Zoledronat Onco Labatec® 4 mg/5 ml
Labatec Pharma SA
Composizione
Principi attivi
Acidum Zoledronicum (ut Acidum Zoledronicum monohydricum).
Sostanze ausiliarie
Natrii citras anhydricus, Mannitolum, Aqua ad injectabile per 5 ml.
Questo medicinale contiene 6,41 mg di sodio per flacone di 5 ml.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione
1 flaconcino perforabile di 5 ml contiene 4 mg di Acidum Zoledronicum
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Trattamento di pazienti con metastasi ossee di tumori solidi e mieloma multiplo in combinazione con la terapia antineoplastica standard.
Trattamento dell'ipercalcemia maligna (HCM), definita come calcemia corretta per l'albumina (cCa) > 12,0 mg/dl [3,0 mmol/l].
Posologia/Impiego
Zoledronat Onco Labatec non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti (come la soluzione di Ringer lattato) e deve essere somministrato come una singola soluzione endovenosa in una linea di infusione separata in non meno di 15 minuti.
Posologia in pazienti adulti e anziani
La dose raccomandata è di 4 mg di acido zoledronico. Zoledronat Onco Labatec concentrato per la preparazione di una soluzione (4 mg/5 ml) per infusione viene ulteriormente diluito con 100 ml di soluzione salina allo 0,9% o glucosata al 5% e somministrato sotto forma di infusione endovenosa. La durata dell'infusione non deve essere inferiore a 15 minuti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Prima della somministrazione di Zoledronat Onco Labatec, è necessario controllare lo stato dei fluidi del paziente. La somministrazione di fluidi deve essere conforme alle condizioni cliniche.
In caso di ipercalcemia maligna (livello di calcemia corretta per l'albumina ≥3,0 mmol/l o 12 mg/dl) somministrare una singola infusione.
Nei pazienti con metastasi ossee e mieloma multiplo, Zoledronat Onco Labatec deve essere somministrato ogni 3-4 settimane. I pazienti dovrebbero anche ricevere 500 mg di calcio e 400 UI di vitamina D per via orale al giorno.
Posologia in caso di insufficienza renale
Il trattamento con Zoledronat Onco Labatec nei pazienti con ipercalcemia maligna (HCM) e insufficienza renale grave deve essere considerato solo dopo aver valutato i benefici e i rischi del trattamento. Negli studi clinici, i pazienti con creatinina sierica ≥400 µmol/l o ≥4,5 mg/dl sono stati esclusi dal trattamento. Nei pazienti affetti da HCM con creatinina sierica < 400 µmol/l o < 4,5 mg/dl non sono necessari aggiustamenti del dosaggio.
All'inizio del trattamento con Zoledronat Onco Labatec di pazienti con mieloma multiplo o con metastasi ossee di tumori solidi è necessario determinare i valori di creatinina sierica e la clearance della creatinina (CLcr). La CLcr è calcolata dalla creatinina sierica mediante la formula di Cockcroft-Gault. Zoledronat Onco Labatec non è raccomandato nei pazienti che presentano gravi disturbi della funzionalità renale (CLcr < 30 ml/min) prima dell'inizio della terapia. Dagli studi clinici con Zoledronat Onco Labatec, sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica > 265 µmol/l o > 3,0 mg/dl.
Nei pazienti con metastasi ossee che presentano disturbi della funzionalità renale da lievi a moderati (CLcr 30-60 ml/min) prima dell'inizio della terapia, si raccomandano i seguenti dosaggi di Zoledronat Onco Labatec:
In caso di CLcr < 30 ml/min, il trattamento con Zoledronat Onco Labatec non è raccomandato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). In caso di CLcr > 60 ml/min, 4,0 mg; in caso di CLcr 50–60 ml/min, 3,5 mg; in caso di CLcr 40–49 ml/min, 3,3 mg e in caso di CLcr 30–39 ml/min, 3,0 mg.
Le dosi sono state calcolate assumendo una AUC target di 0,66 (mg × h/l) (CLcr = 75 ml/min). Le dosi ridotte per i pazienti con disturbi della funzionalità renale dovrebbero raggiungere la stessa AUC misurata nei pazienti con una clearance della creatinina di 75 ml/min.
Dopo l'inizio della terapia, la creatinina sierica deve essere determinata prima di ciascuna somministrazione di Zoledronat Onco Labatec e, in caso di peggioramento della funzionalità renale, il trattamento deve essere sospeso.
Negli studi clinici, il peggioramento della funzionalità renale è stato definito come di seguito riportato:
nei pazienti con valori basali di creatinina sierica normali (< 1,4 mg/dl) aumento di ≥0,5 mg/dl e nei pazienti con valori basali di creatinina sierica anormali (> 1,4 mg/dl) aumento di ≥1,0 mg/dl.
Il trattamento con Zoledronat Onco Labatec va ripreso solo quando il valore della creatinina è ritornato a essere non superiore del 10% rispetto al valore basale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il trattamento con Zoledronat Onco Labatec deve essere ripreso con lo stesso dosaggio utilizzato prima dell'interruzione del trattamento.
Posologia in caso di insufficienza epatica
Poiché non sono disponibili dati clinici per il trattamento di pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica non è possibile formulare raccomandazioni specifiche per questi pazienti.
Pediatria
La sicurezza e l'efficacia di Zoledronat Onco Labatec nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite.
Controindicazioni
Zoledronat Onco Labatec è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»), in pazienti con ipersensibilità all'acido zoledronico, ad altri bisfosfonati o a qualsiasi altro ingrediente di Zoledronat Onco Labatec.
Avvertenze e misure precauzionali
Indicazioni generali
Prima della somministrazione di Zoledronat Onco Labatec, i pazienti con disturbi della funzionalità renale da lievi a moderati devono essere valutati attentamente per assicurare loro un adeguato stato di idratazione.
Un'eventuale ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesiemia deve essere trattata in modo efficace.
Deve essere evitata un'iperidratazione in pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.
Dopo l'avvio della terapia con Zoledronat Onco Labatec, i livelli sierici della calcemia corretta per l'albumina (cfr. «Indicazioni/possibilità d'impiego»), del fosfato e del magnesio, come pure della creatinina devono essere tenuti sotto rigoroso monitoraggio.
Dopo un intervento alla tiroide, i pazienti possono essere particolarmente inclini all'ipocalcemia a causa di un relativo ipoparatiroidismo.
I pazienti con metastasi ossee osteolitiche o con osteolisi nel mieloma multiplo senza ipercalcemia devono ricevere un'adeguata integrazione di calcio e vitamina D.
In caso di ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesiemia, può essere necessaria un'integrazione a breve termine. I pazienti con ipercalcemia non trattata hanno generalmente un certo grado di disturbi della funzionalità renale, per cui si dovrebbe considerare un attento monitoraggio della funzionalità renale.
Zoledronat Onco Labatec contiene lo stesso principio attivo di Aclasta® (acido zoledronico). I pazienti in trattamento con Zoledronat Onco Labatec non devono essere contemporaneamente trattati con Aclasta®.
La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico deve tenere in considerazione il fatto che l'effetto del trattamento inizia a manifestarsi dopo 2–3 mesi.
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente «senza sodio».
Insufficienza renale
Nei pazienti con HCM in cui è evidente un disturbo della funzionalità renale occorre prestare attenzione per garantire che i potenziali benefici del trattamento con Zoledronat Onco Labatec siano superiori agli eventuali rischi (cfr. «Posologia/impiego»).
In caso di infusione di Zoledronat Onco Labatec per un tempo inferiore a 15 minuti, il rischio di aumento della creatinina è 2 volte maggiore. Il tempo di infusione dovrebbe quindi essere non inferiore a 15 minuti e deve essere attentamente monitorato. Sebbene il rischio sia ridotto in caso di dosaggio di 4 mg per almeno 15 minuti, può comunque verificarsi un peggioramento della funzionalità renale. Il peggioramento della funzionalità renale, la progressione verso l'insufficienza renale e la dialisi sono stati segnalati in pazienti dopo la prima dose o dopo una singola somministrazione di Zoledronat Onco Labatec.
I fattori che possono aumentare la possibilità di un peggioramento della funzionalità renale includono disidratazione, disturbi della funzionalità renale preesistenti, cicli multipli di Zoledronat Onco Labatec o di altri bisfosfonati, così come l'uso concomitante di medicamenti nefrotossici o di un tempo di infusione più breve di quello generalmente raccomandato.
I livelli di creatinina sierica devono essere misurati prima di ogni somministrazione di Zoledronat Onco Labatec. Nel trattamento di pazienti con metastasi ossee, si raccomandano dosi più basse di Zoledronat Onco Labatec in caso di disturbi della funzionalità renale da lievi a moderate al basale. Il trattamento con Zoledronat Onco Labatec deve essere ripreso con lo stesso dosaggio utilizzato prima dell'interruzione. Nei pazienti che durante il trattamento evidenziano segni di peggioramento della funzionalità renale, Zoledronat Onco Labatec deve essere somministrato di nuovo solamente nel momento in cui l'aumento della creatinina sia inferiore al 10% rispetto al valore basale (cfr. «Posologia/impiego»).
In associazione al trattamento con acido zoledronico sono stati segnalati disturbi della funzionalità renale. In un'analisi sui dati di sicurezza aggregati provenienti dagli studi registrativi di acido zoledronico nella prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stato avanzato che interessano l'osso, la frequenza degli effetti indesiderati di disturbi della funzionalità renale sospettati di essere correlati all'uso di acido zoledronico era la seguente: mieloma multiplo (3,2%), carcinoma prostatico (3,1%), carcinoma mammario (4,3%), tumore al polmone ed altri tumori solidi (3,2%).
L'uso di Zoledronat Onco Labatec in pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale non è raccomandato poiché si dispone di dati clinici di sicurezza e farmacocinetica limitati in questa popolazione; inoltre, esiste un rischio di peggioramento della funzionalità renale nei pazienti trattati con bisfosfonati, incluso Zoledronat Onco Labatec. Negli studi clinici, i pazienti con disturbi della funzionalità renale gravi sono stati definiti come pazienti con creatinina sierica al basale di ≥400 µmol/l o ≥4,5 mg/dl. Negli studi farmacocinetici, i pazienti con disturbi della funzionalità renale grave sono stati definiti come pazienti con una clearance della creatinina al basale < 30 ml/min (cfr. «Farmacocinetica» e «Posologia/impiego»).
Osteonecrosi
Osteonecrosi della mandibola
Sono stati segnalati casi di osteonecrosi della mandibola, principalmente in pazienti affetti da carcinoma sottoposti a un trattamento con bisfosfonati, tra cui Zoledronat Onco Labatec. Molti di questi pazienti hanno anche ricevuto chemioterapia e corticosteroidi o medicamenti antiangiogenesi. Molti hanno evidenziato segni di infezioni locali, tra cui osteomielite.
Secondo le esperienze post-marketing e i dati della letteratura, l'osteonecrosi della mandibola risulta più frequente in funzione del tipo di tumore (carcinoma mammario avanzato, mieloma multiplo) e dello stato di salute dei denti (estrazione, malattie gengivali, trauma locale incluse protesi scarsamente aderenti).
I pazienti oncologici devono mantenere una buona igiene orale e prima di iniziare il trattamento con i bisfosfonati devono sottoporsi a una visita odontoiatrica con l'adozione di appropriate misure di profilassi dentale.
Durante il trattamento con i bisfosfonati, questi pazienti dovrebbero evitare, se possibile, trattamenti dentali invasivi. Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mascella durante la terapia con i bisfosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale, non ci sono dati disponibili che suggeriscano che l'interruzione del trattamento con i bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola. La valutazione clinica del medico curante deve determinare il piano di trattamento sulla base della valutazione del rapporto rischio-beneficio per ogni singolo paziente.
Osteonecrosi in altre parti del corpo
Sono stati riportati anche casi di osteonecrosi in altre parti del corpo, tra cui l'anca, il femore e il canale uditivo esterno, soprattutto in pazienti adulti affetti da cancro trattati con bisfosfonati, tra cui acido zoledronico.
Fratture atipiche del femore
Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l'osteoporosi. Queste fratture trasversali od oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all'inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto, nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale, deve essere esaminato anche il femore controlaterale. È stata riportata inoltre una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto rischio-beneficio individuale. Sono state segnalate fratture femorali atipiche in pazienti affetti da tumore trattati con Zoledronat Onco Labatec.
Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere istruiti a segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all'anca o all'inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di una frattura incompleta del femore.
Fratture atipiche di altre ossa lunghe
Sono state segnalate anche fratture atipiche di altre ossa lunghe, come l'ulna e la tibia, in pazienti in trattamento a lungo termine con bifosfonati. Analogamente alle fratture atipiche del femore, queste fratture si sono verificate senza trauma o in seguito a un trauma di entità minima, e alcuni pazienti hanno avvertito un dolore prodromico prima che si verificasse una frattura completa. Nelle fratture dell'ulna, ciò può essere correlato al carico da stress ripetitivo associato all'uso a lungo termine di ausili per la deambulazione.
Ipocalcemia
Sono stati riportati casi di ipocalcemia in pazienti trattati con acido zoledronico. Sono stati riportati aritmie cardiache ed effetti indesiderati neurologici (comprendenti crisi convulsive, tetania, ipoestesia) secondari a casi di ipocalcemia grave. In alcune circostanze, l'ipocalcemia può essere pericolosa per la vita. Si consiglia particolare cautela nel caso in cui Zoledronat Onco Labatec venga somministrato in concomitanza a medicamenti noti per causare ipocalcemia, in quanto possono avere un effetto sinergico con conseguente grave ipocalcemia (cfr. «Interazioni»). Prima di iniziare la terapia con Zoledronat Onco Labatec deve essere misurato il calcio sierico e un'eventuale ipocalcemia deve essere corretta. I pazienti devono ricevere un'adeguata integrazione di calcio e vitamina D.
Dolori muscoloscheletrici
Durante l'esperienza post-marketing è stato riportato dolore alle ossa, alle articolazioni e/o ai muscoli, grave e occasionalmente invalidante in pazienti trattati con bisfosfonati (compreso acido zoledronico). In alcuni casi questo dolore è comparso già entro il primo giorno, in altri solo alcuni mesi dopo l'inizio della terapia. Nella maggior parte dei pazienti il dolore è cessato dopo l'interruzione del trattamento. Un sottogruppo ha avuto una recidiva dei sintomi quando veniva sottoposto a un ulteriore trattamento con Zoledronat Onco Labatec o con un altro bisfosfonato.
Fertilità
Nei ratti, una dose di acido zoledronico di 0,01 mg/kg/die somministrata per via sottocutanea ha compromesso la fertilità. Non sono disponibili dati sull'essere umano.
Interazioni
Si raccomanda particolare cautela nel caso in cui i bisfosfonati vengano somministrati con aminoglicosidi, calcitonina o diuretici dell'ansa, poiché queste classi di medicamenti possono potenziare l'effetto ipocalcemico, con conseguente possibile diminuzione della calcemia per periodi più lunghi del necessario (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Si raccomanda cautela quando Zoledronat Onco Labatec viene somministrato con altri medicamenti potenzialmente nefrotossici (cfr. «Effetti indesiderati»).
Deve essere usata cautela quando Zoledronat Onco Labatec viene somministrato con medicamenti anti-angiogenici dal momento che è stato osservato un aumento dell'incidenza di casi di osteonecrosi della mandibola in pazienti trattati in concomitanza con questi medicamenti.
Gravidanza, allattamento
Donne in età fertile
Esiste un possibile rischio di danni al feto (ad es. anomalie scheletriche e altre anomalie) se una donna rimane incinta durante il trattamento con un bisfosfonato (cfr. «Controindicazioni»). Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con Zoledronat Onco Labatec qualora il trattamento non possa essere evitato o rinviato. L'acido zoledronico è incorporato nella matrice ossea e viene gradualmente rilasciato al termine del trattamento, il che può richiedere settimane o anni. L'entità della quantità rilasciata dipende dalla dose totale somministrata. L'esposizione sistemica dovuta a questo rilascio non è nota e il rischio che ne deriva in caso di gravidanza non può essere stimato.
Gravidanza
Gli studi sui ratti hanno mostrato effetti tossicologici sulla riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Il rischio potenziale negli esseri umani non è noto.
Zoledronat Onco Labatec non deve essere utilizzato durante la gravidanza (cfr. «Controindicazioni»).
Allattamento
Non sono disponibili esperienze in donne che allattano al seno. Per questo motivo, Zoledronat Onco Labatec non deve essere utilizzato in questo caso (cfr. «Controindicazioni»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non vi è alcuna esperienza di effetti sulla capacità di partecipare al traffico stradale o sulla capacità o di impiegare macchine.
Effetti indesiderati
Le reazioni indesiderate più gravi riportate nei pazienti trattati con acido zoledronico nelle indicazioni approvate sono: reazione anafilattica, effetti indesiderati dell'occhio, osteonecrosi della mandibola, frattura atipica del femore, fibrillazione atriale, disturbi della funzionalità renale, reazione di fase acuta e ipocalcemia.
Gli effetti indesiderati di acido zoledronico sono paragonabili a quelli riportati per altri bisfosfonati e sono prevedibili in circa un terzo dei pazienti. I sintomi più comuni sono sintomi simil-influenzali, tra cui dolore osseo (9,1%), piressia (7,2%), stanchezza (4,1%), brividi (2,9%), artralgia e mialgia (circa 3%) nonché artrite con associato gonfiore articolare. Questi effetti indesiderati si attenuano di solito entro pochi giorni.
Una reazione di fase acuta è accompagnata da vari sintomi, come sintomi simil-influenzali, stanchezza, piressia, brividi e dolori ossei. In generale, questi sintomi si manifestano entro 3 giorni dall'infusione di acido zoledronico e di solito scompaiono in pochi giorni. I sintomi sono noti anche come sintomi «flu-like» o «post-dose».
La riduzioni dell'escrezione urinaria di calcio è molto spesso accompagnata da una diminuzione asintomatica dei livelli sierici di fosfato che non richiede un trattamento. I livelli sierici di calcio possono spesso scendere a livelli ipocalcemici asintomatici.
Gli effetti indesiderati sono ordinati in base alla loro frequenza. L'effetto indesiderato più comune è menzionato per primo. Viene utilizzata la seguente descrizione:
«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1'000, < 1/100), «raro» (≥1/10'000, < 1/1'000), «molto raro» (< 1/10'000), compresi casi singoli, «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: anemia.
Non comune: trombocitopenia, leucopenia.
Raro: pancitopenia.
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: reazioni di ipersensibilità, orticaria, reazione anafilattica/shock.
Raro: edema angioneurotico.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: ipofosfatemia.
Comune: ipocalcemia.
Non comune: ipomagnesiemia, ipokaliemia.
Raro: iperkaliemia, ipernatremia.
Disturbi psichiatrici
Comune: disturbi del sonno.
Non comune: irrequietezza, ansia.
Raro: stato confusionale.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea, parestesia.
Non comune: vertigine, disgeusia, ipoestesia, iperestesia, tremore, sonnolenza.
Molto raro: convulsioni, ipoestesia e tetania (secondaria all'ipocalcemia).
Patologie dell'occhio
Comune: congiuntivite.
Non comune: visione annebbiata, sclerite, infiammazione dell'orbita.
Raro: uveite.
Molto raro: episclerite.
Patologie cardiache
Non comune: fibrillazione atriale.
Raro: bradicardia, aritmia cardiaca (secondaria a ipocalcemia).
Disturbi della funzionalità vascolare
Comune: ipertensione.
Non comune: ipotensione, ipotensione ortostatica che porta allo svenimento/al collasso circolatorio.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: dispnea, tosse.
Raro: malattia polmonare interstiziale.
Molto raro: broncospasmo.
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea, vomito, diminuzione dell'appetito, stipsi.
Non comune: diarrea, dolore addominale, dispepsia, stomatite, bocca secca.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: aumento della sudorazione.
Non comune: prurito, eruzione cutanea (compresa eruzione cutanea eritematosa e maculare).
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: dolore osseo, mialgia, artralgia, rigidità delle articolazioni.
Non comune: spasmi muscolari, osteonecrosi della mandibola (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Raro: fratture sottotrocanteriche e diafisarie atipiche del femore, artrite e tumefazione articolare come sintomi di una reazione di fase acuta.
Molto raro: osteonecrosi in altre parti del corpo.
Non nota: fratture atipiche di altre ossa lunghe che non siano il femore (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Patologie renali e urinarie
Comune: disturbi della funzionalità renale, aumento della creatinina sierica e dell'urea sierica.
Non comune: insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria.
Raro: sindrome di Fanconi acquisita.
Non nota: nefrite tubulo-interstiziale.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: cefalee generalizzate, reazioni di fase acuta, piressia, sintomi simil-influenzali (compresi stanchezza, brividi, malessere, rossore), edema periferico, astenia.
Non comune: reazioni in sede di infusione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore, indurimento, arrossamento), dolore toracico, aumento di peso.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
L'esperienza clinica con il sovradosaggio acuto di Zoledronat Onco Labatec è limitata. I pazienti che sono stati trattati con dosi superiori a quelle raccomandate devono essere monitorati con particolare attenzione in quanto sono stati osservati compromissione renale (inclusa insufficienza renale) e anomalie degli elettroliti sierici (inclusi calcio, fosforo e magnesio). In caso di ipocalcemia, si devono somministrare infusioni di gluconato di calcio come indicato clinicamente.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
M05BA08
Meccanismo d'azione
L'acido zoledronico appartiene alla classe dei bisfosfonati e agisce principalmente a livello osseo. È un inibitore dell'assorbimento osseo causato da una maggiore attività osteoclastica.
L'azione selettiva dei bisfosfonati sul tessuto osseo è dovuta alla loro elevata affinità per l'osso mineralizzato.
Tuttavia, non si conosce ancora l'esatto meccanismo molecolare. Studi a lungo termine sugli animali hanno dimostrato che l'acido zoledronico inibisce il riassorbimento osseo senza influenzare negativamente la formazione, la mineralizzazione o le proprietà meccaniche dell'osso stesso.
Farmacodinamica
Vedere «Meccanismo d'azione».
Efficacia clinica
Efficacia clinica nei tumori solidi e nel mieloma multiplo
Metastasi ossee
In uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, sono stati confrontati acido zoledronico 4 mg e pamidronato 90 mg. 1 122 pazienti con mieloma multiplo o carcinoma mammario e almeno una lesione ossea sono stati trattati con 4 mg di acido zoledronico (564 pazienti) o 90 mg di pamidronato (558 pazienti) ogni 3–4 settimane. L'endpoint primario era la percentuale di pazienti con almeno un evento correlato all'apparato scheletrico (SRE = Skeletal Related Event, vale a dire fratture vertebrali, non vertebrali, compressione del midollo spinale, radioterapia o chirurgia a carico dell'osso).
Il numero di pazienti con SRE è stato del 44% con acido zoledronico e del 46% con pamidronato (intervallo di confidenza al 95% - 7,9%, 3,7%). 606 pazienti sono stati trattati per altri 12 mesi.
Secondo i risultati dell'analisi globale dei dati principali e di estensione, acido zoledronico 4 mg ha un'efficacia quanto meno comparabile a quella del pamidronato 90 mg per la prevenzione degli SRE: il numero di SRE si è attestato al 48% con acido zoledronico e al 52% con pamidronato (intervallo di confidenza al 95% - 9,3%, 2,5%). Un'analisi riguardante la comparsa di più eventi ha evidenziato un'ulteriore riduzione del rischio del 16% per il gruppo acido zoledronico rispetto al gruppo pamidronato (p = 0,03).
In uno studio di 15 mesi su pazienti affetti da carcinoma prostatico (214 uomini trattati con acido zoledronico 4 mg e 208 con placebo), acido zoledronico ha dimostrato un vantaggio significativo rispetto al placebo sia in termini di numero di pazienti che hanno sviluppato almeno un SRE (33% per acido zoledronico 4 mg vs. 44% per il placebo; p = 0,021), sia in termini di intervallo mediano fino alla prima comparsa di un SRE (risk ratio 0,672 [0,492, 0,918] p = 0,012).
186 pazienti sono stati trattati per altri 9 mesi. SRE osservati con acido zoledronico 38%, con placebo 49% (p = 0,028). Anche l'intervallo mediano fino alla prima comparsa di un SRE è stato ritardato con acido zoledronico 4 mg (488 giorni con acido zoledronico 4 mg vs 321 giorni con il placebo; p = 0,009). Acido zoledronico ha inoltre ridotto il numero di SRE all'anno (tasso di morbidità scheletrica) per paziente (0,77 con acido zoledronico vs 1,47 con il placebo; p = 0,005). Un'analisi riguardante la comparsa di più eventi ha evidenziato che nel gruppo acido zoledronico il rischio di SRE diminuiva del 36% rispetto al gruppo placebo (p = 0,002). Le misurazioni del dolore sono state eseguite al basale e a intervalli periodici durante tutto lo studio. I pazienti trattati con acido zoledronico hanno riportato un minor incremento del dolore rispetto ai pazienti trattati con placebo. Tale differenza ha raggiunto la significatività ai mesi 3, 9, 21 e 24. Un numero inferiore di pazienti trattati con acido zoledronico ha riportato fratture patologiche. Gli effetti del trattamento sono risultati meno pronunciati nei pazienti con lesioni blastiche.
In uno studio è stato confrontato acido zoledronico rispetto al placebo in 407 pazienti con altri tipi di tumore solido con metastasi ossee per un periodo di 9 mesi. Nell'estensione di tale studio sono stati inclusi 101 pazienti, 26 dei quali sono stati trattati per un totale di 21 mesi. Dopo 9 mesi, l'intervallo fino alla comparsa del primo SRE è risultato significativamente più lungo (p = 0,03), ma non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nel numero di pazienti con SRE rispetto al placebo. Dopo 9 mesi, il 38% dei pazienti trattati con acido zoledronico ha avuto almeno un SRE (+ HCM) rispetto al 44% dei pazienti del gruppo placebo (p = 0,127), diventati rispettivamente 39% e 48% (p = 0,039) dopo la fine dell'estensione.
L'intervallo mediano fino alla prima comparsa di un SRE è stato di 236 giorni per acido zoledronico vs 155 giorni per il placebo (p = 0,009) e il numero di SRE per anno per paziente (tasso di morbidità scheletrica) è stato di 1,74 per acido zoledronico vs 2,71 per il placebo (p = 0,012). Un'analisi riguardante la comparsa di più eventi ha evidenziato che nel gruppo acido zoledronico il rischio di SRE diminuiva del 30,7% rispetto al gruppo placebo (p = 0,003). L'effetto del trattamento sembrava essere minore nei pazienti con NSCLC rispetto ai pazienti con altri tumori solidi.
Mentre negli studi sopra citati non è stato documentato alcun effetto significativo sul dolore osseo, uno studio condotto in Giappone su 228 donne con carcinoma mammario e metastasi ossee ha dimostrato tale effetto. Si è trattato di uno studio in doppio cieco controllato con placebo in cui sono stati somministrati acido zoledronico 4 mg o placebo per 48 settimane. Il rapporto tra complicazioni scheletriche con acido zoledronico e con il placebo era di 0,61 (p = 0,027). Nelle pazienti trattate con acido zoledronico, un miglioramento del dolore osseo è stato osservato nel Brief Pain Inventory (BPI) a partire dalla Settimana 4 dall'inizio del trattamento.
Ipercalcemia
Studi comparativi con pamidronato hanno dimostrato che l'acido zoledronico provoca una diminuzione del calcio sierico e dell'escrezione urinaria di calcio nell'ipercalcemia indotta da tumori.
I tassi di risposta completa dopo 10 giorni sono dell'88,4% per acido zoledronico e del 69,7% per pamidronato. La differenza tra acido zoledronico e pamidronato era statisticamente significativa.
Nella metà dei casi, valori elevati di calcio sierico possono essere ridotti a valori normali con una singola infusione di acido zoledronico entro 4 giorni. Il tempo mediano alla recidiva dell'ipercalcemia è stato di 30-40 giorni con acido zoledronico, rispetto ai 20–22 giorni con pamidronato.
Quando il trattamento è stato ripreso in caso di un nuovo aumento del livello sierico del calcio corretto a > 2,9 mmol/l, la risposta al trattamento (risposta completa) è stata pari a circa il 52%.
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo aver iniziato l'infusione di acido zoledronico, le concentrazioni plasmatiche del principio attivo aumentano rapidamente, raggiungendo il picco di concentrazione plasmatica al termine del periodo di infusione; segue un rapido declino fino a < 10% del picco di concentrazione plasmatica dopo 4 ore e a < 1% dopo 24 ore, quindi un periodo prolungato caratterizzato da concentrazioni molto basse non superiori allo 0,1% del picco di concentrazione plasmatica prima della seconda infusione del principio attivo in programma al Giorno 28.
Distribuzione
Nell'arco delle prime 24 ore, il 39 ± 16% della dose somministrata è presente nelle urine, mentre la parte restante è legata principalmente al tessuto osseo.
L'acido zoledronico ha mostrato una bassa affinità per i componenti cellulari del sangue umano, con un rapporto medio di concentrazione plasmatica pari a 0,59 in un intervallo da 30 ng/ml a 5000 ng/ml. Il legame alle proteine plasmatiche è basso, con la frazione libera che va dal 60% a 2 ng/ml al 77% a 2000 ng/ml di acido zoledronico.
L'incremento del tempo di infusione da 5 a 15 minuti ha prodotto una diminuzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico al termine dell'infusione ma non ha modificato l'AUC.
Come con altri bisfosfonati, la variabilità tra pazienti dei parametri farmacocinetici per acido zoledronico è risultata elevata.
Metabolismo
In vitro, l'acido zoledronico non inibisce gli enzimi del citocromo P450 umano e non viene metabolizzato. L'acido zoledronico è escreto immodificato per via renale. Dal tessuto osseo, l'acido zoledronico viene rilasciato molto lentamente nella circolazione sistemica ed è escreto attraverso i reni con emivita plasmatica (t½γ) di almeno 146 ore. La clearance corporea totale è di 5,04 ± 2,5 l/ora, indipendentemente dalla dose.
Eliminazione
L'acido zoledronico, somministrato per via endovenosa, è eliminato secondo un processo che si svolge in due fasi: eliminazione rapida del farmaco dalla circolazione sistemica, ad andamento bifasico, con emivita plasmatica di 0,24 ore (t½α) e 1,8 ore (t½β), seguita da una fase di eliminazione lenta. Non c'è accumulo di principio attivo nel plasma dopo la somministrazione di dosi multiple (ogni 28 giorni).
In studi su animali < 3% della dose somministrata è stata rilevata nelle feci.
Linearità/non linearità
La farmacocinetica dell'acido zoledronico è indipendente dal dosaggio.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Pazienti con ipercalcemia: non sono disponibili dati farmacocinetici sull'acido zoledronico nei pazienti con ipercalcemia.
Pazienti con insufficienza epatica: non sono disponibili dati farmacocinetici sull'acido zoledronico in pazienti con disturbi della funzionalità epatica. In vitro, l'acido zoledronico non inibisce gli enzimi del citocromo P450 umano e non viene metabolizzato. In studi su animali < 3% della dose somministrata è stata rilevata nelle feci. Ciò indica che la funzionalità epatica non svolge un ruolo rilevante nella farmacocinetica dell'acido zoledronico.
Pazienti con insufficienza renale: la clearance renale dell'acido zoledronico è stata correlata alla clearance della creatinina, rappresentando la clearance renale il 75 ± 33% della clearance della creatinina, che è risultata in media 84 ± 29 ml/min (range da 22 a 143 ml/min) nei 64 pazienti oncologici oggetto di studio. Un'analisi sulla popolazione ha dimostrato che per un paziente con clearance della creatinina di 20 ml/min (grave insufficienza renale), o 50 ml/min (moderata insufficienza renale), la corrispondente clearance prevista per l'acido zoledronico dovrebbe corrispondere rispettivamente al 37% e al 72% di quella di un paziente con clearance della creatinina di 84 ml/min. L'uso di Zoledronat Onco Labatec nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale non è consigliato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Influenza di genere, età e razza
I tre studi farmacocinetici condotti su pazienti affetti da cancro con metastasi ossee non mostrano alcuna influenza di genere, razza, età (da 38 a 84 anni) né peso corporeo sulla clearance totale dell'acido zoledronico.
Dati preclinici
Studi tossicologici
Negli studi in bolo, l'acido zoledronico è stato somministrato per via sottocutanea ai ratti e per via endovenosa ai cani a dosi fino a 0,02 mg/kg/die per 4 settimane ed è stato ben tollerato. Anche la somministrazione sottocutanea di 0,001 mg/kg/die nei ratti e di 0,005 mg/kg una volta ogni due o tre giorni per via endovenosa nei cani per un massimo di 52 settimane è stata ben tollerata. Studi di tossicità renale sono stati condotti su ratti e cani. L'infusione endovenosa fino a 0,6 mg/kg nei ratti e fino a 0,25 mg/kg nei cani è stata ben tollerata, con diversi intervalli di somministrazione.
Il risultato più frequente negli studi a dosi ripetute consiste nell'aumento del tessuto osseo spugnoso nelle metafisi delle ossa lunghe negli animali in sviluppo approssimativamente a tutte le dosi, risultato che riflette l'attività farmacologica del prodotto sul riassorbimento osseo.
Quando l'acido zoledronico è stato somministrato per via parenterale, il rene è stato identificato come il principale organo bersaglio per la tossicità.
Tossicità riproduttiva
In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale nei ratti, una dose di acido zoledronico di 0,01 mg/kg/die somministrata per via sottocutanea ha compromesso la fertilità. Con 0,03 mg/kg/die, sono state osservate perdite pre- e post-impianto. Con 0,01 mg/kg/die sono stati osservati distocia, parto complicato e mortalità materna nel periparto. Nella prole, vitalità e peso corporeo sono risultati ridotti con 0,1 mg/kg/die.
Studi di teratogenicità sono stati effettuati in due specie animali con somministrazione sottocutanea di acido zoledronico. La teratogenicità è stata osservata nei ratti a dosi maternotossiche di ≥0,2 mg/kg/die e si è manifestata con malformazioni esterne, viscerali e scheletriche. Sono state osservate variazioni scheletriche alla dose più bassa di 0,1 mg/kg/die. Nel coniglio, effetti maternotossici come aborto e mortalità sono stati osservati a 0,1 mg/kg/die, eventualmente associati a ipocalcemia indotta da medicamento. Non sono stati osservati effetti teratogeni o fetotossici nei conigli, anche se il numero di feti valutabili era basso a causa della tossicità materna.
Mutagenicità
Nei test di mutagenesi eseguiti, l'acido zoledronico è risultato non mutageno in vitro e in vivo.
Cancerogenicità
Negli studi sulla cancerogenicità nei roditori non sono state riscontrate prove di potenziale cancerogeno. Tuttavia, l'acido zoledronico è stato somministrato per via orale senza conoscere l'esposizione sistemica degli animali.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Gli studi con flaconi di vetro e con diverse sacche e tubi per infusione in cloruro di polivinile, polietilene e polipropilene (preriempite con soluzione salina allo 0,9% o soluzione glucosata al 5%) non hanno mostrato alcuna incompatibilità con Zoledronat Onco Labatec.
Al fine di evitare potenziali incompatibilità, il concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione Zoledronat Onco Labatec deve essere diluito con una soluzione salina allo 0,9% oppure con una soluzione glucosata al 5%.
Zoledronat Onco Labatec non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti (come la soluzione di Ringer lattato) e deve essere somministrato come una singola soluzione endovenosa in una linea di infusione separata.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Stabilità della soluzione diluita
Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento.
Conservare a temperatura ambiente (15-25°C).
Indicazioni per la manipolazione
Per la manipolazione di Zoledronat Onco Labatec, utilizzare un ago 21G; 0,8 mm.
Zoledronat Onco Labatec 4 mg/5 ml concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione deve essere somministrato solo per via endovenosa. I 5 ml contenuti in un flaconcino con tappo perforabile o la quantità di concentrato preparato secondo la posologia indicata devono essere diluiti con 100 ml di una soluzione per infusione priva di calcio (soluzione salina allo 0,9% o soluzione glucosata al 5%). (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).
Avvertenza per i bambini
Conservare il medicamento fuori dalla portata dei bambini.
Istruzioni per la preparazione di Zoledronat Onco Labatec a dosaggi ridotti
Prelevare un volume appropriato della soluzione ricostituita (4 mg/5 ml):
4,4 ml per la dose 3,5 mg.
4,1 ml per la dose 3,3 mg.
3,8 ml per la dose 3,0 mg.
La quantità prelevata di concentrato deve essere diluita in 100 ml di soluzione salina allo 0,9% oppure di soluzione glucosata al 5%. La dose deve essere somministrata in una singola infusione endovenosa della durata non inferiore a 15 minuti.
Numero dell'omologazione
63012 (Swissmedic).
Confezioni
Zoledronat Onco Labatec 4 mg/5 ml: flaconcino 1 x 5 mL [B]
Titolare dell’omologazione
Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin
Stato dell'informazione
Marzo 2026