Renagel^®

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Composizione

Principi attivi

sevelamer cloridrato 800 mg.

Sostanze ausiliarie

Silica colloidalis anhydrica, acidum stearicum, aqua purificata.

Film di rivestimento: hypromellosum, monoglyceriderorum diacetylates.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film contenenti 800 mg di sevelamer cloridrato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento dell'iperfosfatemia nei pazienti adulti sottoposti a emodialisi o a dialisi peritoneale.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Adulti

Per i pazienti che assumono per la prima volta un chelante del fosfato, la posologia iniziale sarà definita a livello individuale in base alla concentrazione sierica del fosfato, conformemente a quanto riportato nella tabella che segue:

La posologia abituale è di 1-5 compresse da 800 mg a pasto. In occasione di studi clinici, la dose media è stata portata a 1600 mg a pasto. Non è stato condotto alcuno studio con dosi superiori a 5 compresse a pasto.

I pazienti devono assumere Renagel durante i pasti e osservare il regime alimentare prescritto. Le compresse devono essere ingoiate intere, senza essere masticate.

Adeguamento della dose/titolazione

Se utilizzato in sostituzione di un chelante del fosfato a base di calcio, Renagel deve essere somministrato a dosi equivalenti (x mg di Renagel per x mg di sale di calcio). La concentrazione sierica di fosfato deve essere controllata rigorosamente e la dose di Renagel corretta di conseguenza al fine di ridurre il livello di fosfato sierico al di sotto di 1,78 mmol/l (5,5 mg/dl). Il livello sierico di fosfato deve essere controllato ogni due o tre settimane fino a stabilizzazione del valore e successivamente a intervalli regolari e la dose deve essere corretta di conseguenza.

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza di questo medicamento nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non sono state esaminate.

Controindicazioni

Ipofosfatemia.

Occlusione intestinale.

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie che compongono il medicamento.

Avvertenze e misure precauzionali

L'efficacia e la sicurezza di sevelamer cloridrato non sono state studiate nei pazienti affetti da insufficienza renale e sottoposti a dialisi.

La sicurezza e l'efficacia di sevelamer cloridrato non sono state studiate nei pazienti affetti da disturbi della deglutizione, gastroparesi non trattata o grave, diverticolosi e ritenzione del contenuto gastrico. Di conseguenza, Renagel può essere somministrato a questo tipo di pazienti solo dopo attenta valutazione dei benefici e dei rischi.

La sicurezza e l'efficacia di sevelamer cloridrato non sono state studiate nei pazienti affetti da malattia infiammatoria evolutiva dell'intestino e disturbi della motilità gastrointestinale né in quelli che hanno subito interventi chirurgici gastrointestinali. Di conseguenza, in questi pazienti Renagel deve essere somministrato con prudenza.

In rarissimi casi, nei pazienti in trattamento con Renagel sono stati osservati occlusione intestinale e ileo/subileo. La stipsi potrebbe rappresentare un prodromo. Durante il trattamento con Renagel, i pazienti che soffrono di stipsi devono essere sottoposti ad attento monitoraggio. Nei pazienti che sviluppano stipsi severa, il trattamento con Renagel deve essere rivalutato.

La somministrazione di sevelamer cloridrato in monoterapia non è indicata nel trattamento dell'iperparatiroidismo. Nei pazienti affetti da iperparatiroidismo secondario, Renagel deve essere utilizzato solo nell'ambito di un trattamento abituale volto a ridurre i livelli dell'ormone paratiroideo intatto (iPTH).

I pazienti affetti da insufficienza renale possono sviluppare ipocalcemia o ipercalcemia. Renagel non contiene calcio. È necessario monitorare i livelli del calcio sierico, come si fa normalmente nel follow-up dei pazienti dializzati. In caso di necessità occorre somministrare un integratore a base di calcio.

In base al regime alimentare e alla natura dell'insufficienza renale cronica, i pazienti sottoposti a dialisi possono avere bassi livelli di vitamine A, D, E e K. Di conseguenza, nei pazienti che non assumono tali vitamine, occorrerà controllare i livelli di vitamina A, D ed E e valutare lo stato della vitamina K attraverso la misurazione del tempo di tromboplastina, integrando tali vitamine se necessario.

Gli studi clinici non hanno evidenziato segni di riduzione delle concentrazioni sieriche di vitamine, ad eccezione di uno studio clinico della durata di un anno che ha riscontrato un abbassamento della 25-idrossivitamina D (concentrazione normale: 25-138 nmol/l) da 97 ± 56 nmol/l a 86 ± 55 nmol/l (p <0,01) durante il trattamento con Renagel.

I dati attualmente disponibili non consentono di escludere la possibilità di una carenza di folati durante il trattamento a lungo termine con sevelamer cloridrato.

Durante il trattamento con sevelamer cloridrato è possibile osservare un aumento della cloremia, in quanto il cloruro può essere scambiato con il fosforo nel lume intestinale. Sebbene negli studi clinici non sia stato osservato alcun aumento clinicamente significativo del livello di cloruro sierico, la cloremia deve essere monitorata. Un grammo di Renagel contiene circa 180 mg (5,1 mmol) di cloruro.

L'insufficienza renale cronica è un fattore che predispone i pazienti a sviluppare acidosi metabolica. Un peggioramento dell'acidosi è stato segnalato quando altri chelanti del fosfato sono stati sostituiti con sevelamer clroridrato in numerosi studi in cui livelli di bicarbonato nei pazienti trattati con sevelamer cloridrato sono risultati inferiori a quelli dei pazienti trattati con leganti del fosfato a base di calcio. Si raccomanda, di conseguenza, un monitoraggio rigoroso dei livelli sierici di bicarbonato.

Rarissimi casi di ipotiroidismo sono stati segnalati in pazienti che hanno ricevuto levotiroxina durante il trattamento con Renagel. Di conseguenza, nei pazienti che assumono questi due medicamenti si raccomanda una maggiore sorveglianza delle concentrazioni di TSH (cfr. la rubrica «Interazioni»).

In taluni casi è possibile osservare un aumento della concentrazione di fosfatasi alcalina, dovuto soprattutto agli effetti del sevelamer cloridrato sulla concentrazione di PTH e sulle sue proprietà di legare gli acidi biliari.

Sono stati segnalati casi di gravi patologie infiammatorie gastrointestinali (con complicanze severe tra cui emorragia, perforazione, ulcerazione, necrosi, colite, colica o massa ciecale) associate ai cristalli di sevelamer (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati» – «Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing»). Interrompendo il trattamento con Renagel, le patologie infiammatorie possono risolversi. È necessario rivalutare il trattamento con sevelamer carbonato nei pazienti che sviluppano sintomi gastrointestinali gravi.

Al momento non vi sono dati sufficienti che consentano di escludere un assorbimento e un potenziale accumulo di sevelamer cloridrato durante un trattamento cronico a lungo termine (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici d'interazione farmacologica nei pazienti dializzati.

Effetti di Renagel su altri medicamenti

Nell'ambito di studi randomizzati in crossover condotti su volontari sani, non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica con digossina, warfarin, enalapril e metoprololo in monodose.

Viceversa, uno studio monodose ha mostrato che la biodisponibilità della ciprofloxacina diminuisce del 50% circa quando è somministrata assieme a Renagel. Si sconsiglia pertanto l'utilizzo simultaneo di Renagel e ciprofloxacina.

Non sono stati effettuati studi d'interazione farmacologica con fenprocumone e acenocumarolo.

È necessario monitorare l'INR nei pazienti che assumono anticoagulanti e che hanno iniziato il trattamento con Renagel o in cui la posologia sia stata drasticamente modificata.

Nello studio osservazionale post-omologazione, sono stati segnalati rarissimi casi di aumento del livello di TSH nei pazienti trattati contemporaneamente con Renagel e levotiroxina. Nei pazienti che assumono questi due medicamenti si raccomanda un monitoraggio più rigoroso delle concentrazioni di TSH.

Negli studi sperimentali condotti su animali, la somministrazione concomitante di una singola dose di sevelamer cloridrato e verapamil, quinidina, calcitriolo, tetraciclina, warfarin, acido valproico, digossina, propranololo, estrone e L-tiroxina non ha modificato l'AUC né la C_max di tali sostanze.

Nei pazienti trapiantati, trattati simultaneamente con Renagel, sono stati osservati livelli ridotti di ciclosporina, micofenolato mofetile e tacrolimus senza conseguenze cliniche (ad esempio, rigetto di trapianto). Non potendo escludere l'eventualità di un'interazione farmacologica, è necessario monitorare rigorosamente le concentrazioni sieriche di micofenato mofetile, ciclosporina e tacrolimus durante l'associazione con Renagel e dopo la sua sospensione.

Nei pazienti che assumono inibitori della pompa protonica in concomitanza con Renagel sono stati segnalati rarissimi casi di aumento dei livelli di fosfato.

Al momento di somministrare qualunque medicinale, laddove un'eventuale riduzione della biodisponibilità possa avere un effetto clinicamente significativo sulla sicurezza o sull'efficacia, procedere alla somministrazione almeno un'ora prima o tre ore dopo l'assunzione di Renagel. In alternativa, il medico curante dovrà controllare i livelli ematici, soprattutto nel caso di sostanze sottoposte a un ciclo enteroepatico.

I pazienti che assumono antiaritmici e antiepilettici sono stati esclusi dagli studi clinici. Si raccomanda particolare prudenza quando Renagel è prescritto a pazienti che assumono contemporaneamente questi farmaci.

Gravidanza, allattamento

Non esistono dati clinici sufficienti sull'utilizzo in gravidanza.

Gli studi sperimentali negli animali non hanno mostrato una tossicità diretta o indiretta sulla gravidanza e sullo sviluppo embrionale. Negli studi di tossicità sulla riproduzione è stata osservata un'alterazione dell'ossificazione scheletrica nel feto, probabilmente legata a una carenza di vitamina D della madre. Il rischio potenziale per l'uomo non è noto.

Il medicamento non deve essere somministrato durante il primo trimestre di gravidanza o l'allattamento, salvo in caso di assoluta necessità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Renagel non incide in alcun modo sulla capacità di condurre veicoli o sull'impiego di macchine. Occorre tuttavia tener conto degli effetti indesiderati.

Effetti indesiderati

In uno studio in gruppi paralleli condotto su 244 pazienti emodializzati per un periodo di trattamento di 54 settimane e su 97 pazienti sottoposti a dialisi peritoneale per un periodo di trattamento di 12 settimane, gli effetti indesiderati osservati con maggiore frequenza (≥5% dei pazienti) e imputabili eventualmente o verosimilmente a Renagel sono tutti legati a disturbi gastrointestinali. Tali effetti sono classificati nella tabella che segue in base alla loro frequenza. Gli effetti eventualmente o verosimilmente imputabili a Renagel che emergono da questi studi su 341 pazienti e da sperimentazioni cliniche non controllate condotte su 384 pazienti sono riportati nella tabella che segue in ordine di frequenza. In base alla classificazione sistemica organica MedDRA e alla frequenza, gli effetti indesiderati sono classificati come: molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100), raro (>1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Poiché questi effetti indesiderati vengono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensioni non certe, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire un nesso causale con l'esposizione al medicamento.

Con l'uso di Renagel sono stati segnalati casi di ipersensibilità, prurito, eruzione cutanea, dolori addominali, occlusione intestinale, ileo/subileo, diverticolite e perforazione intestinale.

Inoltre, sono state riferite gravi patologie infiammatorie gastrointestinali (con complicanze severe tra cui emorragia, perforazione, ulcerazione, necrosi, colite o massa intestinale) associate alla presenza di cristalli di sevelamer (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti indesiderati sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Informazioni specifiche reperibili sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Finora non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Sono stati somministrati a volontari sani fino a 14 grammi di Renagel al giorno (equivalenti a una dose giornaliera di diciassette compresse da 800 mg) per otto giorni, senza l'insorgenza di alcun effetto indesiderato.

Sono state somministrate dosi medie fino a 13 grammi di Renagel al giorno a pazienti sottoposti a emodialisi. In tali pazienti non sono stati segnalati casi di sovradosaggio di Renagel.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

V03AE02

Meccanismo d'azione

Sevelamer cloridrato è un chelante del fostafo, polimero non assorbibile del poli(allilamina idrocloruro), privo di metallo e calcio. Contiene diversi gruppi di ammine, ciascuno separato dalla struttura del polimero mediante un atomo di carbonio. Le ammine in questione diventano parzialmente protonate nell'intestino e interagiscono con le molecole di fosfato tramite legami ionici e a idrogeno. Grazie all'azione chelante del fosfato nell'apparato digerente, il sevalamer cloridrato riduce la concentrazione di fosfato nel siero.

Farmacodinamica

Cfr. la rubrica «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

La capacità di Renagel di abbassare la concentrazione di fosfato sierico nei pazienti con insufficienza renale in stadio terminale sottoposti a emodialisi è stata stabilita in tre studi di fase 2, della durata di 2-12 settimane, e in due studi di fase 3 della durata di 8 settimane ciascuno. Di questi, quattro su 5 erano studi di dose-finding, in aperto. Uno degli studi di fase 2 era controllato con placebo. Lo studio in crossover di fase 3 descritto di seguito aveva un braccio di controllo. Circa la metà dei pazienti arruolati in questi tre studi (N=192) è stata trattata con Renagel compresse rivestite con film per 44 settimane, nel corso di uno studio di estensione in aperto e a lungo termine.

In uno studio in crossover con sevelamer cloridrato e acetato di calcio, 84 pazienti emodializzati con insufficienza renale in stadio terminale, che presentavano iperfosfatemia al termine di un periodo di washout di due settimane senza chelanti del fosfato (fosfato sierico >1,94 mmol/l, 6,0 mg/dl), sono stati randomizzati a ricevere Renagel per 8 settimane e successivamente acetato di calcio per 8 settimane oppure acetato di calcio per 8 settimane e successivamente Renagel per 8 settimane. I periodi di trattamento sono stati separati da un periodo di washout di due settimane senza chelanti del fosfato. Le posologie iniziali consistevano nella somministrazione di compresse di Renagel o acetato di calcio tre volte al giorno al momento dei pasti. Durante il periodo di trattamento di 8 settimane, la dose dei due medicamenti poteva essere aumentata, in tre momenti distinti, di una capsula o una compressa a pasto (3 volte al giorno) al fine di controllare la concentrazione del fosfato sierico. Renagel, così come l'acetato di calcio, hanno fatto ridurre in misura significativa la concentrazione sierica media di fosfato di circa 0,65 mmol/l.

In uno studio condotto su pazienti con insufficienza renale cronica sottoposti a dialisi peritoneale da almeno 8 settimane – e che, dopo un periodo di washout di due settimane senza chelanti del fosfato, sono stati trattati per 12 settimane con Renagel o acetato di calcio – è stato osservato un netto calo dei livelli sierici di fosfato in entrambi i gruppi: dello 0,52 mmol/l nel braccio Renagel e dello 0,58 mmol/l in quello dell'acetato di calcio.

Al termine del trattamento, l'apporto medio giornaliero era di 4,9 g di sevelamer cloridrato (dose compresa tra 0,0 e 12,6 g) o di 5,0 g di acetato di calcio (dose compresa tra 0,0 e 17,8 g). Durante il trattamento con acetato di calcio, il 22% dei pazienti ha presentato almeno una volta una concentrazione di calcio sierico ≥2,75 mmol/l (11,0 mg/dl) contro il 5% dei pazienti del braccio di sevelamer cloridrato (p <0,05). Di conseguenza, il rischio di ipercalcemia è più limitato con Renagel che non con l'acetato di calcio.

Negli studi in vitro e nelle sperimentazioni animali è stato dimostrato che sevelamer cloridrato lega gli acidi biliari. Negli studi clinici, i livelli di colesterolo totale e di colesterolo LDL si sono in media ridotti del 15-31%. Questo effetto è stato osservato dopo due settimane e viene mantenuto con il trattamento a lungo termine. I trigliceridi, il colesterolo HDL e l'albumina non hanno subito variazioni.

In studi clinici su pazienti emodializzati, sevelamer cloridrato da solo non ha avuto un effetto costante e clinicamente significativo sui livelli sierici dell'ormone paratiroideo intatto (iPTH). Tuttavia, nello studio di 12 settimane su pazienti sottoposti a dialisi peritoneale sono state riscontrate riduzioni di iPTH simili a quelle osservate nei pazienti che ricevevano calcio acetato.

Dati a lungo termine

Ad oggi, non si dispone di alcun dato a lungo termine (>1 anno) sugli effetti del sevelamer cloridrato sul fosfato sierico, il calcio e l'iPTH nei pazienti emodializzati.

In uno studio clinico della durata di un anno, Renagel non ha dimostrato effetti indesiderati sul turnover osseo o sulla mineralizzazione rispetto al carbonato di calcio.

Farmacocinetica

Assorbimento

Uno studio sull'equilibrio di massa condotto su 16 volontari sani che avevano ricevuto sevelamer cloridrato marcato con C¹⁴ ha dimostrato che il sevelamer cloridrato non è assorbito per via sistemica.

Distribuzione

Non pertinente.

Metabolismo

Non pertinente.

Eliminazione

Non pertinente.

Disturbi della funzionalità renale

Ad oggi, non è stato condotto alcuno studio di farmacocinetica nei pazienti con insufficienza renale (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dati preclinici

In uno studio sui ratti è stato rilevato un aumento del rame sierico con la somministrazione di sevelamer cloridrato a dosi 15-30 volte superiori alla dose usata nell'uomo. Ciò non è stato tuttavia confermato in uno studio sui cani e negli studi clinici.

Al momento, non sono disponibili dati formali sulla carcinogenicità. Tuttavia, studi in vitro e in vivo hanno indicato che Renagel non ha potenziale genotossico. Inoltre, il medicamento non viene assorbito nel tratto gastrointestinale.

Gli studi sulla riproduzione non hanno evidenziato alcun legame tra sevelamer cloridrato ed embrioletalità, fetotossicità o teratogenesi ai dosaggi testati (fino a 1 g/kg/giorno nei conigli e fino a 4,5 g/kg/giorno nei ratti). Sono stati osservati deficit dell'ossificazione scheletrica in varie localizzazioni nei feti di ratti femmina cui è stata somministrata una dose pari ad 8-20 volte la dose massima umana di 200 mg/kg. Gli effetti potrebbero essere legati alla deplezione della vitamina D e/o della vitamina K a queste alte dosi.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Conservare nella confezione originale. Conservare il contenitore nella propria confezione per proteggerlo dalla luce e dall'umidità.

Il prodotto non utilizzato e i rifiuti da esso derivati devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

56297 (Swissmedic).

Confezioni

Renagel compresse rivestite con film 180 (Flacone in polietilene con chiusura resistente ai bambini). (B)

Titolare dell’omologazione

sanofi-aventis (svizzera) sa, 1214 Vernier/GE.

Stato dell'informazione

Settembre 2023