ATRIANCE^®

Sandoz Pharmaceuticals AG

Composizione

Principi attivi

Nelarabinum.

Sostanze ausiliarie

Natrii chloridum, acidum hydrochloridum aut natrii hydroxidum corresp. max. 1.78 mg Natrium/ml (89.075 mg Natrium/50 ml vial), Aqua ad iniectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile: flaconcini da 250 mg/50 ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento di pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule T e linfoma linfoblastico a cellule T che non hanno risposto al trattamento con almeno due regimi chemioterapici o che hanno sviluppato una recidiva o una progressione a seguito di trattamento chemioterapico.

Posologia/Impiego

ATRIANCE può essere utilizzato solo sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di sostanze citotossiche.

ATRIANCE viene somministrato non diluito in infusione endovenosa per oltre due ore negli adulti e per oltre un'ora nei bambini e negli adolescenti. Per la manipolazione della soluzione infusionale, vedere «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione».

Posologia abituale

Adulti (a partire dai 16 anni):

La dose raccomandata di ATRIANCE è di 1500 mg/m² nei giorni 1, 3 e 5 con ripetizione ogni 21 giorni.

Aggiustamento della posologia a causa di effetti indesiderati/interazioni

Aggiustamento della dose a causa di tossicità:

Il trattamento con ATRIANCE deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di eventi neurologici a partire dal livello di gravità 2 dei criteri generali di tossicità dell'NCI (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Per altre tossicità, ivi compresa la tossicità ematologica, l'inizio del ciclo successivo può essere ritardato.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

ATRIANCE non è stato studiato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica e non dovrebbe essere utilizzato in questo caso.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

ATRIANCE non è stato studiato in pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Nelarabina e ara-G sono escrete parzialmente per via renale. Non vi sono dati sufficienti che consentano di sostenere una raccomandazione a favore di un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con ClCr inferiore a 50 ml/min. Pertanto, a tali pazienti il trattamento dovrebbe essere somministrato solo se il beneficio supera il rischio. I pazienti con una limitazione della funzione renale devono essere attentamente monitorati onde verificare la presenza di tossicità durante il trattamento con ATRIANCE.

Pazienti anziani

Non vi sono istruzioni posologiche speciali.

Bambini e adolescenti

La dose raccomandata di ATRIANCE è di 650 mg/m² nei giorni 1, 3 e 5 con ripetizione ogni 21 giorni.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo.

Avvertenze e misure precauzionali

La neurotossicità è la dose limite di tossicità di ATRIANCE. Oltre agli eventi sopra citati, segni e sintomi comuni di neurotossicità legati ad ATRIANCE sono sonnolenza, confusione, crisi convulsive, atassia, parestesia e iperestesia.

I pazienti che hanno ricevuto una chemioterapia intratecale o che sono attualmente sottoposti a chemioterapia concomitante, o i pazienti precedentemente irradiati craniospinalmente, hanno un rischio potenzialmente maggiore di effetti collaterali neurologici.

Un'eventuale profilassi del SNC con citostatici intratecali dovrebbe essere effettuata ad intervalli non terapeutici, se necessario.

In un'analisi esplorativa, il rischio di effetti collaterali neurologici sembrava aumentare con l'età, soprattutto a partire dai 65 anni.

Vaccinazioni

L'effetto delle vaccinazioni attive e l'importanza diagnostica dei test immunologici possono essere compromessi durante e dopo il trattamento con ATRIANCE a causa dell'immunosoppressione. L'immunizzazione con un vaccino vivo non è raccomandata a causa del rischio di infezione.

Effetti ematologici

A causa dell'ematotossicità, durante la terapia con ATRIANCE l'emocromo deve essere controllato regolarmente.

Iperuricemia

In conformità con la prassi medica standard per il trattamento dell'iperuricemia, si raccomanda l'idratazione endovenosa prima di iniziare il trattamento con ATRIANCE e la profilassi con allopurinolo durante il trattamento.

L'efficacia di ATRIANCE in combinazione con altri farmaci citostatici non è stata ancora studiata. In uno studio di Fase I, la neurotossicità è stata segnalata sempre più spesso quando ATRIANCE è stato combinato con fludarabina.

Questo medicamento contiene 89.075 mg di sodio per flaconcino da 50 ml, corrispondenti al 4.45% dell'apporto giornaliero di sodio massimo insieme ai pasti per gli adulti raccomandato dall'OMS.

Interazioni

Non sono stati condotti studi di interazione.

Studi in vitro

In vitro, nelarabina e ara-G non hanno evidenziato alcuna inibizione significativa dell'attività dei principali enzimi del citocromo (CYP) epatico P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4.

Inibitori enzimatici

Gli inibitori dell'adenosina deaminasi possono interferire con la conversione della nelarabina in ara-G. Pertanto, la somministrazione di nelarabina in combinazione con gli inibitori dell'adenosina deaminasi non è raccomandata.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità per la riproduzione (vedi «Dati preclinici»). Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso di ATRIANCE nelle donne in gravidanza. I rischi potenziali per l'uomo non sono noti.

ATRIANCE non deve essere utilizzato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se nelarabina o ara-G passino nel latte materno umano. L'allattamento al seno deve essere interrotto durante la terapia con ATRIANCE.

Contraccezione

Sia le donne in età fertile che gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento.

Al termine del trattamento con ATRIANCE, gli uomini devono utilizzare un metodo di barriera (ad es. preservativo) per un periodo di 90 giorni, oltre a un metodo contraccettivo affidabile onde prevenire l'esposizione del partner al principio attivo.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi sugli effetti del medicamento sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Durante l'utilizzo di ATRIANCE possono verificarsi effetti indesiderati come sonnolenza, vomito o nausea. Pertanto, è necessaria cautela durante la guida di veicoli e l'utilizzo di macchine.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza stabilito alle dosi raccomandate di ATRIANCE negli adulti (1500 mg/m² 3 volte alla settimana a giorni alterni) e nei bambini (650 mg/m² al giorno per 5 giorni) si basa sui dati relativi a 103 pazienti adulti e 84 pazienti pediatrici. In totale vi sono dati sulla sicurezza in 522 pazienti.

Gli effetti collaterali più comuni sono mielosoppressione, neurotossicità (dose-limitante), spossatezza, disturbi gastrointestinali, disfunzioni respiratorie e piressia.

Le reazioni avverse ai farmaci osservate sono presentate qui di seguito secondo la classificazione MedDRA della classe per sistemi e organi e della frequenza. Sono state considerate categorie associate alla frequenza:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1000 e <1/100), raro (≥1/10'000 e <1/1000), molto raro (<1/10'000).

Infezioni e infestazioni

Molto comune: infezioni tra cui sepsi, batteriemia, infezione polmonare, infezione fungina (adulti 39%, bambini 15%).

Sono stati segnalati singoli casi di infezioni opportunistiche fatali, leucoencefalopatia multifocale progressiva.

Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi)

Comune: sindrome da lisi tumorale (adulti).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (adulti 81%, bambini 94%), anemia (adulti 99%, bambini 95%), trombocitopenia (adulti 86%, bambini 88%), neutropenia febbrile (adulti 12%), leucopenia (bambini 38%).

Comune: neutropenia febbrile (bambini 1%), leucopenia (adulti 3%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipokaliemia (adulti 11%).

Comune: ipoglicemia (bambini), ipocalcemia, ipomagnesiemia, ipokaliemia (bambini), anoressia (adulti).

Disturbi psichiatrici

Comune: stato confusionale, amnesia (adulti).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: sonnolenza (adulti 23%), disturbi neurologici periferici (sensoriali e motori) (adulti 21%, bambini 12%), ipestesia (adulti 17%), parestesia (adulti 15%), cefalea (adulti 15%, bambini 17%), vertigine (adulti 21%).

Comune: sonnolenza (bambini), ipestesia (bambini), parestesia (bambini), crisi convulsive, comprese convulsioni da grande male e stato epilettico, atassia, andatura evidente, disturbi dell'equilibrio, tremore, disgeusia.

Vi sono anche segnalazioni di eventi associati a demielinizzazione e a neuropatie periferiche ascendenti comparabili alla sindrome di Guillain-Barré.

Un sovradosaggio può portare al coma.

Nello studio pediatrico, un soggetto in stato epilettico è deceduto.

Patologie dell'occhio

Comune: vista annebbiata (adulti).

Patologie vascolari

Comune: ipotensione (adulti).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: dispnea (adulti 20%), tosse (adulti 25%), versamento pleurico (adulti 10%).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (adulti 22%), stitichezza (adulti 21%), vomito (adulti 22%, bambini 10%), nausea (adulti 41%).

Comune: diarrea (bambini), stitichezza (bambini), nausea (bambini), stomatite, mal di pancia.

Patologie epatobiliari

Molto comune: iperbilirubinemia (bambini 10%), aumento delle transaminasi (bambini 12%).

Comune: iperbilirubinemia (adulti).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: mialgia (adulti 13%).

Comune: debolezza muscolare (adulti), artralgia, dolore dorsale (adulti), dolore alle estremità.

Raro: rabdomiolisi.

Patologie renali e urinarie

Comune: creatinina sierica aumentata.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: spossatezza (adulti 50%), piressia (adulti 23%), edema periferico (adulti 15%), edema (adulti 11%), dolore (adulti 11%), astenia (adulti 17%).

Comune: spossatezza (bambini), piressia (bambini), astenia (bambini).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Segni e sintomi

Un sovradosaggio di ATRIANCE può portare a grave neurotossicità (inclusa la paralisi o il coma), mielosoppressione e potenzialmente alla morte.

Trattamento

Non esiste un antidoto contro un sovradosaggio di ATRIANCE.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01BB07

Meccanismo d'azione

Farmacodinamica

La nelarabina è un pro-farmaco: il derivato 6-metossi della 9-(β-D-arabinofuranosil)guanina (ara-G). La nelarabina è rapidamente demetilata dall'adenosina deaminasi (ADA) in ara-G e poi fosforilata a livello intracellulare dalla deossiguanosina chinasi o dalla deossicitidina chinasi nel relativo
5’-monofosfato. Il monofosfato viene poi convertito nel 5’-trifosfato attivo, l'ara-GTP. L'inibizione della sintesi del DNA e altri effetti citotossici portano alla morte cellulare. In vitro, le cellule T sono più sensibili delle cellule B agli effetti citotossici della nelarabina.

Efficacia clinica

Studi negli adulti

In uno studio aperto e multicentrico di Fase II condotto dal «Cancer and Leukaemia Group B» (CALGB) e dal «Southwest Oncology Group» (SWOG), sono state studiate la sicurezza e l'efficacia di ATRIANCE in 39 adulti con leucemia acuta a cellule T o linfoma linfoblastico a cellule T. 28 pazienti hanno avuto una recidiva o non hanno risposto a due o più regimi di induzione precedenti. ATRIANCE è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 1500 mg/m2/giorno nell'arco di due ore nei giorni 1, 3 e 5 di un ciclo di trattamento di 21 giorni. Cinque dei 28 pazienti con due o più induzioni precedenti (18%) [IC 95% 6%, 37%] trattati con ATRIANCE hanno ottenuto una risposta completa. La durata della risposta dei pazienti con due o più precedenti trattamenti di induzione si è attestata entro un intervallo tra 15 e 195 settimane e la sopravvivenza globale mediana è stata di 20.6 settimane [IC 95% 10.4, 36.4]. Il tasso di sopravvivenza dopo un anno è stato del 29% in pazienti con due o più procedure di induzione precedenti [IC 95% 12%, 45%].

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Studi nei bambini

In uno studio aperto multicentrico di Fase II condotto dal «Children's Oncology Group» (COG), ATRIANCE 650 mg/m2/giorno è stato somministrato per via endovenosa durante 1 ora e per 5 giorni ogni 21 giorni a 151 pazienti di età fino a 21 anni. 149 pazienti hanno avuto una ricaduta o una leucemia acuta refrattaria a cellule T o un linfoma linfoblastico a cellule T. Su 39 pazienti che in precedenza avevano ricevuto due o più regimi di induzione, 5 (13%) [IC 95% 4%, 27%] hanno ottenuto una risposta completa. La durata della risposta si è attestata tra 4.7 e 36.4 settimane e la sopravvivenza mediana complessiva è stata di 13.1 settimane [IC 95% 8.7, 17.4]. Il tasso di sopravvivenza dopo un anno era del 14% [IC 95% 3%, 26%]. 13 (42%) dei 31 pazienti precedentemente trattati con un regime di induzione hanno ottenuto una risposta completa. 9 di questi 31 pazienti non hanno risposto alla precedente induzione (pazienti con trattamento refrattario). 4 (44%) dei 9 pazienti refrattari in trattamento hanno mostrato una risposta completa ad ATRIANCE.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo l'infusione di 1500 mg/m² di nelarabina per due ore in pazienti adulti, i valori plasmatici medi C_max per la nelarabina erano 13.9 µM e per l'ara-G 115 µM e i valori plasmatici medi AUC per la nelarabina erano 13.5 µMxh e per l'ara-G 571 µMxh. Il valore intracellulare C_max per l'ara-GTP è stato raggiunto il giorno 1 entro 3–25 ore e ha raggiunto una media di 95.5 µM. Il valore medio intracellulare AUC dell'ara-GTP era di 2214 µMxh.

Distribuzione

Il volume di distribuzione della nelarabina è di 115 l/m² nell'adulto e 89.4 l/m² nei pazienti pediatrici, quello dell'ara-G 44.8 l/m² nell'adulto e 32.1 l/m² nei pazienti pediatrici. In vitro nelarabina e ara-G sono legate a meno del 25% delle proteine del plasma umano.

Metabolismo

La nelarabina viene rapidamente metabolizzata in ara-G attraverso la demetilazione con adenosina deaminasi. Questa viene idrolizzata in guanina risp. attivata divenendo ara-GTP (vedi «Proprietà/effetti»). Inoltre, una certa quantità di nelarabina viene idrolizzata in metilguanina che viene poi O-dimetilata in guanina. La guanina viene metabolizzata in xantina, che viene ulteriormente ossidata in acido urico.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione è di circa 30 minuti per la nelarabina e di circa 3 ore per l'ara-G. La nelarabina e i suoi metaboliti sono essenzialmente eliminati attraverso i reni (nelarabina 5.3% e ara-G 23.2% della dose somministrata).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Genere

Il genere non ha alcun influsso sulle proprietà farmacocinetiche della nelarabina o dell'ara-G. I valori intracellulari C_max e AUC dell'ara-GTP sono in media da 2 a 3 volte superiori nelle pazienti di sesso femminile rispetto ai pazienti di sesso maschile.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati farmacocinetici in pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica della nelarabina e dell'ara-G non è stata studiata in pazienti con compromissione della funzione renale, ivi compresi i pazienti in emodialisi.

Pazienti anziani

La funzionalità renale limitata, più comune nei pazienti anziani, può ridurre la clearance della nelarabina e dell'ara-G.

Bambini e adolescenti

I parametri farmacocinetici della nelarabina e dell'ara-G sono comparabili nei pazienti adulti e pediatrici.

Dati preclinici

In uno studio di 30 giorni sulle scimmie con dosi di 10, 20 e 40 mg/kg (120, 240, 480 mg/m²), il trattamento nel gruppo di dosi più elevate ha dovuto essere interrotto precocemente a causa degli effetti neurotossici. Gli effetti neurologici dose-dipendenti non erano reversibili in una fase di riposo di 60 giorni. Degenerazione della materia bianca e vacuolazioni sono state diagnosticate nel midollo spinale e nel cervello in istopatologia.

Mutagenicità

ATRIANCE ha avuto un effetto mutageno sulle cellule del linfoma del topo L5178Y/TK con e senza attivazione metabolica.

Cancerogenicità

La cancerogenicità di ATRIANCE non è stata testata.

Tossicità per la riproduzione

Rispetto ai controlli, la nelarabina ha portato ad un aumento dell'incidenza di malformazioni fetali, anomalie e variazioni nei conigli se somministrata sotto forma di infusione endovenosa di 8 ore a dosi di ≥354 mg/m²/giorno (circa il 24% della dose adulta su base mg/m²) durante i giorni 7–19 di gravidanza. Sono stati osservati palatoschisi nei conigli che ricevevano 3540 mg/m²/giorno (circa il doppio della dose adulta) e pollici mancanti nei conigli che ricevevano dosi di ≥1180 mg/m²/giorno (circa il 79% della dose adulta), mentre sono state osservate strutture assenti per la cistifellea, lobi polmonari accessori assenti, sternebre fuse o supplementari (centri di ossificazione endocondrale) e ossificazione ritardata a tutte le dosi. Il guadagno ponderale della madre e il peso del feto sono risultati ridotti nei conigli trattati con 3540 mg/m²/giorno (circa il doppio della dose per gli adulti). Il numero di corpi lutei, siti di impianto, feti vivi, feti morti, rapporto di genere e perdite preimpianto non sono stati influenzati dalla somministrazione di nelarabina.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sugli animali riguardanti l'effetto della nelarabina sulla fertilità. Tuttavia, non sono stati osservati effetti collaterali nei testicoli o nelle ovaie delle scimmie che hanno ricevuto nelarabina per via endovenosa a dosi fino a 480 mg/m²/giorno (circa il 32% della dose adulta su base mg/m²) per 30 giorni consecutivi. L'effetto sulla fertilità nell'essere umano non è noto.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, ATRIANCE non lo si deve somministre in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25°C.

Non conservare in frigorifero.

Indicazioni per la manipolazione

Somministrazione di ATRIANCE:

ATRIANCE viene somministrato non diluito in infusione endovenosa per oltre due ore negli adulti e per oltre un'ora nei bambini e negli adolescenti.

La dose necessaria di ATRIANCE deve essere trasferita dai flaconcini in sacche di infusione o flaconi di infusione vuoti (1500 mg/m² corrispondono a 6 flaconcini). ATRIANCE soluzione per infusione non contiene conservanti. Per ragioni microbiologiche, il contenuto deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura del flaconcino.

ATRIANCE soluzione per infusione è chimicamente e fisicamente stabile in sacche per infusione di cloruro di polivinile (PVC) e contenitori in vetro per un massimo di 8 ore a 15°C–30°C. Per ragioni microbiologiche, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione.

Manipolazione di farmaci citostatici:

Per la manipolazione e lo smaltimento di ATRIANCE devono essere seguite le linee guida per i farmaci citostatici.

Numero dell'omologazione

57899 (Swissmedic).

Confezioni

Flaconcini da 250 mg/50 ml: 1 x 50 ml (A)

Titolare dell’omologazione

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Stato dell'informazione

Gennaio 2021.