Exelon^®

Novartis Pharma Schweiz AG

Composizione

Principi attivi

Exelon capsule rigide contiene rivastigmina (sotto forma di rivastigmina idrogeno tartrato).

Exelon soluzione orale contiene rivastigmina (sotto forma di rivastigmina idrogeno tartrato).

Sostanze ausiliarie

Capsule rigide: silice colloidale anidra, ipromellosa, magnesio stearato, cellulosa microcristallina; involucro: gelatina, titanio diossido (E171), E172 (rosso); inchiostro di impressione: lacca, E172 (rosso).

Soluzione orale: acido citrico, sodio citrato diidrato, sodio benzoato (E211) 1 mg /1 ml, chinolina gialla (E104), acqua depurata. 1 ml di soluzione contiene 1.82 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule rigide: 1.5 mg, 3 mg, 4.5 mg e 6 mg di rivastigmina sotto forma di rivastigmina idrogeno tartrato.

Soluzione orale: 2 mg/ml di rivastigmina sotto forma di rivastigmina idrogeno tartrato

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento sintomatico di pazienti affetti da demenza da lieve a moderata tipo malattia di Alzheimer o associata a morbo di Parkinson.

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere avviato e monitorato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della demenza di Alzheimer o del morbo di Parkinson. La terapia deve essere iniziata solo se è disponibile un caregiver che controlli l'assunzione del medicamento da parte del paziente. La diagnosi deve essere effettuata in base alle linee guida correnti.

Exelon deve essere sempre assunto con i pasti. La somministrazione 2 volte/die si è dimostrata efficace e ben tollerata negli studi clinici. In uno di questi studi è stato valutato anche un regime con somministrazione 3 volte/die. I risultati di questo singolo studio indicano che la somministrazione 3 volte/die offre possibili vantaggi in termini di tollerabilità ed efficacia. Per i pazienti che mostrano intolleranza alla somministrazione 2 volte/die, si deve quindi considerare la somministrazione 3 volte/die con la stessa dose giornaliera.

Se somministrato due volte al giorno, Exelon deve essere assunto a colazione e a cena. Le capsule rigide devono essere assunte intere con un po' di liquido e non masticate.

Exelon soluzione orale

La quantità prescritta di Exelon soluzione orale deve essere prelevata dal flacone utilizzando la siringa dosatrice in dotazione. La soluzione può essere assunta direttamente dalla siringa dosatrice o, per facilitarne l'ingestione, mescolata con un piccolo bicchiere di succo di frutta freddo o di una bevanda gassata e bevuta entro 4 ore.

Dosi di Exelon soluzione orale e di Exelon capsule della stessa quantità in mg possono essere utilizzate in modo intercambiabile.

Posologia abituale

La dose iniziale è di 3 mg/die. Questa dose deve essere aumentata individualmente a intervalli di almeno 2 settimane o più fino alla dose massima tollerata, ma non oltre 12 mg/die. Poiché negli studi clinici le dosi di 6 mg/die e oltre si sono dimostrate più efficaci, il range target di dose per la maggior parte dei pazienti deve essere compreso tra 6 e 12 mg/die. L'efficacia di dosi inferiori a 6 mg/die è stata dimostrata in uno studio clinico (fase III).

Adeguamento della dose/titolazione

Raccomandazione di aumento della dose: se la dose di 3 mg/die è ben tollerata dopo almeno 2 settimane di trattamento, può essere aumentata fino a 6 mg/die. Se questa dose è ben tollerata, può essere aumentata ulteriormente a 9 mg/die e poi a 12 mg/die, avendo cura di rispettare un intervallo di almeno 2 settimane tra un aumento e l'altro.

La terapia di mantenimento può essere continuata finché il paziente ne trae un beneficio terapeutico. Pertanto, il beneficio clinico della rivastigmina deve essere rivalutato regolarmente, soprattutto nei pazienti trattati con dosi inferiori a 3 mg due volte al giorno. Se dopo tre mesi di terapia con la dose di mantenimento la progressione dei sintomi della demenza non è stata influenzata positivamente, il trattamento deve essere interrotto. L'interruzione della terapia deve essere presa in considerazione anche nel caso in cui non sia più riscontrabile un beneficio terapeutico. Non è possibile prevedere la risposta alla rivastigmina nel singolo caso. Tuttavia, un maggiore effetto terapeutico è stato osservato nei pazienti con morbo di Parkinson con demenza di grado moderato e nei pazienti con morbo di Parkinson con allucinazioni visive (cfr. «Farmacodinamica»). Il successo del trattamento non è stato valutato in studi controllati verso placebo oltre i 6 mesi.

La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati sono in genere più elevate con le dosi più elevate. Se durante il trattamento si osservano effetti indesiderati (ad esempio nausea, vomito, tremore, mal di pancia o perdita di appetito) o calo ponderale, è possibile omettere una o più dosi singole. Se tuttavia gli effetti indesiderati persistono, il dosaggio deve essere ridotto a quello precedentemente ben tollerato. Se nonostante ciò gli effetti indesiderati continuano a persistere, si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dose massima raccomandata: 12 mg/die.

Passaggio da Exelon Patch a rivastigmina capsule o soluzione orale

Quando si passa dai cerotti alle capsule, la dose prescritta deve essere la stessa utilizzata come quando si passa dalle capsule ai cerotti, secondo le linee guida del National Institute for Health and Care Excellence (N.I.C.E.) nel Regno Unito. Ad esempio, se un paziente utilizza attualmente il cerotto transdermico alla dose di 4.6 mg/24 ore (Exelon Patch 5), potrebbe passare a una dose di rivastigmina orale di 3 mg/die o 6 mg/die. Allo stesso modo, un paziente che utilizza il cerotto transdermico alla dose di 9.5 mg/24 ore (Exelon Patch 10) potrebbe passare a una dose di rivastigmina per via orale compresa tra 9 e 12 mg/die.

Interruzione/ripresa della terapia

Se la terapia è stata interrotta per più di 3 giorni, deve essere ripresa alla dose giornaliera più bassa e poi aggiustata individualmente come descritto sopra.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve (classe Child-Pugh A, punteggio 5–6) a moderata (classe Child-Pugh B, punteggio 7–9) non sono necessari adeguamenti posologici. Tuttavia, la tollerabilità individuale deve essere attentamente monitorata quando si aumenta la dose, poiché gli effetti indesiderati dose-dipendenti possono verificarsi più frequentemente in questi pazienti a causa di una maggiore esposizione. Non sono disponibili dati su pazienti con grave insufficienza epatica (classe Child-Pugh C, punteggio 10–15) (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

I pazienti con compromissione della funzionalità renale non richiedono alcun adeguamento posologico (cfr. «Farmacocinetica»)

Pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg

La titolazione di questi pazienti deve avvenire con cautela, in quanto possono manifestare più effetti indesiderati. Questi pazienti devono essere titolati con cautela oltre a essere monitorati per l'insorgenza di effetti indesiderati (ad es. forte nausea o vomito). Se si verificano tali effetti indesiderati, deve essere considerata una riduzione della dose.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia non sono state studiate in questo gruppo di pazienti. La somministrazione di Exelon ai bambini non è raccomandata.

Controindicazioni

Exelon non deve essere utilizzato nei pazienti con ipersensibilità nota alla rivastigmina, ad altri derivati carbammici o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie del medicamento.

Exelon non deve essere utilizzato nei pazienti con precedenti episodi di reazioni nella sede di somministrazione verificatisi con cerotti a base di rivastigmina e riconducibili a dermatite allergica da contatto (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'efficacia e la tollerabilità della rivastigmina non sono state studiate in caso di insufficienza epatica grave (classe Child-Pugh C, punteggio 10–15).

Avvertenze e misure precauzionali

Uso improprio del medicamento ed errori di dosaggio con conseguente posologia eccessiva

Il trattamento deve sempre iniziare con una posologia di 1.5 mg 2 volte/die da adattarsi poi individualmente fino alla dose di mantenimento ottimale.

L'uso improprio del medicamento e gli errori di dosaggio con conseguente posologia eccessiva possono portare a gravi effetti indesiderati. Alcuni casi hanno richiesto un ricovero ospedaliero mentre in rari casi è stato riportato il decesso del paziente (cfr. «Posologia eccessiva»). Quando si utilizzava Exelon Patch, la maggior parte degli errori di dosaggio deriva dalla mancata rimozione di un vecchio cerotto nonostante l'applicazione di uno nuovo, comportando quindi un trattamento con più cerotti contemporaneamente. Pertanto, i pazienti e i caregiver devono essere istruiti sul corretto utilizzo del medicamento (cfr. «Posologia/impiego»).

L'incidenza e la gravità degli effetti indesiderati aumentano con l'incremento della dose, in particolare con le modifiche della dose.

Se il trattamento è stato interrotto per più di 3 giorni, ricominciare il trattamento con la dose giornaliera più bassa per ridurre il rischio di reazioni indesiderate (ad esempio vomito grave) (cfr. «Adeguamento della dose/titolazione - interruzione del trattamento»).

È stato riferito un caso di vomito grave e rottura dell'esofago dopo ripresa della terapia con una dose singola inappropriata di 4.5 mg di Exelon nella forma farmaceutica orale dopo un'interruzione di 8 settimane.

Disturbi gastrointestinali

Come con altri colinomimetici, poco dopo l'inizio del trattamento o l'aumento della dose possono comparire sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito e diarrea. In genere, tali sintomi scompaiono dopo una riduzione della dose; diversamente, il trattamento deve essere interrotto. I pazienti che mostrano segni di disidratazione in seguito a diarrea prolungata e vomito grave devono essere trattati immediatamente con soluzioni per via endovenosa. La dose deve essere ridotta e, se necessario, si deve interrompere il trattamento, in quanto la disidratazione è associata a diverse conseguenze gravi (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nello studio clinico condotto su pazienti affetti da demenza associata al morbo di Parkinson, il trattamento con Exelon ha causato un aumento più frequente dei livelli sierici di amilasi e lipasi rispetto al placebo (cfr. «Effetti indesiderati»). Non è stata riscontrata alcuna correlazione tra l'innalzamento di questi enzimi e la pancreatite clinica. In presenza di sintomi clinici che fanno sospettare una pancreatite i pazienti devono essere tenuti sotto controllo per accertare un possibile aumento dei livelli sierici di amilasi e lipasi.

Calo ponderale

Essendo un inibitore dell'acetilcolinesterasi, la rivastigmina può indurre un calo ponderale nei pazienti con malattia di Alzheimer. Durante il trattamento con Exelon si deve monitorare regolarmente il peso del paziente.

Altri effetti indesiderati dovuti all'aumentata attività colinergica

Come inibitore dell'acetilcolinesterasi, la rivastigmina può potenziare l'effetto di miorilassanti depolarizzanti. Exelon deve quindi essere sospeso tempestivamente prima dell'anestesia.

La somministrazione concomitante di Exelon con altri colinergici e/o anticolinergici richiede particolare cautela (cfr. «Interazioni»).

Come altre sostanze colinergiche, Exelon deve essere usato con cautela nei pazienti con le seguenti affezioni concomitanti:

·pazienti con sindrome del nodo del seno o altri disturbi della conduzione cardiaca (blocco seno-atriale, blocco atrio-ventricolare) Exelon deve essere usato con cautela (cfr. «Effetti indesiderati»).

·Una stimolazione colinergica può aumentare la secrezione acida gastrica. Si raccomanda cautela nei pazienti a maggior rischio di sviluppare ulcere gastriche, ad esempio pazienti con ulcera gastrica e/o duodenale nell'anamnesi, con gastrite attiva o in trattamento concomitante con antinfiammatori non steroidei (FANS).

·Gli inibitori della colinesterasi devono essere prescritti con cautela a pazienti con episodi di asma o altre broncopneumopatie ostruttive nell'anamnesi. Non sono disponibili dati riguardanti il trattamento di pazienti con asma bronchiale acuta.

·I colinomimetici possono aumentare la ritenzione urinaria e le crisi convulsive, pertanto si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti predisposti a questo tipo di disturbi.

·Come altri colinomimetici, la rivastigmina può indurre o peggiorare sintomi extrapiramidali. Nei pazienti parkinsoniani in trattamento con Exelon capsule è stato osservato un aggravamento dei sintomi del Parkinson, in particolare tremore.

Bradicardia, prolungamento dell'intervallo QT e torsione di punta

Nei pazienti in trattamento con alcuni inibitori della colinesterasi, compresa la rivastigmina, all'elettrocardiogramma può evidenziarsi un prolungamento dell'intervallo QT, un fattore di rischio per una torsione di punta.

A causa del loro effetto farmacologico, gli inibitori della colinesterasi possono avere un effetto vagotonico sulla frequenza cardiaca. Perciò, la rivastigmina può causare bradicardia (cfr. «Effetti indesiderati»), che è anche un fattore di rischio per l'insorgenza di una torsione di punta, soprattutto nei pazienti con altri fattori di rischio. Particolare cautela è richiesta nei pazienti con un aumentato rischio di sviluppare torsioni di punta. Questi includono, ad esempio, pazienti con insufficienza cardiaca scompensata, infarto miocardico recente, bradiaritmie, ipokaliemia o ipomagnesiemia, anamnesi personale o familiare di prolungamento dell'intervallo QT o uso concomitante con medicamenti noti per causare un prolungamento dell'intervallo QT e/o torsioni di punta (cfr. «Interazioni»). Pertanto, particolare cautela è richiesta quando si usa Exelon nei pazienti con un aumentato rischio di sviluppare una torsione di punta. Può essere richiesto anche un monitoraggio clinico, compresi controlli ECG (cfr. «Interazioni»).

Reazioni nella sede di applicazione e reazioni cutanee

Nella fase post-marketing sono stati riferiti casi isolati di pazienti con dermatite allergica disseminata indipendentemente dalla via di somministrazione (orale o transdermica) di rivastigmina. In questi casi, il trattamento deve essere interrotto in modo definitivo (cfr. «Controindicazioni»). I pazienti e i caregiver devono essere istruiti sulla possibilità che si sviluppino sintomi cutanei e sulla procedura necessaria in questi casi. È anche possibile che i pazienti sensibilizzati da Exelon Patch non tollerino la rivastigmina in nessuna formulazione. I pazienti che hanno sviluppato una dermatite allergica da contatto nella sede di applicazione di Exelon Patch e che continuano a richiedere rivastigmina possono continuare il trattamento con rivastigmina per via orale dopo un test allergico negativo e sotto stretta osservazione medica.

Una sostanza ausiliaria di Exelon soluzione orale è il sodio benzoato. L'acido benzoico può causare irritazione agli occhi, alla pelle e alle mucose.

Gruppi di pazienti speciali

I pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg hanno più frequentemente effetti indesiderati, in conseguenza dei quali interrompono il trattamento. In questi pazienti la posologia deve essere titolata con cautela e deve essere attuato un monitoraggio per l'insorgenza di effetti indesiderati (ad es. forte nausea o vomito). Se si verificano tali effetti indesiderati, deve essere considerata una riduzione della dose (cfr. «Posologia/impiego»).

Insufficienza renale: nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata gli effetti indesiderati possono essere più frequenti.

Insufficienza epatica: i pazienti con insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh ≥5) clinicamente significativa possono manifestare effetti indesiderati con maggiore frequenza. La tollerabilità individuale deve essere monitorata attentamente quando si adegua la posologia (cfr. «Posologia/impiego»). Le raccomandazioni sull'incremento della dose in base alla tollerabilità individuale devono essere seguite attentamente. Occorre prestare cautela se si incrementa la dose in questi pazienti (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»). Questi pazienti devono inoltre essere monitorati regolarmente per evitare un peggioramento della loro malattia epatica. Non sono disponibili dati su pazienti con grave insufficienza epatica (classe Child-Pugh C, punteggio 10–15) (cfr. «Controindicazioni»).

Ogni ml di Exelon soluzione orale contiene 1 mg di sodio benzoato. Exelon soluzione orale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per unità di dosaggio, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

La rivastigmina viene principalmente degradata per idrolisi dalle esterasi. Gli isoenzimi del citocromo P450 sono coinvolti solo in minima parte nel metabolismo. Pertanto, non si prevedono interazioni farmacocinetiche con altri medicamenti metabolizzati da tali enzimi.

Interazioni prevedibili teoricamente, a causa delle quali non si raccomanda l'uso concomitante

Metoclopramide

Considerata la possibilità di un effetto extrapiramidale additivo, l'uso concomitante di metoclopramide e rivastigmina non è raccomandato.

Medicamenti con effetti sul sistema colinergico

Considerati i suoi effetti farmacodinamici, la rivastigmina non deve essere usata in concomitanza con altri colinomimetici a causa della possibilità di un effetto additivo. La rivastigmina potrebbe inoltre influire sull'attività degli anticolinergici (ad es. ossibutinina, tolterodina).

Miorilassanti depolarizzanti

In quanto inibitore della colinesterasi, la rivastigmina potrebbe potenziare gli effetti dei miorilassanti depolarizzanti durante l'anestesia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Interazioni prevedibili teoricamente

Medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT

Si consiglia cautela quando la rivastigmina viene utilizzata in associazione con altri medicamenti che notoriamente possono prolungare l'intervallo QT (tra cui, ad es. antiaritmici di classe I e III [ad es. chinidina e amiodarone], fenotiazine [ad es. clorpromazina], benzamidi [ad es. sulpiride, tiapride], aloperidolo, pimozide, droperidolo, antidepressivi triciclici, citalopram, metadone, cisapride, difemanil, alofantrina, mizolastina, pentamidina, moxifloxacina, eritromicina) e/o causare bradicardia. Inoltre, può essere necessario un monitoraggio clinico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interazioni osservate clinicamente

Betabloccanti

Con l'uso combinato di vari betabloccanti (incluso atenololo) e rivastigmina sono stati segnalati effetti additivi e una conseguente bradicardia (che può causare sincope). È probabile che i betabloccanti cardioselettivi siano associati a un rischio maggiore, ma sono stati segnalati casi di pazienti che utilizzano anche altri betabloccanti.

Interazioni con nicotina

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che la nicotina aumenta la clearance orale della rivastigmina in capsula orale a dosi massime di 12 mg/die del 23% nei pazienti con malattia di Alzheimer (n = 75 fumatori e 549 non fumatori).

Interazioni con medicamenti concomitanti comunemente usati

In studi condotti su volontari sani dopo somministrazione di una dose singola di 3 mg di rivastigmina non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra rivastigmina e digossina, warfarin, diazepam o fluoxetina. Il prolungamento del tempo di protrombina indotto da warfarin non è influenzato da Exelon. Non sono stati osservati effetti indesiderati sulla conduzione cardiaca dopo la somministrazione concomitante di digossina e rivastigmina.

Negli studi clinici condotti su pazienti con malattia di Alzheimer, la co-somministrazione di rivastigmina con altri medicamenti comunemente prescritti (ad es. antiacidi, antiemetici, antidiabetici, antipertensivi ad azione centrale, calcioantagonisti, agenti inotropi positivi, antianginosi, antireumatici non steroidei, estrogeni, analgesici, benzodiazepine e antistaminici) non è stata associata a un aumentato rischio di effetti indesiderati clinicamente rilevanti.

In uno studio condotto su pazienti affetti da demenza non sono stati osservati effetti indesiderati clinicamente rilevanti dopo la co-somministrazione di rivastigmina e risperidone. Tuttavia, esiste una controindicazione per il risperidone nei pazienti affetti da demenza con sintomi di Parkinson. Non sono disponibili altri dati sull'uso concomitante di rivastigmina con ansiolitici (eccetto benzodiazepine), antipsicotici (eccetto risperidone), antiepilettici e antidepressivi. In un altro studio sul trattamento della demenza nei pazienti affetti da malattia di Parkinson con co-somministrazione di rivastigmina e levodopa (in combinazione con benserazide o carbidopa) non sono stati osservati effetti indesiderati clinicamente rilevanti.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Non sono disponibili informazioni sugli effetti della rivastigmina nelle donne in età fertile. Non è noto l'effetto della rivastigmina sulla fertilità umana, sul nascituro o sul neonato.

Gravidanza

Negli animali gravidi, la rivastigmina e/o i suoi metaboliti attraversano la placenta. Non è noto se ciò accada anche nell'essere umano. Negli studi sperimentali condotti sugli animali la rivastigmina non è risultata teratogena (cfr. «Dati preclinici»). Tuttavia, la sicurezza di Exelon durante la gravidanza non è stata sufficientemente documentata nell'essere umano. Il preparato non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre non superi nettamente il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Negli animali, la rivastigmina e/o i metaboliti sono stati escreti nel latte materno. Non è noto se nell'essere umano la rivastigmina sia escreta nel latte materno. Pertanto, le pazienti non devono allattare durante il trattamento con rivastigmina o devono sospendere l'allattamento prima del trattamento.

Fertilità

Nei ratti maschi e femmine, la rivastigmina non ha causato effetti indesiderati sulla fertilità né sulla capacità riproduttiva sia nei genitori sia nella prole (cfr. «Dati preclinici»). Non sono disponibili informazioni sugli effetti della rivastigmina sulla fertilità dell'essere umano.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Sia la malattia di Alzheimer sia la malattia di Parkinson possono causare un peggioramento o una perdita della capacità di guidare veicoli e compromettere la capacità di utilizzare macchine. La rivastigmina può indurre vertigine e sonnolenza, soprattutto all'inizio del trattamento o in concomitanza con l'aumento della dose. La rivastigmina può anche causare sincope e delirio. I pazienti con demenza in trattamento con rivastigmina devono essere valutati regolarmente dal medico curante per stabilire se sono ancora in grado di guidare veicoli o utilizzare macchine complesse.

Effetti indesiderati

Le quattro sezioni seguenti descrivono separatamente gli effetti indesiderati per le forme farmaceutiche orali di Exelon ed Exelon Patch nelle indicazioni demenza di Alzheimer (AD) e demenza associata al morbo di Parkinson (PD) che sono state riportate negli studi clinici o dopo l'omologazione all'introduzione sul mercato.

Classi di frequenza

Tutti gli effetti collaterali sono elencati secondo la classificazione sistemica organica e le classi di frequenza MedDRA. Le categorie di frequenza si basano sulla convenzione seguente:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1000, < 1/100), «raro» (≥1/10 000, < 1/1000), «molto raro» (< 1/10 000 incluse singole segnalazioni) e «non nota» (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati a disposizione).

1) Trattamento della demenza di Alzheimer: effetti indesiderati con forme farmaceutiche di Exelon per via orale

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici condotti su un totale di 3926 pazienti affetti da Alzheimer che hanno assunto le capsule di Exelon (corrispondenti a 6587 anni-paziente) o dopo l'omologazione all'introduzione sul mercato di tutte le forme farmaceutiche di rivastigmina nell'indicazione AD o PD.

Gli effetti indesiderati gastrointestinali, tra cui nausea (38%) e vomito (23%), sono stati riportati con maggiore frequenza negli studi clinici sulle forme farmaceutiche orali di Exelon per il trattamento della malattia di Alzheimer, soprattutto durante la fase di incremento della dose. Negli studi clinici è stato osservato che le donne sono più soggette a effetti indesiderati gastrointestinali e a calo ponderale.

* Segnalati dopo l'omologazione all'introduzione sul mercato per tutte le forme farmaceutiche di rivastigmina.

** La sindrome di Stevens-Johnson è stata osservata in un paziente che era in trattamento con diversi altri medicamenti contemporaneamente a Exelon.

2) Trattamento della demenza di Alzheimer: effetti indesiderati di Exelon Patch

Di seguito è riportato un elenco degli effetti indesiderati segnalati durante studi clinici controllati randomizzati, della durata di 24–48 settimane, su 2 687 pazienti affetti da Alzheimer che assumevano Exelon Patch a varie dosi.

Nausea (22.6%) e vomito (19.9%) sono gli effetti collaterali riportati con frequenza «molto comune» osservati con l'uso di Exelon Patch, cerotto transdermico.

Gli effetti collaterali riportati con frequenza «comune» sono le reazioni cutanee nella sede di applicazione (12.5%, di solito eritema da lieve a moderato nella sede di applicazione).

Nel trattamento di pazienti affetti dalla malattia di Alzheimer, i seguenti effetti indesiderati con Exelon Patch differiscono per tipo e/o frequenza dagli effetti indesiderati con Exelon capsule/soluzione orale:

3) Trattamento della demenza nel morbo di Parkinson: effetti indesiderati con forme farmaceutiche di Exelon per via orale

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici per il trattamento della demenza nel morbo di Parkinson con le forme farmaceutiche orali di Exelon.

In uno studio controllato randomizzato di 24 settimane (B2311), 362 pazienti hanno ricevuto Exelon capsule e 179 pazienti hanno ricevuto il placebo.

La durata media dell'esposizione è stata di 20.6 settimane nel gruppo Exelon e di 22.1 settimane nel gruppo placebo. Più della metà dei pazienti di entrambi i gruppi sono stati trattati per ≥24 settimane.

In uno studio randomizzato in aperto di 76 settimane (B2315), 294 pazienti hanno ricevuto le capsule di Exelon. L'esposizione media al farmaco in studio è stata di 56 settimane. L'aggravamento dei sintomi del morbo di Parkinson è stato rilevato tramite effetti indesiderati predefiniti (tremore, bradicinesia, rigidità a ruota dentata, caduta).

Tremore (22.8%), nausea (38.4%) e vomito (16.6%) sono stati i sintomi riportati con frequenza «molto comune» negli studi clinici condotti con le forme farmaceutiche orali di Exelon per il trattamento della demenza nel morbo di Parkinson.

Nel trattamento di pazienti con demenza nel morbo di Parkinson, i seguenti effetti indesiderati con Exelon capsule/soluzione orale differiscono per tipo e/o frequenza dagli effetti indesiderati nel trattamento del morbo di Alzheimer:

4) Trattamento della demenza nel morbo di Parkinson: effetti indesiderati di Exelon Patch (Nota: questa indicazione non è omologata per la vendita in Svizzera)

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati riportati in uno studio randomizzato in aperto di 76 settimane (B2315) su 288 pazienti con demenza associata al morbo di Parkinson che hanno assunto Exelon Patch.

L'esposizione media al medicamento in studio è stata di 58 settimane. L'aggravamento dei sintomi del morbo di Parkinson è stato rilevato tramite effetti indesiderati predefiniti (tremore, bradicinesia, rigidità a ruota dentata, caduta).

Gli effetti indesiderati riportati con frequenza «molto comune» nello studio B2315 con Exelon Patch per il trattamento della demenza nel morbo di Parkinson sono stati caduta (11.8%) ed eritema nella sede di applicazione (10.8%).

Nel trattamento di pazienti con demenza da morbo di Parkinson con Exelon Patch, i seguenti eventi indesiderati differivano per tipo e/o frequenza dagli effetti indesiderati osservati con Exelon capsule/soluzione per il trattamento della demenza da morbo di Alzheimer:

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Nella maggior parte dei casi di posologia eccessiva accidentale non sono stati rilevati segni o sintomi e quasi tutti i pazienti hanno continuato il trattamento con Exelon. Quando sono comparsi sintomi, si è trattato principalmente di nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, capogiro, tremore, cefalea, sonnolenza, bradicardia, stato confusionale, iperidrosi, ipertensione, allucinazioni e sensazione di malessere.

Una posologia eccessiva da inibitori della colinesterasi può causare una crisi colinergica, caratterizzata da grave nausea, vomito, salivazione, sudorazione, bradicardia, ipotensione, depressione respiratoria fino all'arresto della respirazione e convulsioni. Possono comparire fascicolazioni e debolezza muscolare, che può essere fatale se interessa i muscoli respiratori. A causa del noto effetto vagotonico degli inibitori della colinesterasi sull'attività cardiaca, possono manifestarsi anche bradicardia e/o sincope.

I casi di posologia eccessiva da rivastigmina con esito fatale sono stati rari (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Inoltre, dopo l'introduzione sul mercato, si sono verificati casi di capogiro, tremore, cefalea, sonnolenza, confusione, ipertensione, allucinazioni e malessere. I sintomi di una posologia eccessiva e le sue conseguenze variano a seconda del paziente e la gravità delle conseguenze non può essere correlata in modo prevedibile al livello della posologia eccessiva.

Trattamento

Poiché la rivastigmina ha un'emivita plasmatica di circa 1 ora e inibisce l'acetilcolinesterasi per circa 9 ore, in caso di posologia eccessiva asintomatica si raccomanda di interrompere l'ulteriore somministrazione di Exelon nelle successive 24 ore. In caso di posologia eccessiva con nausea e vomito gravi deve essere considerata la somministrazione di antiemetici. In caso di comparsa di altri effetti indesiderati si dovrà predisporre un adeguato trattamento sintomatico.

Nei casi di posologia eccessiva grave si può somministrare atropina. Inizialmente si raccomandano 0.03 mg/kg e.v. di atropina solfato; ulteriori dosi devono essere calcolate in base alla risposta clinica. L'uso della scopolamina come antidoto non è raccomandato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N06DA03

Meccanismo d'azione

Le alterazioni patologiche nella malattia di Alzheimer interessano le vie nervose colinergiche che salgono dalle strutture cerebrali anteriori alla corteccia cerebrale e all'ippocampo. Tali vie sono coinvolte nelle funzioni di apprendimento e di memoria, nel comportamento dell'attenzione e in altri processi cognitivi.

Si ritiene che la rivastigmina, un inibitore dell'acetil- e butirrilcolinesterasi di tipo carbammidico, stimoli la neurotrasmissione colinergica rallentando la degradazione dell'acetilcolina, che viene rilasciata da neuroni colinergici funzionalmente integri.

Da studi condotti sugli animali si deduce che la rivastigmina aumenti la disponibilità di acetilcolina nella corteccia e nell'ippocampo. Per questo motivo, la rivastigmina può influire favorevolmente sui deficit cognitivi a mediazione colinergica che si manifestano nella malattia di Alzheimer e nella demenza associata con la malattia di Parkinson.

Farmacodinamica

La rivastigmina forma con i suoi enzimi bersaglio un legame covalente che inattiva temporaneamente gli enzimi. In uno studio condotto su 8 giovani volontari sani di sesso maschile, una dose orale di 3.0 mg ha ridotto l'attività dell'acetilcolinesterasi (AChE) nel liquido cerebrospinale di circa il 40% entro le prime 1.5 ore dall'assunzione. Dopo circa 9 ore dal raggiungimento del massimo effetto inibitorio, l'attività dell'enzima ritorna ai livelli basali.

L'attività della butirrilcolinesterasi (BuChE) nel liquido cerebrospinale è stata temporaneamente inibita in uno studio condotto su 8 giovani volontari sani di sesso maschile e dopo 3.6 ore non mostrava più differenze rispetto al valore basale.

Nei pazienti con malattia di Alzheimer (AD), l'inibizione dell'acetilcolinesterasi nel liquido cerebrospinale da parte della rivastigmina è stata dose-dipendente fino alla dose massima testata di 6 mg 2 volte/die.

L'inibizione dell'attività della BuChE nel liquido cerebrospinale dei malati di Alzheimer è stata simile a quella dell'AChE: dopo 5.6 ore e dopo la somministrazione di 6 mg due volte/die, è stata osservata una variazione di circa il 60% rispetto al basale. L'effetto della rivastigmina sull'attività di AChE e BuChE nel liquido cerebrospinale è persistito anche dopo una somministrazione di 12 mesi, il periodo più lungo studiato.

I dati relativi a 18 pazienti affetti da malattia di Alzheimer suggeriscono che potrebbe esserci una correlazione tra l'entità dell'inibizione di AChE o BuChE nel liquido cerebrospinale da parte della rivastigmina e le alterazioni nelle prestazioni cognitive valutate a una scala composita. Sulla base di questi dati è stato possibile stabilire una correlazione significativa tra i miglioramenti ai test parziali su velocità, attenzione e memoria solo per l'attività di BuChE.

Efficacia clinica

L'efficacia di Exelon nel trattamento della malattia di Alzheimer è stata dimostrata in studi pivotali di fase III controllati con placebo (cfr. tabella). I pazienti valutati hanno fatto registrare alla scala Mini-Mental State Examination (MMSE) un punteggio di 10–24.

In questi studi sono state utilizzate le seguenti variabili primarie di successo:

L'Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-Cog) è uno strumento di misurazione delle prestazioni che valuta le funzioni cognitive rilevanti per i pazienti con malattia di Alzheimer, ad esempio attenzione, apprendimento, memoria e linguaggio.

La Clinician Interview Based Impression of Change-Plus (CIBIC-Plus) è una valutazione effettuata dal medico del cambiamento complessivo del paziente nei domini della cognizione, del comportamento e della funzione nella vita quotidiana, che tiene conto anche separatamente delle informazioni fornite dal paziente e dal caregiver.

La Progressive Deterioration Scale (PDS) è una valutazione da parte del caregiver della capacità del paziente di svolgere le attività della vita quotidiana (ad esempio andare in bagno, lavarsi, mangiare, fare le faccende/la spesa).

I risultati degli studi multicentrici pivotali della durata di 26 settimane, che hanno confrontato le dosi di 3, 6 e 9 mg/die, 1–4 mg/die e 6–12 mg/die con il placebo, hanno mostrato differenze statisticamente significative tra Exelon e il placebo. Nel range posologico di 6–12 mg/die, Exelon ha indotto una stabilizzazione nelle principali aree delle funzioni cognitive e globali e delle attività della vita quotidiana, nonché nella gravità della malattia, mentre i pazienti con placebo sono peggiorati.

La somministrazione 2 volte/die è risultata efficace e sicura in tutti e 3 gli studi. In 1 dei 3 studi è stato valutato anche un regime con somministrazione 3 volte/die. I risultati di questo singolo studio indicano che la somministrazione 3 volte/die offre possibili vantaggi in termini di tollerabilità ed efficacia.

I risultati dello studio dimostrano che l'effetto inizia già alla 12^a settimana di trattamento e dura fino alla fine del trattamento di 6 mesi. Non è ancora noto se l'effetto di Exelon persista in caso di terapia a lungo termine.

Negli studi clinici, le prestazioni cognitive dei pazienti affetti da Alzheimer sono temporaneamente migliorate e l'aggravamento dei sintomi è stato ritardato. Risultati comparabili sono stati osservati con Exelon capsule 6 mg due volte al giorno in uno studio controllato su pazienti cinesi con demenza di Alzheimer da lieve a moderata. Attualmente non esistono dati che dimostrino se Exelon influisca o meno sul processo degenerativo della malattia di Alzheimer.

Efficacia clinica nella demenza associata al morbo di Parkinson

L'efficacia clinica di Exelon nella demenza associata al morbo di Parkinson è stata dimostrata in uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 24 settimane (B2311) e nella sua prosecuzione in aperto di altre 24 settimane (B2311E). I pazienti arruolati a questo studio hanno fatto registrare alla scala MMSE (Mini-Mental State Examination) un punteggio di 10–24. L'efficacia è stata dimostrata sulla base di tre parametri di test indipendenti, che sono stati valutati a intervalli periodici durante un periodo di trattamento di 6 mesi (cfr. le tabelle sottostanti).

I pazienti con demenza associata al morbo di Parkinson sottoposti a trattamento con Exelon hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio alla scala ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) dopo 24 settimane rispetto a quelli trattati con il placebo.

¹Analisi Intent to treat compresi gli abbandoni recuperati

²Cambiamento positivo significa miglioramento

³ANCOVA con trattamento e Paese come fattori e punteggio basale alla scala ADAS-Cog come covariante

L'ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change) è una valutazione del medico sull'impressione clinica generale del paziente rispetto al basale. In questo caso, una percentuale statisticamente significativa di pazienti con demenza associata al Parkinson trattati con Exelon ha mostrato un miglioramento nella valutazione ADCS-CGIC dopo 24 settimane rispetto al placebo.

¹Miglioramento definito come marcato, moderato o lieve

²Analisi Intent to treat compresi gli abbandoni recuperati

³Basato su un test CMH con blocco Paese

Farmacocinetica

Assorbimento

La rivastigmina viene assorbita rapidamente e completamente. Il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto dopo circa 1 ora. A causa dell'interazione della sostanza con l'enzima bersaglio o di un metabolismo saturabile, la cinetica non è lineare: la biodisponibilità aumenta di circa 1.5 volte rispetto a quanto ci si aspetterebbe da un corrispondente aumento della dose. La biodisponibilità assoluta dopo una dose di 3 mg è di circa il 36 ± 13%. L'assunzione di rivastigmina con un pasto ritarda l'assorbimento (t_max) di 90 minuti (capsule) e di 74 minuti (soluzione orale), diminuisce il valore di C_max di circa il 30% (capsule) e del 43% (soluzione orale) e aumenta il valore di AUC di circa il 30% (capsule) e del 9% (soluzione orale).

Distribuzione

La rivastigmina si lega debolmente alle proteine plasmatiche (circa per il 40%). La rivastigmina si distribuisce uniformemente tra sangue e plasma con un rapporto sangue-plasma di 0.9 con una concentrazione compresa tra 1 e 400 ng/ml. Attraversa facilmente la barriera emato-encefalica, raggiungendo la concentrazione plasmatica massima entro 1–4 ore con un valore di AUC del rapporto fluido cerebrospinale/plasma del 40%. La rivastigmina ha un volume apparente di distribuzione dopo somministrazione e.v. nell'ordine di 1.8–2.7 l/kg.

Metabolismo

La rivastigmina viene degradata principalmente nel suo metabolita decarbamilato tramite idrolisi mediata dalla colinesterasi (emivita nel plasma ca. 1 ora). Il metabolismo è saturabile. Questo metabolita mostra in vitro una minima inibizione dell'acetilcolinesterasi (meno del 10%). Sulla base di studi in vitro, non si prevedono interazioni farmacocinetiche con sostanze metabolizzate dagli isoenzimi citocromici CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 o CYP2B6. Gli esperimenti condotti sugli animali mostrano che i più importanti isoenzimi del citocromo P450 sono coinvolti solo in misura trascurabile nel metabolismo della rivastigmina.

La clearance plasmatica della rivastigmina è risultata pari a circa 130 l/ora dopo la somministrazione e.v. di 0.2 mg ed è diminuita a 70 l/ora dopo la somministrazione e.v. di 2.7 mg.

Eliminazione

Nelle urine non vi è traccia di rivastigmina immutata; i metaboliti vengono escreti principalmente attraverso i reni. Dopo la somministrazione di ¹⁴C-rivastigmina, l'eliminazione renale è stata rapida e praticamente completa entro 24 ore (> 90%). Meno dell'1% della dose somministrata viene escreta nelle feci. Nei pazienti con malattia di Alzheimer non vi è accumulo di rivastigmina o del suo metabolita decarbamilato.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani: uno studio condotto su 24 pazienti che ha valutato l'effetto dell'età sulla farmacocinetica della rivastigmina ha dimostrato che la concentrazione plasmatica di rivastigmina tende a essere più elevata nei soggetti anziani (da 61 a 71 anni) rispetto a quelli più giovani (da 19 a 40 anni) dopo l'assunzione di 1 mg di rivastigmina. Tuttavia, gli studi condotti su pazienti affetti da Alzheimer di età compresa tra 50 e 92 anni non hanno evidenziato alcuna variazione età-dipendente della biodisponibilità.

Pazienti con insufficienza epatica: dopo somministrazione orale di rivastigmina in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata, la C_max è risultata più elevata di circa il 60% e l'AUC è risultata più che raddoppiata rispetto ai valori registrati nei soggetti sani. La clearance media della rivastigmina dopo una dose singola di 3 mg somministrata 1 volta/die o dopo più dosi di 6 mg somministrate 2 volte/die è risultata inferiore di circa il 60-65% nei pazienti con insufficienza epatica lieve (n = 7, punteggio Child Pugh da 5 a 6) e moderata (n = 3, punteggio Child Pugh da 7 a 9) rispetto a un gruppo di controllo di soggetti sani sotto il profilo epatico, di pari età, peso e sesso (n = 10).

Tali variazioni farmacocinetiche non hanno avuto alcun effetto sull'incidenza o sulla gravità degli effetti indesiderati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con insufficienza renale: in uno studio condotto su 10 pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 10 ml/min), non è stata osservata alcuna differenza significativa nella concentrazione plasmatica di rivastigmina dopo somministrazione di una singola dose orale di 3 mg rispetto a un gruppo di controllo di soggetti sani dal punto di vista renale (clearance della creatinina ≥60 ml/min), di pari età, peso e sesso. La clearance della rivastigmina è stata di 4.8 l/min nei soggetti malati e di 6.9 l/min nei soggetti sani. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza renale moderata (n = 8, clearance della creatinina = 10–50 ml/min), la concentrazione plasmatica di rivastigmina è stata quasi 2.5 volte più elevata e l'esposizione (AUC) dei metaboliti fenolici decarbamilati è risultata più elevata del 50%. La clearance della rivastigmina è stata pari a 1.7 l/min. Il motivo della differenza tra pazienti con insufficienza renale grave e moderata non è noto (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dati preclinici

Tossicità cronica

Negli studi sulla tossicità cronica dopo dosi ripetute in topi, ratti e cani sono stati osservati solo effetti farmacologici notevolmente esagerati. Non si è verificata tossicità organo-specifica. L'elevata sensibilità alle sostanze colinergiche dei modelli animali utilizzati negli studi sugli animali ha impedito di determinare margini di sicurezza per l'esposizione nell'essere umano.

Mutagenicità

La rivastigmina non è risultata mutagena in una serie di test standard in vitro e in vivo, fatta eccezione per un test di aberrazione cromosomica su linfociti periferici maschili in dosi 10⁴ volte più elevate rispetto alle dosi massime utilizzate nella pratica clinica. Il test del micronucleo in vivo è risultato negativo. Inoltre, il principale metabolita, NAP226-90, non ha indotto aberrazioni cromosomiche strutturali in un test in vitro, indicando che il composto non ha potenziale genotossico.

Cancerogenicità

Negli studi condotti su ratti e topi non è stata riscontrata alcuna evidenza di cancerogenicità alle dosi massime tollerate, sebbene l'esposizione alla rivastigmina e ai suoi metaboliti sia stata inferiore a quella dell'essere umano. In termini di superficie corporea, l'esposizione alla rivastigmina e ai suoi metaboliti è stata approssimativamente equivalente a quella conseguente alla somministrazione della dose massima giornaliera raccomandata di 12 mg nell'essere umano; confrontando le dosi, gli animali hanno ricevuto una dose circa 6 volte più elevata rispetto alla dose terapeutica massima nell'essere umano.

Teratogenicità

Negli animali, la rivastigmina attraversa la barriera placentare e viene escreta nel latte. Studi condotti per via orale su ratte e coniglie gravide non hanno mostrato alcun potenziale teratogeno per la rivastigmina (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Tollerabilità locale

In uno studio sui conigli è stato individuato un basso potenziale della rivastigmina per irritazioni a carico di occhi/mucose.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Apertura

Una volta aperto, il flacone di Exelon soluzione orale deve essere utilizzato entro un mese.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare le capsule di Exelon a temperature superiori a 30°C.

Exelon soluzione orale deve essere conservato nella confezione originale, in posizione verticale, a temperature non superiori a 30°C. Non conservare in frigorifero, non congelare.

Indicazioni per la manipolazione

Exelon soluzione orale

La quantità prescritta di soluzione orale di Exelon deve essere prelevata dal flacone utilizzando la siringa dosatrice in dotazione. La soluzione può essere assunta direttamente dalla siringa dosatrice o, per facilitarne l'ingestione, mescolata con un piccolo bicchiere di succo di frutta freddo o di una bevanda gassata e bevuta entro 4 ore (cfr. «Posologia/impiego»).

Numero dell'omologazione

54275, 55051 (Swissmedic)

Confezioni

Exelon capsule rigide da 1.5 mg: 28, 56 e 112.

Exelon capsule rigide da 3 mg: 28, 56 e 112.

Exelon capsule rigide da 4.5 mg: 28 e 112.

Exelon capsule rigide da 6 mg: 28 e 112.

Exelon soluzione orale da 2 mg/ml (con siringa dosatrice): 120 ml. [B]

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicilio: 6343 Rotkreuz

Stato dell'informazione

Gennaio 2024