possono aumentare la concentrazione ematica di everolimus (es. antimicotici: fluconazolo; antibiotici macrolidi: eritromicina; bloccanti dei canali del calcio: verapamil, nicardipina, diltiazem; inibitori della proteasi: ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir).

Inibitori della P-gp: gli inibitori della P-gp possono ridurre l'eliminazione di everolimus dalle cellule intestinali e aumentarne la concentrazione ematica. (ad es. cannabidiolo [C_max e AUC di everolimus aumentate rispettivamente di 2.5 volte]).

Substrati del CYP3A4 e del CYP2D6: secondo studi in vitro, everolimus è un inibitore competitivo del CYP3A4 e del CYP2D6 potenzialmente in grado di aumentare la concentrazione dei medicamenti eliminati da questi enzimi. Pertanto, la co-somministrazione di everolimus e substrati del CYP3A4 e del CYP2D6 con finestra terapeutica stretta richiede cautela. Tutti gli studi di interazione in vivo sono stati effettuati senza co-somministrazione di ciclosporina.

ACE-inibitori: la co-somministrazione di Certican e ACE-inibitori può aumentare il rischio di angioedema.

Vaccinazioni: gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione e, quindi, le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con Certican possono essere meno efficaci. L'uso di vaccini vivi deve essere evitato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Alimenti: il pompelmo, sotto forma di frutto e succo, interferisce con l'attività della PgP e del citocromo P450 e deve, pertanto, essere evitato.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di Certican in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato effetti di tossicità riproduttiva (inclusa embriotossicità/fetotossicità, cfr. «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per l'uomo non è noto. Certican non deve essere somministrato alle donne in gravidanza a meno che il potenziale beneficio superi il rischio potenziale per il feto. Si consiglia alle donne in età fertile di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con Certican e fino a 8 settimane dopo la fine del trattamento.

Allattamento

Non è noto se everolimus sia escreto nel latte materno, ma in diversi studi sugli animali everolimus e/o i suoi metaboliti sono passati facilmente nel latte dei ratti. Pertanto, le donne in trattamento con Certican non devono allattare.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Certican in combinazione con ciclosporina è stato studiato in cinque studi condotti su pazienti sottoposti a trapianto di rene de novo per un totale di 2497 pazienti (inclusi due studi in assenza di un gruppo di controllo non trattato con Certican) e in tre studi su pazienti trapiantati di cuore de novo per un totale di 1531 pazienti (popolazioni ITT, cfr. «Proprietà/effetti»).

Inoltre, Certican in combinazione con tacrolimus è stato valutato in uno studio su 719 pazienti sottoposti a trapianto di fegato (popolazione ITT, cfr. «Proprietà/effetti»). Il profilo di sicurezza globale è risultato comparabile a quello descritto in esperienze precedenti con Certican e ad aspettative fino a 36 mesi in una popolazione di pazienti sottoposti a trapianto di fegato.

Le frequenze degli effetti indesiderati elencati di seguito derivano dall'analisi dell'incidenza a 12 mesi di eventi riportati nell'ambito di studi clinici controllati, randomizzati, multicentrici che hanno valutato la combinazione di Certican con inibitori della calcineurina (CNI) e corticosteroidi in pazienti sottoposti a trapianto. Tutti gli studi hanno compreso bracci di trattamento standard a base di CNI senza Certican.

L'elenco seguente include reazioni avverse con correlazione possibile o probabile con Certican, osservate nell'ambito di studi clinici di fase III. Se non riportato altrimenti, queste reazioni avverse sono state identificate sulla base delle più alte percentuali di incidenza negli studi di fase III che hanno confrontato pazienti trattati con Certican e pazienti sottoposti a regime terapeutici standard senza Certican oppure sulla base della stessa incidenza nel caso l'evento fosse una reazione avversa nota del comparatore acido micofenolico (MPA) negli studi sul trapianto di rene e cuore). Tranne laddove segnalato diversamente, il profilo degli effetti collaterali si applica a tutte le indicazioni di trapianto. Essi sono stati riassunti in accordo alla classificazione sistemico organica secondo MedDRA.

Gli effetti indesiderati da medicamento derivati da studi clinici sono elencati in accordo alla classificazione sistemica organica secondo MedDRA. All'interno di ciascuna classificazione sistemica organica, gli effetti indesiderati da medicamento sono classificati per frequenza, a partire dai più comuni. Inoltre, per ciascuneffetto indesiderato da medicamento viene elencata anche la classe di frequenza corrispondente secondo la seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a < 1/10), non comune (da ≥1/1000 a < 1/100), raro (da ≥1/10'000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10'000).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni virali, batteriche o micotiche (63.1%), infezioni delle vie respiratorie superiori (24.8%), infezione delle vie urinarie (24.8%; frequente nel trapianto di cuore e fegato), infezioni delle vie respiratorie inferiori incl. polmonite (12.9%; frequente nel trapianto di rene e fegato).

Comune: sepsi, infezioni della ferita.

(cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», infezioni gravi e opportunistiche)

Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi)

Comune: tumori maligni o non specificati, tumori della pelle.

Non comune: linfomi, malattie linfoproliferative.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia (41.9%), leucopenia (15.8%), trombocitopenia (11.1%).

Comune: pancitopenia, microangiopatie trombotiche (porpora trombotica trombocitopenica, sindrome uremico emolitica).

Patologie endocrine

Non comune: ipogonadismo maschile (riduzione del testosterone, aumento dei livelli di FSH e LH).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: iperlipidemia (colesterolo e trigliceridi) (52.2%), diabete mellito di nuova insorgenza (21.2%), ipokaliemia (12.9%).

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (26.9%), ansia (15.1%).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (28.0%).

Patologie cardiache

Molto comune: versamento pericardico (nel trapianto di cuore) (39.8%)

Comune: tachicardia.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione (46.2%), tromboembolia venosa (12.2%).

Comune: linfocele (nel trapianto di rene e cuore), trombosi del rene trapiantato, epistassi.

Raro: vasculite leucocitoclastica*.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: versamento pleurico (25.4%; comune nel trapianto di rene e fegato), tosse (20.4%; comune nel trapianto di rene e fegato), dispnea (16.8%; comune nel trapianto di rene e fegato).

Non comune: malattia polmonare interstiziale.

Raro: proteinosi alveolare polmonare*.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (29.6%), diarrea (19.2%), dolore addominale (18.4%), vomito (14.6%).

Comune: dolore orofaringeo, pancreatite, stomatite/ulcerazioni della bocca.

Patologie epatobiliari

Non comune: epatite, ittero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: acne, eruzione cutanea.

Raro: eritrodermia*.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia, mialgia.

Patologie renali e urinarie

Comune: proteinuria, necrosi tubulare (nel trapianto di rene), insufficienza renale principalmente in combinazione con dosi piene di ciclosporina, un inibitore della calcineurina.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: disfunzione erettile, cisti ovarica*.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: edema periferico (44.9%), compromissione della guarigione della ferita (32.5%), febbre (18.6%), dolore (15.4%).

Comune: ernie cicatriaziali, angioedema, prevalentemente a livello della lingua e della faringe, soprattutto in caso di trattamento con ACE-inibitori (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Esami diagnostici

Comune: test della funzionalità epatica anomalo (innalzamento dei valori di gamma GT, AST e ALT).

*Segnalazioni post-marketing

Durante studi clinici controllati in cui sono stati monitorati per almeno 1 anno 3256 pazienti trattati con Certican in combinazione con altri immunosoppressori, complessivamente il 3.1% ha sviluppato tumori benigni (di cui 1.0% tumori cutanei e 0.6% linfomi o malattie linfoproliferative).

La comparsa di effetti indesiderati può dipendere dal trattamento con immunosoppressori. Negli studi in cui Certican è stato somministrato in combinazione con ciclosporina, innalzamenti della creatinina sierica sono stati osservati con maggiore frequenza nei pazienti trattati con Certican più dosi piene di ciclosporina rispetto ai controlli. L'incidenza totale degli effetti indesiderati è stata più bassa con ciclosporina in microemulsione a dose ridotta (cfr. «Proprietà/effetti»).

Negli studi clinici, il regime terapeutico di Certican-ciclosporina a dose ridotta attualmente raccomandato ha indotto un miglioramento della funzionalità renale rispetto a quanto osservato in studi precedenti che avevano usato Certican in combinazione con ciclosporina a dosi piene. Per il resto, il profilo delle reazioni avverse è risultato più o meno simile a quello sopra riportato, indipendentemente dal fatto che Certican fosse associato a dosi piene o ridotte di ciclosporina.

Popolazione pediatrica

I dati relativi alla sicurezza nei bambini e negli adolescenti si basano sui dati di uno studio a 36 mesi su pazienti sottoposti a trapianto renale e di uno studio a 24 mesi su pazienti sottoposti a trapianto di fegato (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).

Nello studio sui pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale (A2314), la terapia in studio è stata interrotta per via di EI o di infezioni nel 35% dei pazienti inseriti nel gruppo trattato con everolimus e dose ridotta di tacrolimus (EVR+rTAC) rispetto al 17% di quelli inseriti nel braccio trattato con micofenolato mofetile e tacrolimus standard (MMF+sTAC).

Nel braccio EVR+rTAC sono stati segnalati due pazienti (2 e 9 anni di età) con malattia linfoproliferativa post-trapianto e un paziente (3 anni di età) con carcinoma epatocellulare.

Nello studio sui pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di fegato (H2305) non sono stati osservati effetti negativi sulla crescita o sulla maturità sessuale. Tuttavia, 25 pazienti (44.6%) hanno dovuto interrompere anticipatamente il farmaco in studio e 43 pazienti (76.8%) hanno sviluppato gravi infezioni, che hanno richiesto il ricovero in ospedale. Un caso di malattia linfoproliferativa post-trapianto (PTLD) è stato accertato nel periodo di studio in 3 pazienti della fascia di età inferiore a 2 anni (0.9, 1.6 e 1.7 anni) e in 2 pazienti della fascia di età compresa tra 2 e 18 anni (2.2 e 5.5 anni).

Notifica di effetti indesiderati

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Posologia eccessiva

Nell'uomo, le esperienze di sovradosaggio sono molto limitate. È stato riferito un singolo caso di assunzione involontaria di 1.5 mg di everolimus da parte di un bambino di due anni, ma ciò non ha evidenziato effetti dannosi. Dosi singole fino a 25 mg sono state somministrate a pazienti trapiantati con una tollerabilità acuta accettabile.

Trattamento

In tutti i casi di sovradosaggio occorre adottare le misure generali di supporto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AA18

Meccanismo d'azione

Everolimus, un inibitore del segnale di proliferazione, esercita il suo effetto immunosoppressivo inibendo la proliferazione e, quindi, l'espansione clonale delle cellule T attivate dall'antigene, che sono controllate da interleuchine cellule T-specifiche, es. interleuchina 2 e interleuchina 15. Everolimus inibisce un meccanismo di segnalazione intracellulare che normalmente comporta una proliferazione indotta mediante il legame dei fattori di crescita di queste cellule T ai rispettivi recettori. Il blocco di questo segnale da parte everolimus causa un arresto del ciclo cellulare allo stadio G₁.

Farmacodinamica

A livello molecolare, everolimus forma un complesso con la proteina citoplasmatica FKBP-12. In presenza di everolimus, viene inibita la fosforilazione della p70-S6 chinasi stimolata dal fattore di crescita. Il controllo della fosforilazione della p70-S6 chinasi da parte della FRAP (detto anche m-TOR) suggerisce che il complesso everolimus-FKBP-12 si lega con la FRAP, interferendo in tal modo con la sua funzione. La FRAP è una proteina fondamentale nel meccanismo di regolazione, che controlla il metabolismo, la crescita e la proliferazione cellulare; pertanto l'inattivazione delle funzioni della FRAP spiega l'arresto del ciclo cellulare provocato da everolimus. L'inibizione della funzione della FRAP spiega, pertanto, l'arresto del ciclo cellulare provocato da everolimus.

Everolimus ha quindi un meccanismo d'azione diverso da quello della ciclosporina. In alcuni modelli preclinici di allotrapianto, la somministrazione concomitante di everolimus e ciclosporina è risultata più efficace rispetto a quella dei singoli medicamenti.

L'effetto di everolimus non si limita alle cellule T. Everolimus inibisce, in generale, la proliferazione stimolata dai fattori di crescita, delle cellule ematopoietiche e non ematopoietiche, come le cellule muscolari lisce vascolari. La proliferazione stimolata dai fattori di crescita delle cellule muscolari lisce vascolari, indotta da un danno delle cellule endoteliali cui segue la formazione di una neointima, riveste un ruolo fondamentale nella patogenesi del rigetto cronico. Alcuni studi preclinici con everolimus hanno evidenziato l'inibizione della formazione della neointima in un modello di allotrapianto dell'aorta nel ratto.

Efficacia clinica

Trapianto di rene

L'efficacia di Certican a dosi fisse di 1.5 mg/die, in combinazione con dosi standard di ciclosporina in microemulsione e corticosteroidi, è stata valutata nell'ambito di due studi di fase III (B201 e B251) condotti su pazienti sottoposti a trapianto di rene de novo. Come controllo è stato utilizzato micofenolato mofetile (MMF) alla dose di 1 g due volte al giorno. Sono stati valutati i seguenti endpoint primari compositi: mancata efficacia (rigetto acuto confermato da biopsia, perdita dell'organo trapiantato, decesso o “lost to follow-up” (perdita al follow-up)) a 6 mesi e perdita dell'organo trapiantato, decesso o “lost to follow-up” (perdita al follow-up) a 12 mesi. In questi studi, Certican non ha mostrato in generale un'efficacia inferiore a quella del MMF. Nello studio B201, l'incidenza dei rigetti confermati da biopsia a 6 mesi è stata del 21.6% per il gruppo Certican 1.5 mg/die e del 23.5% per il gruppo MMF. Nello studio B251, l'incidenza è stata del 17.1% per il gruppo Certican 1.5 mg/die e del 23.5% per il gruppo MMF.

Nei pazienti in trattamento con Certican in associazione a ciclosporina in microemulsione a dosi piene è stata osservata più frequentemente una ridotta funzionalità dell'organo trapiantato accompagnata da un aumento della creatinina sierica rispetto ai pazienti in trattamento con MMF. Tale effetto suggerisce che Certican aumenta la nefrotossicità indotta da ciclosporina. Le analisi sulla concentrazione del farmaco hanno dimostrato che la funzionalità renale può migliorare con un'esposizione ridotta alla ciclosporina, mentre l'efficacia rimane immutata fino a quando la concentrazione ematica minima target di everolimus si mantiene al di sopra di 3 ng/ml. Tale ipotesi è stata confermata retrospettivamente nell'ambito di altri due studi di fase III (A2306 e A2307, cui hanno partecipato 237 e 256 pazienti, rispettivamente), i quali hanno valutato l'efficacia e la sicurezza di Certican 1.5 mg/die (dose iniziale seguita da dosi basate sulla concentrazione ematica minima target (C₀) di ≥3 ng/ml) in combinazione con un'esposizione ridotta alla ciclosporina. In entrambi gli studi, la funzionalità renale è migliorata senza compromettere l'efficacia. Questi studi non comprendevano, tuttavia, bracci di controllo non trattati con Certican.

Nell'ambito di uno studio (A2309) in aperto, controllato, randomizzato, multicentrico, di fase III, pazienti sottoposti a trapianto di rene de novo sono stati trattati con Certican 1.5 mg/die per 12 mesi. Certican è stato associato sia a dosi ridotte di ciclosporina sia a un regime terapeutico standard di micofenolato sodico (MPA) + ciclosporina. Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di induzione con basiliximab prima del trapianto e al giorno 4 dopo il trapianto. Gli steroidi sono stati somministrati al 99% dei pazienti.

Si riassumono di seguito i risultati osservati con Certican (= dosaggio raccomandato, cfr. «Posologia/impiego») e con il trattamento di controllo.

Nel gruppo Certican la dose iniziale era di 1.5 mg/die somministrati in due dosi giornaliere. A partire dal giorno 5, la dose è stata modificata al fine di mantenere le concentrazioni ematiche minime di everolimus di 3–8 ng/ml. La dose di micofenolato sodico era di 1.44 g/die. Le dosi di ciclosporina sono state aggiustate per mantenere le concentrazioni ematiche minime target indicate nella Tabella 1. I valori misurati delle concentrazioni ematiche di everolimus e ciclosporina (C₀ e C₂) sono illustrati nella Tabella 2.

Tabella 1 Studio A2309: Concentrazione ematica minima target di ciclosporina C₀ (ng/ml)

Tabella 2 Studio A2309: concentrazioni ematiche minime misurate di ciclosporina ed everolimus (ng/ml)

I valori sono medie ± DS dei valori misurati; C₀ = concentrazione ematica minima, C₂ = valore 2 ore dopo la somministrazione

L'endpoint primario di efficacia era una variabile composita dell'insuccesso terapeutico (rigetto acuto confermato da biopsia, perdita dell'organo trapiantato, decesso o perdita al follow-up). I risultati sull'efficacia sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3 Studio A2309: endpoint di efficacia singoli e compositi a 6 e 12 mesi (incidenza nella popolazione ITT)

1° = primario, 2° = secondario, IC = intervallo di confidenza per un margine di non inferiorità del 10%.
Endpoint composito: rigetto acuto confermato da biopsia (BPAR), perdita dell'organo trapiantato, decesso o perdita al follow-up.

La funzionalità renale, valutata sulla base della velocità di filtrazione glomerulare (VFG), calcolata utilizzando la formula MDRD, è illustrata nella Tabella 4.

La proteinuria, valutata mediante analisi del rapporto proteina/creatinina su un campione di urina, è descritta nella Tabella 5. È stato riscontrato un effetto di concentrazione, con una proteinuria più importante nei pazienti con concentrazioni ematiche minime di everolimus > 8 ng/ml.

Gli effetti indesiderati osservati con il regime terapeutico di Certican sono descritti nella rubrica «Effetti indesiderati». Per i pazienti trattati con Certican è stata riportata una frequenza di infezioni virali più bassa, come dimostrato principalmente dalla minore percentuale di casi segnalati di infezioni da CMV (0.7% vs. 5.95%) e da virus BK (1.5% vs. 4.8%).

Tabella 4 Studio A2309: Funzione renale (VFG calcolata con la formula MDRD) a 12 mesi (popolazione ITT)

Tabella 5 Studio A2309: Rapporto proteina/creatinina nelle urine

1 mg/mmol = 8.84 mg/g. Endpoint di trattamento: mese 12 o metodo di analisi dell'ultima osservazione effettuata.

Nell'ambito di uno studio in aperto, multicentrico, randomizzato, a due bracci della durata di 24 mesi (A2433), 2037 adulti riceventi trapianto renale sono stati randomizzati nell'arco di 24 ore post-trapianto per ricevere il trattamento con EVR+rCNI (inibitore della calcineurina a esposizione ridotta) o con MPA+sCNI (inibitore della calcineurina a esposizione standard). Nel braccio EVR+rCNI la dose iniziale di everolimus è stata di 3 mg/die sotto forma di 1.5 mg due volte al giorno (in associazione con tacrolimus) e di 1.5 mg sotto forma di 0.75 mg due volte al giorno (in associazione con ciclosporina), rispettivamente. A 24 mesi, non sono stati condotti test formali per gli endpoint di efficacia. Pertanto, nella Tabella 6 sono stati riportati sintetivamente solo i tassi di incidenza per tutti gli endpoint di efficacia a 12 mesi.

Gli effetti collaterali osservati nel braccio EVR+rCNI nell'ambito dello studio A2433 sono in linea con i risultati sulla sicurezza ottenuti dagli studi di omologazione e riportati nella rubrica «Effetti indesiderati».

Tabella 6 Confronto tra i trattamenti per tassi di incidenza degli endpoint compositi (popolazione totale)

Trapianto di cuore

Durante lo studio clinico di fase III (B253) su pazienti sottoposti a trapianto di cuore, Certican 1.5 mg/die in combinazione con dosi standard di ciclosporina in microemulsione e corticoidi è stato confrontato con azatioprina (AZA) in dosi da 1–3 mg/kg/die. L'endpoint primario è stato costituito da incidenza di rigetto acuto ≥ ISHLT grado 3A, rigetto acuto associato a compromissione emodinamica, perdita dell'organo trapiantato, decesso del paziente o perdita al follow-up a 6, 12 e 24 mesi. La dose da 1.5 mg di Certican è risultata superiore ad AZA a 6, 12 e 24 mesi. L'incidenza del rigetto acuto confermato da biopsia ≥ ISHLT grado 3A a 6 mesi è stata del 27.8% per il gruppo 1.5 mg/die e del 41.6% per il gruppo AZA (p = 0.003 per 1.5 mg/die vs. gruppo di controllo).

Sulla base delle ecografie intravascolari delle arterie coronarie eseguite su un sottogruppo della popolazione in studio, è stato possibile rilevare che la dose da 1.5 mg di Certican è in grado di prevenire la vasculopatia da trapianto (definita come aumento dello spessore massimo dell'intima oltre il valore basale di ≥0.5 mm in almeno una sezione corrispondente di una sequenza di pullback automatica) in modo statisticamente più efficace rispetto ad AZA. La vasculopatia da trapianto rappresenta un importante fattore di rischio per la perdita dell'organo trapiantato a lungo termine.

Nei pazienti in terapia con Certican e ciclosporina in microemulsione a dosi piene i livelli di creatinina sierica sono risultati più alti rispetto ai pazienti trattati con AZA. Tali risultati indicano che Certican aumenta la nefrotossicità indotta da ciclosporina. Secondo altre analisi, una riduzione della dose di ciclosporina potrebbe migliorare la funzionalità renale senza perdita di efficacia, purché la concentrazione plasmatica di everolimus sia mantenuta al di sopra del valore soglia prestabilito. Pertanto, gli studi A2411 e A2310 sono stati condotti per verificare questo punto.

Nell'ambito dello studio A2411 randomizzato, in aperto, della durata di 12 mesi, condotto su pazienti sottoposti a trapianto di cuore de novo, Certican in combinazione con dosi ridotte di ciclosporina in microemulsione e corticosteroidi è stato confrontato con micofenolato mofetile (MMF) in combinazione con dosi standard di ciclosporina in microemulsione e corticosteroidi. L'endpoint primario era dimostrare che, a parità di efficacia (endpoint secondario), durante il trattamento con Certican/CsA la funzionalità renale (valutata sulla base della clearance della creatinina misurata a 6 mesi) non è compromessa di più rispetto al gruppo di controllo trattato con MMF/CsA. Allo studio sono stati arruolati complessivamente 174 pazienti.

All'inizio del trattamento, la dose di Certican (N = 92) era di 1.5 mg/die ed è stata aggiustata al fine di mantenere la concentrazione ematica target di everolimus tra 3 e 8 ng/ml. Il trattamento con MMF (N = 84) è stato iniziato con una dose di 1500 mg due volte al giorno. Le dosi di ciclosporina in microemulsione sono state aggiustate per raggiungere le seguenti concentrazioni ematiche minime target (ng/ml) (Tabella 7):

Tabella 7 Concentrazione ematica minima target di ciclosporina (ng/ml)

Concentrazioni ematiche minime misurate: cfr. Tabella 8.

Tabella 8 A2411: Riepilogo statistico delle concentrazioni ematiche minime di CsA* (media ± DS)

*Concentrazioni ematiche minime (C₀)

Alterazioni della funzionalità renale: cfr. Tabella 9.

Risultati sull'efficacia: cfr. Tabella 10.

Non è stato possibile dimostrare la non inferiorità della funzionalità renale a sei mesi in pazienti trattati con Certican/CsA rispetto ai pazienti trattati con MMF/CsA. Ciò può essere considerato, tuttavia, almeno in parte, come una conseguenza della disparità tra i gruppi nella fase di randomizzazione all'inizio dello studio.

Tabella 9 Studio A2411: Funzione renale media (valutata sulla base della clearance della creatinina calcolata con la formula di Cockroft-Gault, ml/min), ripartita per visita e gruppo di trattamento.

Tutti i pazienti randomizzati dopo il trapianto che hanno ricevuto il medicamento oggetto di studio. Per i pazienti che hanno interrotto il trattamento con il medicamento oggetto di studio, la tabella comprende i dati ottenuti dopo l'interruzione della sperimentazione.

Come dimostrato dai test statistici, l'efficacia ottenuta è risultata comparabile tra i due gruppi.

Tabella 10 Studio A2411: Tassi di incidenza degli endpoint di efficacia per gruppo di trattamento (analisi a 12 mesi)

Tutti i pazienti randomizzati; «n» è il numero di pazienti con un evento; % è il tasso di incidenza. Per i pazienti che hanno interrotto il trattamento con il medicamento oggetto di studio, la tabella comprende i dati ottenuti dopo l'interruzione della sperimentazione. Per l'endpoint secondario, l'IC bilaterale al 95% si è basato sul test z e il valore p è stato calcolato utilizzando il test z unilaterale per la non inferiorità con una significatività di 0.025. Per le ulteriori variabili di efficacia è stato utilizzato il test esatto di Fisher, che non ha evidenziato differenze significative nel valore p.

Lo studio A2310 è uno studio in aperto, randomizzato, multicentrico, di fase III che ha confrontato l'efficacia e la sicurezza di due regimi terapeutici con Certican e ciclosporina a dosi ridotte verso un regime terapeutico standard a base di micofenolato mofetile (MMF)/ciclosporina per 24 mesi. L'uso di una terapia di induzione è stato centro-specifico, scegliendo tra nessuna induzione o induzione con basiliximab o immunoglobulina anti-linfociti T. Tutti i pazienti hanno ricevuto corticosteroidi.

Nel gruppo Certican, la dose iniziale è stata di 1.5 mg/die e a partire dal giorno 4 è stata modificata per mantenere la concentrazione ematica minima target di everolimus tra 3 e 8 ng/ml. La dose di MMF è stata di 3 g/die. La dose di ciclosporina è stata aggiustata per mantenere la concentrazione ematica target agli stessi valori dello studio A2411.

I pazienti inseriti nel braccio trattato con la dose più alta di Certican (3 mg) hanno dovuto interrompere anticipatamente lo studio per via di un aumentato tasso di mortalità a seguito dell'insorgenza di infezioni e patologie cardiovascolari nei primi 3 mesi dopo la randomizzazione.

Le concentrazioni ematiche di everolimus e ciclosporina sono riportate nella Tabella 11.

Tabella 11 Studio A2310: Concentrazione ematica minima misurata di ciclosporina (CsA) ed everolimus

I valori indicati sono medie ± DS dei valori misurati; C₀ = concentrazione ematica minima.

L'endpoint primario di efficacia è stato costituito da una variabile composita della perdita di efficacia che ha compreso l'insorgenza di uno dei seguenti eventi: episodio di rigetto acuto confermato da biopsia (BPAR), ISHLT grado ≥3A, episodio di rigetto acuto (AR) associato a compromissione emodinamica (HDC), perdita dell'organo trapiantato/ritrapianto, decesso o perdita al follow-up. I risultati sull'efficacia al mese 12 sono riportati nella Tabella 11.

Tabella 12 Studio A2310: Tassi di incidenza degli endpoint di efficacia nei gruppi di trattamento (popolazione ITT - analisi a 12 mesi)

Endpoint composito della perdita di efficacia: episodio di rigetto acuto confermato da biopsia (BPAR), ISHLT grado ≥3A, rigetto acuto (AR) associato a compromissione emodinamica (HDC), perdita dell'organo trapiantato/ritrapianto, decesso o perdita al follow-up. *Perdita al follow-up in relazione a un endpoint rilevante (primario o secondario).

Tabella 13 Tassi di incidenza degli endpoint di efficacia quando è stata effettuata una terapia di induzione (popolazione ITT: analisi a 12 mesi)

Il tasso di mortalità più elevato nel braccio Certican rispetto al braccio MMF è stato dovuto principalmente all'aumentato tasso di mortalità da infezioni nei primi tre mesi nei pazienti in terapia con Certican appartenenti al sottogruppo trattato con una terapia di induzione a base di immunoglobulina anti-linfociti T. Un netto aumento dell'incidenza a 3 mesi di infezioni gravi nei pazienti trattati con Certican rispetto ai pazienti trattati con MMF nel sottogruppo immunoglobulina anti-linfociti T sembra essere indice di un effetto immunosoppressivo più forte (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

In questo sottogruppo, la mortalità è aumentata in modo particolare nei pazienti che necessitavano di un dispositivo di assistenza ventricolare sinistro (Certican 5/9 vs. MMF 1/14).

Indipendentemente dalla funzionalità renale, la mortalità è risultata significativamente aumentata con everolimus rispetto al micofenolato nel sottogruppo trattato con immunoglobulina anti-linfociti T. Tuttavia, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (VFG < 40 ml/min) la percentuale dei decessi è risultata particolarmente elevata con quasi il 30% (mortalità EVR 6/21 (28.6%) rispetto al micofenolato 2/20, pari al 10%).

Per la funzionalità renale valutata in base alla velocità di filtrazione glomerulare (VFG) calcolata secondo la formula MDRD durante lo studio A2310, al mese 12 è stata rilevata una differenza statisticamente significativa di 5.5 ml/min/1.73 m² (IC 97.5%: -10.9; -0.2) a sfavore del gruppo trattato con 1.5 mg di everolimus.

Certican deve essere utilizzato solo con una dose ridotta di ciclosporina e sotto rigorosa sorveglianza tramite esami di laboratorio per mantenere la concentrazione di ciclosporina nell'intervallo raccomandato (cfr. la tabella in «Posologia/impiego»).

La proteinuria, espressa come rapporto proteina/creatinina su campioni di urine spontanee, è stata tendenzialmente più marcata nei pazienti trattati con Certican. Nel 22% dei pazienti trattati con Certican sono stati misurati valori subnefrosici rispetto all'8.6% dei pazienti trattati con MMF; sono stati rilevati inoltre valori nefrosici (0.8%) in due pazienti per ciascun gruppo di trattamento.

Gli effetti indesiderati nel gruppo trattato con 1.5 mg di everolimus nello studio A2310 corrispondono a quelli elencati nella rubrica «Effetti indesiderati». Nei pazienti trattati con Certican è stato riportato un tasso più basso di infezioni virali, da attribuirsi principalmente alla più bassa incidenza di infezioni da CMV osservate rispetto al gruppo MMF (7.2% vs. 19.4%).

Trapianto di fegato

Nello studio di fase III su pazienti adulti sottoposti a trapianto di fegato (H2304), i pazienti HCV+ e HCV- sono stati trattati con una dose ridotta di tacrolimus e una dose di Certican da 1.0 mg due volte al giorno, per poi assumere la dose iniziale di Certican 30 giorni dopo il trapianto. Questo regime terapeutico è stato confrontato con tacrolimus in monoterapia con concentrazione ematica target di 6–10 ng/ml fino a 24 mesi. La dose di Certican è stata aggiustata per ottenere una concentrazione ematica target di everolimus di 3–8 ng/ml nel braccio trattato con Certican e tacrolimus a dose ridotta. Nel braccio trattato con Certican e tacrolimus a dose ridotta, la concentrazione ematica target media di everolimus è risultata nell'intervallo target (range 3.4–6.3 ng/ml) in qualunque punto temporale di rilevazione. Nel braccio di trattamento con Certican e tacrolimus a dose ridotta, le dosi di tacrolimus sono state successivamente aggiustate per raggiungere in 12 mesi una concentrazione ematica target di 3–5 ng/ml.

Un terzo braccio che doveva valutare l'eliminazione di tacrolimus ha interrotto lo studio prematuramente per via di un aumento del tasso di rigetto e di effetti collaterali. Per queste ragioni, il trattamento con Certican senza tacrolimus non è raccomandato.

L'endpoint primario dello studio è stato il confronto delle percentuali di mancata efficacia (definito come endpoint composito: rigetto acuto confermato da biopsia trattato (tBPAR), perdita dell'organo trapiantato o decesso) dopo 12 mesi tra minimizzazione precoce della dose di tacrolimus, sostenuta dall'assunzione di Certican circa 4 settimane dopo il trapianto di fegato, e l'esposizione abituale a tacrolimus.

In sintesi, l'analisi a 12 mesi ha mostrato che l'incidenza dell'endpoint composito (tBPAR, perdita dell'organo trapiantato o decesso) era inferiore nel braccio trattato con Certican e tacrolimus a dose ridotta (6.7%) rispetto al braccio che ha ricevuto solo tacrolimus (9.7%) (Tabella 14). La differenza delle stime tra il braccio trattato con Certican e tacrolimus a dose ridotta e il braccio tacrolimus in monoterapia è stata del -3.0% (IC 97.5% da -8.7% a 2.6%). Con riferimento alle variabili perdita dell'organo trapiantato e decesso, il braccio trattato con Certican e tacrolimus a dose ridotta non è risultato numericamente inferiore al braccio di trattamento con tacrolimus in monoterapia, a indicare una differenza statisticamente non significativa. Rispetto al braccio trattato con tacrolimus in monoterapia, il braccio trattato con Certican e tacrolimus a dose ridotta ha evidenziato una diminuzione statisticamente significativa del tasso di rigetto acuto (3.7% vs. 10.7%) (Tabella 15). Nei pazienti HCV+ e HCV- i risultati sono stati comparabili.

Tabella 14  Studio H2304: Confronto dei tassi di incidenza degli endpoint primari di efficacia tra i gruppi di trattamento secondo il metodo di Kaplan-Meier (popolazione ITT - analisi a 12 e 24 mesi)

1. tBPAR = treated biopsy proven acute rejection (rigetto acuto confermato da biopsia trattato). Per determinare il tBPAR si usano i risultati delle biopsie effettuate nel laboratorio locale.

2. *Test z = il valore p del test per non inferiorità (valore soglia di non inferiorità = 12%) è valido per il test unilaterale ed è stato confrontato con il livello di significatività di 0.0125.

3. Secondo le stime ottenute con il metodo di Kaplan-Meier, per i pazienti che non hanno evidenziato eventi, l'ultimo contatto è rappresentato dal giorno di rilevazione.

Tabella 15 Studio H2304: Confronto dei tassi di incidenza degli endpoint primari di efficacia tra i gruppi di trattamento secondo il metodo di Kaplan-Meier (popolazione ITT - analisi a 12 e 24 mesi)

1. AR = Acute rejection (rigetto acuto); tAR = treated acute rejection (rigetto acuto trattato); BPAR = biopsy proven acute rejection (rigetto acuto confermato da biopsia); tBPAR = treated biopsy proven acute rejection (rigetto acuto confermato da biopsia trattato). Per determinare BPAR e tBPAR si usano i risultati delle biopsie effettuate nel laboratorio locale.

2. Per paziente senza ulteriore follow-up in relazione a “Perdita dell'organo trapiantato, decesso o senza ulteriore follow-up” s'intende un paziente non deceduto, che non ha riportato perdita dell'organo trapiantato e il cui ultimo contatto è antecedente al limite inferiore della finestra di riferimento per le visite di 12/24 mesi.

3. *Differenza nel rischio al 95% per dati a 12 mesi e al 97.5% per dati a 24 mesi

4. ** = per queste variabili sono stati utilizzati l'intervallo di confidenza esatto e il test esatto di Fisher bilaterale. Per le altre variabili sono stati utilizzati intervalli di confidenza asintomatici e il test del chi-quadrato di Pearson.

5. Tutti i valori p sono validi per i test bilaterali e sono stati confrontati con il livello di significatività di 0.05.

Funzione renale

Il confronto tra i gruppi di trattamento in termini di evoluzione della VFG stimata (MDRD4) [ml/min/1.73 m²] dal momento della randomizzazione (giorno 30) ai mesi 12 e 24 per la popolazione ITT è riportato nella Tabella 16. Dopo 12 mesi, è stata rilevata una VFG stimata superiore (80.6 ml/min/1.73 m² rispetto a 70.3 ml/min/1.73 m²) per Certican + tacrolimus a dose ridotta rispetto al tacrolimus in monoterapia.

Tabella 16 Studio H2304: Confronto della VFG stimata (MDRD4) tra i gruppi di trattamento (popolazione ITT - analisi a 12 e 24 mesi)

È stata osservata una differenza statisticamente significativa tra i gruppi di trattamento (Certican + tacrolimus a dose ridotta vs. braccio di controllo con tacrolimus) a favore di Certican + tacrolimus a dose ridotta in relazione alla VFG stimata media dalla settimana 6 al mese 36 (inclusi l'endpoint dello studio e l'endpoint del trattamento). Al momento della randomizzazione, la VFG stimata media era 85.0 ml/min/1.73 m² per Certican + tacrolimus a dose ridotta vs. 78.0 ml/min/1.73 m² per tacrolimus in monoterapia.

È stato condotto uno studio in aperto, multicentrico, randomizzato, controllato di non inferiorità della durata di 24 mesi (H2307) su adulti riceventi trapianto di fegato da donatore vivente (living donor liver transplant, LDLT) che avevano ricevuto everolimus in associazione con tacrolimus a esposizione ridotta (EVR+rTAC) rispetto a tacrolimus a esposizione standard (sTAC) allo scopo di dimostrare una non inferiorità in termini di efficacia, sulla base del CEF (tBPAR, perdita del trapianto o morte) e una funzione renale quanto meno non inferiore, come dimostrato dall'eGFR. La concentrazione raccomandata su sangue intero al momento dell'esposizione a valle prima della dose mattutina (C-0h) (3–8 ng/ml) nel braccio EVR+rTAC è stata mantenuta per l'intera durata dello studio.

A 24 mesi, non sono stati condotti test formali per gli endpoint di efficacia. Pertanto, nella Tabella 17 sono stati riportati sinteticamente solo i tassi di incidenza per tutti gli endpoint di efficacia a 12 mesi.

Gli effetti collaterali osservati nel braccio EVR+rTAC sono in linea con i risultati sulla sicurezza ottenuti dagli studi di omologazione e riportati nella rubrica «Effetti indesiderati».

Tabella 17 Studio H2307: Confronto tra i trattamenti per tassi di incidenza degli endpoint compositi (popolazione totale – analisi a 12 mesi)

Nella fase di estensione dello studio H2307 (H2307E1), 18 pazienti (tutti giapponesi) hanno concluso il trattamento di 36 mesi rispettivamente nel braccio EVR+rTAC (n =13) e nel braccio di controllo sTAC (n = 5). Questo studio di estensione mirava a valutare l'efficacia e la sicurezza a lungo termine di everolimus in associazione con tacrolimus a esposizione ridotta (TAC) vs. il gruppo di controllo trattato con tacrolimus. A 36 mesi, il tasso di incidenza dell'endpoint composito tra EVR+rTAC e controllo sTAC per i risultati di efficaci è stato rispettivamente del 14.4% (2 pazienti) e del 9.1% (1 paziente). A 36 mesi, la variazione media calcolata secondo il metodo dei minimi quadrati è stata pari alla variazione media calcolata secondo il metodo dei minimi quadrati di eGFR dopo la randomizzazione -26.88 ml/min/1.73 m² nel braccio EVR+rTAC e -16.87 ml/min/1.73 m² nel braccio di controllo sTAC. Il profilo di sicurezza di EVR+rTAC nello studio di estensione è in linea con i risultati ottenuti dallo studoio H2307 dopo 24 mesi.

Popolazione pediatrica

Nell'ambito di uno studio in aperto, multicentrico, randomizzato, controllato della durata di 12 mesi, lo studio A2314, con un ulteriore follow-up di sicurezza di ulteriori 24 mesi, 106 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale sono stati randomizzati per valutare l'efficacia, la tolleranza e la sicurezza dell'induzione precoce con everolimus con riduzione della dose di tacrolimus e sospensione del cortisone 6 mesi dopo il trapianto (52 pazienti nel braccio EVR+rTAC) rispetto a un regime standard a base di tacrolimus, MMF e uno steroide (54 pazienti nel braccio MMF+sTAC). A 12 mesi il tasso di incidenza per fallimento composito di efficacia (composite efficacy failure, CEF) (BPAR, perdita del trapianto o morte) è stato del 9.6% nel braccio EVR+rTAC e del 5.6% nel braccio MMF+sTAC.

A 36 mesi, l'endpoint di CEF è stato pari al 9.8% e al 9.6% rispettivamente nel braccio EVR+rTAC e nel braccio MMF+sTAC, mentre è stato registrato un BPAR trattato in cinque pazienti per ciascun gruppo. Una perdita del trapianto è stata osservata in un paziente (2.1%) del braccio EVR+rTAC e in due pazienti (3.8%) del braccio MMF+sTAC.

La funzione renale stabilita sulla base del tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) valutata a 12 mesi è stata 76.2 e 72.5 ml/min/1.73 m² nel braccio EVR+rTAC e nel braccio MMF+sTAC, rispettivamente. A 36 mesi, l'eGFR è stato pari a 68.1 e 67.3 ml/min/1.73 m² nel braccio EVR+rTAC e nel braccio MMF+sTAC, rispettivamente. Gli effetti collaterali osservati con il trattamento con everolimus sono descritti nella rubrica «Effetti indesiderati».

È stato condotto uno studio prospettico, multicentrico, a braccio singolo della durata di 24 mesi (H2305) su pazienti pediatrici riceventi trapianto di fegato (n = 56; età da 1 mese a 18 anni) al fine di valutare la funzione renale, nonché l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di everolimus in associazione a esposizione ridotta rispetto a ciclosporine e tacrolimus.

Secondo le stime di Kaplan-Meier, l'insuccesso per l'efficacia, misurata in base all'endpoint composito (tBPAR, perdita del trapianto o morte) misurato a 12 e 24 mesi dopo il trapianto è stato pari, rispettivamente, all'1.9% e al 5.9%. Durante il trattamento di 24 mesi, non si sono verificati decessi né perdite di trapianto. A 12 e 24 è stato osservato un miglioramento della funzione renale rispetto al basale, secondo quanto dimostrato dall'eGFR, passata a 6.2 ml/min/1.73 m² e 4.5 ml/min/1.73 m² vs. il valore registrato all'inizio dello studio. Gli effetti indesiderati osservati con il trattamento con everolimus sono riportati nella rubrica «Effetti indesiderati».

Farmacocinetica

Assorbimento

Successivamente alla somministrazione orale, everolimus raggiunge la concentrazione massima dopo 1–2 ore. Nei pazienti trapiantati, le concentrazioni ematiche di everolimus sono proporzionali alla dose in un intervallo compreso tra 0.25 e 15 mg. La biodisponibilità relativa della compressa dispersibile rispetto alla compressa è di 0.90 (IC 90%, 0.76–1.07) in funzione del rapporto AUC.

Effetti del cibo

Se le compresse vengono assunte con un pasto ricco di grassi, la C_max e l'AUC di everolimus sono ridotte rispettivamente del 60% e del 16%. Per ridurre al minimo tali variazioni, Certican deve essere assunto coerentemente con o senza cibo.

Distribuzione

Il rapporto sangue-plasma di everolimus dipende dalla concentrazione e varia dal 17% al 73%, in un range da 5 a 5000 ng/ml. Il legame con le proteine plasmatiche è pari a circa il 74% nei soggetti sani e nei pazienti con insufficienza epatica moderata. Il volume di distribuzione associato alla fase terminale (Vz/F) nei pazienti sottoposti a trapianto renale stabili è di 342 ± 107 l.

Metabolismo

Everolimus è un substrato di CYP3A4 e PgP. Dopo somministrazione orale nell'uomo, è il principale componente circolante nel sangue. Sono stati identificati nel sangue umano sei metaboliti principali, comprendenti tre metaboliti monoidrossilati, due prodotti derivati dall'idrolisi del lattone ciclico e una fosfatidilcolina coniugata di everolimus. Questi metaboliti sono stati identificati anche nelle specie animali utilizzate negli studi di tossicità e hanno mostrato un'attività circa 100 volte inferiore rispetto a quella dello stesso everolimus. Pertanto, si ritiene che la sostanza di origine contribuisca alla maggior parte dell'attività farmacologica complessiva di everolimus.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di una singola dose di everolimus radiomarcato in pazienti trapiantati in terapia con ciclosporina, la maggior parte (80%) della radioattività è stata riscontrata nelle feci e solo una piccola porzione (5%) è stata escreta nelle urine. La sostanza di origine non è stata rilevata nelle urine o nelle feci.

Farmacocinetica allo stato stazionario

La farmacocinetica è simile nei pazienti sottoposti a trapianto di rene e cuore che ricevono everolimus con ciclosporina in microemulsione due volte al giorno. Lo stato stazionario viene raggiunto entro il giorno 4, con valori ematici da due a tre volte superiori rispetto a quelli rilevati dopo la prima somministrazione.

Il T_max si verifica a 1–2 ore dopo l'assunzione della dose. Per una dose di 0.75 mg 2 volte al giorno, la C_max è in media 11.1 ± 4.6 ng/ml e l'AUC è in media 75 ± 31 ng x h/ml. Con due dosi giornaliere da 0.75 mg, i livelli ematici pre-dose (C_min) sono risultati in media di 4.1 ± 2.1 ng/ml. L'esposizione a everolimus rimane stabile entro il primo anno dopo il trapianto. La C_min è correlata in modo significativo con l'AUC con un coefficiente di correlazione compreso tra 0.86 e 0.94. In base a un'analisi farmacocinetica sulla popolazione, la clearance orale (CL/F) è di 8.8 l/h (variazione interpaziente 27%) e il volume di distribuzione centrale (Vc/F) è di 110 l (variazione interpaziente 36%). La variabilità residua nelle concentrazioni ematiche è del 31%. L'emivita di eliminazione è di 28 ± 7 h.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In 6 pazienti con compromissione epatica lieve (classificazione di Child-Pugh A), l'AUC media è risultata 1.6 volte superiore rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. In due gruppi studiati indipendentemente di 8 e 9 pazienti con compromissione epatica moderata (classificazione di Child-Pugh B), l'AUC media è aumentata di 2.1 e 3.3 volte, rispettivamente. In 6 pazienti con compromissione epatica grave (classificazione di Child-Pugh C), l'AUC media è risultata di 3.6 volte superiore a quella dei pazienti con funzionalità epatica normale. In caso di compromissione epatica lieve, moderata e grave, l'emivita media è risultata, rispettivamente, di 52, 59 e 78 ore. (cfr. «Posologia/impiego»).

Disfunzioni renali

L'insufficienza renale post-trapianto (range di Cl_cr 11–107 ml/min) non ha influito sulla farmacocinetica di everolimus.

Pazienti anziani (≥65 anni)

Negli adulti (16–70 anni), la riduzione limitata della clearance orale di everolimus è stata stimata allo 0.33% all'anno. Non è necessario alcun adeguameto della dose.

Bambini e adolescenti (età inferiore ai 18 anni)

La CL/F di everolimus è aumentata in modo lineare con l'età (da 1 a 16 anni), la superficie corporea (0.49–1.92 m²) e il peso (11–77 kg). La CL/F allo stato stazionario è stata di 10.2 ± 3.0 l/h/m² e l'emivita di eliminazione di 30 ± 11 h. In totale, 19 pazienti pediatrici con trapianto di rene de novo (da 1 a 16 anni) hanno ricevuto Certican in compresse dispersibili a una dose di 0.8 mg/m² (dose massima 1.5 mg) 2 volte al giorno con ciclosporina in microemulsione. A queste dosi, l'AUC di everolimus è risultata di 87 ± 27 ng x h/ml, valore paragonabile a quello degli adulti che ricevono 0.75 mg 2 volte al giorno. I valori minimi allo stato stazionario (C₀) sono stati di 4.4 ± 1.7 ng/ml.

Etnicità

Da un'analisi farmacocinetica sulla popolazione, la clearance orale (CL/F) è mediamente più alta del 20% nei pazienti neri (cfr. «Posologia/impiego»).

Relazione tra esposizione e risposta

Il valore medio della concentrazione ematica minima target di everolimus (C₀) durante i primi 6 mesi dopo il trapianto è risultato correlato all'incidenza del rigetto acuto confermato da biopsia e della trombocitopenia nei pazienti sottoposti a trapianto di rene e cuore (cfr. la tabella seguente).

Nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, non si evidenzia alcuna correlazione tra concentrazione minima di everolimus ed eventi clinici. Tuttavia, una maggiore esposizione non è risultata chiaramente correlata a un aumento degli effetti indesiderati.

Dati preclinici

Nel modello di trapianto renale con scimmie cynomolgus, il rigetto si è verificato in animali non trattati entro 4–8 giorni. Nel trattamento con everolimus, il rigetto è sopraggiunto dopo 27 giorni (valore mediano), con un range di 8–91 giorni. Alla dose più alta di 1.5 mg/kg, il valore mediano è salito a 59 giorni, con un range di 28–85 giorni. Con la rapamicina come medicamento di controllo, il valore mediano è stato di 43 giorni (range 5–103 giorni) per la dose di 0.75 mg/kg e di 56 giorni (intervallo 8–103 giorni) per la dose di 1.5 mg/kg. È da notare che durante l'intero periodo di osservazione di 103 giorni, è stato possibile prevenire il rigetto solo nel gruppo che ha ricevuto rapamicina 1.5 mg/kg e ciò in 3 scimmie su 8 sottoposte a trattamento.

Da un punto di vista statistico, non è emersa alcuna differenza significativa tra le due modalità di trattamento.

Negli studi condotti su animali, everolimus ha mostrato un basso potenziale di tossicità acuta. Non sono state rilevate mortalità o tossicità grave dopo la somministrazione di dosi orali singole da 2000 mg/kg (test limite) nel topo o nel ratto.

Il profilo preclinico di sicurezza di Everolimus è stato valutato nel topo, nel ratto, nel maialino, nella scimmia e nel coniglio. I principali organi bersaglio sono stati gli organi riproduttivi maschili e femminili (degenerazione tubulare testicolare, contenuto spermatico ridotto nell'epididimo e atrofia dell'utero) nella scimmia e nel ratto, mentre solo nel ratto, i polmoni (aumento dei macrofagi alveolari) e gli occhi (opacità della linea di sutura lenticolare anteriore). Variazioni renali di minore entità sono state osservate nel ratto (esacerbazione della lipofuscina correlata all'età nell'epitelio tubulare) e nel topo (esacerbazione delle lesioni di fondo). Nel ratto, l'esposizione è stata inferiore all'esposizione alle dosi terapeutiche.

Le malattie di fondo verificatesi spontaneamente (miocardite cronica nel ratto, infezione plasmatica e cardiaca da Coxsackie virus nella scimmia, infestazione coccidiale del tratto gastrointestinale nel maialino, lesioni cutanee nel topo e nella scimmia) sembrano essere esacerbate dal trattamento con everolimus.

La combinazione di everolimus con ciclosporina ha causato una maggiore esposizione sistemica a everolimus e una maggiore tossicità, incluse anomalie a livello renale. Nel ratto e nella scimmia non sono stati rilevati nuovi organi bersaglio, fatta eccezione per emorragie e infiammazioni arteriose, che nella scimmia hanno interessato diversi organi. Sul piano istopatologico, sono state inoltre diagnosticate anomalie a livello renale.

Mutagenicità

Gli studi sulla genotossicità, che considerano gli endpoint rilevanti per la genotossicità, non hanno rivelato attività clastogenica o mutagena.

Carcinogenicità

La somministrazione di everolimus per un periodo massimo di 2 anni nel topo e nel ratto non ha indicato alcun potenziale oncogeno.

Tossicità riproduttiva

In uno studio sulla fertilità maschile nel ratto, la morfologia testicolare è stata influenzata a dosi pari a 0.5 mg/kg o superiori; la motilità degli spermatozoi, la conta spermatica e i livelli plasmatici di testosterone sono risultati ridotti con la dose di 5 mg/kg, con conseguente diminuzione della fertilità maschile. A dosi di 5 mg/kg, l'esposizione rientra nell'intervallo terapeutico target. Dopo l'interruzione del trattamento, sono stati osservati segni di reversibilità.

Everolimus non ha avuto effetti sulla fertilità delle femmine di ratto, ma, avendo attraversato la placenta, si è dimostrato tossico nei confronti del feto. Nel ratto, everolimus, con esposizione sistemica inferiore a quella terapeutica nell'uomo, ha causato embriotossicità e fetotossicità, che si sono manifestate con mortalità e riduzione del peso fetale, nonché una maggiore incidenza di modificazioni scheletriche e malformazioni. Nel coniglio, con esposizione sistemica simile a quella terapeutica nell'uomo, l'embriotossicità si è manifestata con riassorbimento più frequente nello stadio avanzato.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Compressa dispersibile: se la ciclosporina viene somministrata tramite sonda nasogastrica, deve essere assunta prima di Certican. I due medicamenti non devono essere somministrati in combinazione.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce e dall'umidità e a temperature non superiori a 30°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Le compresse di Certican devono essere ingerite per intero e non devono essere frantumate prima dell'uso. Per i pazienti che non sono in grado di ingerire le compresse intere, sono disponibili compresse dispersibili da somministrare come segue:

Per via orale in una siringa da 10 ml: introdurre la compressa dispersibile in una siringa da 10 ml, riempire la siringa fino a 5 ml con acqua e agitarla delicatamente per 90 secondi per sciogliere la compressa. La quantità massima di Certican che può essere disciolta in una siringa da 10 ml è pari a 1.25 mg. Somministrare il medicamento disciolto direttamente in bocca con la siringa. Sciacquare la siringa con 5 ml di acqua e somministrare per bocca anche quest'acqua del risciacquo. Infine, far bere al paziente da 10 a 100 ml di acqua o sciroppo diluito.

Per via orale in un bicchiere di plastica: sciogliere la compressa dispersibile in un bicchiere di plastica con circa 25 ml di acqua. La quantità massima di Certican che può essere disciolta in 25 ml di acqua è pari a 1.5 mg. Lasciare riposare il bicchiere per circa 2 minuti fino allo scioglimento della compressa e mescolare delicatamente prima della somministrazione. Subito dopo la somministrazione sciacquare il bicchiere con altri 25 ml di acqua e bere tutto il contenuto.

Per mezzo di sondino nasogastrico: sciogliere la compressa dispersibile in un piccolo bicchiere di plastica con circa 10 ml di acqua e agitarla delicatamente per 90 secondi per sciogliere la compressa. Introdurre il medicamento disciolto in una siringa e iniettarlo lentamente (in 40 secondi) in un sondino nasogastrico. Sciacquare il bicchiere (e la siringa) tre volte con 5 ml di acqua e iniettare quest'acqua del risciacquo nel sondino. Sciacquare di nuovo il sondino con 10 ml di acqua. Dopo la somministrazione di Certican, bloccare il sondino nasogastrico per almeno 30 minuti.

Numero dell'omologazione

56238, 56239 (Swissmedic)

Confezioni

Compresse da 0.25 mg: 60 (B)

Compresse da 0.5 mg: 60 (B)

Compresse da 0.75 mg: 60 (B)

Compresse da 1 mg: 60 (B)

Compresse dispersibili da 0.1 mg: 60 (B)

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz

Stato dell'informazione

Gennaio 2026