Ovitrelle^® 250 microgrammi

Merck (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Choriogonadotrophinum alfa (r-hCG prodotta in cellule CHO (Chinese Hamster Ovary) geneticamente modificate.

Eccipienti

Mannitolum, L-Methioninum 0.1 mg, Poloxamerum 188, Acidum phosphoricum concentratum, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem, pro vitro corresp. Natrium 0.1 mg.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile in una siringa preriempita, 250 µg di coriogonadotropina alfa in 0.5 ml, equivalenti a 6500 UI.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Ovitrelle viene usato nel trattamento di

·donne sottoposte a superovulazione in preparazione a una tecnica di riproduzione assistita (ART), come la fertilizzazione in vitro (IVF):
Ovitrelle viene somministrato per indurre la maturazione finale del follicolo e la luteinizzazione dopo la stimolazione della crescita follicolare.

·donne anovulatorie o oligo–ovulatorie:
Ovitrelle viene somministrato per indurre l'ovulazione e la luteinizzazione in pazienti anovulatorie o oligo–ovulatorie dopo la stimolazione della crescita follicolare.

Finora non esiste alcuna esperienza clinica con l'uso di Ovitrelle in altre indicazioni abitualmente trattate con coriogonadotropina umana (hCG) ricavata dalle urine.

Posologia/Impiego

Ovitrelle è per uso sottocutaneo.

Il trattamento con Ovitrelle deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei disturbi della fertilità.

L'autosomministrazione di Ovitrelle deve essere effettuata soltanto da pazienti adeguatamente istruite e che possano avvalersi in qualsiasi momento della consulenza di un medico.

Utilizzare i seguenti schemi posologici:

·Donne sottoposte a superovulazione in preparazione a una tecnica di riproduzione assistita (ART), come la fertilizzazione in vitro (IVF):
Somministrare 1 siringa preriempita di Ovitrelle (250 microgrammi) da 24 a 48 ore dopo il raggiungimento della stimolazione ottimale della crescita follicolare.

·Donne anovulatorie o oligo–ovulatorie:
Somministrare 1 siringa preriempita di Ovitrelle (250 microgrammi) da 24 a 48 ore dopo il raggiungimento della stimolazione ottimale della crescita follicolare. Si raccomanda alla paziente di avere rapporti sessuali sia il giorno dell'iniezione di Ovitrelle che il giorno successivo.

In caso di stimolazione follicolare eccessiva, Ovitrelle non deve essere somministrato (vedere Controindicazioni e Avvertenze e misure precauzionali). Per informazioni più dettagliate si rimanda all'informazione professionale del preparato utilizzato a base di hMG o FSH.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

Non esiste alcuna indicazione per adolescenti prima della pubertà. Non sono disponibili dati sulla sicurezza e l'efficacia di Ovitrelle in bambini e adolescenti. Pertanto, Ovitrelle non deve essere usato in questo gruppo di pazienti.

Pazienti anziani

Non esiste alcuna indicazione in questa fascia d'età.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Ovitrelle non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Non possono quindi essere fatte raccomandazioni sulla posologia.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Ovitrelle non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità renale. Non possono quindi essere fatte raccomandazioni sulla posologia.

Controindicazioni

·stimolazione follicolare eccessiva dopo trattamento con preparati a base di clomifene, hMG o FSH

·ingrossamento ovarico o cisti non associate alla sindrome dell'ovaio policistico

·tromboflebite, malattie tromboemboliche attive

·carcinoma ovarico, uterino o mammario

·emorragie ginecologiche di eziologia sconosciuta

·tumori dell'ipotalamo o dell'ipofisi

·iperprolattinemia

·disfunzione tiroidea o surrenalica non trattata

·gravidanza e allattamento (vedere Gravidanza, allattamento)

·bambini e adolescenti

·ipersensibilità alle gonadotropine (hMG, FSH, hCG) o ad una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione

Inoltre, Ovitrelle non deve essere usato se si ritiene che gli obiettivi terapeutici non possano essere raggiunti, come ad es. in caso di:

·insufficienza ovarica primaria

·malformazioni degli organi sessuali incompatibili con la gravidanza

·fibromi uterini incompatibili con la gravidanza

·donne in postmenopausa.

Avvertenze e misure precauzionali

Prima di iniziare il trattamento, le cause dell'infertilità di coppia devono essere chiarite accuratamente e devono essere escluse eventuali controindicazioni alla gravidanza. In particolare, le pazienti devono essere esaminate per l'eventuale presenza di ipotiroidismo, insufficienza corticosurrenalica, iperprolattinemia e tumori dell'ipofisi o dell'ipotalamo e, se del caso, sottoposte a terapia specifica.

Nelle pazienti affette da una malattia sistemica clinicamente rilevante che potrebbe peggiorare in caso di gravidanza, devono essere adottate particolari misure precauzionali prima della somministrazione di Ovitrelle.

Sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS)

Nella stimolazione ovarica controllata è prevedibile un certo grado di ingrossamento ovarico. Tuttavia, in caso di stimolazione eccessiva, si può verificare una OHSS. Questa comprende un ingrossamento evidente delle ovaie, livelli sierici elevati di ormoni sessuali e un aumento della permeabilità vascolare che può portare a un accumulo di liquido nella cavità peritoneale, nella cavità pleurica e in casi rari nella cavità pericardica.

La OHSS si manifesta in genere 1-2 settimane dopo l'iniezione di Ovitrelle e l'ovulazione.

La OHSS può manifestarsi con diversi gradi di gravità:

La OHSS lieve si presenta con dolori al basso ventre e altri disturbi addominali, oltre all'ingrossamento ovarico. Nella OHSS moderata possono inoltre comparire nausea, vomito, ascite (rilevabile all'ecografia) e ingrossamento ovarico evidente.

In caso di OHSS severa (1% circa di tutti i casi) si possono osservare i seguenti sintomi: marcato ingrossamento ovarico, distensione addominale, dolori al basso ventre, aumento di peso, dispnea, oliguria e sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito e diarrea. Possono manifestarsi ipovolemia, emoconcentrazione, squilibri elettrolitici, iperaldosteronismo secondario, ipercoagulabilità, ascite, emoperitoneo, versamento pleurico e disturbi respiratori acuti. In casi molto rari, nella OHSS severa possono manifestarsi torsione ovarica o eventi tromboembolici (quali embolia polmonare, ictus ischemico o infarto cardiaco) come complicanze.

I fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo di OHSS comprendono: dosi elevate di gonadotropine esogene, sviluppo di un numero elevato di follicoli ovarici e ovociti nei cicli di ART, livelli sierici di estradiolo elevati in assoluto o in rapido aumento, episodi pregressi di OHSS, sindrome dell'ovaio policistico, giovane età e bassa massa corporea.

Poiché la OHSS può evolvere rapidamente (entro 24 ore o alcuni giorni) in un'emergenza medica seria, deve essere garantito un monitoraggio accurato della paziente durante il trattamento e per almeno due settimane dopo la somministrazione di hCG.

Per ridurre il rischio di OHSS, si raccomandano il rispetto della posologia raccomandata, il monitoraggio ecografico dello sviluppo follicolare e la determinazione dei livelli sierici di estradiolo. Nelle pazienti anovulatorie esiste un rischio aumentato di OHSS in presenza di livelli sierici di estradiolo > 900 pg/ml (3'300 pmol/l) e di più di tre follicoli con diametro ≥14 mm. Nella riproduzione assistita, il rischio di OHSS è aumentato in presenza di livelli sierici di estradiolo > 3'000 pg/ml (11'000 pmol/l) e di 20 o più follicoli con diametro ≥12 mm. Se i livelli sierici di estradiolo superano 5'500 pg/ml (20'200 pmol/l) e il numero totale di follicoli è pari o superiore a 40, l'hCG non deve essere somministrato.

La OHSS può essere più grave e duratura se si instaura una gravidanza. Prima della somministrazione di hCG per indurre l'ovulazione, una risposta ovarica eccessiva al trattamento con gonadotropine porta invece raramente alla OHSS. Pertanto, in presenza di segni di iperstimolazione ovarica, si raccomanda di non somministrare hCG e di avvisare la paziente di astenersi dai rapporti sessuali per almeno 4 giorni o di adottare misure contraccettive idonee.

In caso di OHSS lieve o moderata, è in genere sufficiente il monitoraggio della paziente. In presenza di OHSS severa è necessario interrompere il trattamento con gonadotropine, ricoverare la paziente e avviare un trattamento adeguato. Il trattamento della OHSS è sintomatico. In particolare, occorre compensare gli squilibri idroelettrolitici.

Gravidanze multiple

Nelle pazienti che si sottopongono all'induzione dell'ovulazione, la frequenza di gravidanze multiple è maggiore rispetto ai concepimenti naturali.

Le gravidanze multiple, in particolare se di grado elevato, possono comportare un rischio aumentato per la donna e il decorso del parto.

L'incidenza di gravidanze multiple dopo somministrazione di FSH/hCG o hMG/hCG è del 20 % circa. Nella maggior parte dei casi di concepimento multiplo si tratta comunque di concepimenti gemellari.

Per ridurre il rischio di gravidanza multipla di grado elevato, si raccomanda uno stretto monitoraggio della risposta ovarica. Nelle pazienti sottoposte ad ART, il rischio di gravidanza multipla dipende prevalentemente dal numero e dalla qualità degli embrioni trasferiti e dall'età della paziente.

Gravidanza ectopica

Le donne con anamnesi di malattie tubariche sono a rischio di gravidanza ectopica sia in caso di gravidanza con concepimento spontaneo che di gravidanza dopo trattamento per infertilità. Tuttavia, la prevalenza di gravidanze ectopiche dopo ART è risultata superiore in una popolazione di questo tipo rispetto alla popolazione generale.

Aborti

L'incidenza di aborti in pazienti sottoposte a stimolazione ovarica o ART è più alta di quella riscontrata nella popolazione generale.

Malformazioni congenite

La prevalenza di malformazioni congenite può essere leggermente maggiore dopo ART rispetto al concepimento spontaneo. Si ritiene che ciò sia dovuto a differenze nelle caratteristiche dei genitori (ad es. età materna, caratteristiche degli spermatozoi) e alla maggiore incidenza di gravidanze multiple.

Eventi tromboembolici

Il rischio di eventi tromboembolici venosi e arteriosi è aumentato durante e dopo il trattamento con gonadotropine (hCG inclusa). Tali eventi sono stati segnalati in associazione con la OHSS o indipendentemente da essa. Il rischio è maggiore soprattutto in presenza di altri fattori di rischio quali trombofilia, obesità o anamnesi personale o famigliare positiva (cioè eventi tromboembolici in giovane età in un fratello/sorella o genitore). In questi casi, il rapporto beneficio-rischio va valutato su base individuale. Occorre comunque far notare che l'incidenza di eventi tromboembolici venosi aumenta anche durante la gravidanza.

Neoplasie degli organi sessuali

In donne sottoposte a cicli multipli di trattamento dell'infertilità sono stati segnalati tumori benigni e anche maligni delle ovaie e di altri organi sessuali. Finora non è noto se il trattamento con gonadotropine aumenti il rischio di questi tumori nelle donne infertili.

Alterazione dei test di gravidanza

Le pazienti devono essere avvisate che, dopo l'uso di Ovitrelle, la determinazione immunologica dell'hCG nel siero e nelle urine può essere alterata per un periodo fino a 10 giorni e può eventualmente portare a risultati falsamente positivi nei test di gravidanza.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Con l'hCG non sono stati effettuati studi d'interazione. Sulla base dell'uso clinico non sono note interazioni rilevanti.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Considerata l'indicazione, Ovitrelle non va usato durante la gravidanza e l'allattamento.

Con la coriogonadotropina alfa non sono stati condotti studi di riproduzione sugli animali (vedere Dati preclinici). I dati relativi a un numero limitato di gravidanze esposte non indicano alcun rischio di malformazioni né tossicità fetale/neonatale.

Allattamento

Ovitrelle non deve essere usato durante l'allattamento.

Non sono disponibili dati su un eventuale passaggio della coriogonadotropina alfa nel latte materno.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Si prevede che il profilo di sicurezza di Ovitrelle sia molto simile a quello dell'hCG urinaria, tranne che per le reazioni nella sede di iniezione.

In studi clinici comparativi condotti con diverse posologie di Ovitrelle è stata segnalata OHSS dose-dipendente.

Una OHSS si è manifestata nel 4 % circa delle pazienti trattate con Ovitrelle. Una OHSS severa è stata osservata in meno dello 0.5 % delle pazienti (vedere Avvertenze e misure precauzionali).

Negli studi clinici condotti paragonando l'uso sottocutaneo di Ovitrelle con quello di hCG urinaria, il 12.8 % delle pazienti trattate con Ovitrelle ha presentato reazioni nella sede di iniezione. Delle pazienti trattate con hCG urinaria, il 25.3 % ha presentato reazioni nella sede di iniezione. Durante la sorveglianza del mercato sono state segnalate singole reazioni allergiche generalizzate.

Gravidanza ectopica, torsione ovarica e altre complicanze segnalate in pazienti dopo l'uso di hCG sono considerate una conseguenza generale delle ART.

Dopo la somministrazione di Ovitrelle sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati:

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono classificati in base alla frequenza di comparsa:

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazioni di ipersensibilità da lievi a severe incluse eruzione cutanea, reazioni anafilattiche e shock

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea

Non comune: capogiro, insonnia

Patologie vascolari

Molto raro: tromboembolie

Patologie gastrointestinali

Comune: distensione addominale, dolori addominali, nausea, vomito

Non comune: diarrea e altri disturbi addominali

Patologie renali e urinarie

Non comune: disuria, infezione delle vie urinarie

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: OHSS lieve o moderata

Non comune: OHSS severa

Non nota: dolore al seno

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni nella sede di iniezione (12.8 %; ad es. eritema, gonfiore, dolore o ematoma)

Comune: reazioni cutanee locali/ dolore nella sede di iniezione

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Esiste tuttavia la possibilità che un sovradosaggio di Ovitrelle possa indurre una sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) (vedere Avvertenze e misure precauzionali).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

G03GA08

Meccanismo d'azione

Ovitrelle contiene coriogonadotropina alfa, prodotta con la tecnica del DNA ricombinante. La coriogonadotropina si lega sulle cellule ovariche della teca (e della granulosa) e sulle cellule testicolari di Leydig al recettore LH/hCG, un recettore transmembrana comune per l'hCG e l'ormone luteinizzante.

Farmacodinamica

Le attività farmacodinamiche principali nella donna consistono nella ripresa della meiosi ovocitaria, nella rottura del follicolo (ovulazione), nella formazione del corpo luteo e nella produzione di progesterone ed estradiolo da parte del corpo luteo.

Nella donna, la coriogonadotropina sostituisce la secrezione di LH, che induce l'ovulazione.

Efficacia clinica

In studi clinici comparativi, la somministrazione di una dose di 250 microgrammi di Ovitrelle è risultata altrettanto efficace quanto 5000 UI e 10000 UI di hCG urinaria nell'induzione della maturazione follicolare finale e nella luteinizzazione precoce nelle tecniche di riproduzione assistita, e altrettanto efficace quanto 5000 UI di hCG urinaria nell'induzione dell'ovulazione.

Finora non sono stati osservati indizi di formazione di anticorpi diretti contro Ovitrelle negli esseri umani. Gli studi clinici condotti in donne per le indicazioni ART e anovulazione erano limitati a un ciclo di trattamento. L'esposizione ripetuta a Ovitrelle è stata studiata soltanto in soggetti di sesso maschile.

Farmacocinetica

Assorbimento

In diversi studi, la t_max mediana è stata raggiunta tra 12 e 24 ore dopo somministrazione sottocutanea.

La biodisponibilità assoluta nella donna è del 40 % circa.

Nell'immunodosaggio, dopo somministrazione ripetuta ogni 48 ore, la coriogonadotropina alfa presenta un accumulo di 1.7 volte e raggiunge lo stato stazionario (steady-state) entro 4 giorni.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, la coriogonadotropina alfa si distribuisce nello spazio extracellulare con un'emivita di distribuzione di 4.5 ore. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 5.2 l.

Metabolismo

Non vi sono indizi di un differente metabolismo della coriogonadotropina alfa rispetto all'hCG endogena.

Eliminazione

Dopo somministrazione sottocutanea, l'eliminazione della coriogonadotropina alfa presenta un andamento bifasico, con un'emivita iniziale di 4.4 ore e un'emivita terminale di circa 30 ore. La clearance totale è di 0.2 l/h.

Un decimo della dose somministrata viene escreto nelle urine.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

I dati preclinici di sicurezza non mostrano alcuna tossicità intrinseca della coriogonadotropina alfa.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi sul potenziale cancerogeno. Ciò è giustificato, data la natura proteica del principio attivo e i risultati negativi dei test di genotossicità.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati effettuati studi di riproduzione negli animali

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare Ovitrelle soluzione iniettabile in una siringa preriempita in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Le siringhe preriempite possono essere conservate fino a 30 giorni a temperature inferiori a 25°C. Successivamente vanno eliminate, anche se vengono poste nuovamente in frigorifero.

Indicazioni per la manipolazione

L'informazione destinata alle pazienti contiene una descrizione dettagliata dell'autoiniezione.

Iniettare la soluzione iniettabile soltanto se è limpida e priva di particelle. Ovitrelle soluzione iniettabile in una siringa preriempita è monouso. Eliminare la soluzione non utilizzata immediatamente. I materiali non utilizzati devono essere smaltiti correttamente.

Numero dell'omologazione

56364 (Swissmedic)

Confezioni

Confezione con 1 siringa preriempita. [A]

Titolare dell’omologazione

Merck (Svizzera) SpA, Zugo

Stato dell'informazione

Aprile 2021.