Rimactan^®

Sandoz Pharmaceuticals AG

Composizione

Principi attivi

Rifampicinum.

Sostanze ausiliarie

Calcii stearas, lactosum*, ferri oxidum rubrum, ferri oxidum flavum (solo 300 mg), ferri oxidum nigrum (solo 300 mg), titanii dioxidum, gelatinum, inchiostro di stampa [lacca, ferri oxidum nigrum, propylenglycolum (E1520)].

*Lactosum: 25 mg per 150 mg di capsula rigida o 50 mg per 300 mg di capsula rigida.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsula rigida da 150 mg e 300 mg di rifampicina.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Infezioni da micobatteri

Tubercolosi: La tubercolosi è il principale campo di applicazione di Rimactan. Rimactan deve essere sempre associato ad altri medicamenti antitubercolari.

Nota: prima di iniziare il trattamento, è necessario osservare le attuali raccomandazioni vigenti in Svizzera per il trattamento della tubercolosi polmonare, compresi i dati attuali sui livelli di resistenza.

Questi sono disponibili ad esempio sul sito internet sotto:

http://https://www.tbinfo.ch/it/pagina-di-arrivo.html (raccomandazioni congiunte della Lega polmonare svizzera e dell'Ufficio federale della sanità pubblica)

Lebbra: In associazione a dapsone e clofazimina per il trattamento di forme multibacillari di lebbra (lebbra lepromatosa [LL], lebbra lepromatosa borderline [BL] e lebbra borderline [BB] [classificazione secondo Ridley e Jopling]).

Una terapia «multifarmaco» (multidrug therapy, MDT) è necessaria per prevenire la comparsa di ceppi resistenti di M. leprae.

Fonte: WHO Guidelines for the Diagnosis, Treatment and Prevention of Leprosy

Si noti che la confezioni MDT in blister calendario sono state rese disponibili gratuitamente dall'OMS. In associazione al dapsone per il trattamento della lebbra paucibacillare (lebbra tuberculoide [TT], lebbra tuberculoide borderline [BT]).

Infezioni non micobatteriche

Rimactan deve essere usato solo contro le infezioni non micobatteriche, per esempio le infezioni da stafilococco:

·in caso di germi resistenti agli antibiotici di prima linea, normalmente efficaci;

·in caso di germi con sensibilità dimostrata alla rifampicina;

·in associazione con altri antibiotici/chemioterapici ai quali i germi sono sensibili;

·dopo l'esclusione di tubercolosi e lebbra.

Brucellosi: in associazione a una tetraciclina, per esempio doxiciclina.

Profilassi della meningite meningococcica: uso profilattico in persone che abbiano avuto un contatto ravvicinato (ad es. in casa, asili nido, scuole, ostelli) con un paziente affetto da meningite meningococcica. La riduzione/eliminazione dei germi (Neisseria meningitidis) dalla rinofaringe può ridurre il rischio significativamente aumentato di infezione a causa del contatto in queste persone.

In considerazione della possibilità di un rapido sviluppo della resistenza dei germi, occorre prestare particolare attenzione ai primi segni di un'infezione manifesta.

Rimactan non deve essere usato per trattare la meningite meningococcica manifesta (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia/Impiego

Per garantire un assorbimento ottimale, Rimactan deve essere assunto preferibilmente a stomaco vuoto, almeno ½ ora prima di un pasto.

Infezioni micobatteriche

Tubercolosi

Adulti e adolescenti oltre i 12 anni:

10 (8–12) mg/kg al giorno per dose singola, dose giornaliera massima 600 mg,

oppure 10 (8–12) mg/kg tre volte a settimana, dose giornaliera massima 600 mg.

Bambini e lattanti:

15 (10–20) mg/kg al giorno, dose massima giornaliera 600 mg.

Il trattamento nei bambini di età 0–3 mesi richiede un aggiustamento individuale della dose.

Dose massima giornaliera consentita: 600 mg.

Rimactan deve essere sempre associato ad altri medicamenti antitubercolari. Prima di iniziare il trattamento, è necessario osservare le attuali raccomandazioni vigenti in Svizzera per il trattamento della tubercolosi polmonare, compresi i dati attuali sui livelli di resistenza.

Lebbra

In caso di lebbra, la rifampicina (in combinazione con dapsone e clofazimina per il trattamento di forme multibacillari di lebbra e, rispettivamente, in combinazione con dapsone per il trattamento di forme paucibacillari di lebbra) viene prescritta secondo quanto riportato di seguito.

Per la durata del trattamento e la posologia dei medicamenti concomitanti, occorre consultare le rispettive versioni attualmente vigenti delle raccomandazioni dell'OMS.

Adulti

Rifampicina: 600 mg 1 volta al mese sotto controllo.

Bambini (10–14 anni)

Rifampicina: 450 mg 1 volta al mese sotto controllo.

Bambini <10 anni

La dose può essere aggiustata al bisogno, ad es.: 

Rifampicina: 10 mg/kg 1 volta al mese sotto controllo.

Infezioni non micobatteriche

Infezioni dovute a germi Gram-positivi o Gram-negativi sensibili alla rifampicina.

In combinazione con altri antibiotici / farmaci chemioterapici: 

Adulti e adolescenti oltre i 12 anni: 600–1200 mg al giorno suddivisi in 2 dosi singole.

Neonati e bambini: 10–20 mg/kg di peso corporeo al giorno. La dose massima giornaliera è 450 mg durante un trattamento cronico.

Brucellosi

Adulti: 600-900 mg di rifampicina al giorno come dose singola al mattino a stomaco vuoto, più 200 mg di doxiciclina al giorno come dose singola alla sera insieme a un pasto.

Bambini di età superiore a 8 anni: rifampicina: 10–20 mg/kg al giorno in 1 o 2 dosi singole, senza superare la dose per gli adulti (900 mg/die), più doxicillina: 4 mg/kg/die in 1 dose singola senza superare la dose per gli adulti.

Bambini di età inferiore agli 8 anni: rifampicina: 10–20 mg/kg al giorno in 1 o 2 dosi singole, senza superare la dose per gli adulti (900 mg/die) + trimetoprim (6–8 mg/kg/die + sulfametossazolo (30–40 mg/kg/die) per via orale in 1 o 2 dosi singole.

Durata del trattamento: 6 settimane-

Profilassi della meningite meningococcica

Adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni con peso superiore a 60 kg: 600 mg due volte al giorno a intervalli di 12 ore per 2 giorni.

Bambini piccoli con età a partire da 1 mese, bambini con età fino a 12 anni e adolescenti di età superiore a 12 anni, ma con peso inferiore a 60 kg: 10 mg/kg di peso corporeo: due volte al giorno ad intervalli di 12 ore per 2 giorni senza superare la dose per gli adulti.

Lattanti di età inferiore a un mese: 5 mg/kg, 2 volte al giorno, a intervalli di 12 ore ciascuno, per la durata di 2 giorni.

In seguito al contatto con una persona infetta, occorre iniziare il trattamento profilattico al più presto possibile.

Istruzioni posologiche speciali

Insufficienza renale: in generale non si raccomanda un aggiustamento della posologia a condizione che la funzionalità epatica sia nella norma. In caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina <25 ml/min), l'uso di Rimactan è controindicato.

Insufficienza epatica: in caso di insufficienza epatica lieve, il trattamento può essere continuato con cautela fino a quando la dose di Rimactan viene ridotta. Si deve prendere in considerazione un monitoraggio regolare dei livelli sierici di rifampicina e degli enzimi epatici.

Il trattamento con Rimactan è controindicato in caso di insufficienza epatica grave.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota alle rifamicine (ad es. rifampicina) o una delle sostanze ausiliarie a seconda della composizione, nonché epatite indotta da farmaci nell'anamnesi; malattie epatiche acute di qualsiasi genesi; cirrosi; neurite periferica; porfiria.

Nei pazienti con clearance della creatinina <25 ml/min, Rimactan non deve essere usato.

La somministrazione concomitante di Rimactan è controindicata per una serie di substrati di enzimi coinvolti nel metabolismo di sostanze estranee e per una serie di trasportatori di medicamenti (vedere «Interazioni»). In caso di somministrazione concomitante di Rimactan, si verifica un aumento del rischio di perdita di efficacia dovuto all'abbassamento dei livelli plasmatici di tali medicamenti (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»). Ciò vale ad esempio per:

·determinati principi attivi antifungini come il voriconazolo

·determinati principi attivi antivirali contra HCV / epatite C come ad es. daclatasvir

·inibitori della proteasi come ad es. lopinavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, amprenavir, tipranavir

·NNRTI (inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa) come ad es. rilpivirina

·Questa enumerazione non va considerata esaustiva.

Secondo uno studio sperimentale il trattamento simultaneo con i principi attivi rifampicina, saquinavir e ritonavir è particolarmente epatossico. Per ciò Rimactan non deve essere mai assunto insieme alla combinazione dei principi attivi saquinavir/ritonavir (vedere «Interazioni»).

Combinazione con alotano, a causa di un aumento della tossicità epatica.

Avvertenze e misure precauzionali

Resistenza

Per prevenire la comparsa di germi resistenti, la rifampicina deve essere sempre associata ad altri antibiotici/chemioterapici per il trattamento delle infezioni, ad eccezione per la prevenzione della malattia meningococcica.

Profilassi della meningite meningococcica

A causa del possibile sviluppo di resistenza dei germi, le persone soggette a contatto trattate con la profilassi devono essere attentamente monitorate; particolare attenzione deve essere prestata a qualsiasi segno di infezione manifesta.

Rimactan non deve essere usato per trattare un'infezione meningococcica manifesta.

Reazioni di ipersensibilità

Sono possibili reazioni di ipersensibilità, come ad esempio trombocitopenia, porpora, anemia emolitica, dispnea e attacchi d'asma, shock o insufficienza renale (si tratta di effetti indesiderati che la rifampicina può causare in casi eccezionali). I pazienti che sviluppano tali complicanze, devono interrompere immediatamente il trattamento con Rimactan e non devono mai essere trattati nuovamente con rifampicina.

Durante la terapia con rifampicina, sono state osservate gravi reazioni di ipersensibilità sistemica, comprese quelle con esito fatale, come la sindrome da ipersensibilità indotta da medicamenti DRESS («Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms», reazione da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici), AGEP («Acute Generalised Exenthematous Pustulosis», pustolosi esantematosa generalizzata acuta) o SJS/TEN («Stevens Johnson Syndrom/Toxic Epidermal Necrolysis», sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi tossica epidermica) (vedere «Effetti indesiderati»).

Se si verificano segni o sintomi di SJS o TEN (ad esempio esantemi della cute progressivi, spesso con formazione di vescicole o lesioni delle mucose), il paziente deve essere istruito a contattare immediatamente il medico curante. Occorre tenere presente che le prime indicazioni di ipersensibilità, come ad es. febbre, linfonodi ingrossati o esami di laboratorio positivi (come eosinofilia o valori epatici anomali), possono già essere presenti, anche se non è ancora possibile osservare alcuna reazione cutanea. Il paziente deve essere istruito a consultare immediatamente il medico se nota qualsiasi segno o sintomo. Rimactan deve essere sospeso a meno che non sia possibile stabilire un'altra causa per questi segni e sintomi.

Reazione paradossale

Dopo il miglioramento iniziale, è probabile che Rimactan scateni reazioni paradossali con peggioramento dei sintomi della tubercolosi. Nei pazienti affetti è stato rilevato un peggioramento clinico o radiologico delle lesioni da tubercolosi esistenti o lo sviluppo di nuove lesioni. Tali reazioni sono state osservate durante le prime settimane fino a diversi mesi dopo l'inizio del trattamento della tubercolosi. Il motivo di questa reazione paradossale non è ancora chiaro. Tuttavia, è possibile che la causa sia una reazione immunologica eccessiva. Se si sospetta una reazione paradossale, si deve iniziare, se necessario, un trattamento sintomatico per sopprimere la reazione immunologica eccessiva. Inoltre, si raccomanda di continuare la terapia combinata prevista per la tubercolosi. Si consiglia ai pazienti di consultare immediatamente il medico se i sintomi peggiorano. I sintomi che si presentano sono di solito specifici del tessuto colpito. I sintomi generali possono includere tosse, febbre, stanchezza, respiro corto, cefalea, perdita dell'appetito, calo ponderale o astenia (vedere «Effetti indesiderati»).

Epatotossicità

Il principio attivo di Rimactan può causare disturbi della funzionalità epatica, infiammazioni del fegato e gravi danni epatici con esito fatale in singoli casi.

Pertanto, durante il trattamento con Rimactan occorre prestare cautela oltre a uno stretto monitoraggio medico. La funzionalità epatica (in particolare le AST e le ALT) deve essere controllata all'inizio del trattamento e in seguito ogni 2–4 settimane. Se compaiono segni di danni alle cellule epatiche, il trattamento deve essere interrotto.

In particolare, i pazienti con fattori di rischio noti devono essere attentamente monitorati. I fattori di rischio finora noti sono in particolare:

·L'età (il rischio aumenta di quattro volte già a partire dall'età di 35 anni e di otto volte all'età di 50 anni rispetto ai pazienti più giovani).

·Malattia epatiche preesistenti.

·Assunzione concomitante di medicamenti epatotossici.

·Funzionalità renale compromessa.

·Consumo cronico di alcool/abuso di alcolici.

·Stato nutrizionale deteriorato.

·Donne nere o latinoamericane.

Un singolo episodio di bilirubina e/o transaminasi moderatamente elevate da solo non rappresenta un motivo per interrompere la terapia, in quanto questi livelli generalmente ritornano alla normalità dopo un aumento iniziale. Tuttavia, i valori devono essere attentamente monitorati e una decisione va quindi presa solo dopo ripetute determinazioni dei valori. Il decorso temporale e la gravità devono essere considerati in relazione alle condizioni cliniche del paziente. I pazienti devono essere sempre informati dei primi segnali di allarme dell'epatite - come stanchezza, debolezza, malessere, perdita di appetito, nausea o vomito - e dei segni successivi come itterizia e feci scolorite, e deve essere consigliato di rivolgersi immediatamente a un medico se tali sintomi si verificano.

In singoli casi, può verificarsi iperbilirubinemia a causa della concomitante escrezione biliare di bilirubina causata dalla rifampicina (vedere anche «Effetti indesiderati»).

Terapia intermittente

Poiché il manifestarsi di una sindrome simil-influenzale, principalmente durante la terapia intermittente (vedere «Effetti indesiderati»), può essere un segno di gravi complicanze come trombocitopenia, porpora, anemia emolitica, dispnea e attacchi asmatici, shock e insufficienza nella funzione renale, la sua comparsa deve comportare una modifica della terapia giornaliera. In caso di sindrome influenzale più grave, si deve sempre prendere in considerazione una modifica della terapia giornaliera e la somministrazione del preparato deve essere interrotta immediatamente e in modo permanente qualora si verifichino i gravi sintomi citati in precedenza.

Quando si passa dalla terapia intermittente a quella giornaliera, il dosaggio deve essere graduale. Si inizia con circa 75–150 mg il primo giorno e la dose terapeutica desiderata deve essere raggiunta entro 3–4 giorni. Durante questo periodo di tempo la funzionalità renale del paziente deve essere attentamente monitorata.

Si sconsiglia l'interruzione della terapia per evitare reazioni immunologiche o altri effetti indesiderati che possono verificarsi con dosaggi intermittenti (meno di 2–3 dosi alla settimana) (vedere «Effetti indesiderati»).

Interruzione della terapia

La ripresa della terapia dopo un'interruzione o un'assunzione irregolare di Rimactan deve essere evitata, se possibile, poiché può causare gravi effetti indesiderati. Se un'interruzione è inevitabile, la rifampicina deve essere somministrata in dosi graduali sotto attento monitoraggio (vedere «Trattamento intermittente»). La dose terapeutica desiderata deve essere raggiunta al 3°– 4° giorno.

Comparsa di diarrea

Eventi di diarrea durante o dopo il trattamento con Rimactan, soprattutto se grave, persistente e/o con presenza di sangue, possono essere un sintomo della malattia da Clostridium difficile. La forma più grave di questa malattia è la colite pseudomembranosa.

In caso di comparsa di diarrea intensa, i medicamenti che inibiscono la peristalsi sono controindicati. L'urina, il sudore, l'espettorato, le lacrime e quindi anche le lenti a contatto morbide (permanenti) possono diventare di colore rossastro.

Esami di laboratorio

All'inizio del trattamento e, successivamente, a intervalli regolari, si devono determinare i valori degli enzimi epatici, l'emocromo, la conta delle piastrine, la bilirubina e la concentrazione di creatinina nel siero. L'insorgenza della trombocitopenia (con o senza porpora) è reversibile se la terapia viene interrotta immediatamente dopo la comparsa della porpora. Diversamente, si prevedono emorragie cerebrali con un decorso potenzialmente fatale.

In caso di aumento delle transaminasi superiore a 100 U/l associato a un aumento della bilirubina, occorre considerare la possibilità di danno epatico e optare per l'interruzione del trattamento.

La rifampicina può ritardare l'escrezione biliare dei mezzi di contrasto a raggi X usati per l'imaging della cistifellea.

I metodi microbiologici per la determinazione della concentrazione plasmatica dell'acido folico e della vitamina B12 non sono applicabili durante il trattamento con la rifampicina.

Poiché è stata riportata reattività incrociata con falsi positivi nei test di screening delle urine per gli oppiacei in pazienti trattati con rifampicina, in particolare con l'utilizzo del metodo di screening KIMS (interazione medicamentosa cinetica delle microparticelle in una soluzione), si raccomanda di verificare i risultati con ulteriori esami diagnostici come ad esempio la gascromatografia/spettrometria di massa.

Il metabolismo dei substrati endogeni come ormoni surrenalici, tirossina e vitamina D, può aumentare a causa delle proprietà enzimatiche della rifampicina.

Diabete mellito

Rimactan deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da diabete mellito, poiché la corretta regolazione del diabete diventa difficile.

Porfiria:

La rifampicina non deve essere utilizzata nei pazienti affetti da porfiria a causa della sua attività enzimatica, poiché l'attivazione della sintetasi dell'acido delta-amminolevulinico può portare a manifestazioni acute di porfiria (vedere «Controindicazioni»).

Coagulopatia

Durante il trattamento con rifampicina possono verificarsi coagulopatia dipendente dalla vitamina K ed emorragie gravi. Si raccomanda di monitorare i pazienti per la coagulopatia, specialmente quelli con rischio emorragico. Se necessario, dovrebbe essere considerata l'integrazione di vitamina K (carenza di vitamina K, ipoprotrombinemia).

Antibiotici

L'uso concomitante di rifampicina e antibiotici come ad es. cefazolina (o altre cefalosporine con catena di metiltiotetrazolo) deve essere evitato in quanto potrebbe provocare coagulopatia vitamina K-dipendente. Tale combinazione potrebbe causare disturbi della coagulazione gravi e potenzialmente fatali (specialmente a dosi elevate) (vedere «Interazioni»).

Alcol:

I pazienti trattati con Rimactan devono evitare l'assunzione di alcol.

Alterazioni cromatiche

La rifampicina può inoltre causare alterazione cromatica (colorazione gialla, arancione, rossa, marrone) di denti, urina, espettorato, sudore, lacrime nonché delle lenti a contatto morbide (queste ultime in modo permanente).

Neonati prematuri e neonati a termine:

I neonati prematuri e i neonati a termine devono essere trattati solo in caso di emergenza e con estrema cautela, poiché il sistema enzimatico del fegato non è ancora completamente sviluppato.

Interazioni farmacologiche:

La somministrazione di rifampicina può alterare l'efficacia di determinati medicinali somministrati simultaneamente e/o provocare effetti indesiderati.

La rifampicina è un induttore molto potente del sistema del citocromo P450 e può aumentare il metabolismo dei medicamenti somministrati in concomitanza, portando a concentrazioni plasmatiche subterapeutiche e all'inefficacia. I medicamenti eliminati attraverso il metabolismo possono essere somministrati insieme a Rimactan solo se vi è la possibilità di controllarne la concentrazione plasmatica o le reazioni cliniche/effetti indesiderati e di regolarne la dose di conseguenza (vedere «Interazioni»).

Alcuni medicamenti possono inoltre influenzare il metabolismo della rifampicina. I medicamenti controindicati in combinazione con rifampicina o il cui uso non è raccomandato o è raccomandato solo con cautela, sono elencati nelle sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni».

I pazienti devono essere incoraggiati a non assumere altri medicamenti senza previo parere medico.

Warfarin:

In caso di somministrazione concomitante di warfarin e Rimactan, il valore INR deve essere attentamente monitorato durante il trattamento con Rimactan e per 2–3 settimane successive. La dose di warfarin deve essere regolata di conseguenza. Dopo il trattamento con Rimactan sussiste il rischio di gravi emorragie qualora la dose di warfarin non venga regolata opportunamente (vedere «Interazioni»).

Contraccezione:

Per prevenire la possibilità di una gravidanza durante il trattamento con rifampicina, è necessario utilizzare ulteriori misure contraccettive non ormonali (vedere «Interazioni»).

Rimactan capsule contengono lattosio. Pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche:

La rifampicina è un induttore potente e selettivo di trasportatori di sostanze attive ed enzimi che metabolizzano i medicamenti. I dati hanno mostrato che la rifampicina ha un effetto sugli enzimi come il citocromo (CYP) P450, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 3A4, UDP-glucuronosiltransferasi (UGT), sulfotransferasi e carbossilesterasi così come sui trasportatori come la P-glicoproteina (P-gp) e MRP2 («Multidrug-Resistence-associated Protein 2», proteina associata alla resistenza multifarmaco 2). La maggior parte dei medicamenti sono substrati di tali enzimi o la cui farmacocinetica dipende dai trasportatori indicati.

La rifampicina può avere un effetto induttivo contemporaneamente su enzimi e trasportatori. La rifampicina può quindi accelerare il metabolismo di alcuni medicamenti somministrati contemporaneamente e ridurne l'efficacia. Tale sostanza può inoltre causare un'estensione di interazioni clinicamente importanti con molti medicamenti e classi di medicamenti. Al fine di mantenere una concentrazione terapeutica ottimale nel sangue dei medicamenti somministrati in concomitanza con rifampicina, possono essere necessari aggiustamenti della dose all'inizio del trattamento o in seguito alla sospensione della rifampicina. A causa di tali proprietà, il principio attivo presenta un notevole potenziale di interazione e non è possibile elencare tutti i potenziali partner di interazione. Se vengono utilizzati altri medicamenti in concomitanza, consultare sempre le informazioni professionali corrispondenti per informarsi sulle relative vie metaboliche e sugli aggiustamenti della dose (o altre misure) eventualmente necessari.

Ciò vale in particolare per i pazienti che assumono più medicamenti concomitanti e per quelli con concomitante compromissione della funzionalità epatica o renale.

Le raccomandazioni riportate nella tabella seguente (salvo diversa indicazione esplicita) sono definite come segue:

·«Controindicato»: il medicamento non deve essere somministrato in alcun caso in concomitanza con rifampicina.

·«Non raccomandato»: l'uso del medicamento durante o per le prime 2 settimane dall'interruzione del trattamento con rifampicina deve essere evitato a meno che i benefici non superino i rischi potenzialmente aumentati. Se la somministrazione concomitante è inevitabile, il paziente deve essere monitorato e, se necessario, la posologia del medicamento somministrato in concomitanza deve essere aggiustata. Per le sostanze attive per le quali vengono definite le concentrazioni target, si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche.

Ciò vale per i medicamenti con un indice terapeutico ristretto.

·«Usare con cautela»: se il medicamento viene usato in concomitanza con rifampicina, si raccomanda un attento e stretto monitoraggio. Per le sostanze attive per le quali vengono definite le concentrazioni target, si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche. Potrebbe essere necessario aggiustare la posologia del medicamento somministrato in concomitanza.

I risultati con i rapporti di esposizione alla sostanza attiva rispetto all'esposizione con somministrazione combinata non sono stati sempre riproducibili o sono stati addirittura contraddittori, ad esempio con lopinavir, fexofenadina, glibenclamide o pravastatina. Probabilmente si tratta di una conseguenza dei diversi fenotipi dei pazienti.

Infezioni e infestazioni

Neoplasmi

Sistema emolinfopoietico

Sistema immunitario

Metabolismo e nutrizione

Disturbi psichiatrici

Sistema nervoso

Patologie cardiovascolari

Vie aeree e torace

Tratto gastrointestinale

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo

Gravidanza, parto e puerperio

Malattie congenite, familiari e genetiche

Effetti di altri medicamenti su Rimactan

Gli antiacidi riducono la biodisponibilità della rifampicina somministrata in concomitanza per via orale. Per evitare questa interazione, Rimactan deve essere assunto almeno 1 ora prima degli antiacidi.

Gli oppiacei, gli anticolinergici e il ketoconazolo possono ridurre l'assorbimento della rifampicina.

Effetti di Rimactan su altri medicamenti

La rifampicina è un induttore molto potente del sistema del citocromo P450 e può aumentare il metabolismo dei medicamenti somministrati in concomitanza, portando a concentrazioni plasmatiche subterapeutiche e all'inefficacia. Inoltre, alcuni medicamenti, come la fenitoina e la teofillina, vengono contrastati dalla rifampicina. L'effetto benefico non è prevedibile e può variare nel tempo. I medicamenti metabolizzati dagli enzimi CYP450 possono essere somministrati insieme a Rimactan solo se vi è la possibilità di controllarne la concentrazione plasmatica o le reazioni cliniche/gli effetti indesiderati e di regolarne la dose di conseguenza. Il monitoraggio deve essere frequente durante la terapia con Rimactan e anche per 2–3 settimane dopo l'interruzione della terapia. Gli effetti enzimatici della rifampicina si attenuano gradualmente nell'arco di 2 settimane o più dopo l'interruzione del trattamento con rifampicina. Questo è un fattore che deve essere preso in considerazione quando si aumenta la dose di altri medicamenti durante il trattamento con Rimactan.

Terapia combinata controindicata

·Inibitori della proteasi (atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, tipranavir e saquinavir): riduzione molto marcata delle concentrazioni plasmatiche dell'inibitore della proteasi, dovuta all'aumento del proprio metabolismo epatico della rifampicina.

·NNRTI (inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa) come ad es. rilpivirina

·Principi attivi contro HCV/epatite C come ad es. daclatasvir.

·Voriconazolo: riduzione molto marcata delle concentrazioni plasmatiche del voriconazolo con rischio di perdita di efficacia, poiché la rifampicina aumenta il proprio metabolismo epatico.

·Terapia combinata con alotano, a causa di un aumento della tossicità epatica.

Terapia combinata sconsigliata

·Atovaquone: rischio di perdita di efficacia.

·Antiepilettici (ad es. fenitoina, carbamazepina, acido valproico, perampanel, lamotrigina, zonisamide).

·Antiaritmici (ad es. propafenone, lidocaina, amiodarone, dronedarone).

·Antagonisti degli estrogeni (ad es. tamoxifene, fulvestrant).

·Neurolettici (ad es. aloperidolo, risperidone, clozapina, sertindolo).

·Antitrombotici della classe di antagonisti del P2Y12, antagonisti della vitamina K e inibitori del fattore Xa (ad es. clopidogrel, fenprocumone, acenocumarolo, apixaban).

·Antimicotici e antimicotici azolici (ad es. itraconazolo, terbinafina).

·Betabloccanti (ad es. metoprololo, carvedilolo).

·Calcio antagonisti (ad es. diltiazem, verapamil, isradipina).

·Antibiotici (ad es. linezolid, cloramfenicolo, claritromicina, doxiciclina).

·Fluorochinolone.

·Corticosteroidi (ad es. betametasone, desametasone, prednisolone).

·Glicosidi cardiaci (ad es. digossina).

·Sartani (ad es. losartan, valsartan).

·Benzodiazepine (ad es. diazepam, midazolam, triazolam) e sostanze correlate alle benzodiazepine (ad es. zopiclon, zolpidem).

·Antidiabetici orali (ad es. gliclazide, glimepiride, pioglitazone).

·Ormoni tiroidei (ad es. levotiroxina, liotironina).

·Oppioidi (ad es. morfina, metadone, buprenorfina, ossicodone).

·Inibitori della COX-2 (ad es. celecoxib, etoricoxib).

·Contraccettivi ormonali sistemici (cerotto, impianto, anello vaginale).

·Estrogeni (ad es. estradiolo, etinilestradiolo).

·Progestinici (ad es. levonorgestrel, desogestrel, progesterone).

·Agenti antimalarici (ad es. chinino, proguanil, meflochina, artemetere).

·Sostanze immunosoppressive (ad es. ciclosporina, azatioprina).

·Antagonisti selettivi dei recettori 5HT3 (ad es. ondansetrone, tropisetron).

·Statine metabolizzate dal CYP3D4 (ad es. simvastatina).

·Riluzolo.

·Antidepressivi triciclici (ad es. amitriptilina, nortriptilina).

·Virostatici (ad es. zidovudina, nevirapina).

·Agenti citotossici (ad es. imatinib, gefitinib, irinotecano).

·Diuretici (ad es. eplerenone).

Altre interazioni:

Antibiotici

L'uso concomitante di rifampicina e antibiotici come ad es. cefazolina (o altre cefalosporine con catena di metiltiotetrazolo) può provocare coagulopatia vitamina K-dipendente. Pertanto, tale combinazione deve essere evitata in quanto potrebbe portare a disturbi della coagulazione potenzialmente fatali (specialmente a dosi elevate) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Enalapril (ridotta concentrazione plasmatica di enalaprilato),

Micofenolati (possibile riduzione della concentrazione plasmatica di acido micofenolico).

La rifampicina può ridurre l'efficacia dei contraccettivi somministrati per via orale.

Le pazienti che usano contraccettivi orali devono utilizzare ulteriori metodi contraccettivi non ormonali.

Rimactan e l'acido paraminosalicilico (P.A.S.) devono essere presi a distanza di almeno 4 ore l'uno dall'altro; diversamente, le normali concentrazioni di rifampicina nel sangue non saranno raggiunte.

Gli antiacidi, gli oppiacei e gli anticolinergici possono ridurre l'assorbimento della rifampicina. Le dosi giornaliere di rifampicina devono essere assunte almeno 1 ora prima della somministrazione di questi medicamenti.

Sulla base dell'inibizione osservata in vitro del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP 1) da alte concentrazioni di rifampicina, sembra plausibile che la Rimactan possa peggiorare l'escrezione biliare di alcuni mezzi di contrasto (per esempio gadotexato) utilizzati per l'imaging della cistifellea.

Medicamenti epatotossici

In uno studio sperimentale, è stato dimostrato che il trattamento concomitante con le tre sostanze attive rifampicina, saquinavir e ritonavir è particolarmente epatotossico. Pertanto, Rimactan non deve mai essere usato insieme a saquinavir/ritonavir.

L'uso concomitante della rifampicina con medicamenti dannosi per il fegato (come paracetamolo, isoniazide, pirazinamide) deve essere attentamente monitorato, poiché la rifampicina può aumentare la tossicità di questi medicamenti anche a dosi terapeutiche (vedere «Effetti indesiderati»).

Gravidanza, allattamento

Ad alte dosi, la rifampicina si è dimostrata teratogena nei roditori. Nell'uomo, non è noto l'effetto sul feto della rifampicina, da sola o in associazione con altri antituberculostatici. Non vi sono studi in donne in gravidanza. Tuttavia, è noto che la rifampicina attraversi la barriera placentare e può essere rilevata nel sangue del cordone ombelicale.

Nessun aumento significativo delle malformazioni è stato osservato nei bambini nati da oltre 300 donne trattate con rifampicina durante la gravidanza.

Se somministrata durante le ultime settimane di gravidanza, la rifampicina può causare emorragie post-natali nella madre e nel neonato, che possono richiedere un trattamento con integratori di vitamina K.

Pertanto Rimactan non deve essere somministrato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità.

Poiché Rimactan viene escreto nel latte materno, a causa della limitata esperienza, l'uso durante l'allattamento dovrebbe essere consentito solo se in presenza di un'indicazione convincente.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Rimactan può influire sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine a causa di possibili effetti indesiderati (ad es. vertigine, disturbi della vista).

Effetti indesiderati

Le categorie di frequenza hanno la definizione seguente: molto comune: ≥1/10; comune: ≥1/100, <1/10; non comune: ≥1/1'000, <1/100; raro: ≥1/10'000, <1/1'000; molto raro: <1/10'000, frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tumori benigni, maligni e aspecifici (inclusi cisti e polipi)

Diversi casi di crescita accelerata del cancro ai polmoni nell'uomo sono stati segnalati in relazione alla rifampicina, ma non è stato possibile dimostrare una relazione causale con la sostanza.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: leucopenia.

Raro: trombocitopenia (con o senza porpora) più comune con il trattamento intermittente. L'effetto è reversibile se la terapia viene interrotta immediatamente dopo la comparsa della porpora. Diversamente, si prevedono emorragie cerebrali con un decorso potenzialmente fatale.

Casi di coagulazione intravascolare disseminata.

Eosinofilia, anemia emolitica acuta.

Molto raro: agranulocitosi.

Casi isolati: coagulopatia vitamina K-dipendente.

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni, probabilmente di origine immunologica, che possono verificarsi principalmente con la terapia intermittente:

Molto comune: «sindrome influenzale» con episodi di piressia, brividi, cefalea, stordimento e dolore osseo: di solito si verifica tra il 3° e il 6° mese. La frequenza di questa sindrome varia, ma può colpire fino al 50% dei pazienti con somministrazioni di 25 mg/kg o più di rifampicina una volta alla settimana.

Raro: anafilassi.

Ulteriori reazioni di origine immunologica che possono verificarsi con la terapia intermittente: dispnea, respiro affannoso, ipotensione, shock, edema, anemia emolitica acuta e insufficienza nella funzione renale acuta, di solito dovuta a necrosi tubulare o eventualmente corticale o a nefrite interstiziale acuta.

Patologie endocrine

Raro: disturbi mestruali (in casi estremi amenorrea); innesco di una crisi nei pazienti di Addison (vedere «Interazioni»). Possibile diminuzione dei livelli di calcio e fosfato, il rilascio dell'ormone paratiroideo aumenta.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: perdita dell'appetito.

Molto raro: induzione o esacerbazione della porfiria.

Patologie psichiatriche

Raro: confusione mentale, psicosi.

Patologie del sistema nervoso

Comune: stanchezza, sonnolenza, cefalea, stordimento, vertigine.

Raro: atassia.

Patologie dell'occhio

Comune: arrossamento degli occhi.

Raro: congiuntivite essudativa, disturbi della vista.

Patologie vascolari

Raro: ipotensione, shock, edema e vasculite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: dispnea, respiro affannoso, vedere anche «Disturbi del sistema immunitario».

Patologie gastrointestinali

Molto comune: anoressia, nausea, mal di pancia, senso di sazietà, meteorismo, vomito, diarrea.

Raro: comparsa isolata di gastrite erosiva e colite pseudomembranosa, pancreatite.

Frequenza non nota: alterazione del colore dei denti (potenzialmente permanente).

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento asintomatico degli enzimi epatici.

Raro: epatite o itterizia, comprese reazioni epatiche potenzialmente letali come ad es. insufficienza epatica ed epatite fulminante acuta, in casi molto rari (<0.01%) con esito fatale; occorre inoltre considerare la tossicità epatica dei medicamenti combinati con la rifampicina, ad es. isoniazide o pirazinamide (vedere anche «Interazioni»).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: rossore, prurito con o senza esantema della cute, orticaria.

Raro: eritema multiforme incl. sindrome di Stevens-Johnson e gravi reazioni di ipersensibilità come dermatite esfoliativa, sindrome di Lyell, DRESS («Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms», reazione da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici) e reazioni pemfigoidi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: debolezza muscolare e miopatie.

Patologie renali e urinarie

Non comune: insufficienza nella funzione renale acuta, di solito dovuta a necrosi tubulare o eventualmente corticale o a nefrite interstiziale acuta.

Raro: livelli elevati di azoto ureico nel sangue (BUN) ed elevati livelli di acido urico nel siero, emolisi, emoglobinuria, ematuria.

Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali

Casi isolati: emorragie post-partum, emorragia materno-fetale.

Esami diagnostici

Molto comune: innalzamento asintomatico degli enzimi epatici (fino al 15%).

Comune: aumento della bilirubina, delle AST (aspartato aminotransferasi) e delle ALT (alanina aminotransferasi). Inizialmente si verificano livelli sierici temporaneamente elevati di bilirubina e un aumento dell'attività della sintetasi dell'acido δ-amminolevulinico.

Casi isolati: calo della pressione sanguigna, aumento della creatinina sierica.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune/comune (frequenza basata sulla letteratura pubblicata è tra 6 e 30%): reazione paradossale ai medicamenti (recidiva o comparsa di nuovi sintomi, segni fisici e radiologici in pazienti che in precedenza avevano mostrato un miglioramento con una terapia antitubercolare appropriata, ovvero una reazione paradossale diagnosticata dopo aver escluso una scarsa compliance al trattamento, una resistenza ai medicamenti, effetti indesiderati legati alla terapia antitubercolare e infezioni batteriche/fungine secondarie) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Comune: colorazione rossastra dei fluidi corporei e delle secrezioni come urina, espettorato, liquido lacrimale, feci, saliva e sudore. Ciò può causare la colorazione permanente di lenti a contatto morbide.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedicinfo.ch.

Posologia eccessiva

Tossicità: la somministrazione di 100 mg/kg nei bambini (1–4 anni) ha portato alla manifestazione di tipici sintomi cutanei. La somministrazione di 15 g negli adulti ha provocato un'intossicazione letale, mentre la somministrazione di 12 g negli adulti ha provocato un'intossicazione moderata.

Sintomi: disturbi gastrointestinali, dolori addominali, cefalea, sudorazione, dispnea, insufficienza nella funzione renale, disturbi epatici, prurito generalizzato, crisi convulsive, letargia crescente e disturbi dello stato di coscienza; in caso di grave affezione epatica si può verificare perdita di coscienza. È possibile un aumento temporaneo degli enzimi epatici e della bilirubina.

Colorazione rosso-arancio di pelle, urina, sudore, saliva, lacrime e feci.

Nei bambini è stato osservato un edema facciale e periorbitale. Possibile edema polmonare.

Sono stati segnalati alcuni casi mortali di ipotensione, tachicardia sinusale, aritmie ventricolari, convulsioni e arresto cardiaco.

Un grave sovradosaggio può causare un ingrossamento del fegato poche ore dopo l'assunzione, eventualmente associato a sensibilità alla pressione; l'itterizia può svilupparsi molto rapidamente.

Il decorso può essere aggravato da un danno epatico preesistente. Le altre funzioni corporee rimangono generalmente invariate.

In caso di grave sovradosaggio, i livelli di bilirubina possono aumentare molto rapidamente. I livelli degli enzimi epatici possono essere influenzati, soprattutto in presenza di un pregresso disturbo epatico.

Un effetto diretto sul sistema ematopoietico, sulle concentrazioni di elettroliti o sull'equilibrio acido-base è improbabile.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio fatali e non fatali dopo l'ingestione di 14–60 g e di 9–12 g, rispettivamente, di rifampicina negli adulti.

Misure

Svuotare quanto prima il contenuto gastrico, se possibile (a condizione che il paziente non abbia crisi convulsive); seguono misure di sostegno come il mantenimento della pervietà delle vie aeree e il trattamento dei sintomi; la somministrazione ripetuta di carbone attivo, di antiemetici, l'emodialisi in casi persistenti, se non disponibile, dialisi peritoneale insieme a diuresi forzata. Trattamento sintomatico: in caso di insufficienza nella funzione renale può essere necessario ricorrere alla dialisi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J04AB02

Meccanismo d'azione

La rifampicina inibisce l'RNA polimerasi DNA-dipendente dei ceppi batterici sensibili senza influenzare il corrispondente enzima dei mammiferi.

Nel meccanismo di classificazione, la rifampicina porta in modo relativamente rapido allo sviluppo di germi resistenti, per questo motivo non deve essere usata come monoterapia per il trattamento delle infezioni manifeste. I germi resistenti alla rifampicina non mostrano resistenza incrociata ad altri antibiotici, ad eccezione della rifamicina.

Farmacodinamica

La rifampicina è un antibiotico appartenente alla categoria delle rifamicine con effetto battericida sul Mycobacterium tuberculosis in vitro e in vivo, mentre colpisce altre specie di micobatteri atipici in modi diversi.

Il suo effetto battericida si estende anche al M. leprae e a vari altri batteri Gram-positivi e Gram-negativi.

Concentrazione minima inibente (µg/ml) in vitro

In vivo, sviluppa il suo effetto battericida non solo sui germi extracellulari ma anche su quelli colonizzati intracellulari. Clinicamente significativo è anche il suo effetto sterilizzante.

Efficacia clinica

Non sono disponibili dati in merito.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il principio attivo viene assorbito rapidamente e completamente dopo la somministrazione orale. Raggiunge concentrazioni plasmatiche massime di circa 10 µg/ml 2–3 h dopo una singola assunzione di 600 mg di Rimactan a stomaco vuoto.

L'ingestione concomitante di cibo può influenzare l'assorbimento della rifampicina.

Con una perfusione durante 3 ore di 600 mg si raggiunge concentrazioni plasmatiche massime di circa 10 µg/ml.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente è di 1,6 l/kg per gli adulti e di 1,1 l/kg per i bambini. La rifampicina si lega alle proteine del siero per l'84–91%.

La rifampicina penetra rapidamente in vari fluidi e tessuti corporei, compreso il tessuto osseo. La rifampicina penetra nella barriera emato-encefalica solo quando le meningi sono infiammate, ma le concentrazioni nel liquido cerebrospinale possono rimanere al di sopra della MIC (concentrazione minima inibitoria) efficace contro il Mycobacterium tuberculosis per un massimo di 2 mesi con un trattamento orale continuo di 600 mg al giorno.

Nell'uomo, la rifampicina attraversa la barriera placentare e passa nel latte materno. Tuttavia, un bambino allattato al seno non assume più dell'1% della dose terapeutica abituale di rifampicina.

Metabolismo

La rifampicina viene metabolizzata principalmente a livello epatico fino al suo metabolita 25-O-deacetil-rifampicina, microbiologicamente attivo, che, come la rifampicina non modificata, è soggetto a un circolo enteroepatico. La rifampicina induce il proprio metabolismo.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione plasmatica è dose-dipendente, dopo una singola somministrazione di 300 mg è di circa 2,5 h, dopo 600 mg è 3–4 h e dopo 900 mg è circa 5 h. Pochi giorni dopo ripetute somministrazioni giornaliere, la biodisponibilità diminuisce e l'emivita diminuisce a 1-2 ore dopo somministrazioni ripetute da 600 mg.

La rifampicina induce enzimi epatici e quindi accelera il proprio metabolismo. Di conseguenza, la clearance sistemica, che è di circa 6 l/h dopo la prima dose, aumenta a circa 9 l/h dopo dosi ripetute.

Sebbene la maggior parte del medicamento venga escreto nella bile e l'80% sia sotto forma del metabolita deacetil-rifampicina, la rifampicina si trova anche nelle urine. Nell'intervallo di dosaggio 150–900 mg, il 4–18% di una dose viene escreto in forma invariata nelle urine, a seconda della dose.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa, le concentrazioni plasmatiche aumentano e l'emivita di eliminazione è un po' più lunga. In caso di compromissione della funzionalità epatica, la dose deve essere aggiustata.

Disturbi della funzionalità renale

In caso di compromissione della funzionalità renale, l'emivita di eliminazione viene prolungata a dosi superiori a 600 mg. A condizione che la funzione escretoria del fegato sia normale, i pazienti con funzionalità renale compromessa non richiedono una riduzione della dose a meno di 600 mg al giorno.

La rifampicina viene eliminata tramite dialisi peritoneale ed emodialisi. Non è necessario alcun aggiustamento della dose durante il trattamento dialitico.

Pazienti anziani

Nei pazienti più anziani si osservano concentrazioni plasmatiche simili a quelle dei pazienti più giovani.

Dati preclinici

Sono disponibili evidenze limitate sull'effetto cancerogeno della rifampicina negli animali. Nelle femmine di topo appartenenti a un ceppo suscettibile all'epatoma, è stato osservato un aumento significativo di tali tumori dopo un anno di trattamento con rifampicina a dosi 2–10 volte le dosi cliniche massime.

Nessun aumento significativo dell'incidenza di qualsiasi tipo di tumore è stato osservato nei topi di un altro ceppo trattato per un anno e nei ratti trattati per 2 anni. Gli studi su modelli di mammiferi, così come sui batteri, non hanno fornito evidenze di un effetto mutageno della rifampicina.

A dosi giornaliere di 150–250 mg/kg, la rifampicina ha dimostrato di essere teratogeno nei topi e nei ratti in quanto è stata osservata una maggiore incidenza di spina bifida e palatoschisi. Non è stato osservato alcun effetto teratogeno nei conigli. In tutte e tre le specie animali è stato osservato un effetto embriotossico non specifico a dosi >150 mg/kg.

Altre indicazioni

Influenza su metodi diagnostici

Sulla base dell'inibizione osservata in vitro del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP 1) da alte concentrazioni di rifampicina, sembra plausibile che la Rimactan possa peggiorare l'escrezione biliare di alcuni mezzi di contrasto (per esempio gadotexato) utilizzati per l'imaging della cistifellea.

I metodi microbiologici per la determinazione dell'acido folico e della vitamina B12 nel siero non sono applicabili durante il trattamento con Rimactan.

L'escrezione di bromo-solfato è temporaneamente e competitivamente inibita dalla rifampicina. Per evitare risultati falsi positivi, il test della bromosulfaleina deve essere eseguito prima della somministrazione mattutina di Rimactan.

Reazioni incrociate e falsi positivi ai test di screening delle urine per gli oppiacei sono stati riportati con la rifampicina utilizzando il metodo KIMS.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, a temperatura non superiore a 30°C e fuori dalla portata dei bambini. Non congelare.

Numero dell'omologazione

34279 (Swissmedic)

Confezioni

Rimactan capsule da 150 mg: confezioni da 16 e 80 capsule. (A)

Rimactan capsule da 300 mg: confezioni da 8 e 40 capsule. (A)

Titolare dell’omologazione

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Stato dell'informazione

Ottobre 2023