Darunavir Sandoz^®

Sandoz Pharmaceuticals AG

Composizione

Principi attivi

Darunavirum.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film da 400 mg:

Cellulosum microcristallinum, crospovidonum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, poly(alcohol vinylicus), titanii dioxidum (E171), macrogolum, talcum, giallo arancio S (E110, 0,258 mg).

Compresse rivestite con film da 600 mg:

Cellulosum microcristallinum, crospovidonum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, poly(alcohol vinylicus), titanii dioxidum (E171), macrogolum, talcum, giallo arancio S (E110, 2,592 mg).

Compresse rivestite con film da 800 mg:

Cellulosum microcristallinum, crospovidonum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, poly(alcohol vinylicus), titanii dioxidum (E171), macrogolum, talcum, ferri oxidum rubrum (E172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 400 mg, 600 mg e 800 mg di darunavir.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Adulti

Darunavir Sandoz viene utilizzato sempre in associazione con un potenziatore farmacocinetico (una bassa dose di ritonavir [Darunavir Sandoz/ritonavir] o cobicistat [Darunavir Sandoz/cobicistat]) e in aggiunta ad altri medicamenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV in pazienti adulti.

Pazienti pediatrici

Darunavir Sandoz, in associazione con una bassa dose di ritonavir (darunavir/ritonavir) e un altro principio attivo antiretrovirale, è indicato per il trattamento dell'infezione da HIV in pazienti pediatrici precedentemente trattati a partire dai 3 anni di età.

Prima di avviare una terapia con Darunavir Sandoz/ritonavir bisogna considerare quanto segue:

Darunavir Sandoz deve essere prescritto o impiegato esclusivamente da medici esperti nella terapia dei pazienti infettati da HIV.

Per quanto possibile, per l'impiego di Darunavir Sandoz/ritonavir devono fungere da guida adeguati esami genetici o fenotipici e/o l'anamnesi dei vari trattamenti precedenti.

Posologia/Impiego

Terapia combinata

Darunavir Sandoz va sempre somministrato unitamente a cobicistat oppure a una bassa dose di ritonavir, quali potenziatori farmacocinetici, e in associazione ad altri medicamenti antiretrovirali. Prima dell'introduzione della terapia con Darunavir Sandoz /ritonavir o Darunavir Sandoz /cobicistat bisogna quindi consultare l'informazione professionale di cobicistat o ritonavir. Cobicistat non è indicato per un regime terapeutico con 2 dosi giornaliere né per l'impiego in bambini e adolescenti.

Avvio della terapia

La terapia deve essere avviata da un medico esperto nel trattamento delle infezioni da HIV.

Terapia di mantenimento

Dopo l'inizio della terapia con Darunavir Sandoz, il paziente deve essere avvisato che non deve modificare il dosaggio e la forma farmaceutica, né interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico.

Adulti

Pazienti senza precedente trattamento antiretrovirale

La dose di Darunavir Sandoz raccomandata è di 800 mg 1 volta al giorno unitamente a 150 mg di cobicistat 1 volta al giorno o 100 mg di ritonavir 1 volta al giorno assunti con del cibo.

Pazienti con precedente trattamento antiretrovirale

Lo schema posologico raccomandato di Darunavir Sandoz è il seguente:

·Nei pazienti con precedente trattamento antiretrovirale senza mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e con <100'000 copie/ml di HIV-1 RNA nel plasma e una conta di cellule CD4+ ≥100x 10⁶ cellule/l si può utilizzare una dose da 800 mg 1 volta al giorno insieme a 150 mg di cobicistat 1 volta al giorno o 100 mg di ritonavir 1 volta al giorno assunti con del cibo.

·Per tutti gli altri pazienti con precedente trattamento antiretrovirale, o qualora non sia possibile genotipizzare l'HIV-1, la dose raccomandata è di 600 mg 2 volte al giorno insieme a 100 mg di ritonavir 2 volte al giorno assunti con del cibo.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Il tipo di cibo non ha alcuna influenza sull'esposizione a darunavir. Cobicistat (150 mg) o ritonavir (100 mg) vengono utilizzati come potenziatori farmacocinetici di darunavir (cfr. «Interazioni» e «Proprietà/effetti»).

Pazienti pediatrici

Pazienti pediatrici con precedente trattamento antiretrovirale (età compresa tra 3 anni e <18 anni, cfr. «Proprietà/effetti»)

La dose raccomandata di darunavir/ritonavir nei pazienti pediatrici (età compresa tra 3 anni e <18 anni, con un peso di almeno 10 kg) è basata sul peso corporeo (cfr. tabella sotto) e non dovrebbe eccedere la dose raccomandata negli adulti (600/100 mg 2 volte al giorno). Darunavir va assunto esclusivamente in associazione con ritonavir 2 volte al giorno e insieme a del cibo. Il tipo di cibo non ha alcuna influenza sull'esposizione a darunavir.

Darunavir non deve essere usato in combinazione con cobicistat nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Per i pazienti pediatrici di peso inferiore ai 15 kg si applica la posologia di darunavir basata sul peso, ovvero 20 mg/kg 2 volte al giorno unitamente a 3 mg/kg di ritonavir 2 volte al giorno. La dose può essere determinata utilizzando la seguente tabella.

^# Le raccomandazioni posologiche per peso corporeo da 10 a 12 kg si basano su estrapolazioni. È richiesta prudenza nel trattamento di bambini con peso corporeo compreso tra 10 e 12 kg.

^a Sospensione orale ritonavir: 80 mg/ml.

^b Poiché le compresse rivestite con film di Darunavir Sandoz non coprono tutte le dosi, in alcuni casi deve essere utilizzata una sospensione di un altro produttore.

Gravidanza e fase post-partum

Il trattamento con darunavir/cobicistat durante la gravidanza porta a un'esposizione bassa a darunavir (cfr. il paragrafo «Gravidanza e post partum» della sezione «Cinetica di gruppi di pazienti speciali», nella rubrica «Farmacocinetica»).

Perciò non si dovrebbe introdurre una terapia con darunavir/cobicistat durante la gravidanza, e le donne che rimangono incinte durante una terapia con darunavir/cobicistat devono essere passate a un altro regime (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Darunavir/ritonavir non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Dose dimenticata

In caso di assunzione 1 volta al giorno: il paziente deve essere istruito ad assumere la dose prescritta di Darunavir Sandoz e cobicistat o ritonavir insieme a del cibo non appena possibile se si accorge di aver dimenticato una dose di Darunavir Sandoz e/o cobicistat o ritonavir entro 12 ore dall'orario di assunzione abituale. Se se ne accorge dopo più di 12 ore dall'orario di assunzione abituale, la dose dimenticata non deve essere assunta e il paziente deve proseguire attenendosi allo schema posologico consueto.

In caso di assunzione 2 volte al giorno: il paziente deve essere istruito ad assumere la dose prescritta di Darunavir Sandoz e ritonavir insieme a del cibo non appena possibile se si accorge di aver dimenticato una dose di Darunavir Sandoz e/o ritonavir entro 6 ore dall'orario di assunzione abituale. Se se ne accorge dopo più di 6 ore dall'orario di assunzione abituale, la dose dimenticata non deve essere assunta e il paziente deve proseguire attenendosi allo schema posologico consueto.

Bambini di età inferiore ai 3 anni precedentemente trattati con antiretrovirali e pazienti pediatrici non precedentemente trattati con antiretrovirali

La sicurezza e l'efficacia di darunavir non sono state dimostrate in pazienti pediatrici non precedentemente trattati con antiretrovirali.

Darunavir non deve essere utilizzato in bambini di età inferiore ai 3 anni (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Dati preclinici»).

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi lievi o moderati della funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose. Non sono disponibili dati sull'impiego di Darunavir Sandoz in pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica. Darunavir Sandoz non va utilizzato in pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi lievi e moderati della funzionalità renale (CrCl > 30 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Attualmente non si deve usare Darunavir Sandoz in pazienti con grave insufficienza renale (CrCl <30 ml/min) o in pazienti allo stadio terminale di una nefropatia, poiché non sono disponibili dati sulla farmacocinetica e sulla sicurezza in questi pazienti (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Per informazioni su cobicistat consultare l'informazione professionale di cobicistat.

Controindicazioni

Pazienti con grave insufficienza renale (CrCl <30 ml/min).

Pazienti con gravi disfunzioni epatiche (classe Child-Pugh C).

Somministrazione in concomitanza con i seguenti medicamenti (per dettagli vedere la rubrica «Interazioni»)

Medicamenti la cui clearance dipende in larga misura dal CYP3A4: darunavir, cobicistat e ritonavir sono inibitori dell'isoenzima 3A4 (CYP3A4) del citocromo P450. darunavir/cobicistat o darunavir/ritonavir non devono essere somministrati contemporaneamente a medicamenti la cui clearance è fortemente dipendente dal CYP3A4 e che a concentrazioni plasmatiche elevate possono provocare eventi gravi o potenzialmente letali (stretto margine terapeutico). Esempi sono:

Alfuzosina.

Antistaminici (astemizolo, terfenadina).

Procinetici (cisapride).

Colchicina (in pazienti con disturbi della funzionalità renale e/o epatica).

Antiaritmici (amiodarone, bepridile, chinidina, disopiramide, dronedarone, flecainide, propafenone, mexiletina, lidocaina sistemica).

Dapoxetina.

Elbasvir/grazoprevir.

Alcaloidi della segale cornuta (diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina).

Lomitapide

Lovastatina, simvastatina.

Lurasidone, quetiapina (se somministrati contemporaneamente a darunavir/cobicistat).

Naloxegol.

Ipnotici e sedativi (midazolam orale, triazolam).

Antipsicotici (pimozide, sertindolo).

Ranolazina, ivabradina.

Sildenafil (se usato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare).

Antiepilettici (primidone, topiramato, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina con darunavir/cobicistat).

Inibitori della fosfodiesterasi (PDE-5): vardenafil con darunavir/ritonavir, avanafil con darunavir/cobicistat.

Ticagrelor (inibitore dell'aggregazione piastrinica).

Darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat non andrebbero somministrati contemporaneamente a medicamenti che contengono potenti induttori del CYP3A come la rifampicina o erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), poiché la somministrazione concomitante può abbassare significativamente le concentrazioni plasmatiche di darunavir o cobicistat. Ciò può portare a una perdita dell'efficacia terapeutica e allo sviluppo di resistenza. Dal momento che darunavir deve sempre essere utilizzato in associazione con una bassa dose di ritonavir o cobicistat, bisogna consultare le controindicazioni di ritonavir o cobicistat che si trovano nelle rispettive informazioni professionali.

Medicamenti che sono substrati della glicoproteina P (P-gp) con stretto margine terapeutico e che a concentrazioni plasmatiche elevate possono provocare eventi gravi e/o potenzialmente letali. Esempio: dabigatran (cfr. «Interazioni»).

Ipersensibilità a darunavir o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

I pazienti devono essere messi in guardia sul fatto che il trattamento antiretrovirale in corso non guarisce dall'infezione da HIV né è dimostrato che esso protegga dalla trasmissione dell'HIV. Si deve quindi continuare a rispettare le misure precauzionali adeguate.

Darunavir/ritonavir non va impiegato in bambini di età inferiore ai 3 anni in ragione della tossicità osservata in ratti di giovane età che hanno ricevuto darunavir (da 20 mg/kg a 1000 mg/kg) fino al 23^o–26^o giorno dopo la nascita (cfr. «Dati preclinici»).

La sicurezza e l'efficacia di darunavir non sono state dimostrate in pazienti pediatrici non precedentemente trattati con antiretrovirali.

Pazienti anziani

Dal momento che sono disponibili solo informazioni limitate sull'utilizzo di darunavir nei pazienti di età superiore ai 65 anni, è richiesta prudenza nella somministrazione di Darunavir Sandoz a pazienti anziani, poiché in questa fascia di età sono presenti più di frequente funzionalità epatica ridotta, comorbidità o altre terapie (cfr. «Farmacocinetica»).

La biodisponibilità orale assoluta di una singola dose da 600 mg di darunavir senza un trattamento concomitante è risultata pari a circa il 37% ed è salita a circa l'82% con la somministrazione concomitante di 100 mg di ritonavir 2 volte al giorno. L'entità del potenziamento farmacocinetico complessivo prodotto da ritonavir è consistita in un aumento di circa 14 volte dell'esposizione sistemica a darunavir in caso di somministrazione combinata di una singola dose orale da 600 mg di darunavir unitamente a 100 mg di ritonavir 2 volte al giorno. La somministrazione di 150 mg di cobicistat 1 volta al giorno unitamente a 800 mg di darunavir provoca un aumento dell'esposizione sistemica a darunavir in modo analogo a quanto avviene con ritonavir. Darunavir deve quindi essere utilizzato esclusivamente in combinazione con cobicistat o con una bassa dose di ritonavir come potenziatori farmacocinetici (cfr. «Farmacocinetica»).

Un aumento della dose di ritonavir non ha avuto alcun impatto significativo sulla concentrazione di darunavir. Si sconsiglia di modificare la dose di cobicistat o ritonavir.

Reazioni cutanee gravi

Nell'ambito del programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n= 3063), lo 0,4% dei pazienti ha segnalato reazioni cutanee gravi, talvolta accompagnate da febbre e/o aumento dei livelli delle transaminasi. Raramente (<0,1%) è stata segnalata sindrome di Stevens-Johnson; molto raramente (<0,01%), durante la fase successiva all'introduzione sul mercato, sono state segnalate necrolisi epidermica tossica, esantema da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e pustolosi esantematica acuta generalizzata. Interrompere immediatamente il trattamento con Darunavir Sandoz se subentrano segni o sintomi di una reazione cutanea grave. Questi possono essere associati, ma non limitati a eruzioni cutanee gravi o eruzione cutanea con febbre, malessere generale, spossatezza, dolori muscolari o articolari, vescicole, lesioni orali, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.

Si è sviluppata eruzione cutanea (di qualsiasi grado, indipendentemente dalla causa) nel 10,3% dei pazienti trattati con darunavir/ritonavir (cfr. «Effetti indesiderati»). Le eruzioni cutanee riportate sono state nella maggior parte dei casi di natura lieve o moderata e si sono presentate spesso durante le prime 4 settimane di trattamento per poi attenuarsi nuovamente durante il successivo corso del trattamento. Il tasso di interruzioni del trattamento a causa di eruzioni cutanee è stato dello 0,5% nei pazienti trattati con darunavir/ritonavir.

Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir, è comparsa eruzione cutanea più frequentemente nei pazienti precedentemente trattati che avevano ricevuto darunavir/ritonavir e raltegravir che nei pazienti che avevano ricevuto darunavir/ritonavir senza raltegravir oppure raltegravir senza darunavir/ritonavir. Le eruzioni cutanee che sono state considerate come riconducibili al medicamento si sono presentate tuttavia con la stessa frequenza in tutti e 3 i gruppi. Le eruzioni cutanee hanno avuto un livello di gravità da lieve a moderato e non hanno limitato la terapia, né hanno portato a una sua interruzione.

Darunavir contiene un gruppo sulfamidico. Darunavir Sandoz va dunque impiegato con prudenza nei pazienti con allergia nota ai sulfamidici. In studi clinici con darunavir/ritonavir la frequenza e il grado di severità delle eruzioni cutanee si sono rivelati simili nei pazienti con o senza allergia preesistente ai sulfamidici.

Pazienti con malattie concomitanti

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati sull'impiego di Darunavir Sandoz in pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica. Darunavir Sandoz non va impiegato in pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica. In base ad alcuni dati che hanno evidenziato che i parametri farmacocinetici allo stato stazionario nei pazienti con disturbi lievi o moderati della funzionalità epatica erano paragonabili a quelli nei soggetti sani, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi lievi o moderati della funzionalità epatica (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Epatotossicità

È stata segnalata epatite indotta da farmaci (ad es. epatite acuta, epatite con citolisi) sotto darunavir/ritonavir. Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n= 3063) è stata segnalata epatite dallo 0,5% dei pazienti che hanno ricevuto una terapia combinata con darunavir/ritonavir.

I pazienti con disfunzione epatica preesistente, tra cui epatite B o C cronica attiva, hanno un rischio più elevato di disturbi della funzionalità epatica, inclusi effetti gravi e potenzialmente letali sul fegato.

Prima dell'inizio della terapia con Darunavir Sandoz devono essere effettuati test di laboratorio appropriati e i pazienti devono essere monitorati nel corso del trattamento. Nei pazienti con epatite cronica, cirrosi o livelli delle transaminasi elevati prima dell'inizio della terapia, si deve prendere in considerazione un controllo accurato dell'aumento dei livelli di AST/ALT, specialmente nei primi mesi di trattamento con Darunavir Sandoz.

In caso di indizi di un disturbo della funzionalità epatica di nuova insorgenza o di peggioramento di un disturbo preesistente (tra cui un aumento clinicamente rilevante dei livelli degli enzimi epatici e/o sintomi quali stanchezza, anoressia, nausea, ittero, urine di colore scuro, dolorabilità a livello del fegato, epatomegalia) nei pazienti che assumono Darunavir Sandoz, bisogna considerare la sospensione o l'interruzione della terapia.

Disturbi della funzionalità renale

Un'analisi della farmacocinetica in popolazioni speciali ha rivelato che la farmacocinetica di darunavir non viene influenzata in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV e disfunzione renale moderata (CrCl compresa tra 30 e 60 ml/min, n= 20). Non vi sono dati di farmacocinetica relativi a pazienti con infezione da HIV-1 e disturbi gravi della funzionalità renale o allo stadio terminale di una nefropatia (cfr. «Controindicazioni in caso di insufficienza renale grave»). Dal momento che darunavir, cobicistat e ritonavir sono legati in gran parte alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano eliminati in misura significativa attraverso l'emodialisi o la dialisi peritoneale (cfr. «Farmacocinetica»).

Non sono dunque necessarie misure precauzionali speciali in questi pazienti (cfr. la sezione «Disfunzioni renali», nella rubrica «Farmacocinetica»).

Per informazioni su cobicistat consultare l'informazione professionale di cobicistat.

Pazienti emofiliaci

Vi sono segnalazioni di aumento delle emorragie, tra cui anche ematomi spontanei sulla cute e versamento di sangue nelle cavità articolari (emartrosi), da parte di pazienti con emofilia di tipo A e B che sono stati trattati con inibitori della proteasi (IP). Ad alcuni pazienti è stata data una dose supplementare di fattore VIII. In più della metà dei casi il trattamento con IP è stato portato avanti o reintrodotto dopo l'interruzione. Si sospetta una relazione causale, anche se il meccanismo d'azione non è stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono essere messi in guardia quanto alla possibilità che si verifichino emorragie di maggiore entità.

In studi comparativi darunavir/ritonavir ha mostrato un'incidenza più alta di determinate anomalie nei parametri della coagulazione del sangue rispetto agli inibitori della proteasi nei gruppi di controllo (cfr. «Effetti indesiderati»). Si consiglia di usare maggiore prudenza.

Disturbi del metabolismo

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un'evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Osteonecrosi

Anche se l'eziologia è reputata come multifattoriale (comprende terapia con corticosteroidi, consumo di alcol, grave immunosoppressione, indice di massa corporea elevato), sono stati segnalati casi di osteonecrosi in particolare in pazienti con infezione da HIV a uno stadio avanzato e/o esposizione prolungata a una terapia antiretrovirale di combinazione (cART). I pazienti vanno avvisati che devono consultare un medico se sentono dolore alle articolazioni, rigidità articolare o fastidio nei movimenti.

Sindrome da immunoricostituzione

Nei pazienti con infezione da HIV che presentano un grave deficit immunitario al momento dell'inizio della cART, può svilupparsi una risposta infiammatoria nei confronti di patogeni opportunisti asintomatici o residui, che può determinare gravi sviluppi clinici o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono state osservate per lo più nelle prime settimane o nei primi mesi dopo l'inizio della terapia antiretrovirale. Esempi rilevanti di ciò sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni da micobatteri disseminate e/o con lesioni focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Tutti i sintomi infiammatori vanno valutati e, se necessario, va avviato un trattamento.

Sono state riportate anche malattie autoimmuni, come il morbo di Basedow e l'epatite autoimmune, nell'ambito della sindrome infiammatoria da immunoricostituzione. Tuttavia, il tempo alla comparsa è più variabile e può subentrare anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (cfr. «Effetti indesiderati»).

Interazioni con altri medicamenti

Darunavir, cobicistat e ritonavir sono inibitori degli isoenzimi CYP3A4 e CYP2D6 e della glicoproteina P (P-gp). La somministrazione concomitante di darunavir e cobicistat o ritonavir con medicamenti che vengono metabolizzati prevalentemente mediante il CYP3A4 o trasportati dalla P-gp può avere come conseguenza un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicamenti, cosa che può potenziarne o prolungarne l'azione terapeutica e gli effetti indesiderati (cfr. «Controindicazioni» e «Interazioni»).

Darunavir, ritonavir e cobicistat vengono metabolizzati tramite il CYP3A4. Dai medicamenti che inducono l'attività del CYP3A vi è da attendersi che aumentino la clearance di darunavir, ritonavir e cobicistat, portando quindi a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir, ritonavir e cobicistat. Darunavir potenziato da cobicistat è più sensibile all'induzione del CYP3A4 rispetto a darunavir potenziato da ritonavir (cfr. «Controindicazioni» e «Interazioni»). La somministrazione concomitante con altri medicamenti che inibiscono il CYP3A4 può ridurre la clearance di darunavir, ritonavir e cobicistat e portare a un aumento della concentrazione di darunavir, ritonavir e cobicistat (cfr. «Interazioni»). La somministrazione concomitante di darunavir/cobicistat o darunavir/ritonavir e medicamenti con uno o più metaboliti attivi prodotti mediante il CYP3A può portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali metaboliti attivi, il che può determinare una perdita della loro efficacia terapeutica (cfr. «Interazioni»).

Sostanze ausiliarie

Le compresse rivestite con film di Darunavir Sandoz 400 mg e 600 mg contengono il colorante azoico giallo tramonto FCF (E110), che può causare una reazione allergica.

Interazioni

Il profilo delle interazioni di darunavir dipende da quale potenziatore farmacocinetico viene usato, ritonavir o cobicistat. Perciò, le raccomandazioni riguardanti i medicamenti associati all'utilizzo di darunavir possono variare a seconda che darunavir venga potenziato con ritonavir o cobicistat.

Le raccomandazioni posologiche elencate qui di seguito per darunavir/ritonavir valgono anche per darunavir/cobicistat, salvo indicazione diversa. Per informazioni sulle interazioni di cobicistat consultare l'informazione professionale di cobicistat.

Darunavir non va impiegato in combinazione con altri preparati antiretrovirali che necessitino a loro volta di un potenziamento farmacocinetico con ritonavir o cobicistat.

In caso di somministrazione in combinazione con cobicistat o ritonavir, darunavir è un inibitore di CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La somministrazione concomitante di darunavir/cobicistat o darunavir/ritonavir con medicamenti che vengono metabolizzati prevalentemente mediante il CYP3A4, il CYP2D6 o trasportati dalla P-gp può avere come conseguenza un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicamenti, cosa che può potenziarne o prolungarne l'azione terapeutica e gli effetti indesiderati. La somministrazione concomitante di darunavir/cobicistat o darunavir/ritonavir e medicamenti con uno o più metaboliti attivi prodotti mediante il CYP3A può portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali metaboliti attivi, il che può determinare una perdita della loro efficacia terapeutica.

Di seguito, le interazioni farmacologiche sono presentate in base alle classi di farmaci e con esempi corrispondenti di nomi di farmaci. Il seguente elenco di esempi di interazioni farmacologiche non è completo. Per questo motivo bisogna consultare l'informazione professionale di ogni medicamento somministrato con darunavir relativamente

·al tipo di metabolismo,

·al tipo di interazione,

·ai possibili rischi e alle misure precauzionali speciali

in caso di utilizzo concomitante di darunavir.

Tabella 1: Medicamenti che non devono essere somministrati contemporaneamente a darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat (cfr. anche «Controindicazioni»)

Altre interazioni tra medicamenti note e potenzialmente significative

Questo elenco di interazioni tra medicamenti non è completo.

Medicamenti antiretrovirali

Inibitori del trasferimento del filamento di integrasi

Dolutegravir

Darunavir/ritonavir (600/100 mg 2 volte al giorno) non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione a dolutegravir. Al confronto incrociato con precedenti dati farmacocinetici, dolutegravir non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di darunavir. Darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat possono essere somministrati insieme a dolutegravir senza aggiustamento della dose.

Elvitegravir

Se darunavir/ritonavir (600/100 mg 2 volte al giorno) viene somministrato in associazione a elvitegravir, la dose di elvitegravir dovrebbe essere di 150 mg 1 volta al giorno.

La farmacocinetica e le raccomandazioni posologiche per altri dosaggi di darunavir o per l'associazione con elvitegravir/cobicistat non sono state determinate. Perciò si sconsiglia di combinare darunavir/ritonavir con elvitegravir utilizzando dosi diverse da 600/100 mg 2 volte al giorno.

È sconsigliata la combinazione di darunavir/ritonavir ed elvitegravir insieme a cobicistat.

Raltegravir

Alcuni studi clinici indicano che raltegravir può provocare una riduzione moderata della concentrazione plasmatica di darunavir. Al momento l'effetto di raltegravir sulla concentrazione plasmatica di darunavir sembra non essere clinicamente rilevante. L'utilizzo concomitante di darunavir con una bassa dose di ritonavir o darunavir/cobicistat e raltegravir è possibile senza aggiustamento della dose.

Inibitori nucleosidici e nucleotidici della trascrittasi inversa (N(t)RTI)

Didanosina

Darunavir/ritonavir (600/100 mg 2 volte al giorno) non ha influenzato in modo significativo l'esposizione alla didanosina. La combinazione di darunavir e una bassa dose di ritonavir o darunavir/cobicistat con didanosina può essere impiegata senza aggiustamento della dose.

Si raccomanda di somministrare la didanosina a digiuno. La didanosina va somministrata 2 ore prima o 2 ore dopo darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat (che vengono assunti insieme al cibo).

Tenofovir disoproxil fumarato

Il risultato di uno studio di interazione con tenofovir (300 mg di tenofovir disoproxil fumarato 1 volta al giorno) ha mostrato che l'esposizione sistemica a tenofovir era aumentata del 22% quando veniva assunto in concomitanza di darunavir/ritonavir (300/100 mg 2 volte al giorno). Questa constatazione non è considerata clinicamente rilevante. Con la terapia di combinazione non vi sono state modifiche nell'escrezione urinaria di tenofovir o darunavir. Tenofovir non ha avuto alcun effetto significativo sull'esposizione a darunavir. Darunavir, ritonavir, cobicistat o tenofovir disoproxil fumarato possono essere somministrati contemporaneamente senza aggiustamento delle dosi. Se darunavir/cobicistat viene associato a tenofovir disoproxil fumarato, è indicato in alcuni casi monitorare la funzionalità renale, specialmente in pazienti con malattie sistemiche di fondo o malattie renali nonché in caso di assunzione di sostanze nefrotossiche.

Emtricitabina/tenofovir alafenamide

In caso di somministrazione concomitante di emtricitabina/tenofovir alafenamide e darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat la dose raccomandata di emtricitabina/tenofovir alafenamide è di 200/10 mg 1 volta al giorno.

Altri NRTI

A causa delle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI (zidovudina, zalcitabina, emtricitabina, stavudina, lamivudina e abacavir), che vengono eliminati prevalentemente per via renale, non si prevedono interazioni tra queste sostanze e darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat.

Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI)

Delavirdina

La somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat e delavirdina può provocare un aumento ella concentrazione di darunavir, cobicistat e delavirdina (inibizione del CYP3A). Non è stata determinata la posologia appropriata di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat e delavirdina. È sconsigliata la combinazione di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat e delavirdina.

Etravirina

In uno studio delle interazioni tra darunavir/ritonavir (600/100 mg 2 volte al giorno) ed etravirina è stata osservata una riduzione del 37% dell'esposizione all'etravirina in presenza di darunavir/ritonavir e nessuna variazione rilevante dell'esposizione a darunavir. Perciò, darunavir/ritonavir può essere somministrato insieme a 200 mg di etravirina 2 volte al giorno senza aggiustamento della dose.

In caso di impiego concomitante di darunavir/cobicistat ed etravirina, le concentrazioni di darunavir e/o cobicistat possono abbassarsi, il che può portare a una riduzione dell'efficacia terapeutica e allo sviluppo di resistenza. L'impiego concomitante di darunavir/cobicistat ed etravirina è sconsigliato.

Efavirenz

In caso di somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir ed efavirenz l'AUC di darunavir si è ridotta del 13% e la C_min del 31%. L'AUC di efavirenz è aumentata del 21% e la C_min del 17%. Il significato clinico di questo non è chiaro. La combinazione di darunavir/ritonavir ed efavirenz va quindi usata con prudenza.

In caso di impiego concomitante di darunavir/cobicistat ed efavirenz, le concentrazioni di darunavir e/o cobicistat possono abbassarsi, il che può portare a una riduzione dell'efficacia terapeutica e allo sviluppo di resistenza. L'impiego concomitante di darunavir/cobicistat ed efavirenz è sconsigliato.

Nevirapina

I risultati di uno studio delle interazioni tra darunavir/ritonavir (400/100 mg 2 volte al giorno) e nevirapina (200 mg 2 volte al giorno) hanno mostrato che non vi è stato alcun impatto sull'esposizione a darunavir in caso di somministrazione simultanea di nevirapina. L'esposizione alla nevirapina è aumentata del 27% (in confronto a controlli precedenti), quando questa è stata somministrata insieme a darunavir/ritonavir. Allo stato attuale delle conoscenze non si reputa necessario alcun aggiustamento della posologia.

In caso di impiego concomitante di darunavir/cobicistat e nevirapina, le concentrazioni di darunavir e/o cobicistat possono abbassarsi, il che può portare a una riduzione dell'efficacia terapeutica e allo sviluppo di resistenza. La concentrazione della nevirapina può alzarsi in caso di impiego concomitante di darunavir/cobicistat. L'impiego concomitante di darunavir/cobicistat e nevirapina è sconsigliato.

Rilpivirina

In uno studio delle interazioni tra darunavir/ritonavir (800/100 mg, 1 volta al giorno) e rilpivirina (150 mg, 1 volta al giorno) non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione a darunavir. L'esposizione alla rilpivirina è aumentata del 130% (2,3 volte) quando questa è stata somministrata insieme a darunavir/ritonavir. Dal momento che la differenza non è considerata clinicamente rilevante, la combinazione di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat e rilpivirina può essere usata senza alcun aggiustamento della dose.

Inibitori della proteasi dell'HIV (IP)

Ritonavir

L'entità complessiva del potenziamento farmacocinetico esercitato da ritonavir è stata pari a un aumento di 14 volte dell'esposizione sistemica a darunavir, quando una singola dose da 600 mg di darunavir orale è stata somministrata con 100 mg di ritonavir 2 volte al giorno. Darunavir va quindi impiegato esclusivamente in combinazione con un potenziatore farmacocinetico come cobicistat o una bassa dose di ritonavir (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Lopinavir/ritonavir

I risultati di studi delle interazioni tra darunavir (con o senza ritonavir) e lopinavir/ritonavir (1200 mg di darunavir 2 volte al giorno [con o senza 100 mg di ritonavir 2 volte al giorno] e lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 volte al giorno o 533/133,3 mg 2 volte al giorno) hanno mostrato una diminuzione del 40% dell'esposizione (AUC) a darunavir. Le posologie appropriate di questa combinazione non sono state determinate. Per questo motivo, si sconsiglia di impiegare contemporaneamente darunavir/ritonavir e lopinavir/ritonavir.

Saquinavir

In uno studio delle interazioni tra darunavir (400 mg 2 volte al giorno), saquinavir (1000 mg 2 volte al giorno) e ritonavir (100 mg 2 volte al giorno), l'esposizione a darunavir in presenza di saquinavir/ritonavir è diminuita del 26%; l'esposizione a saquinavir non è stata influenzata dalla presenza di darunavir/ritonavir. Si raccomanda di non combinare saquinavir e darunavir, né con, né senza bassa dose di ritonavir.

Atazanavir

Uno studio delle interazioni tra darunavir/ritonavir (400/100 mg 2 volte al giorno) e atazanavir (300 mg al giorno) ha dimostrato che non vi sono ripercussioni significative sull'esposizione sistemica a darunavir e atazanavir in caso di terapia combinata. Darunavir/ritonavir e atazanavir possono essere somministrati contemporaneamente.

Indinavir

In uno studio delle interazioni tra darunavir/ritonavir (400/100 mg 2 volte al giorno) e indinavir (800 mg 2 volte al giorno) l'esposizione a darunavir è risultata aumentata del 24% in presenza di indinavir/ritonavir. L'esposizione a indinavir è risultata aumentata del 23% in presenza di darunavir/ritonavir. Quando indinavir viene combinato con darunavir/ritonavir, può essere giustificato un abbassamento della dose di indinavir da 800 mg 2 volte al giorno a 600 mg 2 volte al giorno in caso di intolleranza.

Altri inibitori della proteasi dell'HIV

La somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir e IP diversi da lopinavir/ritonavir, saquinavir, atazanavir e indinavir non è stata esaminata nell'ambito di studi clinici. Si sconsiglia quindi di somministrare tali IP unitamente a darunavir.

Antagonisti del recettore CCR5

Maraviroc

Se utilizzato in combinazione con darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat, la dose di maraviroc deve essere pari a 150 mg 2 volte al giorno.

Uno studio delle interazioni tra darunavir/ritonavir (600/100 mg 2 volte al giorno) e maraviroc (150 mg 2 volte al giorno) ha evidenziato un aumento dell'esposizione a maraviroc del 305% in caso di somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir.

Altri medicamenti

Antiacidi/inibitori della secrezione acida

Antiacidi

ad esempio idrossido di alluminio/magnesio, carbonato di calcio

Non si prevedono interazioni tra gli antiacidi e darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat. Darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat e antiacidi possono essere somministrati contemporaneamente senza aggiustamento delle dosi.

Antagonisti dei recettori H₂

ad esempio cimetidina, famotidina, nizatidina, ranitidina

La somministrazione concomitante di ranitidina (150 mg 2 volte al giorno) e darunavir/ritonavir (400/100 mg 2 volte al giorno) non ha avuto alcun impatto sull'esposizione a darunavir. Darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat possono essere somministrati contemporaneamente ad antagonisti dei recettori H₂ senza aggiustamento della dose.

Inibitori della pompa protonica

ad esempio esomeprazolo, lansoprazolo, omeprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo

La somministrazione concomitante di omeprazolo (20 mg al giorno) e darunavir/ritonavir (400/100 mg 2 volte al giorno) non ha avuto alcun impatto sull'esposizione a darunavir. Darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat possono essere somministrati contemporaneamente a inibitori della pompa protonica senza aggiustamento della dose.

Glicosidi cardioattivi

Digossina

Uno studio delle interazioni tra darunavir/ritonavir (600/100 mg 2 volte al giorno) e una dose unica di digossina (0,4 mg) ha evidenziato un aumento del 77% dell'AUC_inf. della digossina (il rapporto dei least square means [LSM] è stato di 1,77 con IC al 90% di 0,90–3,50). In caso di assunzione concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat si raccomanda di prescrivere inizialmente la dose di digossina più bassa e di titolarla in seguito, per raggiungere l'effetto clinico desiderato. La concentrazione della digossina nel siero va monitorata per supportare la titolazione.

Antibiotici

Claritromicina

Uno studio delle interazioni tra darunavir/ritonavir (400/100 mg 2 volte al giorno) e claritromicina (500 mg 2 volte al giorno) ha mostrato un aumento dell'esposizione alla claritromicina del 57%, mentre l'esposizione a darunavir è rimasta inalterata. Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che la claritromicina faccia aumentare le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o cobicistat (inibizione del CYP3A). Le concentrazioni della claritromicina potrebbero risultare aumentate con l'impiego concomitante di darunavir/cobicistat (inibizione del CYP3A). La combinazione di claritromicina e darunavir/cobicistat richiede prudenza. In pazienti con funzionalità renale nella norma non è necessario alcun aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat o della claritromicina. In pazienti con disturbi della funzionalità renale è da prendere in considerazione la seguente riduzione della dose di claritromicina: in pazienti con clearance della creatinina di 30–60 ml/min la dose di claritromicina va ridotta del 50%;

in pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min la dose di claritromicina va ridotta del 75%. La sicurezza e l'efficacia delle posologie raccomandate non sono state testate. Si raccomanda il monitoraggio clinico.

Anticoagulanti

Anticoagulanti orali diretti (AOD): apixaban, dabigatran, edoxaban, rivaroxaban

La somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat e questi anticoagulanti può provocare un aumento della concentrazione di tali anticoagulanti (inibizione del CYP3A e/o della P-gp), il che può portare a un aumento del rischio di emorragie. È sconsigliata la combinazione di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat e rivaroxaban. L'impiego concomitante di darunavir/cobicistat e apixaban è sconsigliato. La dose raccomandata di apixaban in combinazione con darunavir/ritonavir è di 2,5 mg 2 volte al giorno. Questo comunque esclusivamente nel caso in cui una combinazione sia assolutamente necessaria. Si raccomanda il monitoraggio clinico. Si raccomanda il monitoraggio clinico e/o un adeguamento della dose se edoxaban viene impiegato unitamente a darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat.

I risultati di uno studio di interazione farmacologica tra 800 mg di darunavir, 100 mg di ritonavir e una singola dose da 150 mg di dabigatran etexilato in volontari sani hanno mostrato un aumento di 1,7 volte dell'AUC di dabigatran nel plasma in seguito alla somministrazione di una singola dose di darunavir e ritonavir e un aumento di 1,2 volte dell'AUC di dabigatran nel plasma in seguito alla somministrazione di dosi ripetute di darunavir e ritonavir. Lo studio ha mostrato un aumento di 1,6 volte della C_max di dabigatran nel plasma in seguito alla somministrazione di una singola dose di darunavir e ritonavir e un aumento di 1,2 volte della C_max di dabigatran nel plasma in seguito alla somministrazione di dosi ripetute di darunavir e ritonavir (cfr. «Controindicazioni»).

I risultati di uno studio di interazione farmacologica tra 800/150 mg di darunavir/cobicistat e una singola dose da 150 mg di dabigatran etexilato in volontari sani hanno mostrato un aumento di 2,6 volte dell'AUC di dabigatran nel plasma in seguito alla somministrazione di una singola dose di darunavir/cobicistat e un aumento di 1,9 volte dell'AUC di dabigatran nel plasma in seguito alla somministrazione di dosi ripetute di darunavir/cobicistat. Lo studio ha mostrato un aumento di 2,6 volte della C_max di dabigatran nel plasma in seguito alla somministrazione di una singola dose di darunavir/cobicistat e un aumento di 2,0 volte della C_max di dabigatran nel plasma in seguito alla somministrazione di dosi ripetute di darunavir/cobicistat (cfr. «Controindicazioni»).

Warfarin

In caso di somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat la concentrazione di warfarin può risultare modificata. Qualora warfarin e darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat vengano somministrati contemporaneamente, si raccomanda di monitorare il parametro della coagulazione international normalized ratio (INR).

Antiepilettici

Carbamazepina

Uno studio delle interazioni tra darunavir/ritonavir (600/100 mg 2 volte al giorno) e carbamazepina (200 mg 2 volte al giorno) ha dimostrato che l'esposizione a darunavir, somministrato insieme a ritonavir, non viene modificata dalla carbamazepina. L'esposizione a ritonavir (AUC_12 h) è risultata ridotta del 49%. Per la carbamazepina, l'AUC_12 h è risultata aumentata del 49%. Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir. Se vi è la necessità di combinare darunavir/ritonavir e carbamazepina, i pazienti devono essere tenuti sotto controllo per quanto riguarda i potenziali effetti indesiderati associati alla carbamazepina. La concentrazione della carbamazepina va monitorata e la dose va titolata fino al raggiungimento di un appropriato livello di efficacia. In base allo stato attuale delle conoscenze, può essere necessaria una riduzione del 25–50% della dose della carbamazepina in presenza di darunavir/ritonavir.

In caso di impiego concomitante di carbamazepina e darunavir/cobicistat, le concentrazioni plasmatiche di cobicistat e/o darunavir possono abbassarsi, il che può portare a una riduzione dell'efficacia terapeutica e allo sviluppo di resistenza. L'impiego concomitante di carbamazepina e darunavir/cobicistat è controindicato.

Clonazepam

In caso di impiego concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat e clonazepam, le concentrazioni di clonazepam possono aumentare.

In caso di impiego concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat e clonazepam, si raccomanda il monitoraggio clinico.

Oxcarbazepina

In caso di impiego concomitante di darunavir/cobicistat e oxcarbazepina, le concentrazioni di darunavir e/o cobicistat possono abbassarsi, il che può portare a una riduzione dell'efficacia terapeutica e allo sviluppo di resistenza. L'impiego concomitante di darunavir/cobicistat e oxcarbazepina è sconsigliato. Valutare l'impiego di anticonvulsivanti alternativi.

Antidepressivi

Paroxetina e sertralina

In uno studio delle interazioni tra paroxetina (20 mg al giorno) o sertralina (50 mg al giorno) e darunavir/ritonavir (400/100 mg 2 volte al giorno), l'esposizione a darunavir è rimasta invariata in presenza di sertralina o paroxetina. L'esposizione alla sertralina e alla paroxetina è risultata ridotta rispettivamente del 49% e del 39% in presenza di darunavir/ritonavir. L'effetto di darunavir/cobicistat sull'esposizione alla sertralina o alla paroxetina non è noto. Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir/cobicistat faccia aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi (inibizione del CYP2D6 e/o del CYP3A).

Se la sertralina o la paroxetina vengono somministrate contemporaneamente a darunavir/ritonavir, si raccomanda di effettuare un'attenta titolazione della dose dell'SSRI sulla base di una valutazione clinica della risposta all'antidepressivo. Inoltre, la risposta all'antidepressivo va monitorata nei pazienti che ricevono una dose stabile di sertralina o paroxetina e iniziano il trattamento con darunavir/ritonavir.

In caso di impiego concomitante di darunavir/cobicistat con questi antidepressivi si raccomanda il monitoraggio clinico, ed eventualmente è necessario un aggiustamento della dose dell'antidepressivo.

Amitriptilina, desipramina, imipramina, nortriptilina, trazodone

La somministrazione concomitante di questi antidepressivi e darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat può provocare un aumento della concentrazione plasmatica dell'antidepressivo (inibizione del CYP2D6 e del CYP3A). La somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat con questi antidepressivi deve avvenire con prudenza. Si raccomanda il monitoraggio clinico, ed eventualmente è necessario un aggiustamento della dose dell'antidepressivo. Sono stati osservati effetti indesiderati come nausea, capogiro, ipotensione e sincope in seguito alla somministrazione concomitante di trazodone e ritonavir.

Antimicotici

Itraconazolo, isavuconazolo, ketoconazolo, posaconazolo e voriconazolo

Itraconazolo, isavuconazolo, ketoconazolo, posaconazolo e voriconazolo sono inibitori da moderati a potenti del CYP3A4, alcuni sono anche substrati del CYP3A4. L'utilizzo sistemico concomitante di questi antimicotici e di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat può provocare l'aumento della concentrazione plasmatica di darunavir o cobicistat. Le concentrazioni plasmatiche di alcuni di questi antimicotici possono risultare elevate in presenza di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat. La somministrazione concomitante di voriconazolo e darunavir/ritonavir non è stata studiata. La somministrazione di voriconazolo insieme a ritonavir (100 mg 2 volte al giorno) riduce l'AUC del voriconazolo in media del 39%. In caso di impiego in concomitanza con darunavir/cobicistat, le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo possono risultare aumentate o diminuite. Il voriconazolo non va somministrato a pazienti che ricevono già darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat, a meno che un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio giustifichi l'impiego del voriconazolo.

In caso di somministrazione concomitante di ketoconazolo (200 mg 2 volte al giorno) e Darunavir/ritonavir (400/100 mg 2 volte al giorno) l'esposizione a ketoconazolo e darunavir sono risultate aumentate rispettivamente del 212% e del 42%. Se è necessaria una somministrazione concomitante, la dose giornaliera di ketoconazolo o itraconazolo non deve eccedere i 200 mg.

In caso di impiego concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat e posaconazolo o isavuconazolo, si raccomanda il monitoraggio clinico.

Clotrimazolo e fluconazolo

In caso di impiego concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat e questi antimicotici, le concentrazioni di darunavir, ritonavir, cobicistat e/o dell'antimicotico possono aumentare.

In caso di impiego concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat e questi antimicotici, si raccomanda il monitoraggio clinico.

Rimedi per la gotta

Colchicina

L'impiego concomitante di colchicina e darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat può provocare un aumento dell'esposizione alla colchicina. Per la colchicina si raccomandano gli aggiustamenti posologici seguenti. Nei pazienti sotto trattamento con darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat la dose raccomandata di colchicina per il trattamento degli attacchi di gotta è di 0,6 mg e dopo un'ora altri 0,3 mg. Questo ciclo di trattamento può essere ripetuto al più presto dopo 3 giorni. Per la profilassi degli attacchi di gotta in pazienti sotto trattamento con darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat la dose raccomandata di colchicina è di 0,3 mg 1 volta al giorno o ogni 2 giorni. Nei pazienti sotto trattamento con darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat la dose massima di colchicina per il trattamento della febbre familiare mediterranea è di 0,6 mg 1 volta al giorno (suddivisione in 2 dosi da 0,3 mg al giorno possibile). Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica è controindicato somministrare colchicina insieme a darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat.

Antimalarici

Artemetere/lumefantrina

Uno studio delle interazioni tra darunavir/ritonavir (600/100 mg 2 volte al giorno) e artemetere/lumefantrina (80/480 mg, 6 dosi dopo 0, 8, 24, 36, 48 e 60 ore) ha mostrato un aumento di 2,75 volte dell'esposizione alla lumefantrina, mentre l'esposizione a darunavir è rimasta invariata. L'esposizione all'artemetere e al suo metabolita attivo diidroartemisina è diminuita rispettivamente del 16% ovvero del 18%. Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che darunavir/cobicistat faccia aumentare le concentrazioni plasmatiche di lumefantrina. Allo stato attuale delle conoscenze non si deduce la necessità di un aggiustamento della dose in caso di combinazione di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat e artemetere/lumefantrina. A causa dell'aumento dell'esposizione alla lumefantrina, la combinazione va tuttavia utilizzata con prudenza.

Agenti per il trattamento della tubercolosi

Rifapentina

La somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat può abbassare la concentrazione plasmatica di darunavir (induzione del CYP3A), il che può portare a una perdita dell'efficacia terapeutica di darunavir. È sconsigliato l'impiego concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat e rifapentina.

Rifabutina

La rifabutina è un substrato degli enzimi del CYP450. In uno studio delle interazioni è stato osservato un aumento del 57% dell'esposizione sistemica a darunavir quando darunavir/ritonavir (600/100 mg 2 volte al giorno) veniva somministrato insieme alla rifabutina (150 mg 1 volta ogni 2 giorni). In base al profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir, l'aumento dell'esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non giustifica un aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir. Lo studio delle interazioni ha mostrato un'esposizione sistemica alla rifabutina simile sia in caso di somministrazione di 300 mg di rifabutina (1 volta al giorno) in monoterapia sia in caso di somministrazione di 150 mg di rifabutina (1 volta ogni 2 giorni) in combinazione con darunavir/ritonavir (600/100 mg 2 volte al giorno), con un aumento dell'esposizione al metabolita attivo 25-O-desacetil rifabutina. Risultano giustificati una riduzione del 75% della dose abituale di rifabutina di 300 mg/giorno (cioè 150 mg di rifabutina 1 volta ogni 2 giorni) e un monitoraggio più stretto degli effetti indesiderati associati alla rifabutina nei pazienti che ricevono la combinazione.

L'impiego concomitante di darunavir/cobicistat e rifabutina è sconsigliato. Se è necessaria la combinazione della rifabutina con darunavir/cobicistat, si raccomanda una dose da 150 mg di rifabutina in 3 giorni fissi della settimana (ad es. il lunedì, il mercoledì e il venerdì). In caso di impiego concomitante di darunavir/cobicistat e rifabutina si raccomanda il monitoraggio clinico degli effetti collaterali associati alla rifabutina, tra cui neutropenia e uveite, poiché c'è da prevedere un aumento dell'esposizione alla rifabutina. Per ulteriori informazioni, consultare l'informazione professionale di Rezolsta.

Agenti antineoplastici

Dasatinib, everolimus, irinotecan, nilotinib, vinblastina, vincristina

Si prevede un aumento della concentrazione plasmatica di questi agenti antineoplastici in caso di combinazione degli stessi con darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat (inibizione del CYP3A), il che porta a un aumento della probabilità degli effetti indesiderati ad essi associati. È richiesta prudenza nella combinazione di uno di questi antineoplastici con darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat. È sconsigliato l'impiego concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat ed everolimus o irinotecan.

Inibitori dell'aggregazione piastrinica

Clopidogrel

Si prevede che la somministrazione concomitante di darunavir/cobicistat o darunavir/ritonavir e clopidogrel provochi una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo di clopidogrel, il che potrebbe determinare un indebolimento dell'attività inibitoria di clopidogrel sull'aggregazione piastrinica. La somministrazione concomitante di darunavir/cobicistat o darunavir/ritonavir e clopidogrel è sconsigliata.

Prasugrel

Non si prevede che darunavir/cobicistat o darunavir/ritonavir abbiano ripercussioni clinicamente rilevanti sulle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo di prasugrel.

Antipsicotici/neurolettici

Perfenazina

In caso di impiego concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat e perfenazina, le concentrazioni del neurolettico possono aumentare (inibizione del CYP3A o del CYP2D6).

In caso di impiego concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat e perfenazina, si raccomanda il monitoraggio clinico. Inoltre, deve essere presa in considerazione l'eventualità di una riduzione della dose del neurolettico.

Risperidone, tioridazina

La somministrazione concomitante di risperidone o tioridazina e darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat può provocare un aumento dell'esposizione a questi antipsicotici (inibizione del CYP2D6 e/o della P-gp). In caso di impiego concomitante di darunavir/cobicistat e risperidone o tioridazina, si raccomanda il monitoraggio clinico. Una riduzione della dose di risperidone o tioridazina può essere necessaria in caso di combinazione con darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat.

Quetiapina

L'impiego concomitante di quetiapina e darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat può provocare un aumento dell'esposizione alla quetiapina (inibizione del CYP3A). La dose di quetiapina deve essere abbassata nettamente in caso di impiego concomitante con darunavir/ritonavir. Per i dettagli consultare l'informazione professionale della quetiapina. L'impiego concomitante di quetiapina e darunavir/cobicistat è controindicato (cfr. «Controindicazioni»).

Beta-bloccanti

Carvedilolo, metoprololo, timololo

La somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat e beta-bloccanti può provocare un aumento della concentrazione dei beta-bloccanti (inibizione del CYP2D6). In caso di somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat e beta-bloccanti, si raccomanda il monitoraggio clinico. Inoltre, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose dei beta-bloccanti.

Bloccanti dei canali del calcio

Amlodipina, diltiazem, felodipina, nifedipina, nicardipina, verapamil

Le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti dei canali del calcio possono risultare aumentate in caso di somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat (inibizione del CYP2D6 e/o del CYP3A). Si raccomanda cautela e il monitoraggio clinico.

Contraccettivi orali

Etinilestradiolo e noretisterone

I risultati di uno studio delle interazioni tra darunavir/ritonavir (600/100 mg 2 volte al giorno) ed etinilestradiolo e noretisterone mostrano che allo stato stazionario l'esposizione sistemica all'etinilestradiolo si è abbassata del 44% e quella al noretindrone del 14%. L'effetto di darunavir/cobicistat sull'esposizione al noretindrone non è noto. Non è possibile fare raccomandazioni posologiche per l'impiego di darunavir/cobicistat insieme a contraccettivi orali.

Etinilestradiolo e drospirenone

I risultati di uno studio delle interazioni tra darunavir/cobicistat (800/150 mg al giorno), etinilestradiolo e drospirenone hanno mostrato che l'esposizione sistemica all'etinilestradiolo si è abbassata del 30% in seguito alla somministrazione di una singola dose e l'esposizione sistemica al drospirenone è aumentata del 58% in seguito alla somministrazione di una singola dose.

L'effetto di darunavir/ritonavir sull'esposizione al drospirenone non è noto.

In caso di somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat e un preparato contenente drospirenone, si raccomanda il monitoraggio clinico in ragione della possibilità di iperpotassiemia.

Non sono disponibili dati che consentano di fare raccomandazioni riguardo all'impiego di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat con altri contraccettivi ormonali. Si raccomanda quindi di utilizzare metodi anticoncezionali supplementari o alternativi (non ormonali).

Corticosteroidi

I corticosteroidi vengono metabolizzati prevalentemente mediante il CYP3A (betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone)

L'impiego concomitante di corticosteroidi compresa la loro somministrazione cutanea e darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi corticosteroidi. La somministrazione concomitante può provocare un aumento del rischio di effetti collaterali sistemici legati ai corticosteroidi, tra cui sindrome di Cushing e insufficienza surrenalica. In caso di somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat e corticosteroidi, si raccomanda il monitoraggio clinico. Devono essere prese in considerazione delle alternative, specialmente in caso di impiego a lungo termine.

Desametasone sistemico

Il desametasone sistemico induce il CYP3A4 e può quindi provocare una riduzione dell'esposizione a darunavir. Questo può portare a una perdita dell'efficacia terapeutica. È quindi richiesta prudenza con l'impiego di questa combinazione.

Antagonisti del recettore dell'endotelina

Bosentan

La somministrazione concomitante di bosentan e darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche del bosentan. Nei pazienti che hanno ricevuto per almeno 10 giorni darunavir/ritonavir, si deve iniziare con 62,5 mg di bosentan 1 volta al giorno o ogni 2 giorni, a seconda della tollerabilità individuale. Nei pazienti che assumono bosentan e nei quali viene introdotto darunavir/ritonavir, si deve sospendere il bosentan almeno 36 ore prima dell'inizio della terapia con darunavir/ritonavir. Non prima di 10 giorni dopo l'inizio della terapia con darunavir/ritonavir si possono reintrodurre 62,5 mg di bosentan 1 volta al giorno o ogni 2 giorni, a seconda della tollerabilità individuale. L'impiego concomitante di darunavir/cobicistat e bosentan è sconsigliato.

Nootropi

Armodafinil, modafinil

In caso di impiego concomitante di darunavir/cobicistat e armodafinil o modafinil, le concentrazioni di darunavir e/o cobicistat possono abbassarsi, il che può portare a una riduzione dell'efficacia terapeutica e allo sviluppo di resistenza.

L'impiego concomitante di darunavir/cobicistat e armodafinil o modafinil è sconsigliato.

Sostanze antivirali agenti direttamente sul virus dell'epatite C (HCV)

Glecaprevir/pibrentasvir

L'impiego concomitante di glecaprevir/pibrentasvir e darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat può provocare un aumento dell'esposizione a glecaprevir e pibrentasvir (inibizione di P-gp, BCRP e/o OATP1B1/3).

È sconsigliato l'impiego concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat e glecaprevir/pibrentasvir.

Boceprevir

In uno studio delle interazioni tra darunavir/ritonavir (600/100 mg 2 volte al giorno) e boceprevir (800 mg 3 volte al giorno) l'esposizione a darunavir è risultata ridotta del 44% e quella a boceprevir del 32%. È sconsigliata la somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat e boceprevir.

Inibitori della HMG-CoA reduttasi

Atorvastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina

Se l'atorvastatina viene somministrata insieme a darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat, si raccomanda di iniziare con la dose più bassa possibile di atorvastatina, sotto attento monitoraggio. Si può prendere in considerazione l'incremento progressivo della dose di atorvastatina in base alla risposta clinica.

I risultati di uno studio delle interazioni tra darunavir/cobicistat (800/150 mg al giorno) e atorvastatina (10 mg al giorno) hanno mostrato un aumento di 3,9 volte dell'esposizione all'atorvastatina.

In caso di somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir e pravastatina, l'aumento medio dell'AUC della pravastatina è stato dell'81%. Tuttavia, in un ridotto numero di pazienti si è prodotto un aumento fino a 5 volte dell'AUC della pravastatina. Il meccanismo alla base di questa interazione non è noto.

Se è necessaria la somministrazione concomitante di pravastatina e darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat, si raccomanda di iniziare con la dose più bassa possibile di pravastatina e di titolarla fino al raggiungimento dell'effetto clinico desiderato, tenendo sotto controllo la sicurezza.

Uno studio delle interazioni che ha preso in esame darunavir/ritonavir (600/100 mg 2 volte al giorno) in combinazione con rosuvastatina ha evidenziato un aumento dell'esposizione alla rosuvastatina. I risultati di uno studio delle interazioni tra darunavir/cobicistat (800/150 mg al giorno) e rosuvastatina (10 mg al giorno) hanno mostrato un aumento di 1,9 volte dell'esposizione alla rosuvastatina. Se è necessaria la somministrazione concomitante di rosuvastatina e darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat, si raccomanda di iniziare con la dose più bassa possibile di rosuvastatina e di titolarla fino al raggiungimento dell'effetto clinico desiderato, tenendo sotto controllo la sicurezza.

Uno studio delle interazioni che ha preso in esame darunavir/ritonavir (800/100 mg 1 volta al giorno) in combinazione con pitavastatina (4 mg 1 volta al giorno) ha evidenziato una riduzione considerata non clinicamente rilevante dell'esposizione alla pitavastatina. L'effetto di darunavir/cobicistat non è noto. Darunavir/ritonavir e pitavastatina possono essere somministrati contemporaneamente senza aggiustamento della dose. In caso di impiego concomitante di darunavir/cobicistat e pitavastatina, si raccomanda il monitoraggio clinico. Inoltre, deve essere presa in considerazione l'eventualità di una riduzione della dose di pitavastatina.

Altri principi attivi modificanti i lipidi

Lomitapide

Si prevede che l'esposizione alla lomitapide aumenti in caso di somministrazione concomitante con darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat. La somministrazione concomitante è controindicata.

Immunosoppressori

Ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus

In caso di somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat, le concentrazioni plasmatiche di questi immunosoppressori possono aumentare notevolmente. Si raccomanda il monitoraggio terapeutico delle concentrazioni plasmatiche dell'immunosoppressore in caso di somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat. È sconsigliato l'impiego concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat ed everolimus.

Beta-agonisti inalatori

Salmeterolo

È sconsigliato l'impiego concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat e salmeterolo. Mediante la combinazione con salmeterolo, può aumentare il rischio di effetti indesiderati di tipo cardiovascolare del salmeterolo, come prolungamento del QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.

Analgesici narcotici/trattamento della dipendenza da oppioidi

Buprenorfina/naloxone

I risultati di uno studio delle interazioni tra darunavir/ritonavir e buprenorfina/naloxone ha mostrato che l'esposizione alla buprenorfina non è stata influenzata dalla somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir. La C_min, la C_max e l'AUC del metabolita attivo norbuprenorfina sono risultate aumentate rispettivamente del 71%, del 36% e del 46%. Il significato clinico di questo innalzamento dei valori dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina non è stato appurato. Non è stato necessario alcun aggiustamento della dose della buprenorfina. In caso di impiego concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat e buprenorfina, si raccomanda un monitoraggio clinico accurato.

Fentanyl, ossicodone, tramadolo

In caso di impiego concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat e fentanyl, ossicodone o tramadolo, le concentrazioni di questi analgesici possono aumentare.

In caso di impiego concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat e questi analgesici, si raccomanda il monitoraggio clinico.

Metadone

Uno studio delle interazioni che ha preso in esame l'effetto di darunavir/ritonavir (600/100 mg 2 volte al giorno) su una terapia di mantenimento stabile con metadone, ha mostrato una diminuzione del 16% dell'AUC dell'R-metadone. In base alla farmacocinetica ed ai risultati clinici non è necessario alcun aggiustamento della dose del metadone se viene introdotta l'assunzione concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat. Si raccomanda tuttavia il monitoraggio clinico, poiché è possibile che si renda necessario un aggiustamento della terapia di mantenimento.

Antagonista degli oppiacei

Naloxegol

L'impiego concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat e naloxegol è controindicato.

Inibitori della PDE-5

Trattamento della disfunzione erettile

Avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil

In uno studio delle interazioni è stata osservata un'esposizione sistemica a sildenafil simile sia in caso di somministrazione di una singola dose da 100 mg di sildenafil in monoterapia, sia in caso di somministrazione concomitante di una singola dose di 25 mg di sildenafil in combinazione con darunavir/ritonavir (400/100 mg 2 volte al giorno). È richiesta prudenza quando vengono impiegati contemporaneamente inibitori della PDE-5 per il trattamento della disfunzione erettile e darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat. Se è indicato l'impiego concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat e sildenafil o tadalafil, la dose singola di sildenafil non dovrebbe eccedere i 25 mg in 48 ore e tadalafil dovrebbe essere somministrato a dosi singole massime di 10 mg in 72 ore. La somministrazione concomitante di vardenafil e darunavir/ritonavir è controindicata, mentre si raccomanda un aggiustamento della dose con darunavir/cobicistat (dosi singole di vardenafil di massimo 2,5 mg in 72 ore). La somministrazione concomitante di avanafil con darunavir/ritonavir è sconsigliata e la somministrazione con darunavir/cobicistat è controindicata.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare

Sildenafil, tadalafil

Non è stata ancora stabilita la dose sicura ed efficace di sildenafil in combinazione con darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare. Sussiste un potenziale elevato di effetti indesiderati associati a sildenafil (tra cui disturbi visivi, ipotensione, erezioni prolungate e sincope). Pertanto, l'impiego concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat e sildenafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare è controindicato. Per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare con tadalafil in combinazione con darunavir/ritonavir bisogna prevedere un aggiustamento della dose di tadalafil. Nei pazienti che hanno ricevuto darunavir/ritonavir per almeno 1 settimana, si inizia con 20 mg di tadalafil 1 volta al giorno, per poi incrementare a seconda della tollerabilità individuale fino a 40 mg 1 volta al giorno. Nei pazienti che assumono tadalafil e in cui si inizia un trattamento con darunavir/ritonavir, tadalafil va sospeso almeno 24 ore prima dell'inizio del trattamento con darunavir/ritonavir e l'impiego di tadalafil durante l'introduzione della terapia con darunavir/ritonavir va evitato. Non prima di 1 settimana dopo l'inizio della terapia con darunavir/ritonavir si può reintrodurre tadalafil alla dose di 20 mg 1 volta al giorno, per poi incrementare a seconda della tollerabilità individuale fino a 40 mg 1 volta al giorno.

L'impiego concomitante di tadalafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare e darunavir/cobicistat è sconsigliato.

Potenziatore farmacocinetico

Darunavir va impiegato unitamente a un potenziatore farmacocinetico come cobicistat o una bassa dose di ritonavir. La somministrazione di 150 mg di cobicistat 1 volta al giorno unitamente a 800 mg di darunavir provoca un aumento dell'esposizione sistemica a darunavir in modo analogo a quanto avviene con ritonavir. Darunavir non va impiegato in combinazione con altri preparati antiretrovirali che necessitino a loro volta di un potenziamento farmacocinetico con ritonavir o cobicistat, poiché non sono disponibili indicazioni posologiche per tali combinazioni. Darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat non vanno impiegati in associazione con medicamenti o regimi terapeutici che contengono a loro volta ritonavir o cobicistat.

Sedativi/ipnotici

Buspirone, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam, triazolam, zolpidem

La somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat e uno di questi sedativi/ipnotici può provocare un aumento della concentrazione di tali sedativi/ipnotici (inibizione del CYP3A). La somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat con midazolam orale o triazolam è controindicata. La somministrazione parenterale concomitante di midazolam va eseguita esclusivamente sotto stretto monitoraggio clinico e ove sia possibile una presa in carico sicura in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Bisogna considerare l'eventualità di una riduzione della dose parenterale di midazolam, in particolare se viene somministrata più di una singola dose di midazolam. In caso di somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat e un sedativo/ipnotico, si raccomanda il monitoraggio clinico. Inoltre, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose del sedativo/ipnotico.

Trattamento dell'eiaculazione precoce

L'impiego concomitante di darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat e dapoxetina è controindicato.

Parametri farmacocinetici di darunavir in presenza di medicamenti somministrati in concomitanza

* Rapporto basato sul confronto tra studi.

Parametri farmacocinetici di medicamenti somministrati in concomitanza in presenza di darunavir/ritonavir

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non si dispone di studi appropriati e ben controllati sull'impiego di darunavir nelle donne in gravidanza. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti sulla funzione riproduttiva e sulla fertilità, vi sono stati tuttavia indizi di un rallentamento dello sviluppo dovuto a cause materne (cfr. «Dati preclinici»).

Si dispone di conoscenze molto limitate provenienti da uno studio di farmacocinetica in cui è stato esaminato l'impiego di darunavir/ritonavir (600/100 mg 2 volte al giorno o 800/100 mg 1 volta al giorno) in associazione con una terapia di base in 34 donne incinte al 2^o e 3^o trimestre di gravidanza e nella fase post partum. I dati farmacocinetici mostrano che l'esposizione a darunavir e ritonavir nell'ambito di una terapia antiretrovirale è stata più bassa durante la gravidanza che nella fase post partum (6–12 settimane). In ragione del basso numero di casi non si possono trarre conclusioni riguardo all'efficacia.

Considerando la ridotta esposizione a darunavir durante la gravidanza (cfr. «Farmacocinetica») è richiesta prudenza nelle pazienti incinte che hanno bisogno di medicamenti concomitanti o che presentano comorbidità che potrebbero essere associati a un'ulteriore riduzione dell'esposizione a darunavir.

Darunavir/ritonavir non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

In uno studio clinico su 7 donne incinte al 2^o e 3^o trimestre e nella fase post partum (6–12 settimane) è stato valutato darunavir/cobicistat (800/150 mg 1 volta al giorno) in associazione con una terapia di base. I dati farmacocinetici mostrano che l'esposizione a darunavir e cobicistat durante la gravidanza è nettamente più bassa che nella fase post partum (cfr. «Farmacocinetica»).

In ragione del basso numero di casi non si possono trarre conclusioni riguardo all'efficacia.

Considerando l'esposizione ridotta a darunavir durante la gravidanza (cfr. «Farmacocinetica») non si dovrebbe introdurre una terapia con darunavir/cobicistat durante la gravidanza, e le donne che rimangono incinte durante una terapia con darunavir/cobicistat devono essere passate a un altro regime (cfr. «Posologia/impiego»).

Allattamento

Non è noto se darunavir passi nel latte materno umano. Studi sui ratti hanno mostrato che darunavir viene secreto nel latte. Dal momento che con l'allattamento sussiste la possibilità di una trasmissione dell'HIV al lattante e anche di gravi effetti collaterali, si deve far desistere le donne dall'allattare se ricevono Darunavir Sandoz.

Fertilità

Nel trattamento di ratti con darunavir non è stato osservato alcun effetto sull'accoppiamento o sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi riguardo all'effetto di darunavir in combinazione con ritonavir sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, da parte di alcuni pazienti sotto trattamento con darunavir vi sono state segnalazioni di vertigini e altri effetti indesiderati che possono rendere impossibili queste attività. Bisogna tenere conto di ciò nel valutare la capacità di condurre veicoli e di utilizzare macchine in un paziente.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di darunavir si basa su tutti gli studi clinici disponibili effettuati con darunavir nonché sulle esperienze dopo l'introduzione sul mercato ed è in linea con i dati elencati sotto.

Dal momento che darunavir va impiegato unitamente a cobicistat o ritonavir, bisogna prendere in considerazione i rispettivi effetti collaterali associati a cobicistat o ritonavir, indicati nelle relative informazioni professionali.

Effetti indesiderati sotto darunavir/ritonavir da studi sugli adulti

Effetti indesiderati sotto darunavir/ritonavir (800/100 mg 1 volta al giorno) in pazienti adulti che non hanno ricevuto alcuna terapia antiretrovirale in precedenza

La valutazione della sicurezza si basa sulla totalità dei dati di sicurezza fino a 192 settimane di trattamento dello studio di fase III ARTEMIS, in cui sono stati messi a confronto in pazienti con infezione da HIV-1 senza precedente trattamento antiretrovirale darunavir/ritonavir 800/100 mg 1 volta al giorno e lopinavir/ritonavir 800/200 mg 1 volta al giorno. L'esposizione complessiva nel braccio dello studio con darunavir/ritonavir è stata di 1072,0 anni paziente e nel braccio con lopinavir/ritonavir 1021,4 anni paziente.

Gli effetti collaterali segnalati durante il trattamento con darunavir/ritonavir sono stati prevalentemente di natura lieve.

I più frequenti (≥5%) effetti indesiderati associati al medicamento con un grado di severità da moderato a grave (grado 2–4) sono stati: diarrea, cefalea e dolori addominali.

Come effetto indesiderato grave del medicamento (grado 3–4) più frequente (≥1%) è stata osservata deviazione dalla norma nei valori di laboratorio (test epatici anormali, livelli più alti di colesterolo totale, colesterolo LDL, lipasi e amilasi pancreatiche e glicemia elevata). Tutti gli altri effetti indesiderati del medicamento con grado di severità 3 e 4 sono subentrati in meno dell'1% dei pazienti.

Il 2,3% dei pazienti nel braccio dello studio con darunavir/ritonavir ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati del medicamento.

Nella tabella seguente sono elencati gli effetti indesiderati di darunavir/ritonavir 800/100 mg 1 volta al giorno con grado di severità almeno moderato (grado > 2), registrati nello studio ARTEMIS su pazienti con infezione da HIV-1 senza precedente trattamento antiretrovirale (192 settimane).*

* Non inclusi i valori di laboratorio patologici segnalati come effetti indesiderati.

¹ Tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina.

² Effetti indesiderati della fase successiva all'introduzione sul mercato.

Esami diagnostici

Le anomalie di grado 2–4 nelle analisi di laboratorio, subentrate dopo 192 settimane nell'ambito dello studio ARTEMIS in pazienti con infezione da HIV-1 senza precedente trattamento antiretrovirale, sono elencate nella seguente tabella:*

ULN = Limite superiore della norma.

* Dati per il grado 4 non utilizzabili nell'intervallo di classificazione dell'AIDS.

¹ Tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina.

Effetti indesiderati sotto darunavir/ritonavir (600/100 mg 2 volte al giorno) in pazienti adulti che hanno ricevuto una terapia antiretrovirale precedente

La valutazione della sicurezza si basa sulla totalità dei dati di sicurezza dello studio di fase III TITAN, in cui sono stati messi a confronto in pazienti con infezione da HIV-1 con precedente trattamento antiretrovirale darunavir/ritonavir 600/100 mg 2 volte al giorno e lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 volte al giorno. L'esposizione complessiva nel braccio dello studio con darunavir/ritonavir è stata di 462,5 anni paziente e nel braccio con lopinavir/ritonavir 436,1 anni paziente.

Gli effetti collaterali segnalati durante il trattamento con darunavir/ritonavir sono stati prevalentemente di natura lieve.

I più frequenti (≥5%) effetti indesiderati associati al medicamento con un grado di severità da moderato a grave (grado 2–4) sono stati: diarrea, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, nausea, dolori addominali, vomito, aumento dei livelli degli enzimi epatici ed eruzione cutanea.

Come effetti indesiderati gravi (grado 3–4) più frequenti (≥1%) sono state registrate deviazione dalla norma nei valori di laboratorio. Tutti gli altri effetti indesiderati del medicamento con grado di severità 3 e 4 sono subentrati in meno dell'1% dei pazienti.

Il 4,7% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati del medicamento.

Nella tabella seguente sono elencati gli effetti indesiderati di darunavir/ritonavir 600/100 mg 2 volte al giorno con grado di severità almeno moderato (grado > 2), registrati nello studio TITAN in pazienti con infezione da HIV-1 con precedente trattamento antiretrovirale (96 settimane):*

* Non inclusi i valori di laboratorio patologici segnalati come effetti indesiderati.

¹ Terapia concomitante ottimizzata.

² Effetti indesiderati della fase successiva all'introduzione sul mercato.

Esami diagnostici

Le anomalie di grado 2–4 nelle analisi di laboratorio, subentrate dopo 96 settimane nell'ambito dello studio TITAN in pazienti adulti con infezione da HIV-1 con precedente trattamento antiretrovirale, sono elencate nella seguente tabella:*

ULN = Limite superiore della norma.

* Dati per il grado 4 non utilizzabili nell'intervallo di classificazione dell'AIDS.

¹ Terapia concomitante ottimizzata.

Effetti indesiderati da studi clinici, senza nesso causale confermato

Nell'ambito di studi clinici sono stati riferiti i seguenti effetti indesiderati del medicamento: neuropatia periferica, osteopenia, osteoporosi, alopecia e confusione. Non è stato dimostrato alcun nesso causale.

Effetti indesiderati a darunavir/ritonavir in pazienti pediatrici

La verifica della sicurezza nei bambini e negli adolescenti si basa sui dati relativi alla sicurezza provenienti da 2 studi clinici di fase II: DELPHI, un'analisi di 24 settimane in cui 80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e <18 anni, con un peso corporeo di almeno 20 kg, con infezione da HIV-1 e precedentemente trattati con un antiretrovirale, hanno ricevuto compresse rivestite con film di darunavir unitamente a una bassa dose di ritonavir e altri medicamenti antiretrovirali; e ARIEL, un'analisi di 48 settimane in cui 21 pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e <6 anni, con un peso corporeo da ≥10 a <20 kg, con infezione da HIV-1 e precedentemente trattati con un antiretrovirale, hanno ricevuto la sospensione orale di darunavir unitamente a una bassa dose di ritonavir e altri medicamenti antiretrovirali (cfr. «Proprietà/effetti»).

La frequenza, il tipo e il grado di severità degli effetti indesiderati nei pazienti pediatrici sono risultati paragonabili a quelli osservati negli adulti.

Fase successiva all'introduzione sul mercato:

Effetti della terapia antiretrovirale combinata

La terapia antiretrovirale combinata è stata associata anche ad anomalie metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all'insulina, iperglicemia e iperlattatemia.

In pazienti con infezione da HIV con immunodeficienza grave può svilupparsi al momento dell'introduzione della terapia antiretrovirale combinata una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residui (sindrome da immunoricostituzione). Sono state segnalate malattie autoimmuni, come il morbo di Basedow e l'epatite autoimmune, in relazione alla sindrome da immunoricostituzione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In caso di impiego di inibitori della proteasi dell'HIV, specialmente in combinazione con NRTI, sono stati osservati aumento dei livelli della CPK, mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi.

Gruppi di pazienti speciali

Pazienti con coinfezione da virus dell'epatite B e/o dell'epatite C

Nei pazienti partecipanti al programma clinico che avevano contemporaneamente un'infezione da virus dell'epatite B o C e hanno ricevuto darunavir/ritonavir, si sono registrati più spesso livelli degli enzimi epatici elevati, ma per il resto l'incidenza degli effetti collaterali o delle anomalie nei test chimico-clinici non è risultata superiore a quella nei pazienti senza coinfezione che hanno ricevuto darunavir/ritonavir (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). L'esposizione farmacocinetica dei pazienti coinfettati era paragonabile a quella dei pazienti senza coinfezione.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Le esperienze di sovradosaggio di darunavir/cobicistat o darunavir/ritonavir nell'uomo sono praticamente nulle. Darunavir è stato somministrato a volontari sani in dosi singole pari a un massimo di 3200 mg sotto forma di soluzione orale e a 1600 mg sotto forma di compresse rivestite con film in combinazione con ritonavir, senza la comparsa di sintomi indesiderati.

Non esiste alcun antidoto specifico in caso di sovradosaggio di darunavir. Il trattamento del sovradosaggio di darunavir consiste in misure di supporto di carattere generale, nel monitoraggio dei segni vitali e nell'osservazione dello stato clinico del paziente. Dal momento che darunavir è legato in larga misura alle proteine plasmatiche, l'allontanamento del medicamento mediante dialisi non si rivelerebbe efficace.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J05AE10

Meccanismo d'azione

Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell'attività catalitica della proteasi dell'HIV-1. Inibisce selettivamente il taglio proteolitico delle poliproteine Gag/Pol codificate dall'HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo così la formazione di particelle di virus mature infettive.

Darunavir si lega saldamente alla proteasi dell'HIV-1 con una K_D di 4,5x 10^-12 M. Darunavir si mostra resistente agli effetti di mutazioni che sono associate alla resistenza agli inibitori della proteasi dell'HIV (resistance-associated mutations, RAM).

Darunavir non inibisce nessuna delle 13 proteasi di cellule umane studiate.

Farmacodinamica

Attività antivirale in vitro

Darunavir mostra un'attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i ceppi di laboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari T con infezione acuta, nelle cellule mononucleate umane del sangue periferico e nei monociti/macrofagi umani con valori di EC₅₀ mediani nell'intervallo tra 1,2 e 8,5 nM (0,7–5,0 ng/ml). Darunavir dimostra di possedere un'attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 dei gruppi M (A, B, C, D, E, F, G) e O con valori di EC₅₀ nell'intervallo da <0,1 a 4,3 nM.

Questi valori di EC₅₀ sono ben al di sotto del 50% dell'intervallo di concentrazioni per la tossicità cellulare che va da 87 µM a > 100 µM.

Resistenza

La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir dal ceppo selvatico di HIV-1 è durata molto tempo (> 3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere a concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus che sono stati selezionati a queste condizioni e che presentano una sensibilità ridotta a darunavir (intervallo: 23–50 volte) avevano da 2 a 4 sostituzioni aminoacidiche nel gene della proteasi. Al momento si sta lavorando all'identificazione dei determinanti di una ridotta sensibilità di questi virus a darunavir.

La sensibilità ridotta a darunavir dei virus selezionati in questo esperimento non era riconducibile alla presenza di queste mutazioni sulla proteasi. I dati degli studi clinici su pazienti precedentemente trattati con ART (studio TITAN e analisi aggregata degli studi Power 1, 2 e 3 e DUET 1 e 2) hanno evidenziato che la risposta virologica a darunavir insieme con una bassa dose di ritonavir era ridotta se erano presenti 3 o più RAM a darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V e L89V) al basale o se queste mutazioni si sviluppavano durante il trattamento.

Le variazioni della suscettibilità a darunavir rispetto al basale (aumento dell'EC₅₀, fold change = FC) sono state associate a una diminuzione della risposta virologica. Sono stati identificati come minimo e massimo cut-off clinici 10 e 40. Gli isolati con un FC al basale ≤10 sono sensibili; gli isolati con un FC da > 10 a 40 hanno sensibilità ridotta; gli isolati con un FC > 40 sono resistenti (cfr. «Efficacia clinica»).

Gli isolati di virus di pazienti con fallimento virologico a causa di rebound sotto darunavir/ritonavir 600/100 mg 2 volte al giorno, che al basale erano sensibili a tipranavir, sono rimasti nella stragrande maggioranza dei casi sensibili a tipranavir anche in seguito.

Il tasso di resistenza minimo dei virus HIV viene osservato nei pazienti naive per gli ART, che vengono trattati per la prima volta con darunavir in combinazione con altri ART.

La tabella seguente mostra lo sviluppo di mutazioni e la perdita di sensibilità agli IP in caso di fallimento virologico all'endpoint degli studi ARTEMIS, ODIN e TITAN.

^aTLOVR: algoritmo censorizzato per il fallimento non virologico sulla base di <50 copie/ml HIV-1 RNA, fatta eccezione per TITAN (<400 copie/ml di HIV-1 RNA).

^bLista IAS-USA.

Resistenza crociata

L'FC di darunavir è risultato inferiore a 10 nel 90% dei 3309 isolati clinici con resistenza ad amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/o tipranavir; ciò dimostra che virus con resistenza alla maggior parte degli IP rimangono suscettibili a darunavir.

Nei casi di fallimento virologico nello studio ARTEMIS non sono state osservate resistenze crociate con altri IP.

Efficacia clinica

Tutti gli studi clinici descritti in questo paragrafo sono stati condotti con darunavir in associazione a una bassa dose di ritonavir. L'effetto potenziatore di cobicistat sulla farmacocinetica di darunavir è stato esaminato in uno studio di fase I su volontari sani cui sono stati somministrati 800 mg di darunavir 1 volta al giorno con 150 mg di cobicistat o con 100 mg di ritonavir. In caso di potenziamento con cobicistat i parametri farmacocinetici di darunavir allo stato stazionario erano uguali a quelli ottenuti mediante il potenziamento con ritonavir. Le informazioni riguardanti cobicistat si possono trovare nell'informazione professionale del preparato.

Pazienti adulti

Efficacia di 800 mg di darunavir 1 volta al giorno unitamente a 100 mg di ritonavir 1 volta al giorno in pazienti naive per gli ART

La dimostrazione dell'efficacia di darunavir/ritonavir 800/100 mg 1 volta al giorno si basa sull'analisi dei dati di 192 settimane dello studio randomizzato, controllato, in aperto, di fase III ARTEMIS su pazienti con infezione da HIV-1 non precedentemente trattati con antiretrovirali, in cui sono stati confrontati darunavir/ritonavir 800/100 mg 1 volta al giorno e lopinavir/ritonavir 800/200 mg al giorno (come regime consistente in 2 assunzioni giornaliere o 1 sola assunzione giornaliera). In entrambi i bracci è stata impiegata in aggiunta una combinazione fissa di 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato 1 volta al giorno e 200 mg di emtricitabina 1 volta al giorno.

La tabella seguente mostra i dati di efficacia dell'analisi a 48 e a 96 settimane dello studio ARTEMIS:

^a Dati basati sulle analisi a 48 settimane.

^b Dati basati sulle analisi a 96 settimane.

^c Valutazione basata sull'algoritmo TLOVR.

^d In base a una normale approssimazione della differenza in % della risposta alla terapia.

^e Non completi vengono considerati come «fallimenti»: ai pazienti con interruzione prematura dello studio viene applicata una variazione = 0.

Nell'analisi alla settimana 48 è stata dimostrata per entrambe le popolazioni, intent to treat (ITT) e on protocol (OP), la non inferiorità (in riferimento alla soglia di non inferiorità predefinita del 12%) della risposta virologica del trattamento con darunavir/ritonavir, definita come percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiori alle 50 copie/ml. Questi risultati sono stati confermati dall'analisi dei dati del trattamento di 96 settimane nello studio ARTEMIS. Questi risultati si sono mantenuti nello studio ARTEMIS su 192 settimane di trattamento.

Efficacia di 800 mg di darunavir 1 volta al giorno unitamente a 100 mg di ritonavir 1 volta al giorno in pazienti già trattati con ART ed efficacia di 600 mg di darunavir 2 volte al giorno unitamente a 100 mg di ritonavir 2 volte al giorno in pazienti già trattati con ART

ODIN è uno studio di fase III randomizzato, in aperto, che mette a confronto darunavir/ritonavir 800/100 mg 1 volta al giorno e darunavir/ritonavir 600/100 mg 2 volte al giorno in pazienti con infezione da HIV-1 e > 1000 copie/ml di HIV-1 RNA, già trattati con ART, in cui alla genotipizzazione al momento dello screening non è stata riscontrata alcuna RAM a darunavir (ad es. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) e sono state rilevate > 1000 copie/ml di HIV-1 RNA.

L'analisi di efficacia si basa su un trattamento di 48 settimane (cfr. tabella sotto). In entrambi i bracci è stata impiegata una terapia di base ottimizzata (OBR) con ≥2 NRTI.

^a Valutazione basata sull'algoritmo TLOVR.

^b In base a una normale approssimazione della differenza in % della risposta alla terapia.

^c Ceppo A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF e CRF06_CPX.

^d Differenza delle medie.

^e Imputazione last observation carried forward, LOCF.

Alla settimana 48 è stato dimostrato che sia nella popolazione ITT sia nella popolazione OP la risposta virologica, definita come percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiori a 50 copie/ml, era non inferiore (in riferimento alla soglia di non inferiorità predefinita del 12%) con darunavir/ritonavir 800/100 mg 1 volta al giorno rispetto a darunavir/ritonavir 600/100 mg 2 volte al giorno.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg 1 volta al giorno andrebbe evitato in pazienti già trattati con ART con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM) o con ≥100'000 copie/ml di HIV-1 RNA o una conta delle cellule CD4+ <100x 10⁶ cellule/l (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Sono disponibili solo dati limitati su pazienti con ceppi di HIV-1 diversi da B.

Efficacia di 600 mg di darunavir 2 volte al giorno unitamente a 100 mg di ritonavir 2 volte al giorno in pazienti già trattati con ART

Le prove dell'efficacia di darunavir insieme a ritonavir (600/100 mg 2 volte al giorno) in pazienti già trattati con ART provengono dall'analisi a 96 settimane dello studio di fase III TITAN su pazienti già trattati con ART ma naive nei confronti di lopinavir, dall'analisi a 48 settimane dello studio di fase III ODIN su pazienti già trattati con ART senza DRV-RAM e dall'analisi dei dati su 96 settimane degli studi di fase IIb POWER 1 e 2 su pazienti già trattati con ART con un alto grado di resistenza agli IP.

TITAN è uno studio di fase III randomizzato, controllato, in aperto in cui darunavir unito a ritonavir (600/100 mg 2 volte al giorno) è stato confrontato con lopinavir/ritonavir (400/100 mg 2 volte al giorno) in pazienti adulti con infezione da HIV-1 già trattati con ART ma naive nei confronti di lopinavir. Entrambi i bracci dello studio hanno ricevuto una OBR consistente in almeno 2 sostanze antiretrovirali (NRTI con o senza NNRTI).

La tabella seguente riporta i dati di efficacia dell'analisi a 48 settimane dello studio TITAN:

^a Valutazione basata sull'algoritmo TLOVR.

^b In base a una normale approssimazione della differenza in % della risposta alla terapia.

^c NC = F.

Alla settimana 48 è stata dimostrata in entrambe le popolazioni, ITT e OP, la non inferiorità (in riferimento alla soglia di non inferiorità predefinita del 12%) della risposta virologica del trattamento con darunavir/ritonavir, definita come percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiori a 400 e inferiori alle 50 copie/ml. Questi risultati sono stati confermati dall'analisi dei dati dello studio TITAN a 96 settimane di trattamento, per cui il 60,4% dei pazienti nel braccio con darunavir/ritonavir ha presentato <50 copie/ml di HIV-1 RNA, contro il 55,2% dei pazienti nel braccio con lopinavir/ritonavir (differenza: 5,2%; intervallo di confidenza al 95% [–2,8–13,1]).

POWER 1 e POWER 2 sono studi randomizzati e controllati in cui darunavir unito a ritonavir (600/100 mg 2 volte al giorno) è confrontato a un gruppo di controllo che riceve un regime di IP deciso dall'investigatore; nei pazienti con infezione da HIV-1 si era prodotto in precedenza un fallimento terapeutico con più di una terapia contenente IP. In entrambi gli studi è stato utilizzato una OBR consistente in almeno 2 NRTI con o senza enfuvirtide (ENF).

La tabella seguente riporta i dati di efficacia dell'analisi a 48 e a 96 settimane degli studi aggregati POWER 1 e POWER 2:

^a Valutazione basata sull'algoritmo TLOVR.

^b Imputazione LOCF.

^c Intervallo di confidenza al 95%.

Un'analisi dei dati del trattamento degli studi POWER fino alla settimana 96 ha dimostrato il perdurare dell'efficacia antivirale e dei benefici immunologici.

Dei 59 pazienti che alla settimana 48 hanno risposto con una completa soppressione del virus (<50 copie/ml), 47 (80% dei responder alla settimana 48) sono rimasti responder anche alla settimana 96.

Genotipo/fenotipo al basale e successo virologico del trattamento

Il genotipo al basale e l'FC di darunavir (variazione della sensibilità relativamente al riferimento) sono fattori predittivi del successo virologico del trattamento.

Percentuale (%) di pazienti con risposta (<50 copie/ml di HIV-1 RNA alla settimana 24) a darunavir insieme a ritonavir (600/100 mg 2 volte al giorno) per genotipo al basale ed FC di darunavir al basale e per uso di ENF: analisi as treated degli studi POWER e DUET

^a Numero di mutazioni dalla lista delle mutazioni che sono associate a una riduzione del tasso di risposta a darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V).

^b Variazione della sensibilità come EC₅₀.

^c Per «pazienti con o senza precedente trattamento con ENF» si intendono i pazienti che non hanno mai impiegato ENF ovvero i pazienti che non sono al loro primo impiego.

^d Per «pazienti al primo impiego di ENF» si intendono i pazienti che hanno impiegato ENF per la prima volta.

Bambini a partire dai 6 anni e adolescenti precedentemente trattati con antiretrovirali

DELPHI è uno studio in aperto di fase II in cui sono state valutate la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di darunavir unitamente a una bassa dose di ritonavir in 80 pazienti pediatrici dai 6 ai 17 anni, con un peso corporeo di almeno 20 kg, con infezione da HIV-1 e precedentemente trattati con ART. Questi pazienti hanno ricevuto darunavir/ritonavir in combinazione con altri agenti antiretrovirali (per le raccomandazioni posologiche in base al peso corporeo vedere «Posologia/impiego»). La risposta virologica è stata definita come una riduzione della carica virale di HIV-1 RNA pari ad almeno 1,0 log₁₀ rispetto al basale.

Nello studio, ai pazienti in cui è subentrato il rischio di interruzione della terapia dovuto a un'intolleranza nei confronti di ritonavir in soluzione (ad es. repulsione al gusto) è stato concesso di passare all'impiego delle capsule. Dei 44 pazienti che hanno assunto ritonavir in soluzione, 27 sono passati alle capsule da 100 mg e hanno oltrepassato i dosaggi di ritonavir basati sul peso senza cambiamenti negli aspetti relativi alla sicurezza sotto osservazione.

^a Valutazione basata sull'algoritmo TLOVR.