Melphalan Ideogen

Composizione

Principi attivi

Melphalanum ut Melphalani hydrochloricum.

Sostanze ausiliarie

Preparato per soluzione iniettabile/per infusione: Polvere: acidum hydrochloricum e polyvidonum.

Solvens: natrii citras dihydricus (corrisponde a 53.4 mg di sodio), propylenglycolum (E 1520) 6214.8 mg, ethanolum (96%) 424.3 mg e aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 10 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvente per soluzione iniettabile/per infusione (e.v.): flaconcino con polvere da 50 mg di melfalan.

Solvens: Flaconcino con 10 mg di solvente.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Mieloma multiplo.

Carcinoma ovarico in stadio avanzato.

Perfusione arteriosa regionale nel melanoma maligno localizzato o nel sarcoma dei tessuti molli delle estremità.

Melphalan ad alto dosaggio per via EV come preparazione al trapianto di cellule staminali ematopoietiche viene utilizzato, in monoterapia o in associazione con radioterapia e/o con altri agenti citostatici, per consolidare il risultato raggiunto con il trattamento convenzionale nel neuroblastoma in bambini e adolescenti e nel mieloma multiplo.

Posologia/impiego

Essendo un medicamento citotossico appartenente alla classe degli agenti alchilanti, Melphalan Ideogen deve essere utilizzato esclusivamente da personale specializzato. 

Eventi tromboembolici

Melfalan in combinazione con lenalidomide e prednisone o talidomide (non omologata in Svizzera) e prednisone o desametasone è associato a un aumentato rischio di tromboembolie venose. Una tromboprofilassi va effettuata quantomeno nei primi 5 mesi di trattamento in particolare nei pazienti che presentano ulteriori fattori di rischio trombogenico. La decisione di adottare misure di tromboprofilassi deve essere presa su base individuale per ogni paziente, dopo un'attenta valutazione dei fattori di rischio sottostanti (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali» e paragrafo «Effetti indesiderati»).

Alla comparsa di un evento tromboembolico si deve interrompere il trattamento e avviare una terapia anticoagulante standard. Non appena le condizioni del paziente in terapia anticoagulante si siano stabilizzate ed eventuali complicanze dell'evento tromboembolico siano state trattate, è possibile proseguire il trattamento con melfalan in combinazione con lenalidomide e prednisone o talidomide e prednisone o desametasone alla dose originariamente prescritta dopo un'opportuna valutazione del rapporto rischio-beneficio. Il paziente deve proseguire la terapia anticoagulante durante il trattamento con melfalan. 

Mieloma multiplo

Melphalan Ideogen, in monoterapia o in associazione con altri citostatici, è stato somministrato per via EV a una posologia di 8-30 mg/m² di superficie corporea ovvero 0,2-0,75 mg/kg PC a intervalli di 2-6 settimane. In alcuni schemi terapeutici è stato aggiunto anche prednisone – al riguardo consultare la letteratura. Lo schema posologico abituale per Melphalan Ideogen in monoterapia è di 0,4 mg/kg (16 mg/m²) per via EV. Il trattamento viene ripetuto a intervalli adeguati, per es. ogni 4 settimane, a condizione che nel frattempo vi sia stato un recupero dell'emocromo da sangue periferico.

Nella somministrazione ad alto dosaggio per via EV si impiegano dosi singole comprese tra 100 e 200 mg/m² di superficie corporea (ca. 2,5-5,0 mg/kg). Scegliendo una dose superiore a 140 mg/m², il trapianto di cellule staminali ematopoietiche diventa essenziale. In caso di compromissione della funzionalità renale la dose deve essere ridotta del 50%. Poiché Melphalan ad alto dosaggio per via EV può indurre grave mielosoppressione, il trattamento dovrebbe essere effettuato solo presso centri specializzati e da personale specializzato. e in genere solo fino all'età di 60 anni.

La somministrazione concomitante di Melphalan e prednisone può essere più efficace della monoterapia con Melphalan. La terapia combinata prevede solitamente la somministrazione intermittente.

In pazienti che hanno risposto ad Melphalan, il proseguimento della terapia oltre un anno non sembra migliorare i risultati ottenuti.

Carcinoma ovarico in stadio avanzato

Se somministrato in monoterapia, la posologia consueta di Melphalan Ideogen è di 1 mg/kg (ca. 40 mg/m²) per via EV a intervalli di 4 settimane, mentre nel quadro di una terapia combinata si impiegano 0,3 o 0,4 mg/kg (12-16 mg/m²) per via EV a intervalli di 4-6 settimane. 

Perfusione arteriosa regionale in ipertermia per melanoma maligno e sarcoma dei tessuti molli

Per le posologie e le tecniche di perfusione consultare la letteratura scientifica attuale.

Poiché una terapia prolungata con Melphalan può causare grave mielosoppressione, è indispensabile effettuare controlli regolari dell'emocromo aggiustando di conseguenza la posologia o interrompendo la terapia. 

Neuroblastoma in stadio avanzato (bambini e adolescenti)

Sono state somministrate per via EV dosi comprese tra 100 e 240 mg/m² di superficie corporea (talvolta suddivise in 3 giorni consecutivi) unitamente a un trapianto di cellule staminali ematopoietiche in associazione con intervento chirurgico, radioterapia o altri citostatici. 

Specifiche raccomandazioni posologiche

Pazienti anziani

Benché Melphalan venga impiegato frequentemente nei pazienti anziani alla posologia convenzionale, non esistono dati specifici al riguardo. Le esperienze con l'uso di Melphalan ad alto dosaggio per via EV in pazienti anziani sono estremamente limitate. Pertanto, prima di utilizzare Melphalan ad alto dosaggio per via EV, occorre considerare anche lo stato generale e la funzionalità degli organi del paziente. 

Posologia nell'insufficienza renale

In presenza di insufficienza renale, la clearance di Melphalan può essere ridotta. Nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, la dose iniziale di Melphalan alla posologia convenzionale (8-40 mg/m²) per via EV deve essere ridotta del 50%. Le dosi successive devono essere stabilite in funzione dei risultati dei controlli dell'emocromo.

Nel regime ad alto dosaggio per via EV (100-240 mg/m²), la necessità di una riduzione della dose di Melphalan dipende dal grado di insufficienza renale, dall'eventuale reinfusione di cellule staminali ematopoietiche e dalla necessità terapeutica.

In generale, nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina 30-50 ml/min) trattati con Melphalan ad alto dosaggio senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche è usuale una riduzione della dose del 50%. In caso di grave compromissione della funzionalità renale, non è consigliabile un trattamento ad alto dosaggio con Melphalan senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Il trattamento ad alto dosaggio con Melphalan associato a trapianto di cellule staminali ematopoietiche è stato somministrato con successo a pazienti dializzati con insufficienza renale in stadio terminale. Per i dettagli si rimanda alle letteratura specialistica sull'argomento. 

Raccomandazioni per la somministrazione parenterale

Una volta sciolta la polvere liofilizzata di Melphalan, è possibile somministrare la soluzione mediante iniezione o infusione endovenosa nonché mediante procedura di perfusione regionale (vedere «Altre indicazioni» - «Indicazioni per la manipolazione»).

Controindicazioni

Melphalan Ideogen non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità nota a melfalan o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Gravidanza in donne in età fertile e allattamento (vedere paragrafo «Gravidanza, allattamento»).

Avvertenze e misure precauzionali

Melphalan Ideogen deve essere utilizzato esclusivamente da un medico esperto nella terapia con citostatici. 

Eventi tromboembolici

La terapia combinata di melfalan con sostanze immunomodulanti come lenalidomide e glucocorticoidi è associata a un aumentato rischio di tromboembolie venose.

Pertanto, i pazienti con fattori di rischio noti per la comparsa di tromboembolia – inclusa una pregressa trombosi – devono essere tenuti sotto stretto monitoraggio. Per questo motivo i pazienti devono essere avvisati che, qualora manifestino sintomi quali respiro affannoso, tosse, dolori toracici o dolori e/o gonfiori di braccia e gambe, devono richiedere assistenza medica. Si dovrebbero intraprendere misure per minimizzare tutti i fattori di rischio influenzabili (ad es. cessazione del fumo, controllo di ipertensione e iperlipidemia).

È possibile che in questi pazienti la somministrazione concomitante di sostanze stimolanti l'eritropoiesi o la presenza di eventi tromboembolici in anamnesi aumenti anche il rischio di trombosi. Pertanto, le sostanze stimolanti l'eritropoiesi o altre sostanze che possono aumentare il rischio di trombosi dovrebbero essere utilizzate con cautela.

L'utilizzo di medicamenti per la tromboprofilassi dovrebbe essere raccomandato in particolare per pazienti con ulteriori fattori di rischio tromboembolico. 

Somministrazione parenterale

In caso di stravaso con Melphalan per via EV, può manifestarsi localmente una lesione dei tessuti molli. Pertanto, l'iniezione non deve essere praticata direttamente in una vena periferica. Si consiglia di iniettare la soluzione di Melphalan in un set infusionale a rapido deflusso o somministrarla diluita in NaCl allo 0,9%. Se le vene periferiche non sono in buono stato, occorre eventualmente utilizzare un catetere venoso centrale.

In considerazione dei possibili rischi e dell'assistenza necessaria, la somministrazione con Melphalan ad alto dosaggio deve essere effettuata solo da personale specializzato e in un centro specialistico. I pazienti trattati con Melphalan ad alto dosaggio devono eventualmente ricevere una profilassi contro le infezioni e una terapia sostitutiva con emoderivati.

Prima di utilizzare Melphalan ad alto dosaggio per via EV, occorre considerare lo stato generale del paziente e la funzionalità degli organi. 

Nella manipolazione delle formulazioni di melfalan occorre tenere presente le direttive per la gestione dei preparati citotossici secondo le raccomandazioni e/o prescrizioni locali vigenti.

Monitoraggio

Poiché Melphalan è un potente mielosoppressore, durante e dopo la terapia con Melphalan occorre monitorare attentamente l'emocromo al fine di prevenire un'eccessiva mielosoppressione e il rischio di aplasia midollare irreversibile.

Poiché i valori emocromocitometrici possono continuare a scendere anche dopo la conclusione del trattamento con Melphalan, la terapia deve essere interrotta già al primo segno di una forte riduzione anomala della conta leucocitaria o piastrinica.

In considerazione dell'aumentata tossicità del midollo osseo, Melphalan deve essere impiegato solo con particolare cautela in pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia o chemioterapia. 

Vaccini vivi

A causa dell'immunosoppressione, le vaccinazioni effettuate durante una terapia con Melphalan possono essere prive di efficacia. A causa del rischio di infezioni, le vaccinazioni con vaccini vivi non sono consigliate. 

Mutagenicità

Nei pazienti trattati con melfalan sono state osservate aberrazioni cromosomiche (vedere paragrafo «Dati preclinici»). 

Cancerogenicità (secondi tumori maligni primari)

Leucemia mieloide acuta (AML) e sindrome mielodisplastica (MDS)

Come altre sostanze alchilanti, melfalan è leucemogeno nell'essere umano, in particolare in pazienti in età avanzata dopo una terapia combinata e radioterapia di lungo corso. Casi di leucemie acute sono stati descritti a seguito del trattamento prolungato con Melphalan per l’amiloidosi, il melanoma maligno, il mieloma multiplo, la macroglobulinemia, la malattia da agglutinina fredda e il carcinoma ovarico. Un confronto relativo all'utilizzo-non utilizzo di terapie alchilanti – incluso melfalan – nelcarcinoma ovarico ha evidenziato un aumento significativo dell'incidenza di leucemie acute a seguito della terapia. Pertanto, prima di utilizzare melfalan occorre soppesare il rischio leucemogeno rispetto al potenziale beneficio terapeutico. (vedere paragrafo «Dati clinici»). 

Prima di iniziare il trattamento, si dovrebbe soppesare il rischio leucemogeno (AML e MDS) rispetto al potenziale beneficio terapeutico, soprattutto se si prende in considerazione l'impiego di Melphalan in combinazione con talidomide o lenalidomide e prednisone, poiché è stato dimostrato che tali combinazioni aumentano questo rischio. Ai fini dell'individuazione precoce di un tumore, il medico deve garantire un monitoraggio regolare prima, durante e dopo il trattamento e, se del caso, avviare una terapia. 

Tumori solidi

L'utilizzo di principi attivi alchilanti è stato associato allo sviluppo di secondi tumori maligni primari (SPM). In particolare, melfalan in combinazione con lenalidomide e prednisone e – in misura minore – talidomide e prednisone è associato a un aumentato rischio di SPM solidi in pazienti anziani con mieloma multiplo di nuova diagnosi.

Prima di somministrare melfalan, si dovrebbero valutare le caratteristiche del paziente (ad es. età, etnicità), l'indicazione primaria e le modalità terapeutiche (ad es. radioterapia, trapianto) nonché i fattori di rischio ambientali (ad es. consumo di tabacco). 

Programma di contraccezione

Programma per pazienti di sesso femminile

A causa del rischio di tromboembolie venose già aumentato nel trattamento con melfalan in combinazione con lenalidomide e prednisone o in combinazione con talidomide e prednisone o desametasone, non si raccomanda l'uso di contraccettivi orali combinati poiché questi possono aumentare ulteriormente il rischio tromboembolico. Le pazienti che attualmente utilizzano contraccettivi orali combinati dovrebbero passare a un altro metodo contraccettivo affidabile (ovvero monopreparati progestinici che inibiscono l'ovulazione come desogestrel, metodo di barriera, ecc.). Il rischio di tromboembolia venosa si mantiene per 4-6 settimane dopo l'interruzione di un contraccettivo orale combinato. 

Qualora non sia possibile utilizzare altri metodi, si dovrebbe prendere in considerazione una tromboprofilassi nel corso dell'ulteriore uso dei contraccettivi orali combinati. La paziente dovrebbe essere informata adeguatamente del rischio di tromboembolia venosa. 

Programma per pazienti di sesso maschile

Melphalan può compromettere la fertilità. Pertanto, agli uomini trattati con Melphalan Ideogen si raccomanda di utilizzare preservativi durante i rapporti sessuali nel corso del trattamento con Melphalan e di non concepire figli per un periodo successivo fino a 6 mesi. Data la possibilità di una sterilità irreversibile a causa del trattamento con melfalan, prima di iniziare un trattamento si raccomanda una consulenza per la conservazione dello sperma (vedere paragrafi «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»). 

Si raccomanda l'uso di contraccettivi da parte delle donne fino al termine della relativa esposizione sistemica o fino a 6 mesi dopo tale termine (vedere paragrafo «Gravidanza, allattamento» e «Fertilità»).

Pazienti con danni renali

In pazienti con insufficienza renale che possono presentare anche una mielosoppressione uremica, la clearance di Melphalan può essere ridotta. Pertanto può rendersi necessaria una riduzione della dose e questi pazienti devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo «Posologia/impiego» – «Posologia nell'insufficienza renale»).

L’uso di melfalan ad alto dosaggio può potenzialmente causare danni renali acuti nei pazienti, in particolare in caso di insufficienza renale sottostante.

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Alcol (etanolo)

Il solvente contiene 5 % di etanolo corrispondente a 424,3 mg per flaconcino. Questa quantità corrisponde a 4.79 ml di birra o 1.99 ml di vino.

Una dose da 432 mg di questo medicamento somministrato a un adulto di 70 kg comporterebbe un'esposizione a 52.37 mg di etanolo/kg di peso corporeo, che può causare un aumento della concentrazione di alcol nel sangue di circa 8.3 mg/100 ml. Per confronto, per un adulto che beve un bicchiere di vino o 500 ml di birra, la concentrazione di alcol nel sangue è probabile che sia di circa 50 mg / 100 ml.

La co-somministrazione con medicinali contenenti per es. glicole propilenico o etanolo può portare all'accumulo di etanolo e indurre effetti avversi, in particolare nei bambini piccoli con attività metabolica bassa o immatura.

L'alcol contenuto in questo medicamento potrebbe avere influenza sui bambini. Questi effetti possono includere il sentirsi assonnati e cambiamenti nel comportamento. Può anche alterare la capacità di concentrazione e di fare attività fisica.

La quantità di alcol in questo medicamento va presa in considerazione in pazienti con dipendenza dall’alcol, epilessia o problemi al fegato. Inoltre, la quantità di alcol in questo medicamento può alterare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

La quantità di alcol in questo medicamento può alterare gli effetti di altri medicinali.

Propilene glicole

Questo medicamento contiene 6214.8 mg di propilene glicole per 10 ml di solvente, equivalente a 621.5 mg/ml.

La co-somministrazione con qualsiasi substrato dell'alcol deidrogenasi come etanolo può indurre effetti avversi nei bambini di meno di 5 anni di età.

Sebbene propilene glicole non ha mostrato effetti tossici sulla riproduzione e lo sviluppo in animali o umani,

può raggiungere il feto ed è stato ritrovato nel latte materno. Come conseguenza, la somministrazione di propilene glicole a pazienti in gravidanza o in allattamento deve essere considerata caso per caso.

Il monitoraggio clinico è richiesto per i pazienti con insufficienza epatica o renale a causa di vari eventi avversi attribuiti a propilene glicole come disfunzione renale (necrosi tubulare acuta), danno renale acuto e disfunzione epatica.

Sodio

La quantità massima di sodio somministrata in un giorno è pari a 462 mg, equivalente a 23% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Interazioni

Vaccini vivi

Si sconsigliano vaccinazioni con vaccini vivi nei pazienti immunodepressi (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»). 

Acido nalidixico

L'uso concomitante di acido nalidixico con Melphalan ad alto dosaggio per via endovenosa nei bambini ha provocato enterocolite emorragica con esito fatale. 

Ciclosporina

Dopo trapianto di midollo osseo in pazienti pre-trattati con Melphalan ad alto dosaggio è stata osservata insufficienza renale quando è stata somministrata ciclosporina per la prevenzione della reazione «graft versus host». 

Busulfan

Nei bambini e negli adolescenti, per lo schema busulfan-melfalan è stato riferito che la somministrazione di melfalan entro 24 ore dall'ultima somministrazione orale di busulfan può avere un effetto sulla comparsa di tossicità. Nei pazienti è stata osservata una ridotta frequenza della malattia veno-occlusiva epatica e di altre tossicità correlate al trattamento quando tra l'ultima dose di busulfan e la prima dose di melfalan sono trascorse almeno 24 ore.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Alle donne in età fertile si deve raccomandare l’esecuzione di un test di gravidanza prima dell’inizio del trattamento con Melphalan.

Contraccezione maschile e femminile

Come per tutti i trattamenti citotossici, i pazienti di ambo i sessi che ricevono melfalan devono impiegare metodi contraccettivi efficaci e affidabili per un periodo di sei mesi dopo il termine del trattamento. Se una paziente dovesse iniziare una gravidanza nel corso della terapia, la paziente deve essere informata in merito al potenziale rischio per il feto (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sull'utilizzo di melfalan in gravidanza. Sulla base dei risultati di studi sugli animali nonché della similarità con altre sostanze alchilanti con potenziale teratogeno, non può essere escluso il rischio di malformazioni nell'essere umano. Melphalan è controindicato nel corso della gravidanza (vedere paragrafo «Controindicazioni»). Ulteriori studi sugli animali hanno fornito evidenze di tossicità per la riproduzione (vedere paragrafo «Dati clinici»). 

Allattamento

Durante la terapia con Melphalan non si deve allattare al seno (vedere paragrafo «Controindicazioni»). 

Fertilità

Studi sugli animali hanno mostrato un effetto sulla fertilità (vedere paragrafo «Dati clinici»). Come per tutte le chemioterapie citotossiche, si consiglia l'uso di metodi contraccettivi se uno dei partner è in trattamento con Melphalan (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. A causa degli effetti indesiderati come nausea e vomito, è richiesta prudenza nella guida di veicoli e nell'impiego di macchine.

La quantità di alcol in questo medicamento può compromettere la capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

L'incidenza degli effetti indesiderati dipende dall'indicazione, dalla posologia scelta e dalla terapia concomitante.

Gli effetti indesiderati osservati sono stati classificati come segue in base alla loro frequenza. Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi) 

Non nota: leucemia mieloide acuta secondaria e sindrome mielodisplastica (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali – Cancerogenicità») 

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: leucopenia (≥1/10), trombocitopenia (≥1/10) e anemia (≥1/10).

Raro: anemia emolitica. 

Sistema immunitario

Non comune: Ipersensibilità (vedere paragrafo «Effetti indesiderati - Cute e tessuto sottocutaneo») con sintomi come orticaria, edemi, esantemi cutanei e shock anafilattico dopo somministrazione della dose iniziale o di mantenimento, in particolare in seguito a somministrazione endovenosa.

In relazione alla somministrazione endovenosa sono stati riferiti anche casi rari di arresto cardiaco. 

Organi respiratori

Raro: Malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare (inclusi casi a decorso fatale). 

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea e vomito (30% ciascuno alla dose convenzionale), diarrea (≥10%), stomatite ad alto dosaggio (≥10%).

Raro: stomatite alla posologia convenzionale.

Nei pazienti trattati con Melphalan ad alto dosaggio in associazione con un trapianto di midollo osseo autologo, l'aumentata incidenza di diarrea, vomito e stomatite costituisce il fattore limitante la dose. Un pre-trattamento con ciclofosfamide può attenuare le patologie gastrointestinali associate ad Melphalanad alto dosaggio (per i dettagli consultare la letteratura). 

Apparato epatobiliare

Raro: disturbi della funzionalità epatica di varia natura, da valori anomali ai test di funzionalità epatica fino a manifestazioni cliniche come epatite e ittero; malattia veno-occlusiva (VOD) epatica a posologie parenterali elevate. 

Cute e tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia ad alto dosaggio (≥10%).

Comune: alopecia alla posologia convenzionale.

Raro: esantema maculopapulare, prurito (vedere paragrafo «Effetti indesiderati – Sistema immunitario»). 

Sistema muscoloscheletrico

In caso di perfusione arteriosa regionale

Molto comune: atrofia muscolare (≥10%), fibrosi muscolare (≥10%), mialgia (≥10%), creatin-fosfochinasi ematica aumentata (≥10%).

Comune: sindrome compartimentale.

Molto raro: Necrosi muscolare, rabdomiolisi. 

Reni e vie urinarie

Comune: significativo aumento transitorio dell'urea ematica all'inizio di una terapia con melfalan in pazienti con mieloma e danno renale preesistente. 

Non noto: danno renale acuto.

Apparato riproduttivo e mammella

Molto raro: Inibizione della funzione ovarica che causa amenorrea nella maggioranza delle pazienti trattate in pre-menopausa, Azoospermia. 

Patologie vascolari 

Molto raro: trombosi venosa profonda ed embolia polmonare

Gli effetti collaterali clinicamente rilevanti associati a melfalan in combinazione con talidomide e prednisone o desametasone e, in misura minore, a melfalan con lenalidomide e prednisone comprendono: trombosi venosa profonda ed embolia polmonare (vedere paragrafo «Posologia/impiego» e paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»). 

Patologie sistemiche e reazioni in sede di somministrazione

Molto comune: sensazione di calore soggettiva e transitoria e/o lieve bruciore nella sede di iniezione (66%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni di un sovradosaggio acuto

Gli effetti collaterali immediati di un sovradosaggio acuto per via endovenosa sono nausea e vomito. Possono insorgere anche danno della mucosa gastrointestinale e diarrea, talvolta emorragica. 

Tuttavia, il principale effetto collaterale è una mielosoppressione, che può provocare leucopenia, trombocitopenia e anemia. 

Trattamento di un sovradosaggio acuto

Devono essere istituite misure generali di supporto e, se necessario, somministrate trasfusioni di sangue e di piastrine. Occorre poi prendere in considerazione l'ospedalizzazione, la profilassi con antibiotici e l'utilizzo di fattori di crescita ematologici.

Non esiste un antidoto specifico. Occorre controllare attentamente l'emocromo fino al recupero.

Proprietà/effetti

Codice ATC

L01AA03

Melfalan è un derivato della azotiprite e appartiene alla classe degli alchilanti bifunzionali.

Meccanismo d’azione

Con l'attivazione dei due gruppi bis-2-cloroetilici si forma un legame covalente con l'azoto in posizione 7 della guanina del DNA. Il cross-link tra i due filamenti di DNA blocca la replicazione cellulare.

Farmacodinamica

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici e immunomodulatori, agenti alchilanti, analoghi della mostarda azotata.

Efficacia clinica

Non sono disponibili dati.

Farmacocinetica

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario varia notevolmente in base alla posologia ed è di ca. 40 ± 18 l. Il passaggio nel liquido cerebrospinale è minimo. Il legame con le proteine plasmatiche è del 69-78% e si forma principalmente con l'albumina (55-60%) e in misura minore con l'α₁-glicoproteina acida (20%). Il 30% circa del principio attivo è legato in maniera irreversibile alle proteine plasmatiche (alchilazione), alla posologia standard il legame con le proteine plasmatiche è indipendente dalla concentrazione. Alla dose massima può essere dipendente dalla concentrazione. Non è noto se melfalan attraversi la barriera placentare o venga escreto nel latte materno.

Metabolismo

Dopo l'iniezione di melfalan nel plasma dei pazienti sono stati rilevati monoidrossimelfalan e diidrossimelfalan. Il picco di concentrazione plasmatica di questi metaboliti è stato raggiunto dopo rispettivamente 60 e 105 minuti.

Una simile emivita (vedere «Eliminazione») è stata osservata quando melfalan è stato aggiunto in vitro (a 37 °C) al siero dei pazienti, il che indica che il principale fattore dell'emivita nell'uomo è la degradazione spontanea anziché il metabolismo enzimatico.

Eliminazione

Per descrivere in maniera ottimale la farmacocinetica di melfalan per via EV somministrato alla posologia convenzionale e ad alto dosaggio si ricorre a un modello bi-compartimentale bi-esponenziale.

A seguito di perfusione ipertermica (39 °C) e dopo una posologia di 1,75 mg/kg, l'emivita iniziale media è risultata di 3,6 ± 1,5 min e l'emivita terminale di 46,5 ± 17,2 min.

In diversi studi, i valori della clearance variano in funzione della posologia. In regimi ad alto dosaggio per via EV (140 mg/m²), la clearance media è risultata di 564 ± 159 ml/min. Il valore di Q₀ è indicato a 0,9.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

In presenza di insufficienza renale, la clearance di melfalan può essere ridotta.

Pazienti anziani

La cinetica in pazienti anziani e alla posologia convenzionale è immodificata, per Melphalan ad alto dosaggio per via EV non sono finora disponibili dati.

Dati preclinici

Mutagenicità

Melphalan è risultato mutageno negli studi sugli animali. Aberrazioni cromosomiche sono state osservate in pazienti trattati.

Cancerogenicità

Melfalan somministrato per via intraperitoneale è stato esaminato in test di cancerogenicità su ratti e topi. Il trattamento ha causato sarcomi peritoneali nei ratti e ha provocato linfosarcomi e un'aumentata incidenza dose-dipendente di tumori polmonari nei topi.

Tossicità per la riproduzione

Nell'ambito di studi sulla riproduzione nei ratti, il trattamento con melfalan ha determinato embriotossicità e teratogenicità caratterizzate da un'aumentata incidenza di malformazioni a carico del cervello (sottosviluppo, deformazione, meningocele ed encefalocele), dell'occhio (anoftalmia e microftalmia), una ridotta lunghezza della mandibola ed epatocele.

Nei topi, melfalan per via intraperitoneale a una dose di 7,5 mg/kg ha evidenziato effetti a carico della riproduzione, riconducibili in esemplari maschi a effetti citotossici in determinate fasi della spermatogenesi, e ha indotto mutazioni letali dominanti e traslocazioni ereditabili in cellule germinali post-meiotiche, in particolare nella fase da intermedia a tardiva della spermatogenesi.

È stato effettuato uno studio per misurare gli effetti di melfalan sulla capacità riproduttiva di topi femmina. Gli esemplari femmina hanno ricevuto una singola dose da 7,5 mg/kg di melfalan per via intraperitoneale e in seguito hanno trascorso la maggior parte della loro vita riproduttiva (almeno 347 giorni dopo il trattamento) con maschi non trattati. Nel primo intervallo post-trattamento è stata osservata una marcata riduzione del numero dei cuccioli, seguita da un recupero quasi completo. Successivamente è stato osservato un calo graduale del numero dei cuccioli. Contemporaneamente è stato osservato un calo della percentuale delle femmine produttive, associato a una riduzione indotta del numero dei piccoli follicoli.

Altre indicazioni

Incompatibilità

La polvere può essere sciolta soltanto con il solvente incluso nella confezione e la soluzione ricostituita può essere miscelata solo con il medicamento specificato in «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Stabilità dopo apertura

Le soluzioni (diluite e non diluite) hanno una stabilità limitata, pertanto devono essere preparate immediatamente prima dell'uso. Il tempo che intercorre tra la preparazione della soluzione per infusione diluita e la fine dell'infusione non deve superare 1,5 ore. Le soluzioni non utilizzate devono essere eliminate.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Polvere e solvente per soluzione iniettabile/per infusione: conservare nella confezione originale, a temperature non superiori a 30 °C e al riparo dalla luce. Non conservare in frigorifero, in quanto nella preparazione della soluzione per infusione melfalan può subire flocculazione.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione della soluzione iniettabile di Melphalan

La soluzione iniettabile di Melphalan viene preparata a una temperatura di circa 25 °C. Se il solvente/diluente viene usato a temperature più fredde, è possibile che la polvere di Melphalan non si sciolga bene e possono rimanere particelle non disciolte. Sciogliere la polvere con il solvente, versando rapidamente 10 ml di solvente in una porzione di polvere liofilizzata e agitando subito vigorosamente (per almeno 50 secondi) fino a completa dissoluzione. Ricostituire singolarmente ogni flaconcino seguendo questa procedura. Se il diluente viene aggiunto lentamente e agitato in ritardo, possono formarsi particelle insolubili. Va anche tenuto presente che, quando si agita la soluzione, può formarsi una grande quantità di minuscole bolle d'aria. Possono essere necessari 2 o 3 minuti prima che le bolle scompaiano, in quanto la soluzione ottenuta è molto viscosa. Ciò potrebbe rendere più difficile valutare la limpidità della soluzione.

La soluzione così preparata contiene 5 mg/ml di melfalan e ha un valore di pH di ca. 6,5. La soluzione ha una stabilità limitata, pertanto deve essere preparata immediatamente prima dell'uso. La soluzione non utilizzata deve essere eliminata dopo un'ora. La soluzione preparata non deve essere raffreddata per evitare una flocculazione. 

Uso endovenoso

A eccezione dei casi in cui è indicata una perfusione arteriosa regionale, l'uso di Melphalan è previsto esclusivamente per via EV. È consigliabile iniettare lentamente Melphalan Ideogen per via EV in un set infusionale EV a rapido deflusso. Se ciò non è possibile, Melphalan deve essere somministrato mediante infusione EV. La soluzione ricostituita deve essere diluita con una soluzione per infusione con NaCl allo 0,9% in modo da non superare la concentrazione di melfalan di 0,45 mg/ml. Come soluzione per infusione si deve usare solo NaCl 0,9%, evitare soluzioni glucosate. Se Melphalan viene ulteriormente diluito con una soluzione per infusione, la sua stabilità diminuisce e la degradazione aumenta rapidamente all'aumentare della temperatura. Se l'infusione di Melphalan viene somministrata a temperatura ambiente (ca. 25 °C), il tempo che intercorre tra la preparazione e la fine dell'infusione non deve superare 1,5 ore.

Qualora, dopo la dissoluzione o la diluizione, Melphalan per via EV presenti opacità o flocculazione, la soluzione non deve essere utilizzata. La soluzione deve essere somministrata esclusivamente per via EV, evitando stravasi. Se le vene periferiche non sono in buono stato, occorre eventualmente utilizzare un catetere venoso centrale. In regimi ad alto dosaggio per via EV, con o senza trapianto autologo di midollo osseo, è consigliabile ricorrere a un catetere venoso centrale. 

Perfusione arteriosa regionale

Per la procedura di perfusione arteriosa periferica consultare la letteratura. 

Manipolazione sicura di Melphalan

Per la manipolazione di Melphalan, la preparazione della soluzione iniettabile/per infusione e lo smaltimento osservare le direttive per i citostatici (per le compresse rivestite con film vedere paragrafo «Posologia/impiego»).

Numero dell’omologazione

68196 (Swissmedic).

Confezioni

Confezione con 1 flaconcino con polvere da 50 mg di melfalan e

1 flaconcino con 10 mg di solvente [A]

Titolare dell’omologazione

Ideogen AG, Freienbach.

Stato dell’informazione

Agosto 2024