Pamorelin LA 22,5 mg

Debiopharm Research & Manufacturing SA

Composizione

Principi attivi

Triptorelina, sotto forma di triptorelina embonato.

Sostanze ausiliarie

Polimero D, L-lattide-co-glicolide, mannitolo, carmellosa sodica*, polisorbato 80 (1.7mg).

Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

* la quantità di sodio fornita dalla carmellosa sodica corrisponde a 2,3 mg per dose

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato (i.m.). Ogni flaconcino di polvere contiene una quantità rimovibile di 22,5 mg di triptorelina. Dopo la ricostituzione con 2 ml di acqua per iniezioni, la sospensione iniettabile contiene 11,25 mg di triptorelina per ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma prostatico ormono-dipendente avanzato.

Carcinoma prostatico ormono-dipendente localizzato ad alto rischio o localmente avanzato trattato in associazione alla radioterapia (vedere «Efficacia clinica»).

Pubertà precoce centrale (central precocious puberty, CPP) nei bambini dai 2 anni in su con insorgenza della CPP prima degli 8 anni di età nelle ragazze e dei 9 anni nei ragazzi.

Posologia/Impiego

Il preparato Pamorelin LA 22,5 mg deve essere utilizzato esclusivamente da medici o personale sanitario.

Modo di somministrazione

Il preparato Pamorelin LA 22,5 mg deve essere iniettato per via intramuscolare.

Poiché Pamorelin LA 22,5 mg è una sospensione di microgranuli, l'iniezione endovascolare deve essere assolutamente evitata. Il sito di iniezione deve essere cambiato periodicamente.

Per la preparazione della sospensione iniettabile pronta all'uso, vedere «Altre indicazioni», paragrafo «Modo di preparazione».

Posologia abituale

La posologia abituale per tutte le indicazioni è un'iniezione intramuscolare di Pamorelin LA 22,5 mg ogni 24 settimane sotto controllo medico.

Carcinoma prostatico

L'efficacia del trattamento può essere monitorata attraverso la misurazione dei livelli sierici di testosterone e di antigene prostatico specifico (PSA) e la valutazione soggettiva (miglioramento di sintomi quali difficoltà di minzione, dolore da cancro, ecc.) Il testosterone può essere misurato immediatamente prima o dopo l'iniezione.

Pubertà precoce centrale

I bambini devono essere trattati con Pamorelin LA 22,5 mg sotto la supervisione generale di un endocrinologo pediatrico, un pediatra o un endocrinologo esperto nel trattamento della pubertà precoce centrale.

Per monitorare il trattamento, vanno effettuati appropriati dosaggi ormonali tra 1 e 2 mesi dopo l'iniezione della prima dose e successivamente a discrezione del medico curante. L'altezza del bambino deve essere misurata ogni 3-6 mesi. Anche l'età ossea deve essere monitorata regolarmente.

Il trattamento deve essere interrotto nelle ragazze prima degli 11 anni e nei ragazzi prima dei 12 anni.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Pamorelin LA 22,5 mg non sono state studiate nei bambini di meno di 2 anni. L'uso in questa fascia d'età è quindi sconsigliato.

Pazienti anziani

Non è necessario regolare la dose in base all'età.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per i pazienti con funzionalità renale ridotta.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della posologia nei pazienti con funzionalità epatica ridotta.

Controindicazioni

Controindicazioni generali

Gravidanza e allattamento (vedere «Gravidanza, allattamento»).

Ipersensibilità alla triptorelina, ad altri analoghi del GnRH o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Carcinoma prostatico

Pamorelin LA 22,5 mg non deve essere somministrato se è dimostrato che il tumore non è ormono-dipendente o dopo castrazione chirurgica.

Pamorelin LA 22,5 mg è controindicato nei pazienti con compressione midollare dovuta a metastasi del carcinoma prostatico.

Avvertenze e misure precauzionali

Avvertenze generali

Reazioni di ipersensibilità:

Sono state osservate alcune rare reazioni allergiche poco dopo l'iniezione di Pamorelin LA 22,5 mg. Sono stati descritti rari casi di shock anafilattico ed edema angioneurotico in seguito alla somministrazione di triptorelina.

Apoplessia ipofisaria:

Sono stati descritti rari casi di apoplessia ipofisaria (sindrome clinica derivante da infarto ipofisario) in uomini trattati con agonisti del GnRH. Nella maggior parte di questi casi è stato diagnosticato un adenoma ipofisario. La maggior parte dei casi si è verificata entro 2 settimane e alcuni entro un'ora dalla prima iniezione. L'apoplessia ipofisaria si manifesta con cefalee improvvise, vomito, disturbi visivi, oftalmoplegia, alterazione dello stato mentale e talvolta collasso cardiocircolatorio.

È essenziale un intervento medico immediato.

Gli agonisti del GnRH non devono quindi essere somministrati in caso di adenoma ipofisario noto.

Disturbi dell'umore/ depressione:

Durante il trattamento con triptorelina sono stati segnalati disturbi dell'umore fino alla depressione (alcune delle quali gravi). Rari casi di ideazioni suicidarie o di tentativi di suicidio sono stati riportati anche con altri analoghi del GnRH. I pazienti che soffrono di depressione (anche nella loro anamnesi) devono quindi essere attentamente monitorati durante l'assunzione di Pamorelin LA 22,5 mg. I pazienti o i loro genitori e assistenti devono essere avvertiti del rischio di comparsa di tali sintomi (e della possibilità di peggioramento di una depressione preesistente).

Reazioni cutanee gravi da farmaci (SCARs, Severe Cutaneous Adverse Reactions):

La sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN), la reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e la pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), compresi casi con coinvolgimento viscerale e/o che richiedono innesti cutanei, potenzialmente letali o a rischio di vita, sono stati segnalati in associazione al trattamento con triptorelina (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi delle reazioni cutanee avverse gravi e devono consultare immediatamente il proprio medico non appena compaiono segni o sintomi indicativi. Se compaiono segni e sintomi che suggeriscono tali reazioni, la triptorelina deve essere immediatamente sospesa e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo (se del caso).

Se il paziente ha sviluppato una reazione cutanea avversa grave come SJS, TEN, DRESS o AGEP durante l'uso di triptorelina, il trattamento con triptorelina non deve in nessun caso essere ripreso in questo paziente.

Nei bambini, la comparsa iniziale di un'eruzione cutanea può essere scambiata per un'infezione. I medici devono considerare la possibilità di una reazione alla triptorelina nei bambini che sviluppano sintomi di eruzione cutanea e febbre durante il trattamento con triptorelina.

Pseudotumore cerebrale (PTC) / Ipertensione intracranica benigna (BIH)

Sono stati segnalati casi di pseudotumore cerebrale/ipertensione endocranica benigna in donne e bambini trattati con analoghi del GnRH, come la triptorelina.

È necessario monitorare i pazienti per individuare eventuali segni o sintomi di PTC/BIH, in particolare cefalea, acufene, vertigini, nausea, dolore dietro gli occhi o durante i movimenti oculari, edema papillare, visione offuscata, diplopia e perdita della vista (che può essere irreversibile in casi molto rari se il PTC/BIH non viene diagnosticato e trattato tempestivamente). Consultare tempestivamente un oftalmologo in caso di sospetto edema papillare o disturbi visivi. Se la PTC/BIH è confermata, il paziente deve essere trattato secondo le linee guida terapeutiche stabilite e l'uso di triptorelina deve essere interrotto definitivamente.

Convulsioni:

Durante il trattamento con analoghi del GnRH sono state segnalate convulsioni, in particolare nelle donne e nei bambini. Alcuni di questi pazienti presentavano fattori di rischio per le crisi epilettiche (come un'anamnesi di epilessia, tumori intracranici o trattamento concomitante con medicamenti noti per il rischio di reazioni convulsive). Ma sono stati segnalati anche casi di convulsioni in pazienti senza fattori di rischio di questo tipo.

Pazienti in terapia con anticoagulanti:

Si consiglia particolare cautela nei pazienti trattati con anticoagulanti, a causa del rischio di ematoma in sede di iniezione.

Altre misure precauzionali

Paraestesia ed emicrania grave sono rare. Nei casi gravi o ricorrenti, interrompere il trattamento.

È stato riportato un aumento dei linfociti in pazienti trattati con analoghi del GnRH.

Avvertenze per il trattamento del carcinoma prostatico

Sintomi e complicazioni del carcinoma prostatico: Come gli altri agonisti del GnRH, la triptorelina provoca un aumento transitorio dei livelli di testosterone circolante durante la prima settimana dopo la prima iniezione della forma a rilascio ritardato del principio attivo. Questo è possibile anche se l'intervallo tra le due iniezioni è >24 settimane. In contrasto con il calo dei livelli di testosterone dopo l'orchiectomia, una piccola percentuale di pazienti (<5%) può manifestare un peggioramento transitorio dei segni e dei sintomi del carcinoma prostatico a causa dell'aumento iniziale dei livelli di testosterone circolante. Nella maggior parte dei casi, ciò si manifesta con un peggioramento del dolore da cancro, soprattutto neuropatia, ematuria e dolore osseo, che può essere controllato con un trattamento sintomatico. Casi isolati possono presentare un peggioramento dei sintomi, ostruzione dell'uretere o dello sfintere vescicale, o compressione del midollo spinale da parte delle metastasi, che può essere accompagnata da paralisi con o senza esito fatale.

In caso di compressione del midollo spinale o di insufficienza renale, è necessario avviare il trattamento standard di queste complicanze e, in casi estremi, prendere in considerazione l'orchiectomia d'urgenza. È quindi essenziale un attento monitoraggio durante le prime settimane di trattamento, soprattutto nei pazienti con metastasi vertebrali e/o ostruzioni delle vie urinarie.

Durante la fase iniziale del trattamento, considerare la somministrazione concomitante di un antiandrogeno per compensare l'aumento iniziale dei livelli sierici di testosterone e prevenire il peggioramento dei sintomi clinici.

Osteoporosi / densità ossea:

La somministrazione di analoghi sintetici del GnRH nel trattamento del carcinoma prostatico può portare a perdita di massa ossea fino all'osteoporosi, aumentando così il rischio di fratture. La conseguenza può essere una falsa diagnosi di metastasi ossee. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con fattori di rischio aggiuntivi per l'osteoporosi (come l'abuso cronico di alcol, il fumo, la malnutrizione, l'anamnesi familiare positiva per osteoporosi o il trattamento a lungo termine con medicamenti che riducono la densità ossea, come i corticosteroidi o gli anticonvulsivanti).

Rischio di diabete / rischio cardiovascolare:

Studi epidemiologici hanno dimostrato alterazioni metaboliche (ad es. alterata tolleranza al glucosio, steatosi epatica) e un aumento del rischio di diabete mellito e/o di malattie cardiovascolari negli uomini trattati con agonisti del GnRH. Tuttavia, i dati prospettici non hanno confermato il legame tra il trattamento con analoghi del GnRH e l'aumento della mortalità cardiovascolare. Prima di iniziare il trattamento con triptorelina, è consigliabile valutare il rischio di malattie metaboliche o cardiovascolari e monitorare i pazienti durante la terapia.

Effetto sull'intervallo QT/QTc:

La privazione di androgeni a lungo termine può prolungare l'intervallo QT. I pazienti con sindrome da prolungamento dell'intervallo QT, disturbi elettrolitici o insufficienza cardiaca devono pertanto essere monitorati. L'uso concomitante di triptorelina con medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT o in grado di indurre torsioni di punta, come gli antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, disopiramide) o di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo), deve essere valutato con cautela.

Rischio di anemia:

Il trattamento con analoghi del GnRH può aumentare il rischio di anemia a causa della privazione di androgeni. Questo rischio deve essere valutato nei pazienti trattati e monitorato monitoraggio appropriato.

Avvertenze sul trattamento della pubertà precoce centrale

La diagnosi di CPP deve essere confermata prima dell'inizio del trattamento mediante appropriati dosaggi ormonali (ad es. un test da stimolo con GnRH) e la presenza comprovata dei sintomi clinici corrispondenti.

Devono essere escluse la pseudopubertà precoce (iperplasia o tumore surrenale o gonadico) e la pubertà precoce indipendente dalle gonadotropine (testotossicosi, iperplasia familiare delle cellule di Leydig).

È inoltre necessario escludere un tumore intracranico. Non sono disponibili dati sull'uso di Pamorelin 22,5 mg in pazienti pediatrici con tumori intracranici. In questi casi, è necessaria un'accurata valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio.

Nelle ragazze, prima di prescrivere la triptorelina, è necessario verificare che la paziente non sia incinta.

Durante il primo mese di trattamento nelle ragazze, la stimolazione ovarica iniziale seguita dalla soppressione dei livelli di estrogeni indotta dal trattamento può portare a un sanguinamento vaginale da lieve a moderato. I genitori devono essere informati della possibilità di tali emorragie. Se il sanguinamento persiste, è necessario consultare un medico.

Epifisiolisi:

L'epifisiolisi dell'anca può verificarsi dopo l'interruzione del trattamento. Ciò può essere dovuto all'indebolimento della cartilagine di coniugazione in seguito alle basse concentrazioni di estrogeni durante il trattamento e all'aumento del tasso di crescita che si verifica dopo l'interruzione del trattamento, che facilita lo spostamento delle epifisi.

Densità ossea:

Il trattamento con agonisti del GnRH può portare a una diminuzione della densità minerale ossea (BMD). Tuttavia, dopo l'interruzione del trattamento, la massa ossea successiva è conservata e il picco di crescita della massa ossea alla fine della pubertà non sembra essere influenzato dal trattamento. Tuttavia, non esistono dati a lungo termine sull'evoluzione della densità minerale ossea dopo l'interruzione del trattamento con triptorelina nei bambini.

Altre precauzioni per i bambini

Quando il trattamento viene interrotto, lo sviluppo puberale riprende.

I dati sulla fertilità dei pazienti trattati con analoghi del GnRH durante l'infanzia sono ancora limitati. Nella maggior parte delle ragazze, il menarca si verifica circa 1 anno dopo la fine del trattamento.

La sicurezza e l'efficacia di Pamorelin LA 22,5 mg sono state studiate solo in bambini con pubertà precoce centrale. L'uso nei bambini senza livelli elevati di LH non è pertanto raccomandato.

Esistono solo dati limitati sull'efficacia di Pamorelin LA 22,5 mg nei ragazzi (vedere «Proprietà/Effetti»).

Sostanze ausiliarie farmaceutiche di particolare interesse

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente «senza sodio».

Questo medicinale contiene 1.7 mg di polisorbato 80 per ogni dose. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche. Informi il medico se ha allergie note.

Interazioni

Interazioni farmacodinamiche

Quando la triptorelina viene co-somministrata con medicamenti che influenzano la secrezione ipofisaria di gonadotropine, occorre prestare particolare attenzione e si raccomanda di monitorare lo stato ormonale del paziente.

Interazioni farmacocinetiche

È improbabile che gli enzimi del citocromo P450 (CYP) siano coinvolti nel metabolismo e nell'eliminazione della triptorelina. Inoltre, i dati in vitro hanno dimostrato che la triptorelina non è un inibitore o un induttore del CYP, né un substrato o un inibitore della P-glicoproteina (P-gp). Di conseguenza, le interazioni farmacocinetiche con la triptorelina sono improbabili.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non è stato condotto alcuno studio nelle donne incinte. La triptorelina è controindicata in gravidanza, poiché l'uso di agonisti del GnRH è associato a un rischio teorico di aborto o di anomalie fetali.

Allattamento

Non è noto se la triptorelina passi nel latte materno o se possa influenzare la produzione di latte materno. La triptorelina è controindicata durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. Ma una serie di effetti indesiderati, come apatia, crisi epilettiche e problemi visivi, possono compromettere i riflessi e ridurre la capacità di guidare o di utilizzare strumenti o macchinari.

Effetti indesiderati

Generale

Sono state osservate alcune rare reazioni allergiche poco dopo l'iniezione di Pamorelin LA 22,5 mg, che si sono attenuate con il trattamento convenzionale.

Gli effetti indesiderati più frequenti osservati con il trattamento con triptorelina erano attribuibili ai suoi effetti fisiologici attesi: un aumento iniziale dei livelli di testosterone, seguito da una soppressione quasi completa del testosterone.

Carcinoma prostatico

Un peggioramento del dolore da cancro può verificarsi per 7-10 giorni dopo la prima iniezione, a causa dell'aumento transitorio dei livelli di testosterone (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Questo dolore di solito si attenua non appena il carcinoma risponde al trattamento. Può essere preso in considerazione un trattamento temporaneo con un antiandrogeno.

Gli effetti più frequentemente osservati sono stati vampate di calore (70%), dolore alle ossa (26%) e riduzione del volume degli organi genitali (12%).

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati nel corso di studi clinici o di farmacovigilanza. Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); non nota (basata principalmente su segnalazioni spontanee provenienti dalla sorveglianza del mercato, la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Table 1 Effetti indesiderati nella popolazione maschile adulta

Sicurezza nella popolazione pediatrica (pubertà precoce centrale)

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati durante l'uso di preparati a base di triptorelina negli studi clinici o durante la farmacovigilanza. Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000); non nota (basata principalmente su segnalazioni spontanee provenienti dalla sorveglianza del mercato, la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Table 2 Effetti indesiderati nella popolazione pediatrica

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Le caratteristiche farmacologiche della triptorelina rendono improbabile un sovradosaggio accidentale o intenzionale. Gli esperimenti sugli animali dimostrano che non si verificano effetti diversi da quelli terapeutici previsti sulla concentrazione di ormoni sessuali e sul sistema riproduttivo, anche a dosi più elevate di triptorelina.

Trattamento

Qualsiasi sovradosaggio deve essere trattato in modo sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L02AE04

Meccanismo d'azione

La sostituzione dell'aminoacido glicina con il D-triptofano in posizione 6 della gonadorelina produce un agonista la cui attività biologica è più potente di quella dell'ormone naturale Gonadotropin-Releasing-Hormone (GnRH). Questo aumento dell'effetto può essere attribuito alla maggiore affinità per i recettori ipofisari e alla più lenta inattivazione nel tessuto bersaglio.

Farmacodinamica

Quando il GnRH viene somministrato una volta e in modo intermittente, viene stimolato il rilascio di LH e FSH dall'ipofisi. D'altra parte, in caso di dosaggio continuo, come avviene con il rilascio ritardato dopo l'iniezione di Pamorelin LA 22,5 mg, è possibile osservare un effetto «paradosso»: i livelli plasmatici di LH, FSH, testosterone ed estrogeni/progesterone scendono a livelli di castrazione entro circa 2-4 settimane, dopo un aumento temporaneo all'inizio del trattamento. Questo provoca atrofia degli organi sessuali secondari. Questi effetti sono generalmente reversibili dopo la sospensione del trattamento farmacologico.

Nei bambini con pubertà precoce, l'inibizione dell'iperattività gonadotropica ipofisaria porta a un calo dei livelli di LH secondo il test di stimolazione con GnRH (o agonista del GnRH) e alla soppressione della secrezione di estradiolo e testosterone rispettivamente nelle ragazze e nei ragazzi. Dopo l'interruzione del trattamento con triptorelina, si può prevedere che i processi di maturazione fisiologica riprendano una volta che le gonadotropine abbiano raggiunto nuovamente i livelli prepuberali.

I derivati della triptorelina embonato e acetato sono equivalenti in termini di farmacodinamica e tossicità e sono intercambiabili.

Efficacia clinica

Carcinoma prostatico

Pamorelin LA 22,5 mg è stato studiato in uno studio clinico in aperto, non controllato, su 120 pazienti maschi sudafricani con carcinoma prostatico avanzato, il 64% dei quali erano caucasici, il 23% neri e il 13% di altre etnie. La loro età variava da 51 a 96 anni (età media 71 anni).

Questi pazienti hanno ricevuto Pamorelin LA 22,5 mg (n=120) ogni 168 giorni per un totale di 2 dosi (durata massima del trattamento: 336 giorni). Gli endpoint primari di efficacia erano il raggiungimento del livello di castrazione dopo 29 giorni e il suo mantenimento dal giorno 57 al giorno 337.

I livelli di testosterone sierico corrispondenti al livello di castrazione (≤1,735 nmol/l) sono stati raggiunti al giorno 29 in 117 dei 120 pazienti (97,5%) trattati con Pamorelin LA 22,5 mg.

I livelli sierici di testosterone corrispondenti al livello di castrazione sono stati mantenuti dal giorno 57 al giorno 337 nel 93% dei pazienti trattati con Pamorelin LA 22,5 mg.

In uno studio clinico randomizzato di fase III (EORTC 22961) che ha coinvolto 970 pazienti con carcinoma prostatico localmente avanzato (principalmente T2c-T4, con pazienti da T1c a T2b con coinvolgimento linfonodale regionale) trattati con radioterapia, 483 pazienti sono stati trattati con soppressione androgenica combinata breve (6 mesi) e 487 pazienti con soppressione androgenica combinata lunga (3 anni). Complessivamente, la mortalità totale a 5 anni è stata del 19% nel gruppo «trattamento ormonale breve» e del 15% nel gruppo «trattamento ormonale lungo», con un rischio relativo pari a 1,42. Il tasso di mortalità a 5 anni legato specificamente al carcinoma prostatico è stato del 5% nel gruppo «trattamento ormonale breve» e del 3% nel gruppo «trattamento ormonale lungo», con un rischio relativo di 1,71.

Pubertà precoce centrale:

In uno studio clinico non comparativo, 44 bambini con pubertà precoce centrale (39 femmine e 5 maschi) hanno ricevuto 2 iniezioni intramuscolari di Pamorelin LA 22,5 mg a intervalli di 6 mesi e sono stati monitorati per 12 mesi (48 settimane). La soppressione delle concentrazioni di LH stimolato a livelli prepuberali è stata raggiunta nel 93% e 98% dei soggetti rispettivamente a 6° e 12° mese.

Successivamente, si osserva una regressione o una stabilizzazione dei caratteri sessuali secondari, nonché un rallentamento della maturazione ossea accelerata e della crescita. Dopo 6 mesi di trattamento, oltre il 90% delle ragazze e 3 dei 5 ragazzi hanno raggiunto livelli di LH corrispondenti a quelli prepuberali. Dato il numero molto limitato di ragazzi inclusi nello studio, non è possibile escludere eventuali differenze nella risposta al trattamento in funzione del sesso.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo una singola iniezione intramuscolare di Pamorelin LA 22,5 mg in pazienti con carcinoma prostatico, il t_max è stato pari a 3 (2-12) ore e la C_max (0-169 giorni) è stata 40,0 (22,2-76,8) ng/ml.

Dopo la seconda iniezione non è stato osservato alcun accumulo clinicamente significativo.

Distribuzione

Dopo la somministrazione endovenosa in bolo, la distribuzione della triptorelina corrisponde a un modello a 3 compartimenti con emivite di 6 minuti, 45 minuti e 3 ore. Il volume di distribuzione corrisponde a circa 30 litri allo stato stazionario. In concentrazioni clinicamente rilevanti, la triptorelina non si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Nell'uomo non sono stati riscontrati metaboliti della triptorelina. Tuttavia, i dati farmacocinetici sull'uomo mostrano che i frammenti C-terminali prodotti dalla distruzione tissutale sono completamente distrutti nei tessuti, rapidamente distrutti in modo definitivo nel plasma o eliminati dai reni. Il coinvolgimento degli enzimi CYP450 nel metabolismo è improbabile.

Eliminazione

La triptorelina viene eliminata dal fegato e dai reni. Dopo l'iniezione e.v. di 0,5 mg di triptorelina, il 42% di questa dose è stato eliminato nelle urine sotto forma di triptorelina non metabolizzata.

La clearance totale della triptorelina è di circa 200 ml/min e la sua emivita terminale è di 2,8 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

I dati farmacocinetici nei pazienti pediatrici sono limitati. I valori di C_max e T_max non differiscono significativamente da quelli degli adulti.

Pazienti anziani

L'influenza dell'età sulla farmacocinetica della triptorelina non è stata studiata sistematicamente. I dati farmacocinetici relativi a volontari maschi giovani, di età compresa tra 20 e 22 anni, con una clearance della creatinina sovrafisiologica (circa 150 ml/min) indicano tuttavia che la triptorelina viene eliminata due volte più velocemente nei giovani, il che è attribuibile al fatto che la clearance della creatinina diminuisce con l'età.

Disturbi della funzionalità renale

In caso di insufficienza renale, la clearance della triptorelina diminuisce in proporzione a quella della creatinina. Pertanto, nei pazienti adulti con moderata insufficienza renale (clearance media della creatinina di 40 ml/min), l'AUC è risultata circa doppia rispetto a quella dei pazienti con funzionalità renale normale, mentre nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance media della creatinina di 8,9 ml/min) è risultata circa 2,5 volte superiore.

L'emivita è stata di 6,7 ore nei pazienti con moderata compromissione renale e di 7,8 ore nei pazienti con grave compromissione renale.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti adulti con funzionalità epatica limitata, l'AUC della triptorelina era circa 3,7 volte superiore a quella dei soggetti sani e l'emivita della triptorelina era di 7,65 ore. La percentuale di triptorelina non metabolizzata eliminata nelle urine è aumentata al 62% in questi pazienti.

Dati preclinici

La tossicità acuta della triptorelina è bassa. Gli effetti osservati erano essenzialmente dovuti a un'esacerbazione dell'effetto farmacologico della triptorelina.

Dopo la somministrazione sottocutanea di 10 µg/kg nei ratti nei giorni 6-15 di gestazione (rispetto alla dose clinica di 3,75 mg ogni 4 settimane nell'uomo), la triptorelina non ha avuto effetti embriotossici, teratogeni o fetotossici. Tuttavia, a 100 µg/kg sono stati osservati una diminuzione dell'aumento di peso materno e un aumento del riassorbimento.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Non sono stati effettuati studi sulla fertilità nei ratti maschi; negli studi di tossicologia cronica, la triptorelina induce cambiamenti macro e microscopici nel sistema riproduttivo di ratti e cani maschi a dosi cliniche. Si ritiene che questi effetti riflettano la reazione alla soppressione della funzione gonadica dovuta all'attività farmacologica di questo principio attivo. Queste lesioni sono parzialmente regredite durante la fase di recupero.

Mutagenicità

La triptorelina non è mutagena, né in vitro né in vivo.

Cancerogenicità

Uno studio di carcinogenesi di 23 mesi sui ratti ha dimostrato che, a ogni livello di dose, quasi il 100% dei tumori ipofisari benigni è risultato in una morte prematura. L'aumento dell'incidenza di tumori ipofisari benigni nei ratti è un effetto comune del trattamento con agonisti del GnRH. La rilevanza clinica di questa osservazione non è nota.

Somministrata ai topi a dosi fino a 6000 µg/kg, la triptorelina non ha mostrato alcun effetto oncogeno dopo 18 mesi di trattamento.

Tossicità riproduttiva

A una dose 8 volte superiore a quella raccomandata per l'uomo (in relazione alla superficie corporea), gli esperimenti sugli animali hanno evidenziato una tossicità organogenetica nei ratti (tossicità materna ed embriotossicità). Casi isolati di idro-uretere sono stati osservati in giovani ratti esposti in utero ad alte dosi di triptorelina.

Nel contesto della riproduzione medicalmente assistita, la triptorelina è stata spesso utilizzata in studi controllati per sopprimere le gonadotropine e gli estrogeni endogeni.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Influenza su metodi diagnostici

Dosi terapeutiche di triptorelina sopprimono il sistema ipofisi-gonadi. La normale funzionalità viene solitamente ripristinata dopo l'interruzione del trattamento. I risultati dei test diagnostici funzionali ipofisi-gonadi effettuati durante il trattamento o da 4 a 12 settimane dopo la sospensione degli agonisti del GnRH possono quindi essere errati.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo l'apertura

Per ragioni microbiologiche, la sospensione deve essere iniettata immediatamente dopo la ricostituzione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Non congelare.

Conservare nella confezione originale.

Conservare il contenitore ben chiuso.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La sospensione iniettabile deve essere preparata immediatamente prima dell'iniezione.

Vedere le istruzioni illustrate alla fine di questo documento.

Numero dell'omologazione

61238 (Swissmedic)

Confezioni

Pamorelin LA 22,5 mg è disponibile in 2 presentazioni:

1 flaconcino con polvere per 22,5 mg di triptorelina,

1 siringa preriempita contenente 2 ml di solvente,

1 adattatore per il flaconcino e 1 ago (A)

o

1 flaconcino con polvere per 22,5 mg di triptorelina,

1 fiala contenente 2 ml di solvente,

1 siringa e 2 aghi. (A)

Titolare dell’omologazione

Debiopharm Research & Manufacturing SA, 1920 Martigny

Stato dell'informazione

Luglio 2026

02-010626/13

Istruzioni per l'uso

Istruzioni generali e raccomandazioni

Il prodotto è una sospensione di microgranuli:

·Il prodotto è una sospensione di microparticelle che possono sedimentare nel diluente. Il prodotto deve apparire omogeneo, denso e lattiginoso. Se il prodotto si sedimenta nel flaconcino, agitare di nuovo:

·Se le particelle si sedimentano nella siringa, questo causa il blocco dell'ago durante la somministrazione. E molto importante iniettare il prodotto entro 2 minuti dalla ricostituzione nel flaconcino.

·Se il prodotto si sedimenta nella siringa, aspirare un poco d'aria nella siringa quindi agitare di nuovo ed espellere l'aria (senza adescare l'ago) prima di somministrare.

Istruzioni per la preparazione della sospensione di Pamorelin LA 22,5 mg nel formato con siringa preriempita con solvente

Smaltire gli aghi in un apposito contenitore.

Esclusivamente monouso. Le sospensioni non utilizzate devono essere smaltite.

Istruzioni per la preparazione della sospensione di Pamorelin LA 22,5 mg nel formato con fiala di solvente