Abilify Asimtufii^® Sospensione a iniezione di deposito in siringa preriempita

Lundbeck (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Aripiprazolo monoidrato

Sostanze ausiliarie

Carmellosa sodica (E466), macrogol 400, povidone K17 (E1201), cloruro di sodio, sodio diidrogeno fosfato monoidrato (E339), idrossido di sodio (per la regolazione del pH), acqua per iniezioni

Una siringa preriempita da 720 mg contiene un massimo di 7,13 mg di sodio.

Una siringa preriempita da 960 mg contiene un massimo di 9,51 mg di sodio

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Sospensione a iniezione di deposito in siringa preriempita (i.m.).

Siringa preriempita 720 mg

La siringa preriempita contiene 720 mg di aripiprazolo per 2,4 ml (300 mg/ml).

Siringa preriempita 960 mg

La siringa preriempita contiene 960 mg di aripiprazolo per 3,2 ml (300 mg/ml).

Aspetto:

La sospensione è di colore bianco-crema. La sospensione è a pH neutro (circa 7,0).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Abilify Asimtufii è utilizzato per il trattamento di mantenimento della schizofrenia in pazienti adulti

precedentemente stabilizzati con aripiprazolo.

Posologia/Impiego

Nei pazienti che non hanno mai assunto aripiprazolo, deve essere accertata la tollerabilità con aripiprazolo prima di iniziare il trattamento con Abilify Asimtufii.

Non è necessaria la titolazione della dose di Abilify Asimtufii.

Regimi relativi all'inizio del trattamento

Il regime di inizio del trattamento raccomandato quando si passa da Abilify Maintena 400 mg una volta al mese ad Abilify Asimtufii 960 mg prevede la somministrazione iniziale non prima di 26 giorni dopo l'ultima iniezione di Abilify Maintena 400 mg. Successivamente, Abilify Asimtufii 960 mg deve essere somministrato una volta ogni 2 mesi (ogni 56 giorni).

La dose iniziale può essere somministrata anche secondo uno dei due seguenti regimi:

·Inizio del trattamento con una sola iniezione: un'iniezione di Abilify Asimtufii 960 mg deve essere somministrata il giorno dell'inizio del trattamento dopo la terapia orale, e il trattamento deve essere proseguito con 10-20 mg di aripiprazolo orale al giorno per 14 giorni consecutivi al fine di mantenere le concentrazioni terapeutiche di aripiprazolo durante la fase iniziale del trattamento.

·Inizio del trattamento con due iniezioni: il giorno dell'inizio del trattamento dopo la terapia orale, devono essere somministrate un'iniezione di Abilify Asimtufii 960 mg e un'iniezione di Abilify Maintena 400 mg in due siti di iniezione diversi (vedere Tipo di impiego), unitamente a una singola dose orale di aripiprazolo 20 mg.

Aggiustamento della dose/titolazione

Dopo l'inizio del trattamento, la dose di mantenimento raccomandata corrisponde a un'iniezione di Abilify Asimtufii 960 mg ogni due mesi. Abilify Asimtufii 960 mg deve essere somministrato una volta ogni 2 mesi con una singola iniezione (56 giorni dopo l'ultima iniezione). I pazienti possono ricevere l'iniezione fino a 2 settimane prima o 2 settimane dopo la somministrazione programmata della dose bimestrale.

Nel caso in cui si dovessero manifestare effetti collaterali dopo la somministrazione di Abilify Asimtufii 960 mg, è opportuno prendere in considerazione una riduzione ad Abilify Asimtufii 720 mg una volta ogni 2 mesi.

Dosi saltate

Se sono trascorse più di 8 settimane e meno di 14 settimane dall'ultima iniezione, la dose successiva di Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg deve essere somministrata il prima possibile. È quindi necessario ripristinare il regime di trattamento con un'iniezione ogni 2 mesi. Se sono trascorse più di 14 settimane dall'ultima iniezione, è necessario somministrare la dose successiva di Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg e continuare il trattamento con aripiprazolo orale per 14 giorni o con 2 iniezioni separate (una volta Abilify Asimtufii 960 mg e una volta Abilify Maintena 400 mg o una volta Abilify Asimtufii 720 mg e una volta Abilify Maintena 300 mg) unitamente a una dose di 20 mg di aripiprazolo orale. È quindi necessario continuare il regime di trattamento con un'iniezione ogni 2 mesi.

Istruzioni speciali per il dosaggio

Pazienti con insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con insufficienza epatica grave, non sono disponibili dati sufficienti per formulare una raccomandazione sulla dose. In questi pazienti, che necessitano di un dosaggio prudente, è da preferire una formulazione orale (vedere Farmacocinetica).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere Farmacocinetica).

Pazienti anziani

La sicurezza e l'efficacia di Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg nel trattamento della schizofrenia in pazienti di età pari o superiore a 65 anni non sono state stabilite (vedere Avvertenze e misure precauzionali). Non è possibile fornire una raccomandazione sulla posologia.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg nei bambini e negli adolescenti da 0 a 17 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati a riguardo.

Genotipo/polimorfismi genetici

Metabolizzatori lenti del CYP2D6

In pazienti con nota metabolizzazione lenta del CYP2D6:

·Pazienti che passano da Abilify Maintena 300 mg una volta al mese: la dose iniziale deve essere un'iniezione di Abilify Asimtufii 720 mg; la stessa deve essere somministrata non prima di 26 giorni dall'ultima iniezione di Abilify Maintena 300 mg.

·Inizio della terapia con una sola iniezione (dopo la sostituzione del trattamento orale): la dose iniziale deve essere un'iniezione di Abilify Asimtufii 720 mg e il trattamento deve essere proseguito con la dose prescritta di aripiprazolo orale al giorno per 14 giorni consecutivi.

·Inizio della terapia con due iniezioni (dopo la sostituzione del trattamento orale): La dose iniziale deve consistere in 2 iniezioni separate: un'iniezione di Abilify Asimtufii 720 mg e un'iniezione di Abilify Maintena 300 mg, insieme a una singola dose da 20 mg di aripiprazolo somministrato per via orale (vedere Tipo di impiego).

Successivamente, deve essere somministrata una dose di mantenimento di Abilify Asimtufii 720 mg come singola iniezione una volta ogni 2 mesi.

Aggiustamento della dose di mantenimento a causa di interazioni con inibitori del CYP2D6 e/o del CYP3A4 e/o induttori del CYP3A4

Se i pazienti assumono contemporaneamente forti inibitori del CYP3A4 o del CYP2D6 per più di 14 giorni, la dose di mantenimento deve essere aggiustata. Se la somministrazione dell'inibitore del CYP3A4 o del CYP2D6 viene interrotta, può essere necessario aumentare la dose portandola alla dose precedente (vedere «Interazioni»). In caso di reazioni avverse ad Abilify Asimtufii 960 mg nonostante gli adeguamenti della dose, è necessario rivalutare la necessità dell'uso concomitante di inibitori del CYP2D6 o del CYP3A4.

L'uso concomitante di induttori del CYP3A4 con Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg per più di 14 giorni deve essere evitato perché il livello ematico di aripiprazolo si riduce e può scendere al di sotto delle concentrazioni efficaci (vedere la sezione «Interazioni»).

Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg non deve essere usato in pazienti noti per essere metabolizzatori lenti del CYP2D6 che utilizzano contemporaneamente un forte inibitore del CYP2D6 e/o del CYP3A4.

Tabella 1: Aggiustamento della dose di mantenimento di Abilify Asimtufii in pazienti che assumono contemporaneamente potenti inibitori del CYP2D6, inibitori del CYP3A4 e/o induttori del CYP3A4 per più di 14 giorni.

* Deve essere evitato nei pazienti che già assumono 720 mg, ad esempio a causa degli effetti collaterali causati dalla dose più elevata

Tipo di impiego

Abilify Asimtufii 960 mg e 720 mg è destinato esclusivamente all'iniezione nel muscolo gluteo e non deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea. Può essere somministrato solo da un operatore sanitario.

La sospensione deve essere somministrata lentamente in un'unica iniezione (le dosi non devono essere suddivise) nel muscolo gluteo, alternando le iniezioni a destra e a sinistra. Prestare attenzione a non iniettare accidentalmente il medicamento in un vaso sanguigno.

Se il trattamento viene iniziato con una delle opzioni che prevedono due iniezioni (una di Abilify Asimtufii 960 mg o 720 mg e una di Abilify Maintena 400 mg o 300 mg), le iniezioni devono essere praticate in due siti diversi. Le due iniezioni NON devono essere effettuate contemporaneamente nello stesso muscolo gluteo.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie (vedere Composizione).

Avvertenze e misure precauzionali

In uno studio clinico, l'aripiprazolo è risultato rilevabile nel plasma fino a 34 settimane dopo la somministrazione di una singola dose di Abilify Asimtufii 780 mg. Per la dose standard di 960 mg, è probabile che l'aripiprazolo sia rilevabile nel plasma anche per più di 34 settimane. Con Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg, tenere presente il rilascio prolungato di aripiprazolo nelle considerazioni terapeutiche, in particolare per quanto riguarda gli effetti indesiderati, le interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche e la gravidanza e l'allattamento.

Prima che le condizioni cliniche del paziente migliorino, possono essere necessari da alcuni giorni a diverse settimane di trattamento antipsicotico. Durante tale lasso di tempo, i pazienti devono essere attentamente monitorati.

Comportamenti suicidari

L'insorgenza di comportamenti suicidari rientra tra le malattie psicotiche ed è stata segnalata in alcuni casi poco dopo l'inizio o la modifica del trattamento antipsicotico, compreso quello con aripiprazolo (vedere Effetti indesiderati). I pazienti ad alto rischio devono essere attentamente monitorati durante la terapia antipsicotica. I risultati di uno studio epidemiologico su pazienti con schizofrenia non indicano un aumento del rischio di comportamenti suicidari con aripiprazolo rispetto ad altri antipsicotici.

Malattie cardiovascolari

L'aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari note (anamnesi di infarto miocardico o cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca o disturbi della conduzione), malattie cerebrovascolari, predisposizione all'ipotensione (disidratazione, ipovolemia e trattamento con farmaci antipertensivi) o ipertensione, comprese le forme accelerate e maligne.

Durante il trattamento con antipsicotici sono stati segnalati casi di tromboembolismo venoso (TEV). I pazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per il TEV. Pertanto, è necessario identificare tutti i possibili fattori di rischio di TEV prima e durante il trattamento con aripiprazolo e adottare misure preventive opportune (vedere Effetti indesiderati).

Prolungamento dell'intervallo QT

Negli studi clinici condotti con aripiprazolo per via orale, l'incidenza del prolungamento dell'intervallo QT è stata paragonabile al placebo. Come per altri antipsicotici, occorre prestare cautela nell'uso di aripiprazolo in pazienti con anamnesi familiare di prolungamento dell'intervallo QT (vedere Effetti indesiderati).

Discinesia tardiva

In studi clinici della durata massima di un anno, durante il trattamento con aripiprazolo ci sono state segnalazioni di discinesia. Se un paziente in trattamento con aripiprazolo sviluppa segni e sintomi di discinesia tardiva, è opportuno prendere in considerazione una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento (vedere Effetti indesiderati). Questi sintomi possono peggiorare temporaneamente o addirittura manifestarsi solo dopo l'interruzione del trattamento.

Sindrome neurolettica maligna (SNM)

La SNM è un complesso di sintomi potenzialmente fatale che può verificarsi in relazione all'uso di antipsicotici. Negli studi clinici sono stati segnalati rari casi di SNM durante il trattamento con aripiprazolo. Le manifestazioni cliniche della SNM comprendono iperpiressia, rigidità muscolare, alterazione dello stato mentale e segni di instabilità autonomica (polso o pressione sanguigna irregolari, tachicardia, sudorazione profusa e aritmie cardiache). Altri segni possono includere un aumento della creatinfosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Altri segni possono includere un aumento della creatina fosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Tuttavia, sono stati segnalati anche elevati valori di creatina fosfochinasi e rabdomiolisi, non necessariamente associati alla SNM. Se un paziente sviluppa segni e sintomi indicativi di SNM o presenta febbre elevata di origine sconosciuta senza altre manifestazioni cliniche di SNM, tutti gli antipsicotici, compreso l'aripiprazolo, devono essere sospesi (vedere Effetti indesiderati).

Convulsioni

Negli studi clinici sono stati segnalati casi non comuni di convulsioni durante il trattamento con aripiprazolo. Pertanto, l'aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con un'anamnesi di disturbi convulsivi o con condizioni mediche associate a convulsioni (vedere Effetti indesiderati).

Pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza

Aumento della mortalità

In tre studi con aripiprazolo orale, controllati verso placebo, in pazienti anziani con psicosi associata a malattia di Alzheimer (n = 938, età: 56-99 anni, età media: 82,4 anni), il rischio di morte è risultato più elevato nei pazienti trattati con aripiprazolo rispetto al placebo. Il tasso di mortalità è stato del 3,5% per i pazienti che assumevano aripiprazolo orale rispetto all'1,7% del placebo. Sebbene le cause di morte siano state diverse, la maggior parte dei decessi è apparsa di natura cardiovascolare (ad es. insufficienza cardiaca, morte improvvisa) o infettiva (ad es. polmonite) (vedere Effetti indesiderati).

Eventi avversi cerebrovascolari:

Negli stessi studi con aripiprazolo orale, sono stati riportati effetti avversi cerebrovascolari (ad esempio ictus, attacco ischemico transitorio), compreso il decesso, in pazienti di età compresa tra 78 e 88 anni (età media: 84 anni). Complessivamente, in questi studi l'1,3% dei pazienti che assumevano aripiprazolo per via orale ha riportato effetti cerebrovascolari avversi rispetto allo 0,6% che assumeva placebo. Questa differenza non era statisticamente significativa. Tuttavia, in uno di questi studi a dose fissa, è stata riscontrata una relazione dose-risposta significativa per gli eventi avversi cerebrovascolari nei pazienti che assumevano aripiprazolo (vedere Effetti indesiderati).

L'aripiprazolo non è approvato per il trattamento della psicosi correlata alla demenza.

Iperglicemia e diabete mellito

Nei pazienti trattati con antipsicotici atipici, compreso l'aripiprazolo, è stata segnalata iperglicemia, in alcuni casi molto grave e associata a chetoacidosi o coma iperosmolare o morte. L'obesità e un'anamnesi familiare di diabete sono tra i fattori di rischio che possono predisporre i pazienti a gravi complicanze. Negli studi clinici condotti con aripiprazolo, non sono state riscontrate differenze significative rispetto al placebo nei tassi di incidenza di eventi avversi correlati all'iperglicemia (incluso il diabete) o a valori di laboratorio anomali del glucosio. Non esistono stime accurate del rischio di eventi avversi correlati all'iperglicemia nei pazienti che assumono aripiprazolo e altri antipsicotici atipici, pertanto non è possibile effettuare confronti diretti. I pazienti trattati con antipsicotici, compreso Abilify Asimtufii, devono essere monitorati per quanto attiene ai segni e ai sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) e i pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per quest'ultima condizione devono essere monitorati regolarmente per rilevare eventuali peggioramenti dei livelli glicemici (vedere Effetti indesiderati).

Ipersensibilità

Come nel caso di altri medicamenti, con l'aripiprazolo possono verificarsi reazioni di ipersensibilità che si manifestano con sintomi allergici.

Aumento di peso

Nei pazienti con schizofrenia si osserva frequentemente un aumento di peso a causa dell'uso di antipsicotici noti per causare incremento ponderale, comorbidità o stile di vita non appropriato. Ciò potrebbe portare a gravi complicanze. L'aumento di peso è stato segnalato nella fase post-marketing in pazienti in trattamento con aripiprazolo per via orale. Nei casi osservati, i pazienti presentavano solitamente un'anamnesi di fattori di rischio significativi, come diabete, malattie della tiroide o adenoma ipofisario. Negli studi clinici, l'aripiprazolo non ha determinato un aumento di peso clinicamente rilevante (vedere Effetti indesiderati).

Disfagia

Disturbi della motilità esofagea e aspirazione sono stati associati all'uso di antipsicotici, compreso l'aripiprazolo. L'aripiprazolo e altri antipsicotici devono essere usati con cautela nei pazienti a rischio di polmonite da aspirazione.

Cadute

L'aripiprazolo può causare sonnolenza, ipotensione ortostatica e instabilità motoria e sensoriale, che possono portare a cadute. Occorre prestare attenzione nel trattamento di pazienti a rischio elevato e prendere in considerazione una dose iniziale più bassa (ad es. pazienti anziani o debilitati; vedere Posologia/impiego).

Dipendenza da gioco d'azzardo patologica

Nei pazienti che assumono aripiprazolo possono aumentare le dipendenze, in particolare quella da gioco d'azzardo, e l'incapacità di controllarle. Tra le altre dipendenze segnalate rientrano: aumento del desiderio sessuale, shopping compulsivo, ingordigia o dipendenza da cibo e altri comportamenti impulsivi o compulsivi. È importante che il medico che prescrive il medicamento chieda ai pazienti in terapia con aripiprazolo o a chi li assiste informazioni specifiche sulla nuova insorgenza o sull'intensificazione del gioco d'azzardo, del desiderio sessuale, dello shopping compulsivo, dell'ingordigia o della dipendenza da cibo. Si noti che i sintomi dei disturbi del controllo degli impulsi possono anche essere correlati al disturbo di base; tuttavia, sono stati riportati alcuni casi in cui le dipendenze sono diminuite o cessate dopo la riduzione della dose o la sospensione del medicamento. I disturbi del controllo degli impulsi possono causare danni al paziente o ad altri se non vengono riconosciuti. Nel caso in cui un paziente sviluppi le suddette dipendenze durante l'assunzione di aripiprazolo, si invita a considerare la riduzione della dose o l'interruzione del medicamento. (vedere Effetti indesiderati).

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ovvero è praticamente «privo di sodio».

Interazioni

Non sono stati condotti studi per individuare interazioni con Abilify Asimtufii. Le seguenti informazioni sono state ottenute da studi con aripiprazolo somministrato per via orale. L'intervallo di dosaggio di 2 mesi e la lunga emivita dell'aripiprazolo dopo la somministrazione di Abilify Asimtufii 960 mg o 720 mg devono essere considerati anche nella valutazione del potenziale di interazioni tra medicamenti.

A causa del suo antagonismo sui recettori α1-adrenergici, l'aripiprazolo può potenziare gli effetti di alcuni medicamenti antipertensivi.

Dati gli effetti primari dell'aripiprazolo sul sistema nervoso centrale (SNC), si raccomanda cautela quando l'aripiprazolo viene usato in associazione con alcol o altri medicamenti ad azione sul sistema nervoso centrale, con reazioni avverse sovrapponibili come la sedazione (vedere Effetti indesiderati).

L'aripiprazolo deve essere usato con cautela in associazione con altri medicinali che causano un prolungamento dell'intervallo QT o uno squilibrio elettrolitico.

Induttori enzimatici

Carbamazepina e altri induttori del CYP3A4

Dopo la co-somministrazione di carbamazepina, un potente induttore del CYP3A4, e aripiprazolo per via orale in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo, le medie geometriche di C_max e AUC di aripiprazolo sono risultate inferiori rispettivamente del 68% e del 73%, rispetto ad aripiprazolo per via orale (30 mg) in monoterapia. Analogamente, per il deidro-aripiprazolo, le medie geometriche di C_max e AUC sono risultate inferiori rispettivamente del 69% e del 71% dopo la co-somministrazione con carbamazepina rispetto ad aripiprazolo per via orale in monoterapia. L'uso concomitante di Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg con altri potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidone, efavirenz, nevirapina ed erba di San Giovanni) dovrebbe avere effetti simili. L'uso concomitante di induttori del CYP3A4 con Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg deve essere evitato perché il livello ematico di aripiprazolo può diminuire e scendere al di sotto delle concentrazioni efficaci.

Inibitori enzimatici

Chinidina (non omologata in Svizzera) e altri forti inibitori del CYP2D6

In uno studio clinico con aripiprazolo per via orale in volontari sani, un forte inibitore del CYP2D6 (chinidina) ha aumentato l'AUC dell'aripiprazolo del 107%, mentre il valore C_max è rimasto invariato. L'AUC e la C_max del deidro-aripiprazolo, il metabolita attivo, sono diminuite rispettivamente del 32% e del 47%. Si prevede che altri forti inibitori del CYP2D6, come la fluoxetina e la paroxetina, abbiano effetti simili e che quindi si debbano effettuare riduzioni della dose simili (vedere Posologia/impiego per quanto attiene agli aggiustamenti della dose di Abilify Asimtufii).

Ketoconazolo e altri forti inibitori del CYP3A4

In uno studio clinico con aripiprazolo orale in volontari sani, un forte inibitore del CYP3A4 (ketoconazolo) ha aumentato l'AUC e la C_max dell'aripiprazolo rispettivamente del 63% e del 37%. L'AUC e la C_max del deidro-aripiprazolo sono aumentate rispettivamente del 77% e del 43%. Nei metabolizzatori lenti del CYP2D6, l'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 può portare a concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo più elevate rispetto ai metabolizzatori estensivi del CYP2D6 (vedere Posologia/impiego per gli aggoistamenti posologici di Abilify Asimtufii).

Se si considera la somministrazione concomitante di ketoconazolo o di altri forti inibitori del CYP3A4 con aripiprazolo, i potenziali benefici devono superare i potenziali rischi per il paziente. Si prevede che altri inibitori del CYP3A4, come l'itraconazolo e gli inibitori della proteasi dell'HIV, abbiano effetti simili ed è pertanto opportuno provvedere a riduzioni della dose simili (vedere Posologia/impiego per gli aggiustamenti posologici di Abilify Asimtufii).

Dopo l'interruzione dell'inibitore del CYP2D6 o del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere riportata a quella precedente l'inizio della terapia concomitante. Se gli inibitori deboli del CYP3A4 (ad es. diltiazem) o gli inibitori deboli del CYP2D6 (ad es. escitalopram) vengono utilizzati in concomitanza con Abilify Asimtufii, si può prevedere un moderato aumento delle concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo.

Effetto di altri medicamenti su Abilify Asimtufii

Sindrome da serotonina

In pazienti che assumevano aripiprazolo sono stati segnalati casi di sindrome da serotonina. Possibili segni e sintomi di tale sindrome possono verificarsi soprattutto con l'uso concomitante di altri medicamenti serotoninergici, come gli SSRI/SNRI, o di medicamenti noti per aumentare le concentrazioni di aripiprazolo (vedere Effetti indesiderati).

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Dopo una singola dose di Abilify Asimtufii, si prevede che l'aripiprazolo persista nel plasma fino a 34 settimane (vedere Avvertenze e misure precauzionali). Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si inizia il trattamento in donne in età fertile, per quanto riguarda una possibile gravidanza futura o l'allattamento. Nelle donne che stanno pianificando una gravidanza, Abilify Asimtufii deve essere usato solo se chiaramente necessario.

Gravidanza

Non sono disponibili studi adeguati e controllati con l'aripiprazolo in donne in gravidanza. Sono stati segnalati casi di anomalie congenite; tuttavia, non è stata stabilita alcuna relazione causale con l'aripiprazolo. Gli studi sugli animali non hanno escluso una potenziale tossicità per lo sviluppo (vedere Dati preclinici). Le pazienti devono essere invitate a informare il medico in caso di gravidanza o di intenzione di rimanere incinte durante il trattamento con aripiprazolo.

I medici prescrittori devono tenere conto degli effetti di lunga durata di Abilify Asimtufii. L'aripiprazolo è risultato rilevabile nel plasma di pazienti adulti fino a 34 settimane dopo la somministrazione di una singola dose di sospensione a rilascio prolungato (vedere Avvertenze e misure precauzionali).

I neonati esposti agli antipsicotici (compreso l'aripiprazolo) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di effetti collaterali, compresi i sintomi extrapiramidali e/o i sintomi da sospensione, la cui gravità e durata possono variare dopo il parto. Sono stati riferiti casi di agitazione, aumento o diminuzione del tono muscolare, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratorie o di alimentazione. Di conseguenza, i neonati devono essere attentamente monitorati (vedere Effetti indesiderati).

L'esposizione materna ad Abilify Asimtufii prima e durante la gravidanza può portare a reazioni avverse nel neonato. Abilify Asimtufii non deve essere usato durante la gravidanza a meno che ciò non sia chiaramente necessario.

Allattamento

L'aripiprazolo/i metaboliti sono escreti nel latte materno in quantità tali da rendere probabili effetti sul neonato allattato al seno quando Abilify Asimtufii è usato nelle madri che allattano. Poiché si prevede che Abilify Asimtufii persista nel plasma fino a 34 settimane dopo una singola dose (vedere Avvertenze e misure precauzionali), può esservi un rischio per i neonati allattati al seno anche se Abilify Maintena è stato somministrato molto prima dell'allattamento. Le pazienti attualmente in trattamento con Abilify Asimtufii o che sono state trattate con Abilify Asimtufii nelle ultime 34 settimane non devono allattare (vedere Avvertenze e misure precauzionali).

Fertilità

In base agli studi sulla tossicità riproduttiva condotti con aripiprazolo, quest'ultimo non ha compromesso la fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

A causa dei potenziali effetti sul sistema nervoso centrale e sulla visione, quali sedazione, sonnolenza, sincope, visione offuscata, diplopia, l'aripiprazolo può alterare lievemente o moderatamente la capacità di condurre veicoli e di utilizzare macchine (vedere Effetti indesiderati). La guida di veicoli e l'uso di macchine sono pertanto sconsigliati fino a quando non sia stata stabilita la reazione personale dei pazienti ad Abilify Asimtufii.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di Abilify Asimtufii 960 mg e Abilify Asimtufii 720 mg per il trattamento della schizofrenia negli adulti si basa su studi adeguati e ben controllati di Abilify Maintena 400 mg e Abilify Maintena 300 mg. In generale, gli effetti indesiderati dei medicamenti osservati negli studi su Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg erano paragonabili a quelli osservati negli studi su Abilify Maintena 400 mg/300 mg.

Gli effetti indesiderati dei medicamenti osservati con maggiore frequenza, e segnalate dal ≥5% dei pazienti in due studi a lungo termine in doppio cieco di Abilify Asimtufii, sono stati aumento di peso (9,0%), acatisia (7,9%), insonnia (5,8%) e dolore nella sede di iniezione (5,1%).

Negli studi clinici di Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg, gli effetti indesiderati di medicamenti osservati con maggiore frequenza sono stati aumento di peso (22,7%), dolore nella sede di iniezione (18,2%), acatisia (9,8%), ansia (8,3%), cefalea (7,6%), insonnia (7,6%) e stipsi (6,1%).

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati di medicamenti associati alla terapia con aripiprazolo. Gli effetti indesiderati sono stati segnalati durante gli studi clinici e/o l'uso post-marketing.

Gli effetti indesiderati sono suddivisi in base alla classificazione per organi e sistemi e per frequenza:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «rara» (≥1/10.000, <1/1000), «molto rara» (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

La frequenza delle reazioni indesiderate post-marketing non può essere stimata poiché si basa su segnalazioni spontanee. Sono pertanto elencate sotto la voce «non nota».

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comuni: neutropenia, anemia, trombocitopenia, conta dei neutrofili diminuita, conta dei leucociti diminuita

Frequenza non nota: leucopenia

Disturbi del sistema immunitario

Non comuni: ipersensibilità

Frequenza non nota: reazione allergica (ad es. reazione anafilattica, angioedema, incluso gonfiore della lingua, edema della lingua, edema facciale, prurito o orticaria)

Patologie endocrine

Non comuni: livelli di prolattina diminuiti, iperprolattinemia

Frequenza non nota: coma iperosmolare diabetico, chetoacidosi diabetica

Disturbi metabolici e nutrizionali

Comuni: aumento di peso^a, diabete mellito, perdita di peso

Non comuni: iperglicemia, ipercolesterolemia, iperinsulinismo, iperlipidemia, ipertrigliceridemia

Frequenza non nota: anoressia, disturbi dell'appetito^b, iponatriemia

^a Segnalato come molto comune negli studi clinici di Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg.

^b Segnalato solo nel programma di studi clinici relativo ad Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg.

Disturbi psichiatrici

Comuni: agitazione, ansia, irrequietezza, insonnia

Non comuni: ideazione suicidaria, disturbo psicotico, allucinazioni, deliri, ipersessualità, reazioni di panico, depressione, labilità degli affetti, apatia, disforia, disturbi del sonno, bruxismo, diminuzione della libido, alterazione dell'umore

Frequenza non nota: suicidio riuscito, tentato suicidio, disturbo da gioco d'azzardo, disturbi del controllo degli impulsi, nervosismo, aggressività.

Patologie del sistema nervoso

Comuni: disturbo extrapiramidale, acatisia, tremore, discinesia, sedazione, sonnolenza, vertigini, cefalea

Non comuni: distonia, discinesia tardiva, parkinsonismo, disturbo del movimento, iperattività psicomotoria, sindrome delle gambe senza riposo, rigidità a ruota dentata, ipertonia, salivazione, disturbi del gusto, disturbi olfattivi, convulsioni, bradicinesia

Frequenza non nota: sindrome neurolettica maligna, convulsione da grande male, sindrome da serotonina, disturbo del linguaggio

Malattie dell'occhio

Non comuni: crisi oculogira, visione offuscata, dolore oculare, diplopia, fotofobia

Patologie cardiache

Non comuni: extrasistoli ventricolari, bradicardia, tachicardia, ampiezza ridotta dell'onda T nell'elettrocardiogramma (ECG), ECG anormale, inversione dell'onda T nell'ECG

Frequenza non nota: morte improvvisa inaspettata, arresto cardiaco, torsioni di punta, aritmie ventricolari, prolungamento dell'intervallo QT.

Patologie vascolari

Non comuni: ipertensione, ipotensione ortostatica

Frequenza non nota: sincope, tromboembolismo venoso (comprese embolia polmonare e trombosi venosa profonda)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comuni: tosse, singhiozzo

Frequenza non nota: spasmo orofaringeo, laringospasmo, polmonite da aspirazione

Patologie gastrointestinali

Comuni: secchezza delle fauci

Non comuni: malattia da reflusso gastroesofageo, dispepsia, vomito, diarrea, nausea, dolore addominale superiore, fastidio addominale, costipazione, ipersecrezione salivare, stipsi

Frequenza non nota: pancreatite, disfagia

Patologie epatobiliari

Non comuni: test di funzionalità epatica anomali, enzimi epatici elevati, alanina aminotransferasi elevata, gamma-glutamiltransferasi elevata, bilirubina ematica elevata, aspartato aminotransferasi elevata

Frequenza non nota: insufficienza epatica, ittero, epatite, aumento della fosfatasi alcalina.

Malattie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comuni: alopecia, acne, rosacea, eczema, indurimento cutaneo

Molto rari: esantema da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)

Frequenza non nota: eruzione cutanea, reazione di fotosensibilità, iperidrosi

Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa

Comuni: rigidità dell'apparato motorio

Non comuni: rigidità muscolare, crampi muscolari, contrazioni muscolari, tensione muscolare, mialgia, dolore alle estremità, artralgia, mal di schiena, mobilità articolare limitata, rigidità del collo, trismo

Frequenza non nota: rabdomiolisi

Patologie renali e urinarie

Non comuni: nefrolitiasi, glicosuria

Frequenza non nota: ritenzione urinaria, incontinenza urinaria

Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali

Frequenza non nota: sindrome da astinenza da medicamenti nel neonato (vedere Gravidanza/allattamento)

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: disfunzione erettile

Non comuni: galattorrea, ginecomastia, seni sensibili, secchezza vulvovaginale

Frequenza non nota: priapismo

Patologie generali

Comune: stanchezza

Non comuni: piressia, astenia, alterazione dell'andatura, fastudiotoracico, sete, letargia

Frequenza non nota: disturbi della termoregolazione (ad es. ipotermia, piressia), dolore toracico, edema periferico

Condizioni relative alla sede di somministrazione

Comuni: dolore nella sede di iniezione^a, indurimento nella sede di iniezione

Non comuni: reazione nella sede di iniezione, eritema nella sede di iniezione, tumefazione nella sede di iniezione, fastidi nella sede di iniezione, prurito nella sede di iniezione

^a Segnalato come molto comune negli studi clinici di Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg.

Esami diagnostici

Comuni: aumento della creatina fosfochinasi ematica

Non comuni: aumento della glicemia, diminuzione della glicemia, aumento dell'emoglobina glicosilata, aumento della circonferenza vita, diminuzione del colesterolo nel sangue, diminuzione dei trigliceridi ematici.

Frequenza non nota: fluttuazione della glicemia

Descrizione di effetti collaterali selezionati

Reazioni nella sede di iniezione

La percentuale di pazienti in uno studio non in cieco che hanno riportato effetti collaterali nella sede di iniezione (tutti riferiti come dolore nella sede di iniezione) è stata del 18,2% nei pazienti trattati con Abilify Asimtufii 960 mg e del 9,0% nei pazienti trattati con Abilify Maintena 400 mg. In entrambi i gruppi di trattamento, la maggior parte del dolore riferito alla sede di iniezione si è verificato con la prima iniezione di Abilify Asimtufii 960 mg (21 su 24 pazienti) o Abilify Maintena 400 mg (7 su 12 pazienti), è scomparso entro 5 giorni ed è diminuito in frequenza e gravità con le iniezioni successive. I valori medi della scala analogica visiva totale (da 0 = nessun dolore a 100 = dolore insopportabile) nei pazienti che hanno valutato il dolore nella sede di iniezione erano comparabili in entrambi i gruppi di trattamento all'ultima iniezione: 0,8 prima della somministrazione e 1,4 dopo la somministrazione nel gruppo Abilify Asimtufii 960 mg rispetto a 1,3 dopo la somministrazione nel gruppo Abilify Maintena 400 mg.

Neutropenia

Nel corso del programma clinico con Abilify Asimtufii, sono stati segnalati anche casi di neutropenia, che in genere iniziavano intorno al 16° giorno dopo la prima iniezione, con una durata mediana di 18 giorni.

Sintomi extrapiramidali (EPS)

Negli studi condotti su pazienti stabili con schizofrenia, gli EPS si sono verificati più frequentemente con Abilify Asimtufii (18,4%) rispetto al trattamento con aripiprazolo orale (11,7%). Il sintomo più frequentemente osservato è stato l'acatisia (8,2%), con un esordio tipico intorno al 10° giorno dalla prima iniezione e una durata mediana di 56 giorni. I partecipanti allo studio con acatisia sono stati generalmente trattati con medicamenti anticolinergici, principalmente benztropina mesilato e triesifenidile. Meno frequentemente, per controllare l'acatisia sono state utilizzate sostanze come il propranololo e le benzodiazepine (clonazepam e diazepam). Il secondo sintomo più comune è stato il parkinsonismo (6,9% con Abilify Asimtufii, 4,15% con aripiprazolo orale 10-30 mg e 3,0% con placebo).

I dati di uno studio in aperto in cui i pazienti sono stati trattati con Abilify Asimtufii 960 mg hanno mostrato variazioni minime nei punteggi EPS rispetto al basale, determinati sulle scale di valutazione Simpson-Angus Rating Scale (SAS), Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) e Barnes Akathisia Rating Scale (BARS). L'incidenza di eventi correlati agli EPS nei pazienti trattati con Abilify Asimtufii 960 mg è stata del 18,2%, mentre l'incidenza nei pazienti trattati con Abilify Maintena 400 mg è stata del 13,4%.

Distonia

Effetto di classe: durante i primi giorni di trattamento possono manifestarsi sintomi di distonia, contrazioni anomale e prolungate di gruppi muscolari, in soggetti predisposti. Tra i sintomi della distonia vi sono spasmi dei muscoli del collo, che possono evolvere in spasmi faringei, difficoltà di deglutizione, difficoltà di respirazione e/o protrusione della lingua. Sebbene tali sintomi possano verificarsi a basse dosi, sono più frequenti e più pronunciati con gli antipsicotici di prima generazione ad alta potenza e a dosi più elevate. Il rischio di distonia acuta è maggiore negli uomini e nei gruppi di età più giovani.

Peso

Durante la fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco, dello studio a lungo termine sulla schizofrenia, durato 38 settimane, l'incidenza di un aumento di peso ≥7% rispetto al basale all'ultima visita di studio è stata del 9,5% per Abilify Asimtufii e dell'11,7% per aripiprazolo orale 10-30 mg. L'incidenza di perdita di peso ≥7% dal basale all'ultima visita dello studio è stata del 10,2% per Abilify Asimtufii e del 4,5% per aripiprazolo orale 10-30 mg.

Durante la fase in doppio cieco, controllata con placebo, dello studio a lungo termine di 52 settimane, l'incidenza dell'aumento di peso ≥7% rispetto al basale all'ultima visita dello studio è stata del 6,4% per Abilify Asimtufii e del 5,2% per il placebo. L'incidenza della perdita di peso ≥7% dal basale all'ultima visita di studio è stata del 6,4% con Abilify Asimtufii e del 6,7% con il placebo. Durante il trattamento in doppio cieco, la variazione media del peso corporeo rispetto al basale all'ultima visita è stata di −0,2 kg per Abilify Asimtufii e di −0,4 kg per il placebo (p = 0,812).

In uno studio in aperto, randomizzato, a dosi multiple in pazienti adulti con schizofrenia (e disturbo bipolare I) che ha confrontato una dose di Abilify Asimtufii 960 mg somministrata ogni due mesi con Abilify Maintena 400 mg somministrato ogni mese, l'incidenza complessiva dell'aumento di peso di ≥7% rispetto al basale è risultata comparabile tra Abilify Asimtufii 960 mg (40,6%) e Abilify Maintena 400 mg (42,9%). La variazione media del peso corporeo tra il basale e l'ultima visita è stata di 3,6 kg per Abilify Asimtufii 960 mg e di 3,0 kg per Abilify Maintena 400 mg.

Prolattina

Negli studi clinici per le indicazioni approvate e nei dati post-marketing, con aripiprazolo sono stati osservati sia un aumento che una diminuzione dei livelli sierici di prolattina rispetto al basale (vedere «Efficacia clinica»).

Disturbo da gioco d'azzardo e altri disturbi del controllo degli impulsi

I pazienti trattati con aripiprazolo possono manifestare disturbo da gioco d'azzardo, ipersessualità, comportamenti correlati a shopping compulsivo, alimentazione incontrollata e compulsiva (vedere Avvertenze e misure precauzionali).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici con Abilify Asimtufii non sono stati riferiti casi di sovradosaggio accompagnati da reazioni indesiderate. Prestare attenzione ad evitare l'iniezione accidentale di Abilify Asimtufii in un vaso sanguigno. In seguito a sospetto o confermato sovradosaggio accidentale/somministrazione accidentale per via endovenosa del medicamento, è necessaria una stretta osservazione del paziente. Se si sviluppano segni o sintomi potenzialmente gravi dal punto di vista medico, deve essere effettuato un controllo costante, incluso il monitoraggio elettrocardiografico continuo. Il monitoraggio e la supervisione medica devono essere protratti fino alla guarigione del paziente.

Una simulazione di dose dumping ha mostrato che la concentrazione mediana attesa di aripiprazolo raggiunge un picco di 4.500 ng/ml, che corrisponde a circa 9 volte il range terapeutico superiore. In caso di dose dumping, si prevede che le concentrazioni di aripiprazolo scendano rapidamente al limite superiore della finestra terapeutica dopo circa 3 giorni. Al settimo giorno, le concentrazioni mediane di aripiprazolo continuano a diminuire fino a raggiungere concentrazioni simili a quelle che si verificano dopo un'iniezione deposito senza dose dumping.

Il potenziale di dose dumping è stato studiato simulando le concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo dopo l'assorbimento completo di una dose di Abilify Asimtufii 960 mg nel sangue. Secondo i risultati della simulazione, le concentrazioni di aripiprazolo dopo il dose dumping possono aumentare fino a 13,5 volte le concentrazioni raggiunte con una dose terapeutica di Abilify Asimtufii 960 mg senza il dose dumping. Inoltre, le concentrazioni di aripiprazolo dopo il dose dumping diminuirebbero entro 5 giorni fino alle concentrazioni normalmente osservate dopo la somministrazione di Abilify Asimtufii 960 mg.

Sebbene i sovradosaggi siano meno probabili con le preparazioni parenterali che con i farmaci orali, di seguito vengono fornite informazioni sui sovradosaggi con aripiprazolo orale.

Segni e sintomi

Prestare attenzione a non iniettare accidentalmente il medicamento in un vaso sanguigno. Dopo un sovradosaggio confermato o sospetto non intenzionale/somministrazione accidentale di aripiprazolo per via endovenosa, il paziente deve essere monitorato con attenzione. I possibili segni e sintomi clinicamente significativi osservati in caso di sovradosaggio comprendono letargia, ipertensione, sonnolenza, tachicardia, nausea, vomito e diarrea.

Trattamento

Non è disponibile un antidoto specifico per l'aripiprazolo. Il trattamento del sovradosaggio deve concentrarsi su misure di supporto, tra cui una stretta sorveglianza medica e il monitoraggio. È necessario garantire vie aeree libere, adeguata saturazione di ossigeno e ventilazione. Il ritmo cardiaco e i segni vitali devono essere monitorati. È necessario adottare misure di supporto e sintomatiche. Il trattamento deve consistere in misure generali simili a quelle adottate per il trattamento di qualsiasi sovradosaggio di medicamenti. È necessario considerare la possibilità di un sovradosaggio con diversi medicamenti.

Nel valutare le necessità di trattamento e il recupero, occorre tenere conto delle proprietà a lunga durata d'azione del medicamento e della lunga emivita di eliminazione dell'aripiprazolo.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N05AX12

Meccanismo d'azione

È stato proposto che l'efficacia di aripiprazolo nella schizofrenia sia mediata da una combinazione di attività agonistica parziale sui recettori della dopamina D2 e della serotonina 5-HT1A e di attività antagonista sui recettori della serotonina 5-HT2A. L'aripiprazolo ha mostrato proprietà antagoniste in modelli animali di iperattività dopaminergica e proprietà agoniste in modelli di ipoattività dopaminergica. L'aripiprazolo dimostra un'elevata affinità di legame in vitro per i recettori della dopamina D2 e D3, della serotonina 5-HT1A e 5-HT2A e una moderata affinità con la dopamina D4, la serotonina 5-HT2C e 5-HT7, i recettori alfa-1-adrenergici e l'istamina H1. L'aripiprazolo ha mostrato anche una moderata affinità di legame con il sito di ricaptazione della serotonina e nessuna affinità apprezzabile con i recettori colinergici muscarinici. L'interazione con recettori diversi dai sottotipi di dopamina e serotonina può spiegare alcuni degli altri effetti clinici dell'aripiprazolo.

La somministrazione di aripiprazolo per via orale a dosi comprese tra 0,5 e 30 mg una volta al giorno per due settimane a soggetti sani ha determinato una riduzione dose-dipendente del legame di ¹¹C-raclopride, un ligando del recettore D2/D3, al nucleo caudato e al putamen, rilevabile alla tomografia a emissione di positroni.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

Trattamento di mantenimento della schizofrenia negli adulti

L'efficacia di Abilify Asimtufii 960 mg, somministrato una volta ogni due mesi, è stata parzialmente valutata mediante bridging farmacocinetico in uno studio multicentrico in aperto, a dosi multiple, randomizzato, a bracci paralleli. Lo studio ha dimostrato che Abilify Asimtufii 960 mg determina concentrazioni di aripiprazolo simili nell'intero intervallo di dosaggio, e quindi un'efficacia comparabile, a quella di Abilify Maintena 400 mg (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

La comparabilità delle concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo tra Abilify Asimtufii 960 mg e Abilify Maintena 400 mg è illustrata nella Tabella 2.

Tabella 2: Rapporto medio geometrico e intervallo di confidenza (CI) dopo la 4ª somministrazione di Abilify Asimtufii 960 mg o la 7ª e 8ª somministrazione di Abilify Maintena 400 mg nello studio in aperto

^a AUC_0-56 dopo la 4ª somministrazione di Abilify Asimtufii 960 mg o della somma di AUC_0-28 dopo la 7ª e 8ª somministrazione di Abilify Maintena 400 mg.

^b Concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo dopo la 4ª somministrazione di Abilify Asimtufii 960 mg (C₅₆) o dell'8ª somministrazione di Abilify Maintena 400 mg (C₂₈).

^c Abilify Asimtufii 960 mg (n = 34), Abilify Maintena 400 mg (n = 32).

^d Abilify Asimtufii 960 mg (n = 96), Abilify Maintena 400 mg (n = 82).

L'efficacia di Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg nel trattamento della schizofrenia è ulteriormente supportata dall'efficacia consolidata di Abilify Maintena 400 mg/300 mg, come riassunto di seguito:

Efficacia di Abilify Maintena 400 mg/300 mg

L'efficacia di Abilify Maintena nel trattamento di mantenimento dei pazienti con schizofrenia è stata dimostrata in due studi randomizzati, in doppio cieco e a lungo termine.

Il primo studio è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con farmaco attivo, della durata di 38 settimane, disegnato per dimostrare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità delle iniezioni mensili di Abilify Maintena rispetto all'aripiprazolo 10-30 mg per via orale, somministrato una volta al giorno, come trattamento di mantenimento in pazienti adulti affetti da schizofrenia. Lo studio prevedeva una fase di screening e 3 fasi di trattamento: fase di conversione, fase di stabilizzazione orale e fase in doppio cieco controllata con farmaco attivo.

662 pazienti idonei per la fase in doppio cieco e controllata con farmaco attivo, della durata di 38 settimane sono stati assegnati in modo randomizzato, con un rapporto 2:2:1, a uno dei tre gruppi di trattamento in doppio cieco: 1) Abilify Maintena, 2) dose di stabilizzazione di aripiprazolo orale 10-30 mg o 3) aripiprazolo iniezione ad azione prolungata 50 mg/25 mg. L'aripiprazolo ad azione prolungata 50 mg/25 mg è stato incluso come gruppo a bassa dose di aripiprazolo per verificare la sensibilità del non inferiority design.

I risultati della valutazione dell'endpoint primario di efficacia, la percentuale stimata di pazienti a rischio di recidiva alla fine della settimana 26 della fase in doppio cieco e controllato con farmaco attivo, hanno dimostrato che Abilify Maintena 400 mg/300 mg non è inferiore all'aripiprazolo orale 10-30 mg.

Il tasso di recidiva stimato alla fine della settimana 26 è stato del 7,12% con Abilify Maintena e del 7,76% con aripiprazolo orale 10-30 mg, con una differenza pari al -0,64%. L'intervallo di confidenza al 95% (-5..6, 3,99) per la differenza nella percentuale stimata di pazienti a rischio di recidiva alla fine della settimana 26 ha escluso il cut-off predefinito per la non inferiorità (11,5%). Pertanto, Abilify Maintena non è inferiore all'aripiprazolo orale 10-30 mg.

La percentuale stimata di pazienti con recidiva incombente alla fine della settimana 26 era del 7,12% con Abilify Asimtufii ed era quindi statisticamente significativa rispetto al gruppo con aripiprazolo iniezione ad azione prolungata 50 mg/25 mg (21,80%; p = 0,0006). Ciò ha dimostrato la superiorità di Abilify Asimtufii rispetto ad aripiprazolo iniezione ad azione prolungata 50 mg/25 mg e ha confermato la validità del disegno dello studio.

Le curve di Kaplan-Meier del tempo trascorso dalla randomizzazione alla recidiva incombente durante la fase di 38 settimane, in doppio cieco e controllata con farmaco attivo, per Abilify Maintena 400 mg/300 mg, aripiprazolo orale da 10 mg a 30 mg e soluzione iniettabile ad azione prolungata contenente 50 mg/25 mg di aripiprazolo sono mostrate nella Figura 1.

Figura 1: Curva di Kaplan-Meier per il tempo che intercorre tra l'esacerbazione dei sintomi psicotici/recidiva incombente

NOTA: ARIP IMD 400/300 mg = Abilify Maintena; ARIP da 10 mg a 30 mg = aripiprazolo somministrato per via orale; ARIP IMD 50/25 mg = aripiprazolo, soluzione iniettabile ad azione prolungata

Inoltre, la non inferiorità di Abilify Asimtufii rispetto a 10 mg e 30 mg di aripiprazolo orale è supportata dai risultati dell'analisi Positive and Negative Syndrome Scale Score (PANSS).

Tabella 3: Punteggio totale PANSS - variazione rispetto al basale alla settimana 38-LOCF (Last Observation Carried Forward): campione randomizzato per l'efficacia^{a, b}

^a Una variazione negativa del punteggio indica un miglioramento.

^b Sono stati inclusi solo i pazienti che avevano sia un valore basale che almeno un valore successivo a quello basale. Il p-value è stato ricavato confrontando la variazione rispetto al basale all'interno di un modello di analisi di covarianza con il trattamento come termine e il valore basale come covariata.

Il secondo studio è stato uno studio di interruzione farmacologica della durata di 52 settimane, randomizzato e in doppio cieco, condotto su pazienti adulti statunitensi con una diagnosi attuale di schizofrenia. Lo studio prevedeva una fase di screening e 4 fasi di trattamento: conversione, stabilizzazione orale, stabilizzazione i.m. e fase in doppio cieco controllata con placebo. I pazienti che soddisfavano i requisiti di stabilizzazione orale nella fase di stabilizzazione orale sono stati assegnati a ricevere Abilify Maintena 400 mg/300 mg in singolo cieco e hanno iniziato una fase i.m. per un minimo di 12 settimane e un massimo di 36 settimane. I pazienti idonei alla fase in doppio cieco, controllata con placebo, sono stati assegnati in modo randomizzato, in un rapporto 2:1, al trattamento in doppio cieco con Abilify Maintena 400 mg/300 mg o con placebo.

L'analisi finale dell'efficacia comprendeva 403 pazienti randomizzati e 80 riacutizzazioni di sintomi psicotici/episodi di recidiva incombente. Nel gruppo placebo, il 39,6% dei pazienti ha progredito verso una recidiva incombente, mentre nel gruppo Abilify Maintena 400 mg/300 mg la recidiva incombente è stata osservata nel 10% dei pazienti; pertanto, i pazienti del gruppo placebo hanno avuto un rischio di recidiva incombente 5,03 volte superiore.

Prolattina

Nella fase in doppio cieco, controllata con farmaco attivo, dello studio di 38 settimane, si è registrata una diminuzione media dei livelli di prolattina dal basale all'ultima visita nel gruppo Abilify Maintena 400 mg/300 mg (-0,33 ng/ml), rispetto a un aumento medio (0,79 ng/ml; p < 0,01) nel gruppo Abilify Maintena compresse orali da 10 mg a 30 mg di aripiprazolo. L'incidenza dei pazienti trattati con Abilify Maintena 400 mg/300 mg con livelli di prolattina > 1 volta il limite superiore del range di normalità (OGN) ad ogni valutazione è stata del 5,4% rispetto al 3,5% dei pazienti trattati con compresse orali di aripiprazolo da 10 mg a 30 mg.

I pazienti di sesso maschile presentavano in genere un'incidenza maggiore rispetto a quelli di sesso femminile in ciascun gruppo di trattamento.

Nella fase in doppio cieco, controllata con placebo, dello studio di 52 settimane, si è registrata una diminuzione media dei livelli di prolattina dal basale all'ultima visita nel gruppo Abilify Maintena 400 mg/300 mg (-0,38 ng/ml), rispetto a un aumento medio nel gruppo placebo (1,67 ng/ml). L'incidenza dei pazienti trattati con Abilify Maintena 400 mg/300 mg con livelli di prolattina > 1 volta OGN è stata dell'1,9% rispetto al 7,1% dei pazienti trattati con placebo.

Trattamento acuto della schizofrenia negli adulti

L'efficacia di Abilify Maintena 400 mg/300 mg in pazienti adulti con recidive acute di schizofrenia è stata analizzata in uno studio a breve termine (12 settimane), randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (n = 339).

Per quanto riguarda l'endpoint primario (variazione del punteggio totale PANSS tra il basale e la settimana 10), Abilify Maintena 400 mg/300 mg (n = 167) è risultato superiore al placebo (n = 172).

Analogamente al punteggio totale PANSS, nel corso del tempo è stato osservato un miglioramento (riduzione) dei punteggi delle sottoscale positive e negative PANSS rispetto al basale.

Tabella 4: Punteggio totale PANSS - variazione rispetto al basale alla settimana 10: campione randomizzato per l'efficacia ^a

^a I dati sono stati analizzati con un approccio MMRM (modello misto per misure ripetute). Sono stati inclusi nell'analisi solo i pazienti che erano stati randomizzati al trattamento, avevano ricevuto almeno un'iniezione e una valutazione dell'efficacia al basale e ad almeno una post-basale.

^b Differenza (Abilify Maintena meno placebo) nella variazione media dei minimi quadrati rispetto al basale.

Inoltre, con Abilify Maintena 400 mg/300 mg si è osservato un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi in base alla variazione del punteggio CGI-S (Clinical Global Impressions Severity) tra il basale e la settimana 10.

Il livello di funzionamento personale e sociale è stato valutato utilizzando la scala PSP (Personal and Social Performance). La scala PSP è una scala convalidata, compilata dal medico, che misura il funzionamento personale e sociale nelle seguenti quattro domini: attività socialmente utili (compresi lavoro e studio), relazioni personali e sociali, cura di sé e comportamenti disturbanti e aggressivi. Si è riscontrata una differenza statisticamente significativa alla settimana 10 tra il trattamento con Abilify Maintena 400 mg/300 mg e il placebo (+7,1; p < 0,0001, 95% CI: 4,1; 10,1 in un modello ANCOVA [LOCF]).

Il profilo di sicurezza è risultato coerente con le caratteristiche di tollerabilità note di Abilify Maintena 400 mg/300 mg. Tuttavia, sono emerse differenze rispetto a quanto osservato nel contesto della terapia di mantenimento nel trattamento della schizofrenia. In uno studio a breve termine (12 settimane), randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti che ricevevano Abilify Maintena 400 mg/300 mg, l'aumento di peso e l'acatisia sono stati i sintomi che si sono verificati con una frequenza almeno doppia rispetto al placebo. L'incidenza dell'aumento di peso ≥7 % (tra il basale e l'ultima visita alla settimana 12) con Abilify Maintena 400 mg/300 mg è stata del 21,5% (gruppo placebo: 8,5%). L'acatisia è risultata il sintomo extrapiramidale più frequentemente osservato (Abilify Maintena 400 mg/300 mg: 11,4%; gruppo placebo: 3,5%).

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

L'Agenzia Europea per i Medicinali ha concesso ad Abilify Maintena l'esenzione dall'obbligo di presentare i risultati degli studi condotti in tutte le fasce d'età pediatriche nella schizofrenia.

Farmacocinetica

La seguente farmacocinetica dell'aripiprazolo in seguito all'uso di Abilify Asimtufii si basa sulla somministrazione nel muscolo gluteo.

Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg rilascia aripiprazolo per un periodo di 2 mesi rispetto ad Abilify Maintena 400 mg/300 mg. Le dosi di Abilify Asimtufii di 960 mg e 720 mg, se somministrate nel muscolo gluteo, determinano intervalli di esposizione complessiva all'aripiprazolo che rientrano nell'intervallo di esposizione associato rispettivamente alle dosi di 300 mg e 400 mg di Abilify Maintena (somministrato una volta al mese). Inoltre, le concentrazioni plasmatiche massime medie (C_max) e le concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo alla fine dell'intervallo di dosaggio osservate con Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg erano paragonabili a quelle osservate con le dosi corrispondenti di Abilify Maintena 400 mg/300 mg (vedere paragrafo «Efficacia clinica», Tabella 2).

La concentrazione plasmatica media di aripiprazolo confrontata con i profili temporali dopo la 4ª somministrazione di Abilify Asimtufii 960 mg (n = 102) o la 7ª e 8ª somministrazione di Abilify Maintena 400 mg (n = 93) nel muscolo gluteo di pazienti con schizofrenia (e da disturbo bipolare I) è mostrata nella Figura 2.

Figura 2: Concentrazione plasmatica media di aripiprazolo rispetto al profilo temporale dopo la 4ª somministrazione di Abilify Asimtufii 960 mg o la 7ª e 8ª somministrazione di Abilify Maintena 400 mg

Distribuzione

L'assorbimento di aripiprazolo nella circolazione sistemica, in seguito all'iniezione nel gluteo, è lento e prolungato a causa della bassa solubilità delle particelle di aripiprazolo. Il profilo di rilascio di aripiprazolo in Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg determina concentrazioni plasmatiche sostenute per 2 mesi dopo le iniezioni nel gluteo. Il rilascio del principio attivo dopo una singola dose di 780 mg di aripiprazolo ad azione prolungata pronto per l'uso, iniettato una volta ogni 2 mesi, inizia al giorno 1 e dura fino a 34 settimane. Per la dose standard di 960 mg, è probabile che l'aripiprazolo sia rilevabile nel plasma anche per più di 34 settimane.

Metabolismo

L'aripiprazolo viene metabolizzato principalmente nel fegato attraverso tre principali vie di biotrasformazione: deidrogenazione, idrossilazione e N-dealchilazione. Sulla base di studi in vitro, gli enzimi CYP3A4 e CYP2D6 sono responsabili della disidratazione e dell'idrossilazione dell'aripiprazolo; la N-dealchilazione è catalizzata dal CYP3A4. L'aripiprazolo costituisce la frazione predominante del medicamento nella circolazione sistemica. Dopo la somministrazione di diverse dosi di Abilify Asimtufii 960 mg/720 mg, la percentuale di deidro-aripiprazolo, il metabolita attivo, è pari a circa il 30% dell'AUC dell'aripiprazolo nel plasma.

Eliminazione

Dopo la somministrazione ripetuta di 400 mg o 300 mg di Abilify Maintena, l'emivita terminale media di eliminazione dell'aripiprazolo è rispettivamente di 46,5 e 29,9 giorni, presumibilmente a causa di una cinetica limitata dalla velocità di riassorbimento.

Dopo una singola dose orale di [¹⁴C]-aripiprazolo marcato, circa il 27% della radioattività somministrata è stata ritrovata nelle urine e circa il 60% nelle feci. Meno dell'1% dell'aripiprazolo immodificato è risultato escreto nelle urine e approssimativamente il 18% è stato ritrovato immodificato nelle feci.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Genere

Dopo la somministrazione orale di aripiprazolo, non sono state riscontrate differenze nella farmacocinetica dell'aripiprazolo tra soggetti adulti sani di genere maschile e femminile. Analogamente, l'analisi farmacocinetica di popolazione dell'aripiprazolo negli studi clinici su pazienti schizofrenici non ha evidenziato effetti dipendenti dal genere.

Fumo

Una valutazione farmacocinetica di popolazione di aripiprazolo orale non ha rivelato evidenza di effetti clinicamente significativi del fumo sulla farmacocinetica dell'aripiprazolo.

Etnia

Uno studio farmacocinetico di popolazione di Abilify Asimtufii non ha fornito alcuna evidenza di differenze correlate all'etnia nella farmacocinetica dell'aripiprazolo.

Disturbi della funzionalità epatica

Uno studio a dose singola con somministrazione orale di aripiprazolo in soggetti con vari gradi di cirrosi epatica (classi Child-Pugh A, B e C) non ha mostrato alcun effetto significativo dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di aripiprazolo e deidro-aripiprazolo; tuttavia lo studio includeva solo 3 pazienti con cirrosi epatica di classe C, il che è insufficiente per trarre conclusioni sulla loro capacità metabolica.

Disturbi della funzionalità renale

In uno studio a dose singola con somministrazione orale di aripiprazolo, le proprietà farmacocinetiche di aripiprazolo e deidro-aripiprazolo sono risultate simili nei pazienti con malattia renale grave e nei soggetti sani giovani.

Pazienti anziani

Dopo la somministrazione orale di aripiprazolo, non si riscontrano differenze nella farmacocinetica dell'aripiprazolo tra soggetti adulti sani più anziani e più giovani. Analogamente, l'analisi farmacocinetica di popolazione dell'aripiprazolo nei pazienti schizofrenici non ha mostrato effetti dipendenti dall'età.

Polimorfismi genetici

Metabolizzatori lenti per il CYP2D6

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, la concentrazione plasmatica di aripiprazolo è circa 2 volte superiore nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 rispetto ai metabolizzatori normali del CYP2D6 (per le istruzioni di dosaggio vedere Posologia/impiego).

Dati preclinici

Il profilo tossicologico dell'aripiprazolo somministrato agli animali da esperimento tramite iniezione intramuscolare è generalmente simile a quello osservabile dopo la somministrazione orale a livelli plasmatici comparabili. Tuttavia, con un'iniezione intramuscolare, è stata osservata una risposta infiammatoria in sede di iniezione, costituita da infiammazione granulomatosa, focolai (depositi di principio attivo), infiltrati cellulari, edema (gonfiore) e, nelle scimmie, fibrosi. Questi effetti sono gradualmente scomparsi in seguito all'interruzione della somministrazione.

Sulla base degli studi convenzionali sulla farmacologia di sicurezza, sulla tossicità a dosi ripetute, sulla tossicità riproduttiva e dello sviluppo, sulla genotossicità e sul potenziale cancerogeno di aripiprazolo somministrato per via orale, i dati preclinici sulla sicurezza non hanno indicato particolari rischi per l'uomo.

Aripiprazolo somministrato per via orale

Per l'aripiprazolo somministrato per via orale, sono stati osservati effetti tossicologicamente significativi solo a dosi o esposizioni che superavano nettamente la dose o l'esposizione massima nell'uomo, il che significa che sono di rilevanza limitata o nulla ai fini dell'uso clinico. Gli effetti comprendono: tossicità adrenocorticale dose-dipendente nei ratti dopo 104 settimane di somministrazione orale a circa 3-10 volte l'AUC media allo stato stazionario alla dose massima raccomandata per l'uomo, e un aumento dei carcinomi adrenocorticali e degli adenomi/carcinomi adrenocorticali combinati in femmine di ratto a circa 10 volte l'AUC media allo stato stazionario, alla dose massima raccomandata per l'uomo. La massima esposizione in femmine di ratto che non ha indotto un tumore è stata circa 7 volte superiore all'esposizione umana alla dose raccomandata.

Inoltre, è stata osservata colelitiasi come risultato della precipitazione di solfoconiugati degli idrossimetaboliti dell'aripiprazolo nella bile delle scimmie dopo somministrazione orale ripetuta da 25 mg/kg/die fino a 125 mg/kg/die o circa 16-81 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in mg/m2.

Tuttavia, le concentrazioni dei solfoconiugati dell'idrossi-aripiprazolo riscontrate nella bile umana alla dose massima raccomandata di 30 mg/die non superano il 6% delle concentrazioni biliari riscontrate nelle scimmie nello studio di 39 settimane e sono risultate ben al di sotto dei limiti di solubilità in vitro (6%).

In studi a dosi ripetute su ratti e cani giovani, il profilo di tossicità dell'aripiprazolo è risultato paragonabile a quello osservato negli animali adulti, senza alcuna evidenza di neurotossicità o di effetti avversi sullo sviluppo.

Sulla base dei risultati della serie completa di studi standard di genotossicità, l'aripiprazolo è stato classificato come non genotossico nell'uomo. L'aripiprazolo non ha avuto effetti sulla fertilità negli studi sulla tossicità riproduttiva.

Nei ratti sono stati osservati effetti tossici sullo sviluppo, tra cui un ritardo nell'ossificazione fetale dose-dipendente e possibili effetti teratogeni, dopo dosi che hanno portato a esposizioni sub-terapeutiche (in base all'AUC). Nei conigli, questi stessi effetti sono stati osservati in seguito a dosi che hanno comportato un'esposizione di circa 3 e 11 volte l'AUC media allo stato stazionario alla dose clinica massima raccomandata. Si è inoltre osservata tossicità materna entro lo stesso intervallo di dosi in cui sono stati riscontrati anche effetti tossici sullo sviluppo.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Il medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento può essere utilizzato solo fino alla data indicata come «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a 15°- 30°C, non congelare.

Dal punto di vista microbiologico, il medicamento deve essere somministrato immediatamente dopo aver preparato la siringa per l'iniezione. Le siringhe da iniezione già preparate e che non possono essere somministrate immediatamente non devono più essere utilizzate.

Misure speciali per lo smaltimento di un medicamento usato o dei suoi materiali di scarto

I medicamenti o i materiali di scarto non utilizzati devono essere smaltiti in conformità alle disposizioni vigenti

Indicazioni per la manipolazione

Picchiettare la siringa almeno 10 volte sulla mano. Successivamente agitare vigorosamente la siringa per almeno 10 secondi.

Somministrazione nel muscolo gluteo

Per l'iniezione nel muscolo gluteo si raccomanda l'uso di un ago di sicurezza sterile da 38 mm (1,5 pollici) e calibro 22; nei pazienti obesi (indice di massa corporea > 28 kg/m2) deve essere utilizzato una ago di sicurezza sterile da 51 mm (2 pollici) e calibro 21.

Contenuto del kit

Assicurarsi che siano disponibili i seguenti componenti:

·Una siringa preriempita contenente Abilify Asimtufii 960 mg o 720 mg Sospensione iniettabile e due aghi di sicurezza.

·Un ago sterile da 38 mm (1,5 pollici) di calibro 22 con attacco nero.

·Un ago sterile da 51 mm (2 pollici) di calibro 21 con attacco verde.

Preparazione per l'iniezione

·Estrarre la siringa dalla confezione.

·Picchiettare la siringa almeno 10 volte sulla mano.

·Dopo aver picchiettato, agitare vigorosamente la siringa per almeno 10 secondi.

Scegliere l'ago adeguato

Può essere somministrato solo nei muscoli glutei.

La scelta dell'ago dipende dalla corporatura del paziente.

Applicazione dell'ago

·Girare e togliere il cappuccio di chiusura della siringa preriempita.

·Tenendo l'estremità inferiore dell'ago, spingere per assicurarsi che questo sia saldamente fissato nel dispositivo di sicurezza, quindi ruotare delicatamente in senso orario finché l'ago non risulta SALDAMENTE inserito.

Espulsione dell'aria

·Una volta pronti per somministrare l'iniezione, tenere la siringa in verticale verso l'alto e rimuovere il cappuccio dell'ago tirandolo direttamente verso l'alto. Il cappuccio dell'ago non deve essere ruotato, per non staccarlo  dalla siringa.

·Spingere lentamente lo stantuffo verso l'alto per espellere l'aria, continuando finché la sospensione non riempie la base dell'ago.

·Dopo aver rimosso l'aria dalla siringa, è necessario somministrare immediatamente l'iniezione.

Iniezione della dose

·Iniettare lentamente l'intero contenuto per via intramuscolare nel muscolo gluteo del paziente. La somministrazione non deve avvenire per altre vie.

·Non massaggiare la sede di iniezione.

·Ricordarsi di alternare le sedi di iniezione tra i due muscoli glutei.

·Se si inizia con due iniezioni, queste devono essere praticate in due muscoli glutei diversi. Le due iniezioni NON DEVONO essere effettuate insieme nello stesso muscolo gluteo.

·Verificare l'eventuale presenza di segni o sintomi di una somministrazione endovenosa accidentale.

Smaltimento

·Dopo l'iniezione, inserire il dispositivo di sicurezza dell'ago premendolo su una superficie dura in modo che questo copra la cannula e scatti in posizione.

·Smaltire immediatamente la siringa e l'ago usati in un contenitore idoneo a oggetti taglienti.

·Non conservare gli aghi inutilizzati per un uso futuro.

Numero dell'omologazione

69793 (Swissmedic)

Confezioni

Abilify Asimtufii 960 mg Sospensione a iniezione di deposito in siringa preriempita [B]

Ogni confezione da 960 mg contiene una siringa preriempita e due aghi di sicurezza sterili: uno da 38 mm (1,5 pollici) calibro 22 e uno da 51 mm (2 pollici) calibro 21.

Abilify Asimtufii 720 mg Sospensione a iniezione di deposito in siringa preriempita [B]

Ogni confezione da 720 mg contiene una siringa preriempita e due aghi di sicurezza sterili: uno da 38 mm (1,5 pollici) calibro 22 e uno da 51 mm (2 pollici) calibro 21.

Titolare dell’omologazione

Lundbeck (Schweiz) AG, Opfikon

Stato dell'informazione

Gennaio 2025

24062025FI