Octagam^® 10%

Octapharma AG

Composizione

Principi attivi

Immunoglobulina umana (IVIg). Proteine plasmatiche umane con una percentuale minima di immunoglobulina G (IgG) del 95%

Distribuzione delle sottoclassi di IgG:

IgG₁ ca. 60 %

IgG₂ ca. 32 %

IgG₃ ca. 7 %

IgG₄ ca. 1 %

Contenuto di IgA: ≤0,4 mg/ml

Prodotto da plasma di donatori umani.

Sostanze ausiliarie

Maltosio

Acqua per preparazioni iniettabili

Questo medicinale contiene 0,69 mg di sodio per 1 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per infusione endovenosa.

1 ml di soluzione contiene: 100 mg di proteina umana con un contenuto di IgG ≥95%.

La soluzione è limpida o leggermente opalescente e da incolore a giallo chiaro. Il pH della soluzione è di 4,5 - 5,0 e l'osmolalità è ≥240 mosmol/kg.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Terapia sostitutiva negli adulti, nei bambini e nei giovani (0-18 anni) in caso di:

·Immunodeficienze primarie con limitata produzione di anticorpi

·Immunodeficienze secondarie nei pazienti che soffrono di infezioni gravi o ricorrenti, per i quali una terapia antibiotica non è efficace e che presentano o un aumento insufficiente degli anticorpi vaccinali comprovato (PSAF*) oppure un livello sierico di IgG di <4 g/l.

* PSAF = incapacità di incrementare di almeno 2 volte il titolo anticorpale di IgG a seguito di vaccinazione anti-pneumococcica con antigene polisaccaridico e polipeptidico (PSAF = Proven Specific Antibody Failure).

Immunomodulazione

·Trombocitopenia immune primaria (ITP) negli adulti o nei bambini ad alto rischio di emorragia o prima di interventi chirurgici per la correzione della conta piastrinica.

·Sindrome di Guillain Barré

·Malattia di Kawasaki

·Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)

·Neuropatia motoria multifocale (MMN)

Terapia degli adulti affetti da:

·Dermatomiosite in fase attiva trattata con farmaci immunosoppressori, inclusi i corticosteroidi, o in caso di intolleranza o controindicazioni a questi farmaci (vedere «Proprietà/effetti» per i criteri di esclusione).

Trapianto allogenico di midollo osseo

Posologia/Impiego

La terapia sostitutiva deve essere iniziata e monitorata sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento dell'immunodeficienza.

Posologia

La dose e lo schema posologico dipendono dall'indicazione.

Nella terapia sostitutiva può essere necessario stabilire un dosaggio specifico per ciascun paziente in relazione alla farmacocinetica e alla risposta clinica.

Gli schemi posologici descritti di seguito sono da intendersi unicamente come linee guida:

Terapia sostitutiva nelle sindromi da immunodeficienza primaria

·Lo schema posologico deve raggiungere un livello plasmatico minimo di IgG (misurato prima dell'infusione successiva) di almeno 5 - 6 g/l. Sono necessari da tre a sei mesi dall'inizio della terapia per raggiungere un equilibrio. La dose iniziale consigliata è di 0,4 - 0,8 g/kg di peso corporeo (PC) (oppure 4 - 8 ml/kg PC), seguita da una dose di almeno 0,2 g/kg PC (oppure 2 ml/kg PC) ogni tre-quattro settimane.

·La dose necessaria per raggiungere un livello plasmatico minimo di 5 - 6 g/l è nell'ordine di 0,2 - 0,8 g/kg PC (oppure 2 - 8 ml/kg PC) al mese.

·L'intervallo tra le dosi dopo il raggiungimento dello stato stazionario varia da 3 a 4 settimane.

·I livelli plasmatici di valle di IgG devono essere misurati e valutati insieme all'incidenza di infezioni. Può essere necessario aumentare la dose e raggiungere livelli di valle più elevati per ridurre la frequenza delle infezioni.

Terapia sostitutiva in caso di immunodeficienze secondarie (come definite nel capitolo «Indicazioni/possibilità d'impiego»):

·La dose consigliata è di 0,2 - 0,4 g/kg PC (oppure 2-4 ml/kg PC) ogni tre - quattro settimane.

·I livelli plasmatici di valle di IgG devono essere misurati e valutati insieme all'incidenza di infezioni. Può essere necessario adattare la dose per raggiungere una protezione ottimale dalle infezioni. Per i pazienti in cui persistono infezioni può essere necessario aumentare la dose. Se il paziente rimane libero da infezioni una riduzione della dose può essere presa in considerazione.

Trombocitopenia immune primaria

·Per il trattamento di un episodio acuto, somministrare 0,8 - 1,0 g/kg PC (oppure 8 - 10 ml/kg PC) il primo giorno, ripetendo eventualmente la somministrazione una volta entro 3 giorni, oppure 0,4 g/kg PC (oppure 4 ml/kg PC) al giorno per 2 - 5 giorni.

·Il trattamento può essere ripetuto in caso di recidiva (vedere il paragrafo «Proprietà/effetti»).

Sindrome di Guillain-Barré:

·0,4 g/kg PC/die (oppure 4 ml/kg PC/die) per 5 giorni. L'esperienza nei bambini è limitata.

Malattia di Kawasaki:

·Somministrare 1,6 - 2 g/kg PC (oppure 16-20 ml/kg PC) in dosi frazionate nell'arco di 2-5 giorni oppure 2 g/kg PC (corrispondente a 20 ml/kg PC) come dose singola. I pazienti devono essere trattati contemporaneamente con acido acetilsalicilico.

Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)

·Dose iniziale: 2 g (20 ml)/kg PC, distribuiti su 2 – 5 giorni consecutivi

·Dose di mantenimento: 1 g (10 ml)/kg PC distribuiti su 1 – 2 giorni consecutivi ogni 3 settimane.

L'efficacia terapeutica va valutata dopo ogni ciclo, se dopo 6 mesi non si osserva nessuna efficacia terapeutica il trattamento va interrotto.

Se il trattamento risulta efficace, la necessità di un trattamento a lungo termine deve essere valutata dal medico in base alla risposta del paziente. Se necessario, adeguare la posologia e gli intervalli tra le somministrazioni in base al decorso individuale della malattia.

Neuropatia motoria multifocale (MMN)

·Dose iniziale: 2 g (20 ml)/kg PC, distribuiti su 2 – 5 giorni consecutivi

·Dose di mantenimento: 1 g (10 ml)/kg PC ogni 2 - 4 settimane oppure 2 g (20 ml)/kg PC ogni 4 - 8 settimane.

L'efficacia terapeutica va valutata dopo ogni ciclo, se dopo 6 mesi non si osserva nessuna efficacia terapeutica il trattamento va interrotto.

Se il trattamento risulta efficace, la necessità di un trattamento a lungo termine deve essere valutata dal medico in base alla risposta del paziente. Se necessario, adeguare nel singolo caso la posologia e gli intervalli tra le somministrazioni in base al decorso individuale della malattia.

Dermatomiosite (DM)

·2 g (20 ml)/kg PC, distribuiti in dosi uguali su 2 – 5 giorni consecutivi ogni 4 settimane. Non superare una velocità di infusione di 0,04 ml/kg/min.

L'effetto del trattamento deve essere valutato dopo ogni ciclo; se dopo 6 mesi non si osserva alcun effetto, il trattamento deve essere interrotto.

Se il trattamento è efficace, il trattamento a lungo termine è a discrezione del medico, in base alla risposta del paziente alla terapia di mantenimento. Può essere necessario adattare il dosaggio e gli intervalli in base al decorso individuale della malattia.

Trapianto allogenico di midollo osseo:

·Il trattamento con immunoglobulina umana normale può essere utilizzato come parte del regime di condizionamento e dopo il trapianto. Per il trattamento delle infezioni e la profilassi della malattia da trapianto contro l'ospite, la dose deve essere titolata per ogni singolo paziente.

·La dose iniziale è normalmente di 0,5 g/kg PC/settimana (oppure 5 ml/kg PC/settimana), iniziando sette giorni prima del trapianto e continuando fino a 3 mesi dopo il trapianto.

·In caso di mancata produzione di anticorpi persistente, si consiglia di proseguire con la dose di 0,5 g/kg PC/mese (oppure 5 ml/kg PC/mese) fino a quando il livello di anticorpi non torna normale.

Le dosi consigliate sono riepilogate nella tabella che segue:

Bambini e adolescenti

La posologia nei bambini e negli adolescenti (0-18 anni) non è diversa da quella degli adulti poiché la posologia per ciascuna indicazione è data per peso corporeo e adeguata in base all'esito clinico delle suddette condizioni.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso.

Octagam 10% deve essere somministrato ad una velocità iniziale compresa tra 0,01 e 0,02 ml/kg di peso corporeo al minuto per 30 minuti. Se ben tollerata (vedere il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»), la velocità di somministrazione può essere gradualmente aumentata fino ad un massimo di 0,12 ml/kg di peso corporeo al minuto.

In pazienti a rischio di reazioni avverse tromboemboliche, i prodotti a base di IVIg devono essere somministrati alla minima velocità di infusione e alle minime dosi praticabili.

I pazienti affetti da dermatomiosite sono considerati pazienti ad alto rischio di eventi tromboembolici (vedere il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali») e devono pertanto essere sottoposti ad un attento monitoraggio, e la velocità di infusione non deve superare 0,04 ml/kg/min.

Per l'infusione completa del prodotto eventualmente rimasto nella linea d'infusione al termine della stessa, lavare la linea d'infusione con soluzione salina allo 0,9% o con soluzione di destrosio al 5%.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Octagam 10% (vedere il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipersensibilità alle immunoglobuline umane, specialmente in pazienti con anticorpi anti-IgA.

Avvertenze e misure precauzionali

Octagam 10% contiene 90 mg di maltosio per ml come eccipiente. L'interferenza del maltosio nei test della glicemia può portare ad una sovrastima dei valori di glucosio e, di conseguenza, ad una inappropriata somministrazione di insulina, che può causare una grave ipoglicemia e addirittura mettere in pericolo la vita del paziente. Inoltre, i casi di reale ipoglicemia possono non venir trattati se lo stato ipoglicemico è mascherato da valori di glucosio falsamente elevati (vedere il paragrafo «Interazioni»).

Per l'insufficienza renale acuta vedere sotto.

Alcune gravi reazioni avverse possono essere correlate alla velocità di infusione. Attenersi scrupolosamente alla velocità di infusione indicata nel paragrafo «Posologia/impiego». I pazienti devono essere attentamente monitorati e tenuti sotto osservazione per verificare la comparsa di sintomi durante l'intero periodo di infusione.

Alcune reazioni avverse possono presentarsi con maggiore frequenza:

·in caso di velocità di infusione elevata

·in pazienti che ricevono immunoglobulina umana normale per la prima volta oppure, in rari casi, quando il prodotto a base di immunoglobulina umana normale viene sostituito o è trascorso un lungo periodo di tempo dalla precedente infusione.

Spesso è possibile evitare potenziali complicazioni assicurandosi che:

·i pazienti non siano sensibili all'immunoglobulina umana normale, iniettando inizialmente il prodotto lentamente (da 0,01 a 0,02 ml/kg di peso corporeo al minuto);

·i pazienti siano attentamente monitorati per rilevare l'eventuale comparsa di sintomi durante l'intero periodo di infusione. In particolare, i pazienti mai trattati con immunoglobulina umana normale, i pazienti trattati con un altro prodotto IVIg prima di passare a Octagam 10% o i pazienti per i quali è trascorso un lungo periodo dalla precedente infusione devono essere monitorati durante la prima infusione e per tutta la prima ora successiva, al fine di rilevare eventuali segni di reazioni avverse. Tutti gli altri pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 20 minuti dopo la somministrazione.

In caso di reazioni avverse, è opportuno ridurre la velocità di somministrazione oppure interrompere l'infusione. Il trattamento necessario dipende dalla natura e dalla gravità dell'effetto collaterale.

In caso di shock, applicare gli standard medici per il trattamento dello shock.

In tutti i pazienti, la somministrazione di IVIg richiede:

·un'adeguata idratazione prima dell'infusione di IVIg

·il monitoraggio della diuresi

·il monitoraggio dei livelli sierici di creatinina

·di evitare l'uso concomitante di diuretici dell'ansa.

Ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità vere e proprie sono rare. Queste possono verificarsi in casi molto rari di deficit di IgA in pazienti con anticorpi anti-IgA.

Il trattamento con IVIg non è indicato nei pazienti con deficit selettivo di IgA, quando il deficit di IgA è l'unica anomalia di interesse.

Raramente, l'immunoglobulina umana normale può indurre una brusca caduta della pressione arteriosa con reazione anafilattica, anche in pazienti che avevano tollerato trattamenti precedenti con immunoglobulina umana normale.

Tromboembolismo

Esistono evidenze cliniche di un'associazione tra somministrazione di IVIg ed eventi tromboembolici (ETE) quali infarto miocardico, accidente cerebrovascolare (incluso ictus), embolia polmonare e trombosi venosa profonda che si presume essere correlata a un aumento relativo della viscosità ematica in seguito all'elevato afflusso di immunoglobulina in pazienti a rischio. Si deve prestare particolare attenzione nella prescrizione e infusione di IVIg in pazienti obesi e in pazienti con fattori di rischio di eventi trombotici preesistenti (quali età avanzata, ipertensione, diabete mellito, dermatomiosite e anamnesi di malattia vascolare o episodi trombotici, pazienti con disturbi trombofilici acquisiti o congeniti, pazienti immobilizzati per periodi prolungati, pazienti gravemente ipovolemici e pazienti con disturbi che provocano l'incremento della viscosità ematica).

Nei pazienti con malattie cerebro- o cardiovascolari o con altri fattori di rischio vascolare, la somministrazione di IVIg, come in caso di altre immunoglobuline, soprattutto a dosi elevate, deve avvenire con cautela a causa di possibili aumenti della viscosità del plasma. Nei pazienti a rischio è raccomandata la misurazione della viscosità ematica.

In pazienti a rischio di reazioni avverse tromboemboliche, i prodotti a base di IVIg devono essere somministrati alla minima velocità di infusione e dose praticabili.

Nei pazienti affetti da dermatomiosite, la velocità di infusione non deve superare 0,04 ml/kg/min.

Nei pazienti affetti da dermatomiosite senza neoplasia di base trattati con Octagam 10% è stata osservata un'aumentata incidenza di eventi tromboembolici nel sistema arterioso e venoso a velocità di infusione più elevate di 0,12 ml/kg/min., rispetto al placebo. Octagam 10% non è stato testato in pazienti affetti da dermatomiosite con tumori maligni (vedere «Effetti indesiderati»).

Insufficienza renale acuta

Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta in pazienti che seguono una terapia con IVIg. Nella maggior parte dei casi sono stati identificati dei fattori di rischio, quali insufficienza renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, sovrappeso, concomitanza di farmaci nefrotossici o età superiore a 65 anni.

In caso di funzione renale ridotta, si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con IVIg. Sebbene questi episodi di disfunzione renale e insufficienza renale acuta siano stati associati all'uso di molti dei prodotti IVIg autorizzati contenenti vari eccipienti come saccarosio, glucosio e maltosio, quelli contenenti saccarosio come stabilizzante rappresentavano un'altissima percentuale del numero complessivo di episodi. Nei pazienti a rischio è possibile prendere in considerazione l'uso di prodotti IVIg che non contengono tali eccipienti. Octagam 10% contiene maltosio (vedere il paragrafo «Composizione»).

In pazienti a rischio di insufficienza renale acuta, i prodotti IVIg devono essere somministrati alla velocità di infusione e alla dose minime praticabili.

Sindrome da meningite asettica (AMS)

Casi di sindrome da meningite asettica sono stati riportati in associazione al trattamento con IVIg. L'interruzione del trattamento con IVIg ha portato alla risoluzione dell'AMS entro alcuni giorni, senza conseguenze. Generalmente la sindrome inizia in un periodo che varia da diverse ore a 2 giorni dopo il trattamento con IVIg. Le analisi del liquido cerebrospinale sono spesso positive per pleiocitosi fino a diverse migliaia di cellule per mm³, soprattutto granulociti, e presentano livelli di proteine elevati fino a diverse centinaia di mg/dl.

L'AMS può manifestarsi più frequentemente in associazione con alte dosi di IVIg (2 g/kg).

Anemia emolitica

I prodotti a base di IVIg possono contenere anticorpi gruppo sanguigno-specifici che possono agire come emolisine e indurre il legame in vivo delle immunoglobuline ai globuli rossi, causando una reazione antiglobulinica diretta positiva (test di Coombs) e, raramente, l'emolisi. L'anemia emolitica può svilupparsi a seguito della terapia con IVIg a causa dell'aumentato sequestro dei globuli rossi. Lo sviluppo di emolisi è associato ai seguenti fattori di rischio: dosi elevate di IVIg somministrate in dose singola o in dosi frazionate nell'arco di diversi giorni; gruppo sanguigno A, B o AB; malattia infiammatoria sottostante. Poiché l'emolisi è stata segnalata frequentemente in pazienti con gruppo sanguigno A, B o AB che hanno ricevuto anche alte dosi di IVIg per indicazioni non PID, si raccomanda una maggiore attenzione in queste situazioni. L'emolisi è stata osservata solo raramente in pazienti sottoposti a terapia sostitutiva per la PID.

Un rischio notevolmente maggiore di emolisi clinicamente rilevante sussiste per i pazienti dei gruppi sanguigni A, B o AB che ricevono cumulativamente ≥(1–)2 g/kg di IVIg con un alto titolo di isoagglutinina. Nell'utilizzo di prodotti IVIg con titolo mediano anti-A ≤1:16 (misurato con il test di agglutinazione diretta come nei test di approvazione del lotto), i casi di emolisi sono stati segnalati più raramente.

Suddividere la somministrazione di IVIg in diverse dosi individuali per prevenire una possibile emolisi non è appropriato poiché l'emivita delle immunoglobuline è nell'ordine di 3–4 settimane.

I pazienti che ricevono IVIg devono essere sottoposti a monitoraggio per la rilevazione di segni clinici e sintomi di emolisi (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

In presenza di segni e/o sintomi di emolisi durante o dopo l'infusione di IVIg, il medico curante dovrebbe considerare l'eventualità di interrompere il trattamento con IVIg (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Neutropenia/Leucopenia

Dopo il trattamento con IVIg sono stati riportati casi di temporaneo calo del numero dei neutrofili e/o, occasionalmente, gravi episodi di neutropenia. Queste reazioni si osservano tipicamente entro poche ore o pochi giorni dalla somministrazione di IVIg e si risolvono entro 7-14 giorni in maniera spontanea.

Interferenze con test sierologici

Dopo l'infusione di immunoglobulina, l'incremento transitorio dei vari anticorpi trasferiti passivamente nel sangue del paziente può causare risultati falsamente positivi nei test sierologici.

La trasmissione passiva di anticorpi contro antigeni eritrocitari, ad esempio A, B, D, può interferire con alcuni test sierologici per anticorpi eritrocitari, ad esempio il test diretto dell'antiglobulina (DAT, test diretto di Coomb).

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene 0,69 mg di sodio per 1 ml, equivalente al 0,0345% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto.

Agenti trasmissibili

Le misure standard atte a prevenire infezioni attraverso l'uso di farmaci derivati da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per individuare l'eventuale presenza di marker specifici di infezione e l'adozione di processi di produzione efficaci per l'inattivazione e/o la rimozione dei virus. Ciononostante, quando si somministrano medicamenti derivati da sangue o plasma umano, la possibilità di trasmettere agenti infettivi non può essere esclusa completamente. Ciò riguarda anche virus sconosciuti o emergenti e altri agenti patogeni.

Le misure intraprese sono considerate efficaci per virus capsulati, quali HIV, HBV e HCV.

Le misure intraprese possono avere valore limitato nei confronti di virus non capsulati, quali HAV e parvovirus B19.

Vi sono esperienze cliniche rassicuranti relative alla mancata trasmissione di epatite A o parvovirus B19 con le immunoglobuline e si presume inoltre che il contenuto di anticorpi contribuisca in modo notevole alla sicurezza virale.

Ogni volta che Octagam 10% viene somministrato a un paziente, è fortemente raccomandato che siano registrati il nome e il numero di lotto del prodotto, in modo tale da mantenere la tracciabilità tra il paziente e il lotto del prodotto.

Danno polmonare acuto da trasfusione (TRALI)

Ci sono state segnalazioni di edema polmonare non cardiogeno [danno polmonare acuto da trasfusione (TRALI)] in pazienti trattati con IVIg, quindi questo effetto indesiderato non può essere escluso totalmente per Octagam anche se finora non sono stati osservati casi di TRALI con l'uso di Octagam. Il TRALI è caratterizzato da distress respiratorio grave, edema polmonare, ipossiemia, funzionalità normale del ventricolo sinistro e febbre, e si manifesta in genere entro 1-6 ore dopo la trasfusione.

Sovraccarico circolatorio (ipervolemia)

A causa del volume infuso di IVIg (o di qualsiasi altro prodotto emoderivato o plasmaderivato) e di altre infusioni concomitanti può manifestarsi un'ipervolemia acuta con conseguenti sovraccarico circolatorio ed edema polmonare acuto.

Bambini e adolescenti

Le avvertenze e le precauzioni menzionate valgono sia per gli adulti che per i bambini e gli adolescenti.

Interazioni

Vaccini con virus vivi attenuati

La somministrazione di immunoglobulina può compromettere, per un periodo che va da almeno 6 settimane sino a 3 mesi, l'efficacia di vaccini con virus vivi attenuati quali morbillo, rosolia, parotite e varicella. Dopo la somministrazione del prodotto deve pertanto essere rispettato un intervallo di 3 mesi prima di eseguire una vaccinazione con vaccini con virus vivi attenuati. In caso di morbillo, questo periodo di ridotta efficacia può persistere fino a 1 anno. Nei pazienti che ricevono il vaccino contro il morbillo è quindi necessario controllare lo stato anticorpale.

Test della glicemia

Alcuni tipi di test per il controllo della glicemia (ad esempio quelli basati sulla glucosio-deidrogenasi-pirrolochinolina equinone (GDH-PQQ) o sul metodo colorimetrico della glucosio-ossidoreduttasi) riconoscono falsamente il maltosio (90 mg/ml) contenuto in Octagam 10% scambiandolo per glucosio. Questa condizione può dare luogo a letture erroneamente elevate dei livelli glicemici durante un'infusione e per un periodo di circa 15 ore dopo il termine dell'infusione e, di conseguenza, ad una somministrazione inadeguata di insulina, che può indurre un'ipoglicemia in grado di mettere a rischio la vita del paziente o essere addirittura fatale. Oltre a ciò, è possibile che casi di effettiva ipoglicemia vengano trascurati, se lo stato ipoglicemico viene mascherato da letture di glucosio erroneamente elevate. Pertanto, quando si somministra Octagam 10% o altri prodotti parenterali contenenti maltosio, i livelli ematici di glucosio devono essere misurati con un metodo specifico per il glucosio.

È necessario leggere con la massima attenzione le informazioni sul prodotto del test del glucosio, ivi comprese quelle delle strisce di prova, in modo tale da determinare se il sistema è idoneo in concomitanza all'impiego di prodotti parenterali contenenti maltosio. In caso di dubbio, rivolgersi al produttore del test per stabilire se questo è adatto per essere utilizzato con prodotti parenterali contenenti maltosio.

Bambini e adolescenti

Le interazioni menzionate valgono sia per gli adulti che per i bambini e gli adolescenti.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

La sicurezza d'uso di questo farmaco durante la gravidanza nell'essere umano non è stata valutata in studi clinici controllati, quindi deve essere somministrato solo con cautela alle donne in gravidanza o durante l'allattamento. I prodotti a base di IVIg attraversano la placenta particolarmente durante il terzo trimestre di gravidanza. L'esperienza clinica con immunoglobuline suggerisce che non sono da prevedere effetti nocivi sul decorso della gravidanza, sul feto o sul neonato.

Allattamento

Le immunoglobuline vengono secrete nel latte materno e possono contribuire alla protezione del neonato da patogeni che attraversano la mucosa.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Octagam 10% ha un influsso minimo sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti che manifestano reazioni avverse durante il trattamento devono però aspettare la loro risoluzione prima di guidare veicoli o usare macchinari.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Con una frequenza da occasionale a comune possono presentarsi reazioni allergiche e di ipersensibilità, così come cefalee, vertigini, brividi, dolori alla schiena, dolori al petto, febbre, reazioni cutanee, vomito, artralgia, ipotensione e nausea. Le reazioni alle immunoglobuline per uso endovenoso tendono ad essere correlate alla dose e alla velocità di infusione.

Raramente le immunoglobuline umane normali possono causare una caduta improvvisa della pressione arteriosa e, in casi isolati, uno shock anafilattico, anche quando il paziente non ha mostrato alcuna ipersensibilità a precedenti somministrazioni.

Dopo la somministrazione di immunoglobulina umana normale sono stati osservati casi di meningite asettica reversibile e rari casi di reazioni cutanee transitorie (compreso il lupus eritematoso cutaneo - frequenza non nota). Reazioni emolitiche reversibili sono state osservate soprattutto in pazienti con gruppi sanguigni A, B e AB. Raramente, dopo il trattamento con alte dosi di IVIg, si può sviluppare un'anemia emolitica che rende necessaria una trasfusione (vedere il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono stati osservati aumento della creatinina sierica e/o insufficienza renale acuta.

Molto raramente: reazioni tromboemboliche come infarto miocardico, ictus, embolia polmonare, trombosi venosa profonda. Per l'aumento delle frequenze in caso di dermatomiosite vedere sotto.

Studio clinico sulla trombocitopenia immune primaria (ITP)

Complessivamente, il 55% dei soggetti ha manifestato un evento avverso (EA) associato al farmaco, con un'incidenza simile nelle coorti con ITP cronica e ITP con diagnosi recente. Tutti gli EA associati al farmaco erano di intensità lieve o moderata, e tutti si sono risolti. Gli EA più comuni erano cefalea, aumento della frequenza cardiaca (dovevano essere segnalate alterazioni della frequenza del polso > 10 battiti/min) e piressia. EA infusionali associati al farmaco durante o entro 1 ora dall'infusione con velocità ≤0,08 ml/kg/min si sono manifestati in 32 di 116 soggetti (28%), mentre soltanto 6 di 54 soggetti (11%) hanno manifestato EA di questo tipo con una velocità d'infusione di 0,12 ml/kg/min (se l'EA ha avuto esordio dopo il termine dell'infusione, gli è stata assegnata l'ultima velocità d'infusione utilizzata). Non vi è stato alcun caso di emolisi associata al farmaco in studio. Non è stato somministrato alcun pretrattamento per alleviare l'intollerabilità correlata all'infusione, tranne che in 1 soggetto.

Studio clinico sulla dermatomiosite (DM)

Nei pazienti affetti da dermatomiosite senza neoplasia di base trattati con Octagam 10%, gli eventi tromboembolici nel sistema arterioso e venoso e l'ipertensione sono stati osservati con una frequenza «comune» (≥1/100, 1/10) rispetto al placebo. Stando ai dati pubblicati, gli eventi arteriosi e venosi sono più comuni nei pazienti affetti da dermatomiosite. Octagam 10% non è stato esaminato in pazienti affetti da dermatomiosite con tumori maligni (fino a 10 anni prima nel caso dei carcinomi mammari). Altri criteri di esclusione per i pazienti affetti da dermatomiosite erano la sovrapposizione di collagenosi, iperviscosità, ipercoagulabilità, arteriopatia occlusiva periferica, trombosi venosa profonda della gamba, embolia polmonare, infarto miocardico, attacco ischemico, insufficienza cardiaca di Grado 3 e 4, gravi epatopatie, sindrome nefrosica. Durante tutto lo studio è stato somministrato un totale di 664 cicli di infusione di Octagam 10%. Sono stati riscontrati 282 eventi indesiderati, occorsi durante il trattamento e presumibilmente associati al medicamento in studio, in un totale di 62 pazienti (65,3%).

Durante lo studio sono stati osservati i seguenti gravi effetti collaterali, classificati come associati all'infusione di IVIg: spasmi muscolari e dispnea in un partecipante ed eventi tromboembolici in 5 partecipanti (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare in un partecipante; un evento cerebrovascolare, un infarto cerebrale, un'ipoestesia e un'embolia polmonare, ciascuno in un partecipante).

Nel corso dello studio, è stata applicata una riduzione della velocità massima di infusione consentita da 0,12 ml/kg/min a 0,04 ml/kg/min. Sia per il periodo di studio controllato con placebo sia per l'intera durata dello studio, i tassi di incidenza di eventi tromboembolici aggiustati per l'esposizione sono risultati sistematicamente inferiori nelle analisi 'post-riduzione' (1,54 per 100 mesi-paziente prima della riduzione e 0,54 dopo la riduzione, in riferimento all'intera durata dello studio). Si raccomanda pertanto di usare la minima velocità di infusione possibile in pazienti affetti da DM con fattori di rischio (vedere il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non è possibile escludere totalmente la possibilità di trasmissione di agenti infettivi quando vengono somministrati prodotti emoderivati o plasmaderivati di origine umana. Ciò vale anche per virus e altri agenti patogeni sconosciuti o emergenti. Per la sicurezza riguardo agli agenti trasmissibili, vedere il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali».

Elenco tabellare delle reazioni avverse

La tabella seguente è stata stilata in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) MedDRA (termine preferito).

Le frequenze per infusione sono state valutate sulla base delle seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); occasionale (≥1/1000, < 1/100); raro (≥1/10'000, < 1/1000); molto raro (< 1/10'000) e non noto (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna classe di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Frequenza delle reazioni avverse negli studi clinici con Octagam:

* per es. eritema, gonfiore, bruciore, irritazione, trombosi, prurito, extravasazione.

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate nel corso di esperienze post-marketing con Octagam.

Per le reazioni avverse che sono state riportate post-marketing non è possibile, in base ai dati disponibili, valutare la frequenza.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Per la descrizione di reazioni avverse selezionate, come ad esempio reazioni di ipersensibilità, tromboembolismo, insufficienza renale acuta, meningite asettica, anemia emolitica, vedere il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali».

Valori falsamente elevati della velocità di eritrosedimentazione (VES)

Nei pazienti sottoposti a terapia con IVIg, la velocità di eritrosedimentazione (VES) può avere valori falsamente elevati (incremento non infiammatorio).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Il sovradosaggio può causare un sovraccarico di liquidi ed iperviscosità, in particolare nei pazienti a rischio, inclusi i pazienti in età avanzata e con insufficienza cardiaca o renale.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J06BA02

Categoria farmacoterapeutica: sieri immuni e immunoglobuline: immunoglobuline umane normali per somministrazione endovascolare.

Meccanismo d'azione

L'immunoglobulina umana normale contiene principalmente immunoglobulina G (IgG) con un ampio spettro di anticorpi contro gli agenti infettivi.

L'immunoglobulina umana normale contiene gli anticorpi IgG riscontrabili nella normale popolazione.

Viene preparata utilizzando pool di plasma ottenuti da non meno di 1000 donazioni. Ha una distribuzione di sottoclassi di immunoglobulina G circa proporzionale a quella nel plasma umano nativo. Secondo la farmacopea europea, il titolo di isoagglutinina anti-A nei preparati endovenosi a base di immunoglobuline non deve superare 1:64. Il valore mediano in Octagam 10%, misurato in 30 lotti, è di 1:8, con un valore minimo di 1:2 e un valore massimo di 1:16.

Farmacodinamica

Dosi adeguate di questo farmaco consentono di ripristinare livelli di immunoglobulina G anormalmente bassi riportandoli nel range normale. Il meccanismo d'azione in indicazioni diverse dalla terapia sostitutiva non è ben chiaro.

Efficacia clinica

Immunodeficienza primaria (PID)

In due studi clinici sono state testate la sicurezza e l'efficacia di Octagam 5% in pazienti con PID.

Uno studio prospettico, in aperto, di fase III con Octagam 5% è stato condotto con 17 pazienti in età pediatrica e giovanile (mediana: 14.0 anni, dai 10.5 ai 16.8 anni) con immunodeficienza primaria. Ai pazienti che avevano ricevuto trattamenti precedenti sono stati somministrati 0.2 g/kg PC ogni 3 settimane durante i 6 mesi di durata dello studio. Pazienti non pre-trattati hanno ricevuto 0.4 g/kg PC ogni 3 settimane durante i primi 3 mesi seguiti da 0.2 g/kg PC durante il resto della durata dello studio. Le dosi hanno dovuto essere adattate al fine di mantenere un livello plasmatico di valle di IgG di almeno 4 g/l.

·Numero di giorni di assenza dalla scuola: 11.2 giorni/paziente/anno

·Numero di giorni con febbre: 4.1 giorni/paziente/anno

·Numero di giorni con antibiotici: 19.3 giorni/paziente/anno

·Numero di giorni con infezioni: 29.1 giorni/paziente/anno

La gravità delle infezioni è stata valutata come lieve. Non sono state osservate infezioni gravi che hanno portato ad un'ospedalizzazione.

Nel secondo studio clinico 46 pazienti con PID tra i 6 e i 74 anni hanno ricevuto 300-600 mg/kg PC di Octagam 5% ogni 3-4 settimane per circa un anno. I livelli plasmatici di valle di IgG si sono situati tra gli 814.5 mg/dl e gli 875.9 mg/dl durante l'intera durata del trattamento. Il tasso di infezioni acute gravi è stato di 0.115 per paziente e anno (l'intervallo di confidenza al 98% era di 0.033-0.279).

Trombocitopenia immune primaria (ITP)

In uno studio prospettico, in aperto, multicentrico di fase III, l'efficacia e la sicurezza di Octagam 10% sono state studiate in pazienti affetti da porpora trombocitopenica idiopatica (immune) (ITP). Octagam 10% è stato infuso per 2 giorni consecutivi a una dose di 1 grammo/kg/die e i pazienti sono stati tenuti sotto osservazione per un periodo di 21 giorni e in occasione di una visita di follow-up al Giorno 63 dopo l'infusione. I parametri ematologici sono stati valutati ai Giorni 2, 7, 14 e 21.

Nell'analisi sono stati inclusi 116 soggetti in totale; 66 erano soggetti con ITP cronica, 49 erano soggetti con diagnosi recente e 1 soggetto è stato arruolato nello studio per errore (non era affetto da ITP) ed è stato quindi escluso dall'analisi dell'efficacia.

Il tasso di risposta complessiva nel set di analisi completo è stato dell'80% (intervallo di confidenza al 95%: da 73% a 87%). I tassi di risposta clinica sono stati simili nelle 2 coorti: 82% nella coorte con ITP cronica e 78% nella coorte con diagnosi recente. Nei soggetti con una risposta, il tempo mediano alla risposta piastrinica è stato di 2 giorni, con un range da 1 a 6 giorni.

La velocità d'infusione massima complessiva è stata di 0,12 ml/kg/min. Nel gruppo di soggetti nei quali era consentita una velocità d'infusione massima di 0,12 ml/kg/min (n=90) è stata raggiunta una velocità d'infusione massima mediana di 0,12 ml/kg/min (media 0,10 ml/kg/min).

Dermatomiosite (DM)

In uno studio multicentrico, prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo sono stati arruolati in totale 95 pazienti adulti (età media 53 anni, range 22-79 anni, per il 75% di sesso femminile) affetti da dermatomiosite.

Octagam 10% non è stato testato in pazienti affetti da dermatomiosite con tumori maligni (fino a 10 anni prima nel caso dei carcinomi mammari). Altri criteri di esclusione per i pazienti affetti da dermatomiosite erano la sovrapposizione di collagenosi, iperviscosità, ipercoagulabilità, arteriopatia occlusiva periferica, trombosi venosa profonda della gamba, embolia polmonare, infarto miocardico, attacco ischemico, insufficienza cardiaca di Grado 3 e 4, gravi epatopatie, sindrome nefrosica.

Nel primo periodo di studio (16 settimane), i soggetti arruolati hanno ricevuto 2 g/kg di Octagam 10% o il placebo ogni 4 settimane per 4 cicli di infusione.

I soggetti potevano continuare il precedente trattamento per la DM (dosaggi massimi, ad esempio, per i corticosteroidi: 20 mg/die di un equivalente del prednisone), purché fossero trattati con un dosaggio stabile prima dell'arruolamento. Nel primo periodo di studio il dosaggio del trattamento concomitante per la DM doveva essere mantenuto stabile e il 93% circa dei soggetti assumeva corticosteroidi (di cui il 50% circa era sottoposto a trattamento con ≤10 mg/die di un equivalente del prednisone).

La proporzione di responder (miglioramento ≥20 punti nella scala TIS) alla settimana 16 nel set di analisi completo (Full Analysis Set, FAS) è stata significativamente maggiore nel gruppo Octagam 10% rispetto al gruppo placebo (78,72% verso 43,75%; differenza: 34,97% [IC al 95%: 16,70, 53,24; p = 0,0008], vedere tabella 1).

Tabella 1. Punteggio di miglioramento totale – Proporzione di responder alla settimana 16

^a Test di Cochran-Mantel-Haenszel

«Miglioramento almeno moderato» definito come ≥40 punti nel TIS e «Miglioramento almeno importante» definito come ≥60 punti nel TIS, quest'ultimo basato su sei misure del core set (CSM): test muscolare manuale MMT-8, attività globale di malattia (Global Disease Activity, GDA) valutata dal medico, attività extra-muscolare, GDA valutata dal paziente, Health Assessment Questionnaire (HAQ), enzimi muscolari.

CI = intervallo di confidenza; N = numero di pazienti; TIS = punteggio di miglioramento totale (Total Improvement Score).

Nel periodo di estensione in aperto (Open Label Extension, OLE) di 24 settimane, 91 soggetti hanno ricevuto ulteriori 6 cicli di infusione di Octagam 10% ogni 4 settimane. In questo periodo era consentita la riduzione del trattamento immunosoppressore concomitante ed nel 15% dei soggetti è stato possibile ridurre gradualmente il dosaggio dei corticosteroidi. In 8 pazienti, la dose di Octagam 10% è stata ridotta a 1 g/kg PC senza peggioramento della dermatomiosite.

Per tutti gli endpoint di efficacia, la risposta ottenuta nel primo periodo di studio è stata mantenuta nel gruppo Octagam 10%. fino alla settimana 40. I soggetti nel gruppo placebo hanno ottenuto una risposta simile in seguito al passaggio a Octagam 10%, nel periodo di estensione.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'immunoglobulina umana normale risulta immediatamente e completamente biodisponibile nella circolazione del ricevente dopo la somministrazione per via endovenosa.

Distribuzione

Si distribuisce in modo relativamente rapido tra plasma e liquido extravascolare e, dopo circa 3 - 5 giorni, si raggiunge l'equilibrio tra i compartimenti intra- ed extravascolare.

Metabolismo

L'immunoglobulina umana normale ha un'emivita media compresa tra 26 e 41 giorni, come misurato nei pazienti con immunodeficienza. Questa emivita può variare da paziente a paziente, in particolare in presenza di immunodeficienza primaria. In base ai dati farmacocinetici in 14 pazienti con immunodeficienza primaria (PID), è stata rilevata per Octagam 5% un'emivita di 41 +/- 17 giorni.

Eliminazione

Le IgG e i complessi di IgG vengono catabolizzati nelle cellule del sistema reticolo-endoteliale.

Cinetica in gruppi di pazienti particolari

Dati non disponibili.

Dati preclinici

Le immunoglobuline sono normali costituenti del corpo umano. Studi sugli animali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità riproduttiva sono impraticabili a causa dell' induzione e dell'interferenza di anticorpi rivolti verso le proteine eterologhe. Dal momento che dall'esperienza clinica non si evincono potenziali effetti cancerogeni o mutageni delle immunoglobuline, non sono stati effettuati studi sperimentali in specie eterologhe.

L'inattivazione virale con il metodo SD (solvent-detergent) viene eseguita con TNBP (tri-n-butilfosfato) e ottoxinolo. Le quantità massime di residui ammesse nel prodotto finale sono ≤1 µg/ml di TNBP e ≤ 5 µg/ml di ottoxinolo. Nelle dosi in cui si somministra Octagam, si è riscontrato che tali sostanze non hanno effetti tossici nei test sugli animali per quanto riguarda tossicità acuta e cronica, teratogenicità ed embriotossicità.

Altre indicazioni

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali.

Influenza sui metodi diagnostici

Vedi paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Non congelare.

A causa della possibilità di contaminazione batterica, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente dopo l'apertura, eliminando eventuali resti.

Il prodotto confezionato può essere conservato anche a temperatura ambiente (fino a max. 25°C) per 9 mesi al massimo. In questo caso il prodotto scade dopo 9 mesi. La nuova data di scadenza deve essere annotata sull'imballaggio esterno.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Il prodotto deve essere portato a temperatura ambiente o corporea prima dell'utilizzo.

Il preparato liquido è da limpido a leggermente opalescente.

Non usare soluzioni torbide o con sedimenti.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in accordo con la normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

60323 (Swissmedic)

Confezioni

I flaconi sono in vetro di tipo II chiusi con tappo in gomma bromobutilica.

I componenti utilizzati nella confezione di Octagam 10% sono privi di lattice.

Titolare dell’omologazione

OCTAPHARMA AG, 8853 Lachen

Stato dell'informazione

Luglio 2022