Ranexa®
A. Menarini GmbH
Composizione
Principi attivi
Ranolazinum.
Sostanze ausiliarie
Ranexa 375: Cellulosum microcristallinum, Acidum methacrylicum et ethylis acrylas polymerisatum 1:1, Hypromellosum, Magnesii stearas, Natrii hydroxidum (corresp. Natrium 1,15 mg), Macrogolum 400, Cera Carnaubae, Titanii dioxidum, Polysorbatum 80, Indigotinum (E132).
Ranexa 500: Cellulosum microcristallinum, Acidum methacrylicum et ethylis acrylas polymerisatum 1:1, Hypromellosum, Magnesii stearas, Natrii hydroxidum (corresp. Natrium 1,54 mg), Macrogolum 3350, Cera Carnaubae, Titanii dioxidum, Alcohol polyvinylicus, Talcum, Ferrum oxydatum E172 (flavum et rubrum).
Ranexa 750: Cellulosum microcristallinum, Acidum methacrylicum et ethylis acrylas polymerisatum 1:1, hypromellosum, magnesii stearas, natrii hydroxidum (corresp. Natrium 2,30 mg), Cera Carnaubae, Titanii dioxidum, Glyceroli triacetas, Blu brillante FCF (E133), Tartrazinum (E102) (0,04 mg); Lactosum monohydricum (12 mg).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Ranexa è disponibile sotto forma di compresse a rilascio prolungato con 375 mg, 500 mg e 750 mg di ranolazina.
Ranexa 375: compressa ovale blu pallido, con la scritta 375 impressa su un lato.
Ranexa 500: compressa ovale arancione chiaro, con la scritta 500 impressa su un lato.
Ranexa 750: compressa ovale verde pallido, con la scritta 750 impressa su un lato.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Terapia aggiuntiva nel trattamento sintomatico dei pazienti con angina pectoris stabile non adeguatamente trattati con gli antianginosi di prima scelta (quali betabloccanti e/o calcioantagonisti) o che non li tollerano.
Posologia/Impiego
Posologia abituale
Adulti:
La dose iniziale raccomandata di Ranexa è di 375 mg due volte al giorno. Dopo 2 - 4 settimane, la dose deve essere aumentata a 500 mg due volte al giorno e, in base alla risposta del paziente, aumentata ulteriormente fino alla dose massima raccomandata di 750 mg due volte al giorno. (vedere rubrica «Proprietà/effetti»)
Se il paziente presenta eventi avversi associati al trattamento (ad es. capogiro, nausea o vomito), può essere necessario ridurre la dose di Ranexa a 500 mg o 375 mg due volte al giorno. Se i sintomi non si risolvono dopo la riduzione della dose, il trattamento deve essere interrotto.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Nei pazienti con disturbi lievi della funzionalità epatica si raccomanda un attento aggiustamento posologico della dose. Nei pazienti con disturbi moderati o gravi della funzionalità epatica, Ranexa è controindicato. (vedere rubriche «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Nei pazienti con disturbi da lievi a moderati della funzionalità renale (clearance della creatinina 30–80 ml/min.) si raccomanda un attento aggiustamento posologico della dose. Nei pazienti con disturbi gravi della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), Ranexa è controindicato. (vedere rubriche «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).
Pazienti anziani
Nei pazienti anziani, l'aggiustamento posologico richiede particolare cautela. A seguito della riduzione della funzionalità renale legata all'età, nei pazienti anziani l'esposizione alla ranolazina può essere aumentata. Nei pazienti anziani, gli eventi avversi sono stati più frequenti. (vedere rubriche «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).
Basso peso corporeo
Nei pazienti con basso peso corporeo (≤60 kg), gli eventi avversi sono stati più frequenti. Nei pazienti con basso peso corporeo, l'aggiustamento posologico richiede particolare cautela. (vedere rubriche «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).
Insufficienza cardiaca congestizia (CHF):
Nei pazienti con CHF da moderata a grave (classi NYHA III–IV), l'aggiustamento posologico richiede particolare cautela. (vedere rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).
Trattamento concomitante con inibitori del CYP3A4 e della glicoproteina P (P-gp):
Nei pazienti trattati con inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. diltiazem, fluconazolo, eritromicina) o con inibitori della P-gp (ad es. verapamil, ciclosporina) si raccomanda un attento aggiustamento posologico. (vedere rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).
L'uso concomitante di inibitori potenti del CYP3A4 è controindicato. (vedere rubriche «Controindicazioni» e «Interazioni»).
Bambini e adolescenti
Non essendo disponibili dati sulla sicurezza e l'efficacia nei bambini sotto i 18 anni, l'uso di Ranexa è sconsigliato nei bambini sotto i 18 anni.
Modo di somministrazione
Le compresse a rilascio prolungato di Ranexa devono essere assunte intere, senza frantumarle, spezzarle o masticarle. Possono essere assunte ai pasti o indipendentemente dai pasti.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli altri componenti.
Disturbi gravi della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). (vedere rubriche «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).
Disturbi moderati o gravi della funzionalità epatica (vedere rubriche «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).
Uso concomitante di inibitori potenti del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodone) (vedere rubriche «Posologia/impiego» e «Interazioni»).
Uso concomitante di antiaritmici di classe Ia (ad es. chinidina) o classe III (ad es. dofetilide, sotalolo) diversi dall'amiodarone.
Avvertenze e misure precauzionali
È richiesta cautela nel prescrivere o incrementare il dosaggio della ranolazina nei pazienti nei quali si prevede un'esposizione maggiore:
·Uso concomitante di inibitori moderati del CYP3A4 (vedere rubriche «Posologia/impiego» e «Interazioni»).
·Uso concomitante di inibitori della P-gp (vedere rubriche «Posologia/impiego» e «Interazioni»).
·Disturbi lievi della funzionalità epatica (vedere rubriche «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).
·Disturbi da lievi a moderati della funzionalità renale (clearance della creatinina 30–80 ml/min) (vedere rubriche «Posologia/impiego», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).
·Pazienti anziani (vedere rubriche «Posologia/impiego», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).
·Pazienti con basso peso corporeo (≤60 kg) (vedere rubriche «Posologia/impiego», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).
·Pazienti con CHF da moderata a grave (classi NYHA III–IV) (vedere rubriche «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).
Nei pazienti con una combinazione di questi fattori si prevede un'esposizione ancora maggiore. È probabile che si verifichino effetti collaterali dose-dipendenti. Se si usa Ranexa in pazienti che presentano una combinazione di questi fattori, occorre effettuare un monitoraggio frequente degli eventi avversi e, se necessario, ridurre la dose e interrompere il trattamento.
Il rischio che in questi sottogruppi un'esposizione maggiore porti a eventi avversi è maggiore nei pazienti con attività CYP2D6 assente (metabolizzatori lenti, PM) rispetto alle persone con capacità di metabolizzazione mediante CYP2D6 (metabolizzatori estensivi, EM) (vedere rubrica «Farmacocinetica»). Le misure precauzionali sopra riportate si basano sul rischio riferito a un paziente CYP2D6 PM. Tali misure sono necessarie quando lo stato CYP2D6 non è noto. Nei pazienti con stato CYP2D6 «EM», le misure precauzionali sono meno necessarie. Quando lo stato CYP2D6 del paziente è stato determinato (ad es. mediante genotipizzazione) o è già noto come «EM», Ranexa può essere utilizzato con cautela in questi pazienti, anche se presentano una combinazione dei fattori di rischio sopra riportati.
Prolungamento dell'intervallo QT:
La ranolazina blocca IKr e prolunga l'intervallo QTc in misura dose-dipendente. Un'analisi di popolazione su dati combinati ottenuti da pazienti e soggetti sani ha evidenziato che l'aumento del rapporto tra concentrazione plasmatica e intervallo QT corretto (intervallo QTc) è stato stimato a 2,4 msec per ogni 1000 ng/ml, equivalente all'incirca a un aumento di 2–7 msec per l'intervallo della concentrazione plasmatica corrispondente a 500-1000 mg di ranolazina due volte al giorno. È quindi richiesta cautela nel trattamento dei pazienti con anamnesi personale o familiare positiva per la sindrome congenita del QT lungo, dei pazienti con prolungamento acquisito noto dell'intervallo QT e dei pazienti trattati con un medicamento che influisce sull'intervallo QTc. (vedere rubrica «Interazioni»)
Interazioni con altri medicamenti
Con l'uso concomitante di induttori del CYP3A4 è prevedibile una perdita di efficacia. Ranexa non deve essere usato nei pazienti trattati con induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, iperico). (vedere rubrica «Interazioni»)
Disturbi della funzionalità renale:
La funzionalità renale diminuisce con l'età. Durante il trattamento con ranolazina è quindi importante controllare la funzionalità renale a intervalli regolari. (vedere rubriche «Posologia/impiego», «Controindicazioni», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»)
Tartrazina (E102):
Le compresse da 750 mg di questo medicamento contengono il colorante azoico tartrazina (E102), che può causare reazioni allergiche.
Lattosio:
Le compresse da 750 mg di questo medicamento contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo dosaggio di Ranexa.
Sodio:
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa a rilascio prolungato, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Effetti di ranolazina su altri medicamenti
La ranolazina è un inibitore da moderato a potente della P-gp e un inibitore debole del CYP3A4 e può quindi aumentare le concentrazioni plasmatiche dei substrati della P-gp o del CYP3A4. I medicamenti trasportati dalla P-gp potrebbero essere distribuiti maggiormente nei tessuti.
Possono essere necessari aggiustamenti della dose dei substrati sensibili del CYP3A4 (ad es. simvastatina) e dei substrati del CYP3A4 con stretto indice terapeutico (ad es. ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus), poiché Ranexa può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questo principi attivi.
I dati disponibili suggeriscono che la ranolazina è un inibitore debole del CYP2D6. Ranexa 750 mg due volte al giorno ha aumentato la concentrazione plasmatica del metoprololo di 1,8 volte. Pertanto, durante l'uso concomitante di Ranexa, l'esposizione di metoprololo o di altri substrati del CYP2D6 (ad es. propafenone e flecainide o, in misura minore, antidepressivi triciclici e antipsicotici) può aumentare. Può quindi essere necessario ridurre la dose di questi medicamenti.
La potenziale inibizione del CYP2B6 non è stata valutata. È richiesta cautela in caso di uso concomitante di substrati del CYP2B6 (ad es. bupropione, efavirenz, ciclofosfamide).
Digossina: in caso di uso concomitante di Ranexa e digossina è stato segnalato un aumento medio di 1,5 volte delle concentrazioni plasmatiche della digossina. Dopo l'inizio e il termine della terapia con Ranexa devono quindi essere controllati i livelli di digossina.
Simvastatina: il metabolismo e la clearance della simvastatina sono fortemente dipendenti dal CYP3A4. Ranexa 1000 mg due volte al giorno ha aumentato di circa 2 volte le concentrazioni plasmatiche di simvastatina lattone e acido simvastatinico. La rabdomiolisi è stata associata a dosi elevate di simvastatina. Dopo l'immissione in commercio sono stati osservati casi di rabdomiolisi in pazienti che assumevano Ranexa e simvastatina. Nei pazienti che assumono Ranexa a qualsiasi dose, la dose di simvastatina va limitata a 20 mg una volta al giorno.
Atorvastatina: Ranexa 1000 mg due volte al giorno ha aumentato la Cmax e l'AUC di atorvastatina 80 mg una volta al giorno rispettivamente di 1,4 e 1,3 volte e ha modificato la Cmax e l'AUC dei metaboliti dell'atorvastatina in misura inferiore al 35%. In caso di assunzione concomitante di Ranexa vanno presi in considerazione una limitazione della dose di atorvastatina e un adeguato monitoraggio clinico.
Limitazioni della dose di altre statine vanno prese in considerazione, in particolare per quelle metabolizzate dal CYP3A4.
Tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, everolimus: dopo somministrazione di ranolazina sono stati riscontrati aumenti delle concentrazioni plasmatiche di tacrolimus, un substrato del CYP3A4. In caso di somministrazione concomitante di Ranexa e tacrolimus si raccomanda di monitorare i livelli ematici di tacrolimus e aggiustare di conseguenza la sua posologia. La stessa raccomandazione è valida anche per altri substrati del CYP3A4 con stretto indice terapeutico (ad es. ciclosporina, sirolimus, everolimus).
Medicamenti trasportati dal trasportatore di cationi organici 2 (OCT2): nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, l'esposizione plasmatica della metformina (1000 mg due volte al giorno) è aumentata rispettivamente di 1,4 e 1,8 volte in caso di assunzione concomitante di Ranexa 500 mg e 1000 mg due volte al giorno. L'esposizione di altri substrati OCT2, tra cui pindololo e vareniclina, può essere modificata in misura analoga.
In teoria esiste il rischio che il trattamento concomitante con ranolazina e altri medicamenti che notoriamente prolungano l'intervallo QTc induca interazioni farmacodinamiche che aumentano il rischio potenziale di aritmie ventricolari. Questi medicamenti comprendono, ad esempio, determinati antistaminici (ad es. terfenadina, astemizolo, mizolastina), determinati antiaritmici (ad es. chinidina, disopiramide, procainamide), eritromicina e antidepressivi triciclici (ad es. imipramina, doxepina, amitriptilina).
Effetti di altri medicamenti su ranolazina
Inibitori del CYP3A4 o della P-gp: ranolazina è un substrato del citocromo CYP3A4. Gli inibitori del CYP3A4 aumentano le concentrazioni plasmatiche di ranolazina. In caso di aumento delle concentrazioni plasmatiche può aumentare anche la probabilità di comparsa di eventi avversi dose-dipendenti (ad es. nausea, capogiro). A causa del trattamento concomitante con ketoconazolo 200 mg due volte al giorno, durante il trattamento con ranolazina l'AUC della ranolazina è aumentata di 3,0-3,9 volte. L'associazione di ranolazina con inibitori potenti del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodone) è controindicata (vedere rubrica «Controindicazioni»). Anche il succo di pompelmo è un potente inibitore del CYP3A4.
Diltiazem (da 180 a 360 mg una volta al giorno), un inibitore moderato del CYP3A4, aumenta in modo dose-dipendente le concentrazioni medie di ranolazina allo stato stazionario di 1,5-2,4 volte. Nei pazienti trattati con diltiazem e altri inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. eritromicina, fluconazolo) si raccomanda un aggiustamento posologico accurato di Ranexa. Eventualmente può essere necessario ridurre la dose di Ranexa (vedere rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
La ranolazina è un substrato della P-gp. Gli inibitori della P-gp (ad es. ciclosporina, verapamil) aumentano i livelli plasmatici di ranolazina. Verapamil (120 mg tre volte al giorno) aumenta le concentrazioni plasmatiche di ranolazina allo stato stazionario di 2,2 volte. Nei pazienti trattati con inibitori della P-gp si raccomanda un aggiustamento posologico accurato di Ranexa. Eventualmente può essere necessario ridurre la dose di Ranexa (vedere rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Induttori del CYP3A4: la rifampicina (600 mg una volta al giorno) riduce le concentrazioni plasmatiche di ranolazina allo stato stazionario del 95% circa. Durante la somministrazione di induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, iperico) non va avviato un trattamento con Ranexa. (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Inibitori del CYP2D6: poiché la ranolazina è in parte metabolizzata dal CYP2D6, gli inibitori di questo enzima possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di ranolazina. La paroxetina, un inibitore potente del CYP2D6, a dosi di 20 mg una volta al giorno ha aumentato in media di 1,2 volte le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario con somministrazione di ranolazina 1000 mg due volte al giorno. Un aggiustamento della dose non è necessario. Con dosi di 500 mg due volte al giorno, l'uso concomitante di un inibitore potente del CYP2D6 potrebbe aumentare l'AUC della ranolazina del 62% circa.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Sono disponibili dati limitati sull'uso di ranolazina in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato embriotossicità (vedere «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Ranexa non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che non ciò non sia inequivocabilmente necessario.
Allattamento
Non è noto se la ranolazina sia escreta nel latte materno. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili nel ratto hanno mostrato l'escrezione della ranolazina nel latte (vedere «Dati preclinici»). Un rischio per i lattanti non può essere escluso. Ranexa non deve essere usato durante l'allattamento.
Fertilità
L'effetto della ranolazina sulla fertilità umana non è noto. Gli studi sperimentali sugli animali non hanno mostrato effetti indesiderati sulla fertilità (vedere «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi in merito agli effetti di Ranexa sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. Ranexa può causare capogiro, offuscamento della vista, diplopia, confusione, disturbi della coordinazione e allucinazioni (vedere rubrica «Effetti indesiderati»), che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
Gli effetti collaterali nei pazienti trattati con Ranexa sono in genere da lievi a moderati e si manifestano comunemente entro le prime due settimane di trattamento. Sono stati segnalati durante il programma di sviluppo clinico di fase III. Durante questo programma, 1'030 pazienti in totale con angina pectoris cronica sono stati trattati con Ranexa.
Di seguito, gli eventi avversi per i quali un'associazione con il trattamento è considerata perlomeno possibile sono riportati in base ai sistemi e agli organi e alla frequenza assoluta. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1'000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1'000) e molto raro (< 1/10'000).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: anoressia, appetito ridotto, disidratazione, peso ridotto.
Raro: iponatriemia.
Disturbi psichiatrici
Non comune: ansia, insonnia, confusione, allucinazioni.
Raro: disorientamento.
Patologie del sistema nervoso
Comune: capogiro, cefalea.
Non comune: letargia, sincope, ipoestesia, sonnolenza, tremore, capogiro ortostatico, parestesia.
Raro: amnesia, abbassamento del livello di coscienza, perdita di coscienza, disturbi della coordinazione, andatura incerta, parosmia.
Non nota: mioclono.
Patologie dell'occhio
Non comune: offuscamento della vista, disturbo della vista, diplopia.
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Non comune: vertigine, tinnito.
Raro: insufficienza uditiva.
Patologie vascolari
Non comune: vampate, ipotensione.
Raro: freddo alle estremità, ipotensione ortostatica.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: dispnea, tosse, epistassi.
Raro: sensazione di costrizione in gola.
Patologie gastrointestinali
Comune: stipsi, vomito, nausea.
Non comune: dolore addominale, secchezza della bocca, dispepsia, flatulenza, disturbi di stomaco.
Raro: pancreatite, duodenite erosiva, ipoestesia orale.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: prurito, iperidrosi.
Raro: angioedema, dermatite allergica, orticaria, sudore freddo, eruzione cutanea.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune: dolore alle estremità, crampo muscolare, gonfiore articolare, debolezza muscolare.
Patologie renali e urinarie
Non comune: disuria, ematuria, cromaturia, creatinina ematica aumentata, urea ematica aumentata.
Raro: insufficienza renale acuta, ritenzione urinaria.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Raro: disfunzione erettile.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune: aumento della conta dei trombociti o dei leucociti.
Patologie cardiache
Non comune: prolungamento dell'intervallo QT corretto.
Patologie epatobiliari
Raro: aumento degli enzimi epatici.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: astenia.
Non comune: stanchezza, edema periferico.
Il profilo degli eventi avversi in genere è risultato simile nello studio MERLIN-TIMI 36. In questo studio a lungo termine sono stati segnalati anche casi di insufficienza renale acuta, con una frequenza inferiore all'1% sia nei pazienti che assumevano placebo che in quelli trattati con ranolazina. Le valutazioni dei dati dei pazienti che potrebbero essere considerati più a rischio di eventi avversi durante il trattamento con altri medicamenti antianginosi, come i pazienti diabetici, quelli con insufficienza cardiaca di classe I e II o con patologia ostruttiva delle vie aeree, hanno confermato che queste condizioni non erano associate a incrementi clinicamente significativi dell'incidenza di eventi avversi.
In uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, guidato dagli eventi, di fase III (RIVER-PCI), 2604 pazienti di età ≥18 anni con angina pectoris cronica e rivascolarizzazione incompleta dopo intervento coronarico percutaneo (PCI) sono stati trattati per circa 70 settimane con dosi fino a 1000 mg di ranolazina due volte al giorno (dose non omologata nell'informazione professionale attuale) o con placebo.
Non sono state evidenziate differenze significative nell'endpoint primario composito (tempo alla prima comparsa di rivascolarizzazione guidata da ischemia o di ospedalizzazione guidata da ischemia senza rivascolarizzazione) nel gruppo ranolazina (26,2%) rispetto al gruppo placebo (28,3%), HR 0,95, IC 95 % 0,82 – 1,10 p = 0,48. Non sono state riscontrate differenze significative nel tasso di mortalità complessiva (ranolazina vs. placebo 3,2% vs. 2,8%; p=0,49), morte per cause cardiovascolari (ranolazina vs. placebo 1,6% vs. 1,5%; p=0,82) o eventi avversi cardiovascolari maggiori (Major Adverse Cardiovascular Events = MACE) (ranolazina vs. placebo 10,7% vs. 11,1%; p=0,99) e ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (ranolazina vs. placebo 2,9% vs. 1,9%; p=0,09) tra i gruppi di trattamento nella popolazione generale; tuttavia, nei pazienti di età ≥75 anni trattati con ranolazina è stato osservato un aumento statisticamente significativo di MACE rispetto ai pazienti trattati con placebo (17,0% vs 11,3%, p=0,032); tuttavia, l'incidenza della mortalità complessiva in questi pazienti era numericamente, ma non statisticamente maggiore nel gruppo trattato con ranolazina rispetto al gruppo placebo (9,2% vs. 5,1%; p=0,074).
Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni è stato osservato un aumento numerico ma statisticamente non significativo dell'incidenza di MACE e mortalità complessiva (per MACE: ranolazina vs. placebo 13,0% vs. 12,1%; p=0,43; per la mortalità complessiva: ranolazina vs. placebo 5,1% vs. 3,8%; p=0,26).
Nello studio RIVER-PCI è stato osservato un aumento dell'incidenza di eventi avversi. In questo studio, nel gruppo ranolazina è stata segnalata più frequentemente insufficienza cardiaca (2,2 % vs. 1,0 % per il placebo, p=0,019). Anche gli attacchi ischemici transitori si sono manifestati più frequentemente nei pazienti trattati con 1000 mg di ranolazina (1,0 % vs. 0,2 %, p=0,02) due volte al giorno rispetto al placebo; l'incidenza di ictus non era invece statisticamente differente nei due gruppi di trattamento (ranolazina 1,7 % vs. placebo 1,5 %, p=0,75).
Pazienti anziani, disturbi della funzionalità renale e basso peso corporeo
In generale, gli eventi avversi si sono verificati più frequentemente nei pazienti anziani e nei pazienti con disturbi della funzionalità renale, ma la tipologia degli eventi in questi sottogruppi è risultata analoga a quanto osservato nella popolazione generale. Tra gli eventi segnalati più comunemente, quelli che seguono si sono verificati con Ranexa (frequenze corrette rispetto al placebo) più spesso nei pazienti anziani (≥75 anni) che in quelli più giovani (< 75 anni): stipsi (8% vs. 5%), nausea (6% vs. 3%), ipotensione (5% vs. 1%) e vomito (4% vs. 1%).
Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi o moderati (clearance della creatinina ≥30-80 ml/min) rispetto ai pazienti con una funzionalità renale normale (clearance della creatinina > 80 ml/min) sono stati segnalati i seguenti eventi con le seguenti frequenze corrette rispetto al placebo: stipsi (8% vs. 4%), capogiro (7% vs. 5%) e nausea (4% vs. 2%).
In generale, la tipologia e la frequenza degli eventi avversi segnalati nei pazienti con basso peso corporeo (< 60 kg) sono risultati simili a quelli dei pazienti con peso superiore (> 60 kg). Tuttavia, le frequenze corrette rispetto al placebo dei seguenti eventi avversi comuni sono risultate più elevate nei pazienti di basso peso rispetto a quelli di peso più elevato: nausea (14% vs. 2%), vomito (6% vs. 1%) e ipotensione (4% vs. 2%).
Risultati di laboratorio:
Piccoli innalzamenti reversibili dei livelli di creatinina sierica, privi di rilevanza clinica, sono stati osservati in soggetti sani e in pazienti trattati con Ranexa, senza che vi fosse associata alcuna tossicità renale. Uno studio sulla funzionalità renale in soggetti sani ha mostrato una riduzione della clearance della creatinina senza alterazione della velocità di filtrazione glomerulare, compatibile con l'inibizione della secrezione della creatinina a livello dei tubuli renali.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
In uno studio sulla tollerabilità con dosi orali elevate in pazienti affetti da angina, l'incidenza di capogiro, nausea e vomito è aumentata in modo dose-dipendente. Oltre a questi eventi avversi, in uno studio con sovradosaggio per via endovenosa in soggetti sani sono stati osservati diplopia, letargia e sincope. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto sotto stretto controllo e sottoposto a trattamento sintomatico e di supporto.
Il 62% circa della ranolazina è legato alle proteine plasmatiche ed è quindi improbabile un'eliminazione completa mediante emodialisi.
Nell'esperienza post-marketing, vi sono state segnalazioni di sovradosaggio intenzionale di Ranexa da solo o in combinazione con altri farmaci con esito fatale.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
C01EB18
Meccanismo d'azione
Il meccanismo d'azione della ranolazina è in gran parte sconosciuto. La ranolazina potrebbe possedere effetti antianginosi dovuti all'inibizione della corrente tardiva del sodio nelle cellule cardiache, che riduce l'accumulo intracellulare di sodio e di conseguenza il sovraccarico intracellulare di calcio. Riducendo la corrente tardiva del sodio, si ritiene che la ranolazina riduca tali squilibri ionici intracellulari durante l'ischemia. È presumibile che tale riduzione del sovraccarico intracellulare di calcio migliori il rilassamento miocardico e quindi riduca la rigidità del ventricolo sinistro in diastole. L'evidenza clinica dell'inibizione della corrente tardiva del sodio da parte della ranolazina è stata fornita da uno studio in aperto condotto su 5 pazienti con sindrome del QT lungo (LQT3 con mutazione genica SCN5A ΔKPQ), che mostra un significativo accorciamento dell'intervallo QTc e un miglioramento del rilassamento diastolico.
Questi effetti non dipendono da variazioni della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa o della vasodilatazione.
Farmacodinamica
Effetti emodinamici:
Riduzioni minime della frequenza cardiaca media (< 2 battiti al minuto) e della pressione arteriosa sistolica media (< 3 mm Hg) sono state osservate in pazienti trattati con ranolazina in monoterapia o in associazione con altri medicamenti antianginosi in studi controllati.
Effetti elettrocardiografici:
Nei pazienti trattati con Ranexa sono stati osservati prolungamenti dell'intervallo QTc correlati alla dose e alla concentrazione plasmatica (circa 6 msec con 1000 mg due volte al giorno), riduzioni dell'ampiezza dell'onda T e in alcuni casi onde T bifasiche. Si ritiene che questi effetti della ranolazina sull'elettrocardiogramma di superficie siano conseguenti all'inibizione della corrente di rettifica rapida del potassio, che prolunga il potenziale d'azione ventricolare, e all'inibizione della corrente tardiva del sodio, che accorcia il potenziale d'azione ventricolare. Un'analisi di popolazione su dati congiunti derivati da 1'308 pazienti e soggetti sani ha mostrato un incremento medio dell'intervallo QTc rispetto al valore basale di 2,4 msec per ogni 1.000 ng/ml di concentrazione plasmatica della ranolazina. Questo valore è in linea con i dati degli studi clinici pivotal nei quali le variazioni medie del QTcF rispetto al valore basale (formula di Fridericia) dopo dosi di 500 e 750 mg due volte al giorno sono state rispettivamente di 1,9 e 4,9 msec. Il gradiente è più elevato in pazienti con disturbi clinicamente significativi della funzionalità epatica.
In un ampio studio sugli esiti (MERLIN-TIMI 36) su 6'560 pazienti con sindrome coronarica acuta e angina instabile/infarto senza sopraslivellamento del tratto ST (SCA UA/NSTEMI) non sono state rilevate differenze tra Ranexa e placebo nel rischio di mortalità complessiva (rischio relativo ranolazina: placebo 0,99), di morte cardiaca improvvisa (rischio relativo ranolazina: placebo 0,87) o nella frequenza di aritmie sintomatiche documentate (3,0% vs. 3,1%).
Nello studio MERLIN-TIMI 36, in 3'162 pazienti trattati con Ranexa non sono stati osservati effetti proaritmici al monitoraggio Holter effettuato per 7 giorni. L'incidenza delle aritmie è stata significativamente inferiore nei pazienti trattati con Ranexa (80%) rispetto a quelli del gruppo placebo (87%), compresa la tachicardia ventricolare ≥8 battiti (5% vs. 8%).
Efficacia clinica
Studi clinici hanno dimostrato la sicurezza e l'efficacia e di Ranexa nel trattamento di pazienti con angina cronica, in monoterapia o quando il beneficio ottenuto con altri medicamenti antianginosi non era ottimale.
Nello studio pivotal CARISA, Ranexa è stato aggiunto al trattamento con 50 mg di atenololo una volta al giorno, 5 mg di amlodipina una volta al giorno o 180 mg di diltiazem una volta al giorno. 823 pazienti (23% donne) sono stati randomizzati al trattamento per 12 settimane con Ranexa 750 mg due volte al giorno, o 1'000 mg due volte al giorno, o con placebo. Ad entrambi i dosaggi Ranexa, utilizzato come terapia aggiuntiva, si è dimostrato più efficace del placebo nel prolungare la durata dell'esercizio fisico al punto di valle a 12 settimane, ma non vi sono state differenze nella durata dell'esercizio fisico tra i due dosaggi (24 secondi rispetto al placebo; p ≤0,03).
Ranexa ha comportato riduzioni significative del numero degli attacchi di angina per settimana e del consumo di nitroglicerina ad azione rapida rispetto al placebo. Durante il trattamento non si è sviluppata tolleranza alla ranolazina e non è stato osservato alcun incremento di rimbalzo degli attacchi di angina in seguito a interruzione improvvisa. Al livello di dosaggio di 1000 mg due volte al giorno, il miglioramento della durata dell'esercizio fisico nelle donne è stato all'incirca pari al 33% del miglioramento osservato negli uomini. Tuttavia, uomini e donne hanno ottenuto riduzioni simili della frequenza degli attacchi di angina e del consumo di nitroglicerina. Tenendo conto degli effetti indesiderati dose-dipendenti e dell'efficacia simile con 750 e 1'000 mg due volte al giorno, si raccomanda una dose massima di 750 mg due volte al giorno.
In un secondo studio, denominato ERICA, Ranexa è stato aggiunto al trattamento con 10 mg di amlodipina una volta al giorno (la dose massima indicata). 565 pazienti sono stati randomizzati a un trattamento iniziale con Ranexa alla dose di 500 mg due volte al giorno o con placebo per 1 settimana, seguito da 6 settimane di trattamento con Ranexa alla dose di 1000 mg due volte al giorno o con placebo, in aggiunta al trattamento concomitante con 10 mg di amlodipina una volta al giorno. Inoltre, il 45% della popolazione dello studio assumeva nitrati ad azione prolungata. Ranexa ha comportato riduzioni significative del numero degli attacchi di angina per settimana (p = 0,028) e del consumo di nitroglicerina ad azione rapida (p = 0,014) rispetto a placebo. Il numero medio degli attacchi di angina e quello delle compresse di nitroglicerina consumate si sono ridotti entrambi all'incirca di uno per settimana.
Nel principale studio per la determinazione della dose, denominato MARISA, la ranolazina è stata usata in monoterapia. 191 pazienti sono stati randomizzati al trattamento per una settimana, in crossover, con Ranexa alla dose di 500 mg due volte al giorno, 1'000 mg due volte al giorno, 1'500 mg due volte al giorno o al placebo corrispondente. Ranexa è risultato più efficace del placebo nel prolungare la durata dell'esercizio fisico, il tempo alla comparsa dell'angina e il tempo alla depressione di 1 mm del tratto ST, a tutti i dosaggi studiati; è stata osservata una correlazione tra dose e risposta. Il miglioramento della durata dell'esercizio fisico è risultato statisticamente significativo rispetto al placebo per tutti e tre i dosaggi di ranolazina, da 24 secondi con 500 mg due volte al giorno a 46 secondi con 1'500 mg due volte al giorno, evidenziando una risposta correlata alla dose. In questo studio, la durata massima dell'esercizio è stata raggiunta nel gruppo dei 1'500 mg; questo però ha comportato un incremento eccessivo degli effetti indesiderati, per cui la dose di 1'500 mg non è stata esaminata ulteriormente.
In un ampio studio sugli esiti (MERLIN-TIMI 36), su 6.560 pazienti con sindrome coronarica acuta e angina instabile/infarto senza sopraslivellamento del tratto ST (SCA UA/NSTEMI) non sono state rilevate differenze nel rischio di mortalità complessiva (rischio relativo ranolazina:placebo 0,99), di morte cardiaca improvvisa (rischio relativo ranolazina:placebo 0,87) o nella frequenza di aritmie sintomatiche documentate (3,0% vs. 3,1%) tra Ranexa e placebo quando Ranexa è stato aggiunto alla terapia medica standard (comprendente betabloccanti, calcioantagonisti, nitrati, antiaggreganti piastrinici, ipolipemizzanti e ACE inibitori). Nello studio MERLIN-TIMI 36, circa la metà dei pazienti aveva una positività anamnestica per l'angina. I risultati hanno dimostrato che la durata dell'esercizio è stata superiore di 31 secondi nei pazienti che assumevano ranolazina rispetto ai pazienti che assumevano placebo (p = 0,002). Il Seattle Angina Questionnaire ha dimostrato effetti significativi su diversi parametri, tra i quali la frequenza dell'angina (p < 0,001), rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Negli studi clinici controllati i soggetti non europidi erano rappresentati in percentuale limitata, per cui non si possono trarre conclusioni relativamente all'efficacia e alla sicurezza nei soggetti non europidi.
Farmacocinetica
Dopo somministrazione orale, le concentrazioni di picco di Ranexa (Cmax) si osservano di solito a distanza di 2–6 ore. Lo stato stazionario si raggiunge in genere entro 3 giorni con somministrazione due volte al giorno.
Assorbimento
Dopo la somministrazione orale di compresse di ranolazina a rilascio immediato, la biodisponibilità assoluta media è risultata compresa tra il 35 e il 50%, con un'ampia variabilità interindividuale. L'esposizione a Ranexa aumenta in misura più che proporzionale rispetto alla dose. Aumentando la dose da 500 mg a 1000 mg due volte al giorno, l'AUC allo stato stazionario è aumentata di 2,5–3 volte. In uno studio di farmacocinetica su soggetti sani, dopo somministrazione di 500 mg due volte al giorno la Cmax allo stato stazionario è risultata in media pari a 1'770 (DS 1040) ng/ml e l'AUC0-12 allo stato stazionario è risultata in media pari a 13'700 (DS 8290) ng x h/ml. Il cibo non influisce sulla velocità e sull'entità dell'assorbimento della ranolazina.
Distribuzione
Il 62% circa della ranolazina è legato alle proteine plasmatiche, prevalentemente all'alfa-1 glicoproteina acida, e debolmente all'albumina. Il volume di distribuzione medio allo stato stazionario (Vss) è di circa 180 l.
Metabolismo
La ranolazina viene rapidamente e ampiamente metabolizzata. Nei giovani adulti sani, la ranolazina rappresenta il 13% circa della radioattività nel plasma dopo una singola somministrazione orale di 500 mg di [14C]-ranolazina. Nell'uomo sono stati identificati parecchi metaboliti nel plasma (47 metaboliti), nelle urine (> 100 metaboliti) e nelle feci (25 metaboliti). Sono state indentificate quattordici vie metaboliche principali, tra le quali le più importanti sono la O-demetilazione e la N-dealchilazione. In vitro, gli studi condotti su microsomi epatici umani indicano che la ranolazina viene metabolizzata principalmente dal CYP3A4, ma anche dal CYP2D6. Alla dose di 500 mg due volte al giorno, i soggetti senza attività del CYP2D6 (metabolizzatori lenti, PM) avevano un'AUC più elevata del 62% rispetto ai soggetti con capacità metabolizzante del CYP2D6 (metabolizzatori estensivi, EM). La differenza corrispondente alla dose di 1'000 mg due volte al giorno è stata del 25%.
Eliminazione
La ranolazina viene eliminata prevalentemente per metabolizzazione. Meno del 5% della dose viene escreto immodificato nelle urine e nelle feci. Dopo somministrazione orale di una singola dose da 500 mg di [14C]-ranolazina in soggetti sani, il 73% della radioattività è stato recuperato nelle urine e il 25% nelle feci.
La clearance della ranolazina è dose-dipendente e si riduce con l'aumento di quest'ultima. L'emivita di eliminazione dopo somministrazione endovenosa è di circa 2−3 ore. L'emivita terminale allo stato stazionario dopo somministrazione orale di ranolazina è di circa 7 ore, poiché l'eliminazione è limitata dalla velocità di assorbimento.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
L'influenza di diversi fattori sulla farmacocinetica della ranolazina è stata studiata nell'ambito di una valutazione della farmacocinetica di popolazione in 928 pazienti con angina e soggetti sani.
Genere:
Il genere non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sui parametri farmacocinetici.
Peso corporeo:
Nei soggetti con peso corporeo di 40 kg è stata stimata un'esposizione più elevata di circa 1,4 volte rispetto ai soggetti con peso corporeo di 70 kg.
Insufficienza cardiaca congestizia (CHF):
Nella CHF di classe NYHA III e IV, le concentrazioni plasmatiche sono state stimate più elevate all'incirca di 1,3 volte.
Disturbi della funzionalità epatica
La farmacocinetica della ranolazina è stata valutata in pazienti con disturbi lievi o moderati della funzionalità epatica. Non sono disponibili dati in pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica.
L'AUC della ranolazina è rimasta invariata nei pazienti con disturbi lievi della funzionalità epatica, ma è aumentata di 1,8 volte nei pazienti con disturbi moderati della funzionalità epatica. In questi pazienti, il prolungamento dell'intervallo QT è stato più pronunciato.
Disturbi della funzionalità renale
In uno studio che ha valutato l'influenza della funzionalità renale sulla farmacocinetica della ranolazina, l'AUC della ranolazina è risultata più elevata in media di 1,7–2 volte nei soggetti con disturbi lievi, moderati e gravi della funzionalità renale rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. È stata osservata un'ampia variabilità interindividuale dell'AUC nei soggetti con disturbi della funzionalità renale. L'AUC dei metaboliti è aumentata con la riduzione della funzionalità renale. L'AUC di un metabolita farmacologicamente attivo della ranolazina è risultata aumentata di cinque volte nei pazienti con disturbi gravi della funzionalità renale.
Nell'analisi farmacocinetica di popolazione è stato stimato un incremento dell'esposizione alla ranolazina di 1,2 volte nei soggetti con disturbi moderati della funzionalità renale (clearance della creatinina 40 ml/min). Nei soggetti con disturbi gravi della funzionalità renale (clearance della creatinina 10–30 ml/min) è stato stimato un incremento dell'esposizione alla ranolazina compreso tra 1,3 e 1,8 volte.
Non è stata valutata l'influenza della dialisi sulla farmacocinetica della ranolazina.
Pazienti anziani
L'età di per sé non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sui parametri farmacocinetici. Tuttavia, negli anziani l'esposizione alla ranolazina può aumentare a causa della riduzione della funzionalità renale legata all'età.
Bambini e adolescenti
I parametri farmacocinetici della ranolazina non sono stati studiati nella popolazione pediatrica (< 18 anni).
Dati preclinici
Tossicità per somministrazione ripetuta
I seguenti effetti collaterali non sono stati osservati negli studi clinici, ma sono stati riscontrati negli animali a livelli analoghi a quelli dell'esposizione clinica: nel ratto e nel cane, alla ranolazina sono risultati associati convulsioni e un incremento della mortalità a concentrazioni plasmatiche all'incirca tre volte più elevate rispetto alla massima dose clinica proposta.
Gli studi di tossicità cronica nei ratti hanno indicato che il trattamento era associato ad alterazioni surrenaliche con esposizioni di poco superiori a quelle osservate nei pazienti. Questo effetto è stato associato a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di colesterolo. Nell'uomo non sono state individuate alterazioni simili, né effetti sull'asse corticosurrenale.
Mutagenicità
Nel test di Ames e nel test di aberrazione cromosomica in cellule di mammifero, la ranolazina non ha mostrato alcun potenziale mutageno e clastogeno. Inoltre, la ranolazina è risultata negativa al test del micronucleo nel topo e nel ratto e al test di Comet su fegato di ratto. In quest'ultimo test, l'esposizione sistemica era fino a 5 volte superiore rispetto all'esposizione nell'uomo alla dose massima raccomandata.
Cancerogenicità
Negli studi a lungo termine sul potenziale cancerogeno con dosi di ranolazina fino a 50 mg/kg/die (150 mg/m2/die) nel topo e fino a 150 mg/kg/die (900 mg/m2/die) nel ratto non sono stati osservati incrementi di rilievo nell'incidenza di tumori di qualunque tipo. In termini di mg/m2, queste dosi equivalgono rispettivamente a 0,1 e 0,8 volte la dose raccomandata nell'uomo di 2 grammi e rappresentano le dosi massime tollerate in queste specie.
A dosi rispettivamente fino a 50 mg/kg/die e 150 mg/kg/die, la ranolazina non ha aumentato l'incidenza di tumori in studi di cancerogenesi a lungo termine nel topo (104 settimane) e nel ratto (91 settimane). L'esposizione sistemica riscontrata con queste dosi era nel topo circa 1,9 volte maggiore e nel ratto 7,2 volte maggiore rispetto a quanto osservato con la dose massima raccomandata nell'uomo.
Tossicità per la riproduzione
In ratti maschi e femmine, la somministrazione orale di ranolazina, che ha determinato un'esposizione (AUC) rispettivamente di 3,6 volte o 6,6 volte più alta di quanto atteso nell'uomo, non ha evidenziato effetti sulla fertilità.
Sono stati condotti studi di tossicità embrio-fetale nei ratti e nei conigli: non è stato evidenziato alcun effetto sui feti di coniglio quando le madri erano esposte a livelli plasmatici (AUC) di ranolazina simili a quelli attesi nell'uomo. Nei ratti non sono stati evidenziati effetti sui feti quando le madri erano esposte a livelli (AUC) 2 volte superiori a quelli attesi nell'uomo, mentre sono state osservate diminuzione del peso fetale e ridotta ossificazione quando l'esposizione delle madri era pari a 7,5 volte quella osservata nell'uomo. Non è stata rilevata mortalità post-natale nei cuccioli quando l'esposizione delle madri in allattamento era 1,3 volte maggiore rispetto a quella attesa nell'uomo, mentre è stata rilevata a livelli di esposizione maggiori di 3 volte, in concomitanza con l'evidenza di escrezione di ranolazina nel latte dei ratti. Non sono stati osservati effetti indesiderati nei ratti neonati a livelli di esposizione simili a quelli dell''uomo.
Tossicità in animali giovani
Non sono stati effettuati studi di tossicità in animali giovani.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare a temperatura ambiente (15-25°C) e fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
60533 (Swissmedic)
Confezioni
Confezioni da 60 e 100 compresse a rilascio prolungato.
Categoria di dispensazione B.
Titolare dell’omologazione
A. Menarini GmbH, Zürich
Stato dell'informazione
Novembre 2022