Crilomus^®

Sandoz Pharmaceuticals AG

Composizione

Principi attivi

Tacrolimus

Sostanze ausiliarie

0,5 mg, 1 mg und 5 mg: Lactosum, excipiens pro capsula.

0,75 mg und 2 mg: Lactosum, color.: E133, excipiens pro capsula.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule: 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg, 2 mg e 5 mg.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Profilassi del rigetto di trapianti allogenici di fegato o rene.

Trattamento di reazioni da rigetto dopo trapianto del fegato.

Profilassi del rigetto di trapianti allogenici del cuore in combinazione con azatioprina e steroidi o in combinazione con mofetil micofenolato e steroidi.

Trattamento di rigetti di trapianto che non rispondono ad altre comuni terapie immunosoppressive in adulti e bambini.

Posologia/Impiego

Indicazioni generali per la somministrazione di Crilomus

I dosaggi consigliati di seguito per la somministrazione orale di Crilomus devono essere adeguati ai bisogni individuali di ogni paziente sulla base del livello ematico.

L'analisi degli studi clinici ha indicato che la maggior parte dei pazienti viene trattata con successo se il livello ematico di tacrolimus non supera i 20 ng/ml. Al momento dell'interpretazione del livello ematico bisogna considerare lo stato clinico del paziente (cfr. anche «Suggerimenti riguardo il livello ematico»).

Di solito si inizia con la somministrazione di Crilomus per via orale. Se necessario, è possibile miscelare il contenuto delle capsule con acqua e somministrare la terapia per mezzo di un sondino naso-gastrico. Non è possibile indicare alcuna limitazione della durata del trattamento.

Non appena lo stato del paziente lo permette, passare dalla somministrazione endovenosa al trattamento per via orale.

Crilomus viene normalmente combinato con altri immunosoppressivi. Il dosaggio di Crilomus dipende dal trattamento immunosoppressivo selezionato.

In caso di passaggio a una formulazione alternativa, effettuare un monitoraggio farmacologico terapeutico e il relativo adeguamento della dose al fine di garantire la costanza del livello di efficacia.

Suggerimenti d'uso

Si consiglia di suddividere la dose in 2 somministrazioni giornaliere (mattina e sera). Le capsule vanno assunte con un po' di liquido, preferibilmente acqua.

Per ragioni di natura farmacocinetica, le capsule vanno assunte a stomaco vuoto (1 ora prima o 2−3 ore dopo un pasto) per permettere un assorbimento massimo (cfr. «Farmacocinetica»).

Trapianto di fegato

Immunosoppressione primaria negli adulti

Avviare la somministrazione di Crilomus per os con una dose iniziale di 0,3 mg/kg/giorno, suddivisa in due dosi singole; si consiglia di iniziare il trattamento 12 ore dopo la fine dell'intervento chirurgico.

Se Crilomus non può essere somministrato per os a causa dello stato clinico del paziente, avviare il trattamento con un preparato di tacrolimus diverso sotto forma di infusione endovenosa continua con un dosaggio di 0,01−0,05 mg/kg/24 ore.

Immunosoppressione primaria in pediatria

Avviare il trattamento con una somministrazione orale di 0,30 mg/kg/giorno, suddiviso in due dosi singole (mattina e sera). Se il trattamento per os non è possibile a causa dello stato clinico del paziente, somministrarlo per mezzo di infusione endovenosa continua con 0,05 mg/kg/24 ore.

Terapia di mantenimento, pazienti adulti e pediatrici

Durante la terapia di mantenimento di norma il dosaggio di Crilomus viene ridotto.

La dose di mantenimento va stabilita per ogni singolo paziente considerando il rischio di rigetto e la tollerabilità individuali.

In determinati casi, è possibile terminare la terapia immunosoppressiva di accompagnamento e continuare con la monoterapia a base di Crilomus. Lo stato del paziente può alterare la farmacocinetica di tacrolimus e può quindi rendere necessario un adeguamento della dose.

Per raggiungere livelli plasmatici simili in pediatria, di norma, sono necessarie dosi 1,5−2 volte maggiori a causa del metabolismo più attivo rispetto agli adulti.

Trattamento di reazioni da rigetto, pazienti adulti e pediatrici

Reazioni da rigetto sono state trattate con l'aumento delle dosi di Crilomus, con comedicazione a base di corticosteroidi e con somministrazione di breve durata di anticorpi monoclonali/policlonali. In caso di comparsa di sintomi tossici (effetti collaterali evidenti, a questo proposito cfr. «Effetti indesiderati») può essere necessario ridurre la dose di Crilomus.

Per il trattamento di reazioni da rigetto nei pazienti che non hanno risposto alla ciclosporina e per il passaggio a un trattamento con Crilomus si rimanda alla rubrica «Passaggio dal trattamento con ciclosporina a Crilomus».

Trapianto di rene

Immunosoppressione primaria negli adulti, con e senza trattamento iniziale con anticorpi

Per i pazienti senza trattamento iniziale con anticorpi avviare la terapia con Crilomus per os nelle prime 24 ore dopo l'intervento chirurgico con 0,30 mg/kg/giorno, suddivisi in due dosi singole (mattina e sera).

Nei pazienti con trattamento iniziale con anticorpi, si raccomanda una dose per os di 0,20 mg/kg/al giorno, suddivisi in due dosi singole (mattina e sera).

Se non è possibile avviare il trattamento per os a causa dello stato clinico del paziente, somministrarlo per mezzo di infusione endovenosa continua con 0,05−0,10 mg/kg/24 ore con un preparato di tacrolimus diverso.

Immunosoppressione primaria in pediatria

È possibile somministrare un trattamento pre-operatorio per os a un dosaggio di 0,15 mg/kg. In ambito post-operatorio si raccomanda un'infusione endovenosa continua di 0,075−0,100 mg/kg/24 ore con un preparato di tacrolimus diverso, fino a quando è possibile passare alla somministrazione per via orale. La dose orale ammonta a 0,30 mg/kg/giorno suddivisi in due dosi singole. La prima dose orale deve essere somministrata al più tardi 12 ore dopo la fine dell'infusione.

Terapia di mantenimento, pazienti adulti e pediatrici

Per mantenere in vita il paziente trapiantato è necessaria un'immunosoppressione costante con tacrolimus per os. La dose di mantenimento va stabilita individualmente per ogni paziente. Di solito può essere ridotta durante la terapia di mantenimento considerando il rischio di rigetto e la tollerabilità.

Per raggiungere livelli plasmatici simili, in generale i bambini necessitano di dosi 1,5−2 volte superiori rispetto agli adulti.

Trattamento di reazioni da rigetto, pazienti adulti e pediatrici

Nei pazienti con reazioni da rigetto che non rispondono alle comuni terapie immunosoppressive (ciclosporina: cfr. rubrica sotto) e che necessitano un trattamento con tacrolimus, la somministrazione di Crilomus viene avviata alla dose iniziale come raccomandato per la profilassi dei rigetti primari nei trapianti renali.

Se nei bambini si passa a Crilomus, la dose orale è di 0,30 mg/kg/giorno, suddivisi in 2 dosi singole.

Trapianto del cuore

Immunosoppressione primaria negli adulti, con e senza trattamento iniziale con anticorpi

·Crilomus può essere impiegato in combinazione con un trattamento di induzione degli anticorpi (che permette di ritardare la somministrazione di Crilomus) oppure, in pazienti con stato clinico stabile, senza un trattamento di induzione degli anticorpi.
Dopo il trattamento di induzione degli anticorpi, il trattamento orale con Crilomus inizia a un dosaggio di 0,075 mg/kg/giorno, suddivisi in due dosi singole (mattina e sera).
Il trattamento deve essere avviato al più tardi 5 giorni dopo il trapianto, non appena lo stato del paziente si è stabilizzato. Se lo stato clinico del paziente non permette una somministrazione per os, somministrare con un preparato di tacrolimus diverso sotto forma di infusione endovenosa costante a un dosaggio di 0,01−0,02 mg/kg/24 ore.

·È stata pubblicata un'altra strategia terapeutica nella quale tacrolimus veniva somministrato per os entro 12 ore dopo il trapianto. Questo approccio è limitato ai pazienti senza disturbi della funzionalità organica (ad es. insufficienza renale).

In questi casi, è stata assunta una dose orale di tacrolimus di 2−4 mg al giorno in combinazione con micofenolato mofetile e corticosteroidi oppure in combinazione con sirolimus e corticosteroidi.

Si sconsiglia la somministrazione concomitante di Crilomus con sirolimus e corticosteroidi in pazienti con precedente trapianto di cuore.

Immunosoppressione primaria nei bambini

Tacrolimus è stato impiegato in bambini sottoposti a trapianto con o senza terapia di induzione degli anticorpi. Nei bambini senza terapia di induzione degli anticorpi, il dosaggio raccomandato con un preparato di tacrolimus diverso per l'uso iniziale endovenoso è di 0,03−0,05 mg/kg/giorno sotto forma di infusione costante per 24 ore, al fine di raggiungere un livello ematico di tacrolimus di 15−25 ng/ml. Non appena lo stato clinico del paziente lo permette, passare al trattamento per via orale.

La dose orale iniziale è di 0,30 mg/kg/giorno e il trattamento va avviato 8−12 ore dopo la fine della terapia per via endovenosa.

Dopo il trattamento di induzione degli anticorpi, il trattamento orale con tacrolimus inizia a un dosaggio di 0,10−0,30 mg/kg/giorno, suddivisi in due dosi singole (ad es. mattina e sera).

Terapia di mantenimento, pazienti adulti e pediatrici

Di norma, nella fase post-trapianto, il dosaggio di Crilomus viene ridotto.

Il miglioramento dello stato clinico del paziente dopo il trapianto può alterare la farmacocinetica di tacrolimus e può quindi rendere necessario un ulteriore adeguamento della dose.

Trattamento di reazioni da rigetto, pazienti adulti e pediatrici

Per trattare reazioni da rigetto sono stati impiegati aumento della dose di tacrolimus, somministrazione di dosi supplementari di corticosteroidi e trattamento di breve durata con anticorpi monoclonali o policlonali.

Quando negli adulti si passa a Crilomus, il dosaggio orale iniziale è di 0,15 mg/kg/giorno, suddivisi in due dosi singole (ad es. mattina e sera).

Quando nei bambini si passa a Crilomus, il dosaggio orale iniziale è di 0,20−0,30 mg/kg/giorno, suddivisi in due dosi singole (ad es. mattina e sera).

Per ulteriori informazioni sul passaggio dalla ciclosporina a Crilomus si rimanda alla rubrica «Passaggio dal trattamento con ciclosporina a Crilomus».

Passaggio dal trattamento con ciclosporina a Crilomus

La somministrazione concomitante di ciclosporina e Crilomus può prolungare l'emivita della ciclosporina e peggiorare gli effetti tossici. Si raccomanda quindi particolare cautela in caso di passaggio dalla ciclosporina a Crilomus.

Crilomus può essere somministrato solo dopo il controllo del livello ematico della ciclosporina e dello stato clinico del paziente. Iniziare con la terapia a base di Crilomus nel giro di 12−24 ore dopo l'interruzione della ciclosporina. Avviare il trattamento con la dose iniziale orale come raccomandata per l'immunosoppressione primaria in caso di trapianto del fegato o del rene (sia negli adulti sia nei bambini).

Continuare il monitoraggio del livello ematico della ciclosporina durante il passaggio perché la clearance della ciclosporina può cambiare.

Riduzione della dose in gruppi di pazienti speciali

Pazienti con insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica si raccomanda una riduzione del dosaggio per mantenere il livello ematico all'interno del limite consigliato.

Pazienti con insufficienza renale

Siccome la farmacocinetica di tacrolimus non cambia in caso di insufficienza renale non è necessario ridurre la dose in pazienti con insufficienza renale. Per precauzione, controllare la funzionalità renale di questi pazienti per mezzo di misurazioni ripetute della creatinina sierica, della clearance della creatinina e della quantità di urine eliminata.

Pazienti anziani

Non ci sono indicazioni che confermano la necessità di un adeguamento della dose nei pazienti anziani.

Suggerimenti riguardo il livello ematico

Ci sono a disposizione diversi test immunologici per stabilire il livello ematico di tacrolimus, tra cui un saggio immunoenzimatico semi-automatico microparticellare (MEIA). I confronti delle concentrazioni dei valori individuali sulla base dei dati dalla letteratura specialistica vanno valutati con attenzione considerando i metodi utilizzati. Nella pratica clinica comune, i livelli ematici sono stabiliti utilizzando metodi che si basano sui test immunologici.

Controllare regolarmente il livello ematico minimo di tacrolimus nella prima fase post-operatoria. Se tacrolimus viene somministrato per os, misurare i valori ematici minimi circa 12 ore dopo la dose somministrata e immediatamente prima della dose successiva. La frequenza della misurazione dei livelli ematici dipende dalle necessità cliniche. In conseguenza della clearance ridotta di Crilomus, dopo modifica della dose è possibile che ci vogliano diversi giorni finché il cambiamento è rilevabile nel livello ematico.

Nella fase subito successiva al trapianto, misurare i livelli ematici minimi circa due volte a settimana poi, durante la terapia di mantenimento, misurarli a intervalli regolari. Tali livelli devono essere controllati anche dopo un adeguamento della dose, un cambiamento della medicazione immunosoppressiva o in caso di somministrazione concomitante di farmaci che potrebbero modificare i livelli di tacrolimus (cfr. «Interazioni»).

Nella pratica clinica, i valori ematici minimi della fase post-operatoria in pazienti con trapianto del fegato si attestano di norma a 5−20 ng/ml e in pazienti con trapianto del rene a 10−20 ng/ml. Dopo di che, tali livelli si attestano a 5−15 ng/ml per tutti e tre i gruppi di pazienti. I fattori più importanti per stabilire la dose sono l'indicazione clinica di rigetto del trapianto e la tollerabilità individuale di ogni paziente.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota a tacrolimus o ad altri macrolidi nonché alle sostanze ausiliarie delle capsule in caso di somministrazione orale.

Avvertenze e misure precauzionali

Drug monitoring e supervisione clinica

Il trattamento con Crilomus richiede un'assistenza accurata del paziente presso una clinica con personale appositamente formato, laboratorio adeguato e risorse mediche corrispondenti. La prescrizione del farmaco ed eventuali modifiche della terapia devono essere fatte esclusivamente da medici con esperienza in terapie immunosoppressive e pazienti trapiantati.

I dosaggi somministrati e la determinazione del livello ematico possono essere stabiliti solo dalla clinica che ha effettuato il trapianto responsabile del paziente. In caso di un livello ematico che superi i 20 ng/ml in modo costante, sussiste una maggiore probabilità di sviluppare effetti indesiderati (cfr. «Interazioni» e «Effetti indesiderati»).

Il paziente deve essere visitato a fondo regolarmente, soprattutto nei primi mesi dopo l'intervento.

È necessario effettuare di routine un controllo regolare dei seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, stato neurologico e oftalmologico, glicemia, potassio e altri elettroliti nel sangue, funzionalità epatica e renale, emocromo e stato di coagulazione, proteine plasmatiche. In caso di alterazione clinicamente rilevante di questi parametri, verificare i dosaggi di tacrolimus.

Effettuare frequenti controlli della funzionalità renale, soprattutto il controllo della quantità di urina eliminata nei primi giorni dopo il trapianto. Se necessario, adeguare la dose.

Le formulazioni orali di tacrolimus non sono intercambiabili senza supervisione clinica. Sono stati osservati errori d'uso, tra cui sostituzioni involontarie, non supervisionate da un medico o dovute a distrazione di formulazioni di tacrolimus a rilascio immediato con formulazioni di tacrolimus a rilascio ritardato e viceversa, ovvero tra formulazioni di tacrolimus con rilascio simile. Ciò ha portato a gravi effetti collaterali, compreso rigetto dell'organo trapiantato e altri effetti collaterali che si possono verificare in seguito alla sovraesposizione o sottoesposizione a tacrolimus. I pazienti devono assumere sempre la stessa formulazione di tacrolimus e il corrispondente dosaggio giornaliero; cambiamenti di formulazione o del regime terapeutico vanno eseguiti sotto stretto controllo di un medico esperto di trapianti. Dopo il passaggio a una formulazione alternativa è necessario eseguire uno stretto monitoraggio terapeutico del medicamento e adeguamenti della dose, al fine di garantire il mantenimento di un'esposizione sistemica simile.

Se tacrolimus viene combinato con sostanze con un potenziale d'interazione – inibitori del CYP3A4 particolarmente forti (come ad es. telaprevir, boceprevir, ritonavir, chetoconazolo, voriconazolo, telitromicina, itraconazolo o claritromicina) o induttori del CYP3A4 (come ad es. rifampicina, rifabutina) – monitorare i livelli ematici di tacrolimus per adeguare la dose di tacrolimus se necessario al fine di mantenere una concentrazione ematica paragonabile di tacrolimus. È possibile che in singoli pazienti si rendano necessarie importanti riduzioni della dose >90%, soprattutto in caso di somministrazione di telaprevir. In caso di somministrazione concomitante con inibitori del CYP3A4, nei primi giorni di utilizzo concomitante si consiglia fortemente una sorveglianza precoce e frequente, continua, dei livelli di tacrolimus nel sangue. Altrettanto fortemente si consiglia di monitorare la funzione renale nonché di osservare il paziente per eventuale insorgenza di QT lungo all'elettrocardiogramma e altri effetti collaterali (vedere paragrafo «Interazioni»).

Evitare la somministrazione concomitante di ciclosporina (cfr. «Interazioni»).

In pazienti con trapianto renale stabile, trattati con ciclosporina e micofenolato mofetile (due volte al giorno 1 g) e passati dal trattamento con ciclosporina a quello con tacrolimus è stato osservato un aumento di ca. il 30% dell'AUC del livello plasmatico dell'acido micofenolico (MPA) nonché un calo di ca. il 20% dell'AUC del livello plasmatico del glucuronide MPA (MPAG). Il C_max dell'MPA è rimasto invariato, mentre il C_max dell'MPAG è sceso circa del 20%. In caso di passaggio dalla combinazione ciclosporina + micofenolato mofetile alla combinazione tacrolimus + micofeonlato mofetile è necessario stabilire i livelli di acido micofenolico ed, eventualmente, adeguare il dosaggio del micofenolato mofetile.

A causa di un possibile rischio di interazione, durante l'assunzione di Crilomus evitare rimedi vegetali a base di iperico (Hypericum perforatum) o altri preparati vegetali, poiché possono provocare un calo della concentrazione ematica di tacrolimus e una riduzione della sua efficacia clinica o anche un aumento del livello ematico di tacrolimus e una possibile intossicazione dal principio attivo (v. rubrica «Interazioni»).

Glicoproteina-P

Si deve usare cautela quando tacrolimus è somministrato in concomitanza con farmaci che inibiscono la glicoproteina-P, in quanto può verificarsi un aumento dei livelli di tacrolimus. I livelli di tacrolimus nel sangue intero e le condizioni cliniche del paziente devono essere monitorati attentamente. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose di tacrolimus (v. «Interazioni»).

Patologie gastrointestinali

Nei pazienti trattati con una terapia a base di tacrolimus sono state segnalate perforazioni gastrointestinali. Tutti i casi segnalati sono stati considerati complicazioni dell'intervento chirurgico di trapianto oppure includevano ulteriori infezioni, diverticolite o neoplasie maligne. Poiché una perforazione gastrointestinale può essere fatale, occorre adottare tempestivamente le misure mediche e chirurgiche adeguate.

Nei pazienti con diarrea, è necessario procedere a un monitoraggio particolarmente accurato delle concentrazioni ematiche di tacrolimus, in quanto in tali circostanze i livelli ematici di tacrolimus possono essere soggetti a considerevoli oscillazioni.

Patologie cardiache

Raramente sono state segnalate miocardiopatie e ipertrofie ventricolari e del setto. La maggior parte di questi casi è risultata reversibile e osservata nei bambini in cui i livelli ematici di tacrolimus erano ben al di sopra dei valori massimi raccomandati.

Altri fattori che possono aumentare il rischio di questi stati patologici erano ad es.: patologie cardiache preesistenti, assunzione di corticosteroidi, ipertensione, insufficienza epatica o renale, infezioni e ritenzione di liquidi, edema. A seconda dell'entità del rischio è necessario monitorare i pazienti, in particolare bambini piccoli e pazienti con forte immunosoppressione, prima e dopo il trattamento per mezzo di ecocardiografia o ECG (ad es. dopo 3 mesi e poi dopo 9−12 mesi). In caso di anomalie, considerare la riduzione della dose di Crilomus o il passaggio a un altro immunosoppressore.

Prolungamento dell'intervallo QT

Il tacrolimus può prolungare l'intervallo QT e causare torsioni di punta. Si raccomanda prudenza nei pazienti con fattori di rischio di prolungamento dell'intervallo QT, compresi i pazienti con prolungamento del QT nell'anamnesi personale o familiare, cardiopatia congestizia, bradiaritmie e squilibrio elettrolitico. Applicare cautela anche nei pazienti con diagnosi esistente o sospetta di sindrome congenita del QT lungo, prolungamento del QT ereditario o in caso di somministrazione concomitante di medicamenti che prolungano l'intervallo QT, provocano squilibri a livello degli elettroliti o che aumentano l'esposizione al tacrolimus.

Malattie linfoproliferative e neoplasie maligne

Ci sono state segnalazioni di pazienti trattati con tacrolimus che hanno sviluppato disturbi linfoproliferativi associati al virus di Epstein-Barr (EBV) e altri tumori, compreso cancro della cute e sarcoma di Kaposi (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei pazienti che assumono tacrolimus e altri immunosoppressivi, questo fenomeno può essere ascritto a un'eccessiva immunosoppressione prima dell'inizio della nuova terapia. I pazienti che hanno ricevuto tacrolimus come trattamento di emergenza non devono ricevere un'altra terapia antilinfociti in concomitanza. I bambini molto piccoli, sieronegativi per l'EVB, hanno un rischio maggiore di sviluppare disturbi linfoproliferativi. È quindi importante, prima dell'inizio del trattamento di questo gruppo di pazienti, analizzare la sierologia dell'EBV e monitorare attentamente i pazienti durante la terapia.

Nei pazienti trattati con tacrolimus sono stati segnalati casi di sarcoma di Kaposi, compresi casi con forme aggressive della malattia ed esiti letali. In alcuni casi, dopo la riduzione dell'intensità dell'immunosoppressione è stata osservata la regressione del sarcoma di Kaposi.

Come con altri medicinali immunosoppressivi, a causa del potenziale rischio di alterazioni cutanee maligne, i pazienti che si espongono per lungo tempo al sole o ai raggi UV devono proteggersi con misure adeguate e un elevato fattore di protezione.

Come nel caso di altri potenti medicinali immunosoppressivi, non è noto il rischio di un tumore di derivazione secondaria.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Nei pazienti in trattamento con tacrolimus è stato segnalato lo sviluppo di una sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Se in pazienti che assumono tacrolimus insorgono sintomi di PRES come cefalea, stato di coscienza alterato, crampi e disturbi alla vista, effettuare un'indagine radiologica (ad es. RM). In caso di conferma di PRES, si consiglia di procedere a un controllo terapeutico adeguato della pressione arteriosa e di interrompere immediatamente il trattamento sistemico con tacrolimus. La maggior parte dei pazienti si riprende completamente dopo che sono state avviate le misure adatte.

Aplasia eritroide pura (PRCA, eritroblastopenia)

Nei pazienti che hanno ricevuto una terapia con tacrolimus, sono stati segnalati casi di aplasia eritroide pura (PRCA, eritroblastopenia). Tutti i pazienti hanno segnalato fattori di rischio per una PRCA, quali infezione da parvovirus B19, nonché patologie sottostanti o medicamenti concomitanti associati alla PRCA.

Infezioni, infezioni opportunistiche

I pazienti trattati con terapia immunosoppressiva, compresa la terapia con Crilomus, hanno un rischio maggiore di contrarre infezioni opportunistiche (con batteri, funghi, virus e altri organismi monocellulari). Tra queste infezioni rientrano l'infezione da CMV, la nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC. Tali infezioni risultano spesso correlate a un'immunosoppressione totale elevata e possono generare condizioni gravi o fatali che il medico deve valutare in sede di diagnosi differenziale nei pazienti immunosoppressi con funzionalità renale deteriorata o con sintomi neurologici.

Nefrotossicità

A causa del suo effetto vasocostrittivo sui vasi renali, della tubulopatia tossica e degli effetti tubulointerstiziali, tacrolimus può causare una compromissione della funzione renale acuta e cronica (insufficienza renale) nei pazienti trapiantati. L'insufficienza renale acuta può causare un aumento della creatinina sierica, iperkaliemia, riduzione dell'escrezione di urea e iperuricemia ed è generalmente reversibile. L'insufficienza renale cronica è caratterizzata da progressivi disturbi della funzionalità renale, aumento dell'urea nel sangue e proteinuria. I pazienti con funzionalità renale limitata devono essere attentamente monitorati per consentire l'adeguamento del dosaggio di tacrolimus. Potrebbe essere necessario ridurre o interrompere temporaneamente la dose. L'insufficienza renale acuta non trattata può progredire in insufficienza renale cronica.

L'impiego concomitante di tacrolimus con altri medicamenti nefrotossici noti può portare a un aumento della nefrotossicità. Se si rende necessario l'impiego concomitante di tacrolimus con altri medicamenti nefrotossici noti, è necessario monitorare frequentemente la funzione renale e la concentrazione di tacrolimus nel sangue. Gli aggiustamenti della dose di tacrolimus e/o dei medicamenti concomitanti devono essere presi in considerazione all'inizio, durante il trattamento concomitante e in caso di interruzione di tali medicamenti concomitanti (v. rubrica «Interazioni»).

Vaccinazioni

Durante il trattamento con tacrolimus è possibile che le vaccinazioni siano meno efficaci e i vaccini vivi attenuati sono da evitare completamente.

Patologie dell'occhio

In pazienti trattati con tacrolimus, sono state riportate patologie dell'occhio, talvolta progredite fino alla perdita della vista. Alcuni casi sono stati risolti con il passaggio ad immunosoppressione alternativa. I pazienti devono essere avvisati di segnalare cambiamenti nell'acuità visiva, cambiamenti nella visione dei colori, visione offuscata, o difetti del campo visivo, e in casi di questo genere, è raccomandata una valutazione tempestiva da parte di un oculista, se appropriato.

Microangiopatia trombotica (TMA) (incluse sindrome emolitico-uremica (SEU) e porpora trombotica trombocitopenica [TTP])

Le microangiopatie trombotiche possono avere eziologia multifattoriale. I fattori di rischio per la TMA che possono manifestarsi nei pazienti sottoposti a trapianto includono infezioni gravi, malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD), mismatch dell'antigene leucocitario umano (HLA), uso di inibitori della calcineurina e inibitori di mTOR (mammalian target of rapamycin). Questi fattori di rischio, da soli o come effetto combinato, possono contribuire al rischio di TMA.

L'impiego concomitante di tacrolimus e di inibitori di mTOR può contribuire al rischio di una TMA.

Intollerabilità

Le capsule di Crilomus contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Interazioni in ambito del metabolismo

Crilomus è metabolizzato prevalentemente dall'isoenzima del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) nel fegato. Il concomitante impiego di medicamenti (o sostanze vegetali), noti come inibitori o induttori del CYP3A4, può influire sul metabolismo di tacrolimus e, di conseguenza, aumentare o diminuire i valori ematici di tacrolimus.

Si raccomanda vivamente di monitorare da vicino il livello ematico di tacrolimus nonché l'intervallo QT (con ECG), la funzionalità renale e indicazioni di altri effetti collaterali in caso di somministrazione concomitante di sostanze che modificano il metabolismo del CYP3A4 o che possono altrimenti influenzare il livello ematico di tacrolimus, e di adeguare o sospendere la dose di tacrolimus al fine di mantenere una concentrazione ematica paragonabile al principio attivo (v. rubrica «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nella pratica clinica, i farmaci di seguito elencati necessitano in quasi tutti i pazienti di un adeguamento della dose di tacrolimus:

Chetoconazolo, fluconazolo, itraconazolo, clotrimazolo, voriconazolo, isavuconazolo, eritromicina, josamicina, inibitori della proteasi dell'HIV (ad es. ritonavir, nelfinavir, saquinavir), inibitori della proteasi dell'HCV (ad es. telaprevir, boceprevir e la combinazione di ombitasvir e paritaprevir con ritonavir [per impiego con o senza dasabuvir]), l'agente virostatico anti-CMV letermovir, il potenziatore farmacocinetico cobicistat, gli inibitori delle tirosinchinasi nilotinib e imatinib, danazolo, amiodarone, etilnilestradiolo, omeprazolo, nefazodone, agonisti del calcio come diltiazem, nifedipina, nicardipina o agenti terapeutici vegetali (cinesi) che contengono estratti di Schisandra sphenanthera (conosciuta anche come «magnolia rampicante del sud» (ingl. southern magnolia vine) o «bacca dai cinque sapori» (ingl. southern five-flavour-berry)).

In caso di somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4 è possibile osservare un incremento molto rapido dei livelli di tacrolimus. Sono stati riportati casi di aumento molto rapido e consistente dei livelli di tacrolimus già dopo 1-3 giorni di utilizzo concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 come claritromicina e malgrado un'immediata riduzione della dose di tacrolimus. Pertanto si consiglia fortemente di monitorare precocemente, dunque nei primi giorni di utilizzo concomitante, spesso e di continuo i livelli di tacrolimus nel sangue, sorvegliare la funzione renale e osservare i pazienti per l'eventuale insorgenza di QT lungo all'elettrocardiogramma e altri effetti collaterali.

Anche il succo di pompelmo può aumentare il livello ematico di tacrolimus inibendo l'attività del CYP3A4.

Lansoprazolo e ciclosporina possono potenzialmente inibire il metabolismo di tacrolimus mediato dal CYP3A4 e quindi aumentare la concentrazione nel sangue intero di tacrolimus.

Secondo studi in vitro, i seguenti inibitori del CYP3A4 inibiscono il metabolismo del tacrolimus: bromocriptina, cortisone, dapsone, ergotamina, gestodene, lidocaina, mefenitoina, miconazolo, midazolam, nilvapidina, noretindrone, chinidina, tamoxifene, triacetiloleandomicina e verapamil.

Inibitori del CYP3A4 possono causare un aumento del livello ematico di tacrolimus. Gli induttori del CYP3A4 di seguito indicati possono causare una riduzione del livello ematico di tacrolimus: rifampicina, fenobarbital, fenitoina, preparati a base di iperico, carbamazepina, metamizolo e isoniazide.

Con il metilprednisolone sono stati segnalati casi in cui i livelli ematici di tacrolimus sono aumentati o diminuiti.

Altre interazioni che portano potenzialmente a un cambiamento dei livelli ematici di tacrolimus

Cannabidiolo (inibitore della P-gp): Sono stati segnalati aumenti dei livelli ematici di tacrolimus in caso di uso concomitante di tacrolimus con cannabidiolo. Ciò può essere dovuto all'inibizione della glicoproteina-P intestinale, con conseguente aumento della biodisponibilità di tacrolimus.

Tacrolimus e cannabidiolo devono essere cosomministrati con cautela, monitorando attentamente gli effetti indesiderati. Monitorare le concentrazionidi tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, aggiustarne la dose (v. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

La caspofungina ha dimostrato di ridurre i livelli ematici di tacrolimus. Il meccanismo di interazione non è noto.

L'effetto di un medicamento antivirale con meccanismo d'azione diretto (DAA): nel corso della terapia con DAA è possibile che si producano effetti sulla farmacocinetica di tacrolimus con alterazioni della funzione epatica, correlata alla clearance del virus dell'epatite C. Per garantire la continuità dell'efficacia e della sicurezza si invita a una stretta sorveglianza e possibili adeguamenti della dose di tacrolimus.

A causa del suo forte legame proteico, tacrolimus può interagire con sostanze note per la loro affinità alle proteine plasmatiche, come FANS, anticoagulanti orali o antidiabetici orali.

Altre possibili interazioni che possono portare a una maggiore esposizione sistemica al tacrolimus sono possibili con i procinetici come metoclopramide e cisapride, cimetidina e idrossido di alluminio e magnesio.

Effetti di tacrolimus sul metabolismo di altri medicinali

L'impiego concomitante di tacrolimus insieme a sostanze con metabolismo CYP3A4-dipendente, può influenzarne il metabolismo (cortisone, testosterone) poiché tacrolimus ha un forte effetto inibitorio sul metabolismo CYP3A4-dipendente.

Tacrolimus può anche aumentare il livello ematico della fenitoina.

Siccome il tacrolimus può alterare il metabolismo dei contraccettivi steroidei, selezionare i metodi contraccettivi con la necessaria cautela.

In esperimenti condotti sugli animali è stato dimostrato che tacrolimus riduce la clearance del pentobarbital e del fenazone prolungandone di conseguenza l'emivita.

Micofenolato mofetile. Si deve usare cautela quando nella terapia combinata si passa da ciclosporina, che interferisce con il ricircolo enteroepatico dell'acido micofenolico, a tacrolimus, che è privo di questo effetto, poiché ciò potrebbe causare cambiamenti nell'esposizione all'acido micofenolico. I medicinali che interferiscono con il circolo enteroepatico dell'acido micofenolico hanno il potenziale di ridurre i livelli plasmatici e l'efficacia dell'acido micofenolico. Il monitoraggio terapeutico dell'acido micofenolico può essere appropriato quando si passa dalla ciclosporina a tacrolimus o viceversa.

Interazioni farmacodinamiche (effetti sinergici)

Si raccomanda particolare cautela nei pazienti trattati con Crilomus in combinazione con principi attivi con nota nefrotossicità o neurotossicità poiché questi effetti possono aumentare. Ciò riguarda aminoglicosidi, vancomicina, cotrimossazolo, FANS, inibitori della girasi, ganciclovir e aciclovir. È stata segnalata una maggiore nefrotossicità alla somministrazione di amfotericina B o ibuprofene in combinazione con tacrolimus.

È stata inoltre segnalata un'emivita prolungata della ciclosporina in caso di somministrazione concomitante con tacrolimus. Inoltre, possono comparire effetti sinergici/additivi nefrotossici. Si sconsiglia quindi di somministrare la combinazione ciclosporina + tacrolimus; prestare particolare attenzione in caso di somministrazione di tacrolimus a pazienti precedentemente trattati con ciclosporina.

Siccome tacrolimus può provocare un'iperkaliemia o peggiorare un disturbo preesistente, si raccomanda di evitare l'assunzione di dosi elevate di potassio o di diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, triamterene, spironolattone, ecc.).

Altre possibili interazioni

Gli immunosoppressivi possono ridurre la risposta alle vaccinazioni e vaccinazioni effettuate durante il trattamento con tacrolimus possono risultare meno efficaci. Evitare l'uso di vaccini vivi attenuati.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

I dati rilevati sugli esseri umani dimostrano che tacrolimus può attraversare la parete placentare. In caso si rendesse necessario un trattamento, la somministrazione di tacrolimus a una donna incinta va considerata solo se non esiste un'alternativa sicura e i vantaggi previsti giustificano il possibile rischio per il feto. In caso di un'esposizione in utero si raccomanda il monitoraggio del neonato per stabilire la presenza di possibili effetti collaterali di tacrolimus (prevalentemente in termini di effetti a livello dei reni). Nei neonati è stato osservato un rischio di iperkaliemia a normalizzazione spontanea.

Risultati di uno studio non interventistico post-autorizzativo sulla sicurezza in uno studio post-autorizzativo sulla sicurezza sono state analizzate 2 905 gravidanze incluse nel registro Transplant Pregnancy Registry International (TPRI, Registro internazionale di trapianti in gravidanza) per valutare gli esiti della gravidanza in donne trattate con tacrolimus (383 gravidanze riportate prospetticamente, in particolare 247 pazienti con trapianto di rene e 136 pazienti con trapianto di fegato) e in donne trattate con altri immunosoppressori (59 gravidanze riportate prospetticamente). Sulla base di dati limitati (289 gravidanze riportate prospetticamente con esposizione a tacrolimus nel primo trimestre), i risultati dello studio non hanno indicato un maggior rischio di malformazioni importanti. Tra le donne trattate con tacrolimus rispetto a quelle trattate con immunosoppressori alternativi si è osservata una prevalenza più elevata di aborto spontaneo. Tra le pazienti riceventi un trapianto di rene si è osservata una prevalenza più elevata di pre-eclampsia nelle donne che sono state trattate con tacrolimus. Tra le pazienti riceventi un trapianto di rene e un trapianto di fegato esposte a tacrolimus, il 45%-55% dei nati vivi era prematuro, con un 75%-85% avente un peso alla nascita nella norma per l'età gestazionale. Risultati analoghi sono stati osservati per altri immunosoppressori. Le conclusioni sono ostacolate da una limitata disponibilità di evidenze.

Nei ratti e nei conigli sono stati osservati effetti tossici a livello embrionale e fetale a dosaggi tossici per la madre (v. «Dati preclinici»).

Allattamento

Studi condotti sugli animali e le donne hanno dimostrato che il tacrolimus passa nel latte materno. Siccome non è possibile escludere effetti sul neonato, le madri che assumono tacrolimus non devono allattare.

Fertilità

Nei ratti, la somministrazione di tacrolimus altera la fertilità dei soggetti di sesso maschile (v. rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Il tacrolimus può causare disturbi visivi e neurologici.

I pazienti trattati con Crilomus e che soffrono di tali sintomi non devono condurre veicoli né impiegare macchine pericolose.

Il consumo di alcol potenzia tali effetti.

Effetti indesiderati

A causa della patologia preesistente del paziente e del trattamento concomitante con diversi medicamenti, è spesso impossibile determinare il profilo degli effetti indesiderati degli immunosoppressori.

La maggior parte degli effetti collaterali elencati di seguito è reversibile e/o risponde a una diminuzione della dose. La somministrazione orale pare causare meno effetti indesiderati rispetto a quella per via endovenosa.

Gli effetti indesiderati sono ordinati per classe di organi e frequenza decrescente: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100; <1/10), non comune (≥1/1'000; <1/100), raro (≥1/10'000; <1/1'000), molto raro (<1/10'000), non nota (frequenza non stimabile sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Analogamente ad altri immunosoppressori ad alta efficacia, nei pazienti trattati con tacrolimus si riscontra un aumento della frequenza di infezioni (virali, batteriche, micotiche, protozoiche). È possibile che si verifichi un peggioramento di infezioni preesistenti. Le infezioni possono manifestarsi a livello locale o sistemico.

In pazienti trattati con terapia immunosoppressiva sono stati segnalati casi di infezione da CMV, di nefropatia associata al virus BK e di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC, compresa la terapia con tacrolimus.

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)

Nei pazienti trattati con immunosoppressori, sussiste un rischio maggiore di neoplasie. Sono stati segnalati neoplasmi benigni o maligni, tra cui patologie linfoproliferative da EBV, neoplasie cutanee e sarcoma di Kaposi, in relazione al trattamento con tacrolimus.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosi, valori anormali degli eritrociti.

Non comune: disturbi della coagulazione, microangiopatia trombotica, pancitopenia, neutropenia, valori anormali della coagulazione e sanguinamento.

Raro: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia.

Non nota: aplasia eritroide pura (eritroblastopenia), agranulocitosi, anemia emolitica, neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario

Con l'uso di tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche e anafilattoidi (v. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie endocrine

Raro: irsutismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: stati iperglicemici (15%), diabete mellito (12%), iperkaliemia (12%).

Comune: ipomagnesimia, ipofosfatemia, ipokaliemia, ipocalcemia, iponatriemia, sovraccarico di liquidi, iperuricemia, inappetenza, anoressia, acidoi metabolica, iperlipidemia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, altri disturbi elettrolitici.

Non comune: disidratazione, ipoproteinemia, iperfosfatemia, ipoglicemia.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (14%).

Comune: sintomi d'ansia, confusione e disorientamento, depressione, umore depressivo, disturbi affettivi e dell'umore, incubi, allucinazioni, psicopatie.

Non comune: disturbi psicotici.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: tremore (26%), cefalea (16%).

Comune: crampi, disturbi della coscienza, parestesie e diastesie, neuropatie periferiche, vertigini, dislessia, disturbi del sistema nervoso.

Non comune: coma, sanguinamenti del sistema nervoso centrale e apoplessia, paralisi e paresi, encefalopatia, disturbi della parola e dell'articolazione, amnesia.

Raro: aumento del tono muscolare.

Molto raro: miastenia.

Non nota: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES).

Patologie dell'occhio

Comune: vista offuscata, fotofobia.

Non comune: cataratta.

Raro: cecità.

Non nota: neuropatia ottica.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: acufene.

Non comune: ipoacusia.

Raro: intorpidimento neurosensoriale.

Molto raro: limitata capacità uditiva.

Patologie cardiache

Comune: disturbi ischemici dei vasi sanguigni cardiaci, tachicardia.

Non comune: aritmie ventricolari e arresto cardiaco, collasso cardiaco, cardiomiopatia, ipertrofia ventricolare, aritmia sopraventricolare, palpitazioni, anomalie negli esami ECG, frequenza cardiaca e del polso anormali, infarto del miocardio.

Raro: versamento pericardico.

Molto raro: ecocardiogramma anomalo, prolungamento del QT nell'elettrocardiogramma, torsioni di punta.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione (24%).

Comune: emorragia, eventi tromboembolici e ischemici, patologie vascolari periferiche, patologie vascolari ipotensive.

Non comune: trombosi venosa profonda, shock.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea, versamento pleurico, faringite, tosse, gonfiore e infiammazione delle mucose nasali.

Non comune: insufficienza respiratoria, infiltrazione polmonare, asma.

Raro: sindrome da sofferenza respiratoria acuta.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (17%), nausea (11%).

Comune: segni e sintomi gastrointestinali, infiammazione gastrointestinale, ulcerazione e perforazione gastrointestinale, emorragie del tratto gastrointestinale, stomatite e ulcerazione, ascite, emesi, dolori a livello del tratto gastrointestinale e dell'area addominale, segni sintomi dispeptici, stipsi, flatulenza, meteorismo e gonfiore, feci molli.

Non comune: ileo paralitico, peritonite, pancreatite acuta e cronica, valori di amilasi aumentati, reflusso gastroesofageo, disturbi dello svuotamento gastrico.

Raro: subileo, pseudocisti pancreatica.

Patologie epatobiliari

Comune: test della funzionalità epatica anomali, colestasi e itterizia, danno epatocellulare ed epatite, colangite.

Raro: trombosi dell'arteria epatica, arteriopatia ostruttiva delle vene epatiche.

Molto raro: insufficienza epatica, stenosi biliare.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito, esantema, alopecia, acne, aumento della sudorazione.

Non comune: dermatite, fotosensibilità.

Raro: epidermiolisi tossica acuta (sindrome di Lyell).

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia, crampi muscolari, dolori articolari, mal di schiena.

Non comune: patologie articolari

Raro: riduzione della mobilità.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: disturbo della funzionalità renale (31%).

Comune: oliguria, insufficienza renale, necrosi tubulare, nefropatia tossica, insufficienza renale acuta, anomalie urinarie, sintomi alla vescica e alle vie urinarie.

Non comune: anuria, sindrome emolitica uremica.

Molto raro: nefropatia, cistite emorragica.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: dismenorrea e sanguinamento uterino.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia, febbre, edema, dolori e disturbi, aumento dei livelli ematici della fosfatasi alcalina, disturbo della percezione della temperatura corporea, aumento di peso.

Non comune: insufficienza multiorgano, malattia simil-influenzale, intolleranza alla temperatura, tremore, sensazione di malessere, sensazione di oppressione al petto, aumento della concentrazione ematica della lattato deidrogenasi, perdita di peso.

Raro: sete, cadute, oppressione al petto, ulcera.

Molto raro: aumento del tessuto adiposo.

Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura

Comune: disturbo della funzionalità primaria dell'organo trapiantato.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Il dolore a livello delle estremità è stato descritto in una serie di casi pubblicati come elemento della sindrome dolorosa indotta da inibitori della calcineurina (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome, CIPS). Tale patologia si manifesta sotto forma di dolore crescente e acuto, bilaterale e simmetrico, a livello delle estremità inferiori e può essere dovuta a livelli di tacrolimus superiori a quelli terapeutici. È possibile che la sindrome risponda a una riduzione della dose di tacrolimus. In alcuni casi, è necessario passare a un immunosoppressore differente.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Le esperienze di sovradosaggio sono limitate, tuttavia sono stati segnalati diversi casi di sovradosaggio accidentale accompagnati da sintomi come tremore, cefalea, nausea e vomito, infezioni, orticaria, letargia, aumento dei valori dell'azoto ureico ematico e della creatinina sierica, nonché dei valori dell'alanina aspartato aminotransferasi.

Non esiste un antidoto specifico per il tacrolimus. In caso di posologia eccessiva, avviare un trattamento sintomatico.

Tacrolimus non è dializzabile a causa del suo forte legame con le proteine plasmatiche e gli eritrociti e a causa della sua bassa solubilità in acqua. Tuttavia, in determinati singoli casi con livelli plasmatici molto elevati è possibile ridurre le concentrazioni ematiche tossiche per mezzo di emofiltrazione ed emodialfiltrazione.

In caso di intossicazione orale, può essere utile ricorrere a una lavanda gastrica e all'assunzione di rimedi assorbenti (ad es. carbone attivo).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AD02

Meccanismo d'azione

Tacrolimus inibisce il funzionamento dei linfociti citotossici, i principali responsabili del rigetto dell'organo trapiantato. Sopprime l'attivazione delle cellule T, dei T helper (dai quali dipende la proliferazione delle cellule B), il legame con le linfochine come interleuchina 2, interleuchina 3 e interferone gamma nonché l'espressione del recettore dell'interleuchina 2.

Farmacodinamica

A livello molecolare pare che le caratteristiche del tacrolimus si basino sul legame alla proteina del citosol (FKBP12), responsabile anche dell'accumulo intracellulare del farmaco. Il complesso FKB12-tacrolimus si lega in modo specifico e competitivo alla calcineurina, che viene così inibita: ne consegue un'inibizione del segnale di trasduzione calcio-dipendente delle cellule T. In questo modo viene inibita la trascrizione di una determinata serie di geni della linfochina.

Efficacia clinica

Tacrolimus è un macrolide ottenuto da un ceppo batterico dello Streptomyces tsukubaensis. È un immunosoppressivo la cui efficacia è stata comprovata in vitro e in vivo.

Studi farmacologici in vivo hanno dimostrato l'efficacia di tacrolimus nei trapianti di fegato e rene.

Grazie alle sue caratteristiche, tacrolimus è indicato quale immunosoppressivo primario per la profilassi di rigetto in trapianti di fegato e rene in pazienti trapiantati. Inoltre, tacrolimus è indicato in caso di segnali di rigetto nello stesso gruppo di pazienti trapiantati, precedentemente trattati con altri immunosoppressivi.

Trapianto del cuore

Due studi comparativi randomizzati, in aperto, hanno valutato l'efficacia dell'immunosoppressione a base di Tacrolimus e ciclosporina nel trapianto di cuore primario ortotopico. In uno studio europeo di fase III, 314 pazienti hanno assunto un trattamento di induzione con anticorpi, corticosteroidi e azatioprina in combinazione con Tacrolimus o microemulsione di ciclosporina per 18 mesi. In uno studio statunitense con tre bracci di trattamento, 331 pazienti hanno ricevuto per un anno corticosteroidi e Tacrolimus in combinazione con sirolimus, Tacrolimus in combinazione con micofenolato mofetile (MMF) oppure microemulsione di ciclosporina in combinazione con MMF. Nello studio europeo di fase III, il tasso di sopravvivenza dei pazienti/organi trapiantati 18 mesi dopo il trapianto era simile in entrambi i bracci di trattamento e ammontava a 91,7% nel gruppo con tacrolimus e all'89,2% nel gruppo con ciclosporina. Nello studio statunitense, il tasso di sopravvivenza dei pazienti/organi trapiantati 12 mesi dopo il trapianto era simile e pari al 93,5% nel gruppo con Tacrolimus e MMF e all'86,1% nel gruppo con microemulsione di ciclosporina e MMF. Nello studio europeo, i livelli minimi di ciclosporina al 122° giorno erano al di sopra del valore target predefinito (ossia 100−200 ng/ml) nel 32−68% dei pazienti nel gruppo con ciclosporina, mentre le concentrazioni minime di tacrolimus nel gruppo con tacrolimus erano all'interno del valore target predefinito (ossia 5−15 ng/ml) per il 74−86% dei pazienti.

Farmacocinetica

Assorbimento

Nel modello animale, la parte superiore del tratto gastrointestinale è stata identificata come sito di assorbimento più importante. Negli esseri umani l'assorbimento orale è incompleto e varia di molto da individuo a individuo. Alcuni pazienti raggiungono il livello plasmatico di picco in 30 minuti, altri l'assorbimento avviene lentamente e dura fino a 6 ore. In media, l'assorbimento è di 1-3 ore. Cause di questa osservazione potrebbero essere il debole scioglimento di tacrolimus nei succhi gastrici e l'alterazione della motilità gastrica.

Allo stato di equilibrio dinamico (raggiunto dopo circa 3 giorni), i parametri medi relativi all'assorbimento con una dose media di 0,30 mg/kg/giorno in pazienti trapiantati sono i seguenti:

La biodisponibilità orale di tacrolimus diminuisce circa del 27% se il principio attivo viene assunto con alimenti a elevato contenuto di grassi. Però nei pazienti con trapianto renale non è stato osservato alcun influsso dell'alimentazione.

La bile non influenza l'assorbimento del principio attivo; bisogna avviare quindi rapidamente il trattamento con Crilomus per os subito dopo un trapianto di fegato.

In volontari sani, le capsule di Crilomus da 0,5, 0,75, 1, 2 e 5 mg sono bioequivalenti se somministrate in dosi uguali.

Distribuzione

Tacrolimus si lega fortemente ai globuli rossi e alle proteine plasmatiche, principalmente a sieroalbumina e alfa₁-glicoproteina acida.

Il legame alle proteine plasmatiche ammonta a più del 98,8% nei ratti, nei cani, nelle scimmie e negli esseri umani.

Tacrolimus si lega fortemente agli eritrociti. Questo effetto dipende dalla temperatura corporea: una temperatura inferiore porta a una ridotta concentrazione plasmatica. Studi su volontari sani hanno dimostrato un rapporto sangue-plasma di 20:1.

Metabolismo

Tacrolimus viene metabolizzato ampiamente nel fegato, principalmente dal citocromo P450-3A4 (CYP3A4) e dal citocromo P450-3A5 (CYP3A5). Tacrolimus è inoltre metabolizzato nella parete intestinale. Dopo somministrazione orale o endovenosa, le analisi di laboratorio sulle urine hanno mostrato una quantità di principio attivo invariato inferiore all'1%. Esercita un forte effetto inibitorio sul citocromo P450 1A e 3A4. Studi in vitro con cellule epatiche umane e animali hanno dimostrato la presenza di 8 metaboliti. Solo uno di questi, il 31-O-Demetil-tacrolimus, mostra un'attività simile a quella del tacrolimus.

Apparentemente, con somministrazione per os il tacrolimus viene metabolizzato anche nella parete gastrica. Al primo passaggio epatico, la metabolizzazione del principio attivo pare includere una monodemetilazione e una idrossilazione. Non esistono dati circa un eventuale secondo passaggio epatico.

Eliminazione

L'emivita di tacrolimus a partire dal sangue intero è molto variabile; ammonta in media a 43 ore ma a volte può arrivare fino a 50 ore.

Negli adulti e bambini con trapianto di fegato l'emivita di eliminazione medio dal sangue intero è di 11,7 e 12,4 ore rispettivamente, mentre negli adulti con trapianto di reni è di 15,6 ore. La clearance totale media in volontari sani è di ca. 2,25 l/ora, mentre in pazienti con trapianto di rene o fegato la clearance totale è di 4,1 o 6,7 l/ora (sangue intero).

Un aumento della clearance dopo il trapianto può essere ascritto a fattori come valori dell'ematocrito o livello proteico bassi, che causano un aumento della frazione libera di principio attivo. Monitorare ulteriormente un eventuale aumento della clearance in caso di stimolazione del metabolismo, come ad esempio provocata dai corticosteroidi. La clearance è al di sotto di 1 ml/min.

I metaboliti del tacrolimus sono escreti principalmente dalla bile.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

I pazienti con insufficienza epatica tendono ad avere livelli ematici di tacrolimus superiori accompagnati da un'emivita di eliminazione più lungo e una clearance ridotta nel confronto con i pazienti con funzionalità epatica normale.

Siccome il principio attivo è metabolizzato principalmente nel fegato, questo gruppo di pazienti deve essere monitorato attentamente e, laddove necessario, si dovrà adeguare il dosaggio di conseguenza.

Disturbi della funzionalità renale

Tacrolimus non è dializzabile poiché è metabolizzato quasi interamente, è altamente liposolubile e ha un peso molecolare di 822.

Di conseguenza, non è necessario un adeguamento della dose in pazienti con insufficienza renale o in dialisi. Tuttavia, potrebbe essere necessario adeguare la dose in quei pazienti affetti da insufficienza renale causata da tacrolimus.

Pazienti anziani

Secondo le esperienze raccolte, le caratteristiche cinetiche di tacrolimus non cambiano in questo gruppo di pazienti.

Bambini e adolescenti

La clearance totale nei bambini è circa il doppio rispetto a quella degli adulti. A questo proposito sono disponibili dati solo su trapianti di fegato.

Dati preclinici

Test di un anno sulla tossicità su ratti e babbuini e studi cancerogenici a lungo termine sui topi (18 mesi) e sui ratti (24 mesi) con le dosi massime tollerate di 2,5–5 mg/kg indicano che il tacrolimus non ha alcun effetto cancerogeno diretto.

Le analisi per la cancerogenicità sistemica con tacrolimus effettuate (topi: 18 mesi, ratti: 24 mesi) non hanno mostrato alcun potenziale cancerogeno.

Mutagenicità

I test di mutagenicità in vitro e in vivo non hanno rilevato alcun effetto mutageno di tacrolimus.

Tossicità per la riproduzione

Nei ratti, sono state rilevate alterazioni di fertilità, sviluppo embrionale e sviluppo fetale e sviluppo peri/postnatale solo con la somministrazione di dosaggi tossici (3,2 mg/kg/giorno). L'unica eccezione era un peso alla nascita ridotto a dosaggi di 0,1 mg/kg/giorno.

Nei conigli sono stati osservati effetti tossici sull'embrione e sul feto esclusivamente a dosaggi di 1,0 mg/kg/giorno; tali dosaggi hanno mostrato una tossicità significativa anche per la madre.

Sulla base di queste osservazioni, si raccomanda di non somministrare Crilomus a donne incinte.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Influenza su metodi diagnostici

Non esistono dati circa una possibile influenza di tacrolimus sui metodi diagnostici.

Stabilità

La medicina non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo l'apertura dell'involucro di alluminio, tutte le capsule contenute nel blister devono essere consumate entro 12 mesi, se protette dall'umidità e conservate a una temperatura ambiente di 15–25°C.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, a temperatura ambiente (15–25°C), al riparo dall'umidità e fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Le capsule devono essere ingerite subito dopo essere state rimosse dal blister. Estrarre le capsule dal blister solo all'ultimo momento, immediatamente prima dell'assunzione.

Ricordare al paziente di non assumere l'agente essiccante contenuto nell'involucro di alluminio.

Sulla base degli effetti immunosoppressivi di tacrolimus è opportuno che durante la preparazione si eviti l'inalazione o il contatto diretto della pelle o delle mucose con le formulazioni contenute nei prodotti di tacrolimus per l'iniezione, in polvere o in granulato. In caso di contatto, lavare la cute e sciacquare l'occhio interessato.

Numero dell'omologazione

59322 (Swissmedic)

Confezioni

Crilomus 0,5 mg: 50 capsule. [A]

Crilomus 0,75 mg: 50 capsule. [A]

Crilomus 1 mg: 50 capsule. [A]

Crilomus 2 mg: 50 capsule. [A]

Crilomus 5 mg: 50 capsule. [A]

Titolare dell’omologazione

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Stato dell'informazione

Dicembre 2025