Estradot®

Estradot^®

Sandoz Pharmaceuticals AG

Composizione

Principi attivi

Estradiol (ut Estradiolum hemihydrat).

Sostanze ausiliarie

Strato contenente il principio attivo: povidone K30, adesivo siliconico, adesivo acrilico, alcol oleilico, dipropilenglicole.

Materiale di supporto: copolimero di etilene-acetato di vinile e copolimero di cloruro di vinilidene / metacrilato di metile.

Pellicola di protezione: film rivestiti di fluoropolimero.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Estradot 25

Cerotti transdermici da 0.39 mg estradiolo.

2.5 cm²cum liberatione 25 µg/24 h.

Estradot 37.5

Cerotti transdermici da 0.585 mg estradiolo.

3.75 cm² cum liberatione 37.5 µg /24 h.

Estradot 50

Cerotti transdermici da 0.78 mg estradiolo.

5 cm² cum liberatione 50 µg/24 h.

Estradot 75

Cerotti transdermici da 1.17 mg estradiolo.

7.5 cm² cum liberatione 75 µg/24 h.

Estradot 100

Cerotti transdermici da 1.56 mg estradiolo.

10 cm² con rilascio giornaliero di 100 µg/24 h.

Estradot è disponibile nei cinque seguenti dosaggi:

	Estradot 25	Estradot 37.5	Estradot 50	Estradot 75	Estradot 100
Tasso nominale di rilascio di estradiolo in vivo [μg/24 ore]	25	37.5	50	75	100
Contenuto di estradiolo per cerotto [mg]	0.39	0.585	0.78	1.17	1.56
Superficie di rilascio [cm²]	2.5	3.75	5	7.5	10

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento dei sintomi derivanti dalla carenza di estrogeni dovuta alla menopausa naturale o artificiale.

Prevenzione o rallentamento dell'osteoporosi indotta da carenza di estrogeni in donne in postmenopausa ad alto rischio di fratture non idonee al trattamento con altri medicamenti approvati per la prevenzione dell'osteoporosi, o in donne con sintomi concomitanti di carenza di estrogeni che richiedono un trattamento.

Nelle donne non isterectomizzate, la terapia estrogenica sostitutiva deve sempre essere integrata con un progestinico.

Posologia/Impiego

Sia per il dosaggio iniziale che per la terapia di mantenimento, occorre sempre utilizzare la dose minima efficace e scegliere un trattamento della minor durata possibile. La terapia ormonale sostitutiva deve essere continuata solo fino a quando i benefici superano i rischi per la singola paziente.

Sintomi del climaterio

Il trattamento deve essere iniziato con la dose minima efficace. A seconda della risposta clinica, è possibile adeguare la dose in base alle esigenze della singola paziente. Se dopo tre mesi di trattamento non si nota un miglioramento sufficiente, la dose può essere aumentata. Se somministrando una dose più elevata si verificano i sintomi di un sovradosaggio (ad es. sensazione di tensione mammaria), è necessario ridurre nuovamente la dose.

Prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale

Per la prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale, possono essere utilizzati tutti e 5 i dosaggi (vedere tabella precedente). Il trattamento deve essere iniziato con Estradot 50. È possibile procedere a un adeguamento individuale della dose con gli altri dosaggi.

Estradot viene somministrato come trattamento continuo. Il cerotto deve essere cambiato ogni 3 o 4 giorni (cioè due volte a settimana). Nelle donne non isterectomizzate, la terapia estrogenica sostitutiva deve essere integrata con una terapia a base di progestinici, somministrata negli ultimi 12–14 giorni di ogni ciclo di trattamento di quattro settimane (continuo-sequenziale) oppure ogni giorno senza interruzione (continuo-combinato).

Avvio della terapia

Le donne in postmenopausa non sottoposte a una terapia a base di estrogeni/progestinici e le donne in terapia ormonale sostitutiva continua possono iniziare a utilizzare Estradot in qualsiasi momento.

Prima di iniziare a utilizzare Estradot, le donne sottoposte a una terapia ciclica o sequenziale a base di estrogeni/progestinici devono completare il ciclo di trattamento in corso.

Alla fine del ciclo, di solito si verificano sanguinamenti. Il primo giorno di tale sanguinamento rappresenta un momento appropriato per iniziare il trattamento con Estradot.

Cerotti dimenticati o staccati

Se ci si dimentica di applicare il cerotto, è necessario provvedere all'applicazione il prima possibile. Il cerotto deve essere poi sostituito nel giorno di applicazione già precedentemente programmato (anche se così facendo rimane in situ meno di 3 giorni). L'interruzione del trattamento potrebbe aumentare le probabilità che si verifichino recidive di sanguinamenti irregolari e spotting.

Se il cerotto si stacca (ad esempio a causa di un'intensa attività fisica, di una sudorazione eccessiva o dell'attrito di abiti stretti), può essere riapplicato su un'altra zona.

Se necessario, è possibile applicare un nuovo cerotto. In questo caso, al cambio successivo è necessario rispettare il giorno abituale di sostituzione del cerotto (anche se così facendo rimane in situ meno di 3 giorni).

Modo di somministrazione

Estradot deve essere applicato su un'area dell'addome pulita e asciutta immediatamente dopo aver aperto la bustina sigillata e aver rimosso la pellicola di protezione. L'area della pelle selezionata non deve essere unta né presentare lesioni o irritazioni cutanee.

Nota: Estradot non deve essere applicato sul seno o in prossimità dello stesso.

È preferibile evitare la vita, poiché i vestiti stretti possono causare il distacco del cerotto.

Una volta applicato, il cerotto non deve essere esposto alla luce del sole per lunghi periodi di tempo.

Per garantire una buona adesione alla pelle, specialmente dei bordi, premere bene il cerotto con il palmo della mano per circa 10 secondi.

Estradot deve essere sostituito ogni 3 o 4 giorni e non deve essere applicato per due volte consecutive sulla stessa zona cutanea. Tuttavia, quando sarà trascorsa almeno una settimana, si potrà riapplicare il cerotto su una zona già utilizzata in precedenza.

Suggerimenti posologici speciali

Pazienti anziane: non è necessario alcun adeguamento della dose in base all'età.

Bambini/adolescenti: Estradot non è indicato per l'uso nei bambini e negli adolescenti.

Insufficienza renale: Estradot non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale. Pertanto, non è possibile fare raccomandazioni sul dosaggio.

Insufficienza epatica: Estradot non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica. Come tutti i preparati a base di estrogeni, Estradot è controindicato in caso di insufficienza epatica grave (Child Pugh C). In caso di insufficienza epatica da lieve a moderata (Child Pugh A e B), il trattamento deve essere somministrato con cautela.

Controindicazioni

·Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato,

·tumori maligni o lesioni precancerose estrogeno-dipendenti (ad es. carcinoma endometriale) pregressi, sospetti o accertati,

·sanguinamento vaginale di origine non chiara,

·epatopatia grave, anche nell'anamnesi, finché gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma,

·eventi tromboembolici venosi in atto o pregressi (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare e infarto polmonare),

·malattia tromboembolica arteriosa acuta o recente (ad es. insulto cerebrovascolare, infarto miocardico),

·presenza di fattori di rischio per eventi tromboembolici arteriosi o venosi (ad es. deficit di antitrombina, proteina S o proteina C),

·porfiria,

·gravidanza nota o sospetta,

·allattamento,

·ipersensibilità nota agli estrogeni o a uno qualsiasi degli altri componenti di Estradot.

Avvertenze e misure precauzionali

Prima di iniziare qualsiasi terapia ormonale sostitutiva (TOS), è necessario sottoporsi a una visita medica generale e a un esame ginecologico approfondito, da ripetere almeno una volta all'anno. Questi esami diagnostici comprendono un esame generale (che includa la misurazione della pressione ed eventuali test di laboratorio pertinenti) e un esame ginecologico (esame della mammella e degli organi pelvici compresa la citologia cervicale). È necessario tenere in considerazione anche l'anamnesi personale e familiare. Prima di iniziare la terapia, occorre valutare attentamente il rapporto rischio-beneficio per ogni singolo paziente. Si dovrebbe sempre utilizzare la dose minima efficace e prevedere la durata più breve possibile del trattamento.

Prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale

È opportuno utilizzare i preparati per la TOS per la prevenzione dell'osteoporosi solo se non è possibile ricorrere a terapie alternative o se la paziente soffre contemporaneamente di sintomi postmenopausali che richiedono un trattamento. In ogni caso, occorre valutare il rapporto rischio-beneficio su base individuale prima di ogni trattamento e regolarmente durante la terapia.

Ragioni per un'immediata sospensione del trattamento

La TOS deve essere immediatamente sospesa nel caso in cui si manifesti una controindicazione e nei seguenti casi:

·sintomi di eventi tromboembolici venosi o arteriosi (inclusa la trombosi retinica) accertati o sospetti, inclusi:

·prima comparsa di cefalea tipo emicrania o comparsa più frequente di mal di testa insolitamente gravi,

·improvvisa perdita parziale o totale dell'acuità visiva,

·improvvisa perdita dell'udito;

·aumento della pressione clinicamente significativo;

·ittero, epatite o alterazioni della funzione epatica;

·crescita rilevabile di miomi;

·aumento delle crisi epilettiche;

·gravidanza.

Circostanze che richiedono particolare attenzione

Nel caso in cui una qualsiasi delle seguenti condizioni o circostanze si presenti, si sia verificata in precedenza e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da una precedente terapia ormonale, la paziente deve essere sottoposta a un attento monitoraggio.

Si tenga in considerazione che queste condizioni potrebbero ripresentarsi o peggiorare durante il trattamento con Estradot:

·Fattori di rischio per tumori dipendenti dagli ormoni sessuali (ad es. eredità di primo grado per carcinoma mammario)

·Anamnesi d'iperplasia endometriale

·Alterazioni benigne del seno

·Leiomiomi o endometriosi

·Fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere anche la sezione «Malattie tromboemboliche» riportata di seguito)

·Emicrania

·Ipertensione

·Diabete mellito

·Dislipidemia

·Patologie epatobiliari

·Ittero legato alla gravidanza

·Asma

·Epilessia

·Lupus eritematoso sistemico

·Otosclerosi

Patologie neoplastiche

Carcinoma mammario

Da studi controllati randomizzati e studi epidemiologici è emerso un maggiore rischio di cancro al seno nelle donne che si sono sottoposte alla TOS per diversi anni. Il rischio è particolarmente elevato con un periodo d'uso superiore a 5 anni. In una metanalisi di studi epidemiologici, il rischio relativo (RR) era 1,35 (IC 95% 1,21-1,49) per le donne che assumevano la TOS per 5 o più anni. In alcuni studi, tuttavia, l'aumento del rischio è stato osservato anche dopo un periodo di terapia più breve (1–4 anni). In generale, l'aumento del rischio è stato maggiore con la terapia combinata estrogeno-progestinico rispetto all'estrogeno in monoterapia. Tutte le donne dovrebbero quindi sottoporsi a una mammografia annuale e a un'autopalpazione mensile del seno, sia prima di iniziare la TOS che durante il trattamento. Le utilizzatrici devono essere informate circa il fatto che qualsiasi cambiamento al seno riscontrato va segnalato al medico curante. A seconda dell'età e di eventuali fattori di rischio, potrebbe essere necessario anche eseguire una mammografia. Due grandi metanalisi di studi epidemiologici hano dimostrato che il rischio di sviluppare il cancro al seno aumenta con la durata della TOS e diminuisce dopo l'interruzione della stessa. Il tempo di ritorno al rischio di base che corrisponde all'età dipende dalla durata della precedente somministrazione della TOS. Con un periodo di applicazione superiore a 5 anni, il rischio può essere aumentato per 10 o più anni dopo la sospensione del trattamento.

Lo studio «Women's Health Initiative» (WHI), un grande studio prospettico, randomizzato e controllato con placebo, ha evidenziato un aumento del rischio di cancro al seno invasivo nel gruppo di donne che assumono estrogeni/progestinici (RR 1.24 [IC 95% 1.02–1.50]) dopo un periodo di trattamento medio di 5.6 anni rispetto al placebo utilizzando la TOS combinata con estrogeni coniugati e MPA. Nella monoterapia, tuttavia, non è stato osservato alcun aumento del rischio (RR 0.77 [IC 95% 0.59–1.01]).

Nello studio WHI, uno studio di coorte non randomizzato, sono state arruolate 1 084 110 donne. L'età media delle donne all'ingresso nello studio era di 55.9 anni. Prima e/o al momento dell'ingresso nello studio, la metà delle donne stava seguendo una TOS; le restanti partecipanti, invece, non avevano mai ricevuto una TOS. Dopo un tempo medio di osservazione di 2.6 e 4.1 anni, rispettivamente, sono stati registrati 9364 casi di cancro al seno invasivo e 637 decessi per cancro al seno. Le donne in TOS al momento dell'arruolamento erano a più alto rischio di morbilità (1.66 [IC 95% 1.58–1.75]) e in misura minore di mortalità per cancro al seno (1.22 [IC 95% 1.00–1.48]) rispetto alle donne che non si erano mai sottoposte a tale trattamento. Il rischio più alto è stato osservato con la terapia combinata estrogeno-progestinica (2.00 [IC 95% 1.88–2.12]). In caso di monoterapia a base di estrogeni, il rischio relativo era pari a 1.30 [IC 95% 1.21–1.40]. I risultati erano simili per diversi estrogeni e progestinici, per dosaggi e vie di somministrazione differenti, nonché per la terapia continua e sequenziale. Per tutti i tipi di TOS, il rischio aumentava con l'aumentare della durata del trattamento. Una TOS, in particolare una terapia combinata estrogeno-progestinico, aumenta la densità delle immagini mammografiche, che può in alcuni casi interferire con la rilevazione radiologica del carcinoma mammario.

Carcinoma endometriale

Il rischio di cancro endometriale nelle donne non isterectomizzate è più alto nelle donne sottoposte a monoterapia a base di estrogeni rispetto alle non utilizzatrici e sembra dipendere dalla durata del trattamento e dalla dose di estrogeni. Il rischio più alto sembra essere associato all'uso prolungato. Dopo aver interrotto il trattamento, il rischio può rimanere elevato per almeno 10 anni.

È stato dimostrato che l'aggiunta di un progestinico al trattamento estrogenico per almeno 12 giorni per ogni ciclo può ridurre il rischio di iperplasia endometriale, la quale è considerata una fase preliminare del carcinoma endometriale.

L'esposizione alla monoterapia estrogenica può portare ad alterazioni precancerose o tumorali nell'endometriosi residua. Nelle pazienti che hanno subito un'isterectomia a causa dell'endometriosi e nelle quali si sospetta un'endometriosi residua, è opportuno valutare di combinare la terapia estrogenica a un progestinico.

Occorre comunque monitorare tutte le donne che utilizzano la TOS. In caso di sanguinamento persistente o ricorrente (compreso lo spotting), si deve ricorrere a metodi diagnostici appropriati (compresa la biopsia endometriale, se necessario) per escludere una causa organica o una neoplasia.

Carcinoma ovarico

Diversi studi epidemiologici suggeriscono che la TOS può essere associata a un maggior rischio di sviluppare un cancro ovarico epiteliale. È stato riscontrato un aumento del rischio sia in caso di monoterapia estrogenica che in caso di TOS combinata. Mentre gran parte degli studi ha mostrato un aumento del rischio solo con l'uso a lungo termine (almeno 5 anni), una metanalisi pubblicata nel 2015 (che comprendeva in totale 17 studi prospettici e 35 retrospettivi) non ha evidenziato tali correlazioni con la durata di utilizzo.

Nello studio WHI prospettico, randomizzato, controllato con placebo, è stato osservato un aumento statisticamente non significativo del rischio (HR 1.41; IC 95% 0.75–2.66).

Poiché il carcinoma ovarico è molto più raro del carcinoma mammario, l'aumento del rischio assoluto nelle donne che utilizzano o hanno utilizzato recentemente la TOS è ridotto.

Tumori epatici

In rari casi, nel fegato sono state riscontrate alterazioni benigne e, ancora più raramente, maligne dopo l'impiego di ormoni sessuali, le quali sporadicamente hanno provocato emorragie intra-addominali potenzialmente fatali. Se si verificano un fastidio acuto all'addome superiore, un ingrossamento del fegato o segni di emorragia intra-addominale, è opportuno includere un tumore epatico nelle considerazioni diagnostiche differenziali e iniziare una terapia appropriata.

Malattie tromboemboliche

Malattia coronarica e ictus

La TOS non deve essere utilizzata per la prevenzione delle malattie cardiovascolari. I principali studi clinici non hanno mostrato alcun effetto benefico nella prevenzione primaria (studio WHI) o secondaria (studio HERS II) delle malattie cardiovascolari.

Lo studio WHI ha evidenziato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari rispetto al placebo (RR 1.24 [IC 95% 1.00–1.54], aumento del rischio assoluto pari a 6 casi su 10 000 anni-paziente) in più di 8000 donne anziane in postmenopausa (età al momento dell'arruolamento compresa tra 50 e 79 anni, età media 63 anni) sottoposte a una TOS orale con estrogeni coniugati equini (CEE) e medrossiprogesterone acetato (MPA) per una media di 5.2 anni. Il rischio era più alto durante il primo anno di TOS, (RR 1.81 [IC 95% 1.09–3.01]). Il rischio aumentava con l'aumentare del tempo trascorso dalla menopausa (menopausa da < 10 anni, RR 0.89; menopausa da 10 a 19 anni, RR 1.22; menopausa ≥20 anni, RR 1.71). Analogamente, nello studio WHI, il rischio cerebrovascolare è risultato maggiore in caso di terapia combinata estrogeno-progestinica (RR 1.31 [IC 95% 1.02–1.68]).

Nel braccio di trattamento sottoposto a monoterapia estrogenica di uno degli studi WHI, le donne isterectomizzate di età compresa tra 50 e 79 anni sono state trattate con estrogeni equini coniugati (0.625 mg al giorno) o con placebo (n = 10 739). Il follow-up medio era di 6.8 anni. La monoterapia a base di estrogeni non ha evidenziato alcun effetto significativo sul rischio cardiovascolare (RR 0.91 [IC 95% 0.75–1.12]). Al contrario, è stato rilevato un aumento del rischio di insulto cerebrovascolare (RR 1.39 [IC 95% 1.10–1.77]).

L'Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS e HERS II), uno studio prospettico, controllato con placebo, randomizzato, non ha evidenziato alcuna riduzione del rischio cardiovascolare in più di 1300 donne in postmenopausa con malattia coronarica preesistente (età media al momento dell'arruolamento 67 anni, DS 7 anni) sottoposte a TOS orale con estrogeni coniugati e MPA per una media di 4.1 anni (HERS) e 2.7 anni (HERS II), rispettivamente. Il rischio relativo era di 0.99 (IC 95% 0.84–1.17). Il rischio era più alto durante il primo anno di TOS (RR 1.52 [IC 95% 1.01–2.29]).

Il rischio relativo di insulto cerebrovascolare non dipende dall'età o dal tempo trascorso dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio iniziale di ictus è fortemente correlato all'età, il rischio complessivo nelle donne sottoposte a TOS aumenta con l'età.

Sebbene non sia ancora chiaro fino a che punto i risultati di questi due studi possano essere applicati a pazienti più giovani o a preparati per la TOS con altri principi attivi e/o vie di somministrazione, il medico curante deve comunque tenerli in considerazione nel caso in cui valuti di prescrivere una TOS. Le donne che presentano fattori di rischio preesistenti per eventi cerebrali o cardiovascolari potrebbero necessitare di altre terapie.

Sono disponibili solo dati limitati sulla TOS iniziata in giovane età (ad esempio prima dei 55 anni). Tali dati suggeriscono che l'aumento del rischio cardiovascolare associato alla TOS in pazienti più giovani vicine alla menopausa può essere minore rispetto a quello osservato nel gruppo descritto sopra. Gli studi sono stati condotti su una popolazione tendenzialmente più anziana. Tuttavia, ciò non vale per gli eventi cerebrovascolari.

Malattie tromboemboliche venose

La TOS è associata a un aumento del rischio di eventi tromboembolici venosi (TEV), ad esempio trombosi venosa profonda o embolia polmonare e infarto polmonare.

Da due studi randomizzati controllati (WHI e HERS) e da diversi studi epidemiologici è emerso un rischio di 2–3 volte maggiore nelle donne sottoposte a TOS rispetto alle donne che non vi hanno mai fatto ricorso.

In particolare, lo studio WHI ha mostrato una maggiore incidenza dell'embolia polmonare e infarto polmonare. L'aumento del rischio assoluto nelle donne trattate con TOS combinata era di 8 casi su 10 000 anni-paziente (15 contro 7), con un rischio relativo pari a 2.13 (IC 95% 1.39–3.25).

L'aumento del rischio è stato riscontrato solo nelle donne in TOS e non persisteva nelle ex utilizzatrici. Il rischio sembra essere maggiore nei primi anni di utilizzo.

Il rischio di tromboembolia venosa tendeva anche ad aumentare nel braccio di trattamento sottoposto a monoterapia estrogenica dello studio WHI. Il rischio relativo di sviluppare una trombosi venosa profonda era di 1.47 [IC 95% 0.87–2.47], quello di sviluppare un'embolia polmonare di 1.34 [IC 95% 0.70–2.55].

Nelle non utilizzatrici, si stima che il numero di casi di TEV che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni, e di 8 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. In donne sane che facciano uso di TOS per 5 anni, il numero di casi supplementari di tromboembolismo venoso è di 2–6 casi per 1000 donne di età 50–59 anni e di 5–15 casi per 1000 donne di età 60–69 anni.

Se si manifestano sintomi corrispondenti o si sospetta una malattia tromboembolica, è necessario interrompere immediatamente l'utilizzo del medicamento. Le pazienti con fattori di rischio per eventi tromboembolici devono essere sottoposte a un attento monitoraggio. In queste donne, occorre valutare con cura il rapporto rischio-beneficio e, sepossibile, prendere in considerazione terapie alternative. I fattori di rischio per tromboembolismo venoso includono un'anamnesi personale o familiare rilevante di malattia tromboembolica, fumo, adiposità (BMI: > 30 kg/m²), lupus eritematoso sistemico (SLE) e neoplasie maligne. Il rischio di tromboembolia venosa aumenta anche con l'età.

Non si è ancora giunti a un accordo sul possibile ruolo delle varici nello sviluppo del tromboembolismo venoso.

È bene inoltre determinare un'eventuale anamnesi di aborti spontanei ripetuti per escludere una predisposizione alla trombofilia. Nelle donne con questa diagnosi, l'uso della TOS è controindicato.

Nelle donne che presentano una combinazione di fattori di rischio o un singolo fattore maggiormente grave, occorre considerare che il rischio può aumentare in modo additivo. In alcune circostanze, questo può rappresentare una controindicazione per la terapia ormonale sostitutiva.

Il rischio di tromboembolia venosa può aumentare temporaneamente anche in caso di immobilizzazione prolungata, intervento chirurgico invasivo o trauma grave. Nelle donne sottoposte a TOS, è necessario adottare misure preventive adeguate per evitare il tromboembolismo venoso dopo l'intervento. A seconda della natura dell'intervento e della durata dell'immobilizzazione, occorre considerare l'interruzione temporanea della TOS. In caso di chirurgia elettiva, la terapia deve essere sospesa 4–6 settimane prima dell'intervento e potrà essere ripresa solo quando il paziente avrà recuperato la piena mobilità.

Nelle pazienti già sottoposte a una terapia anticoagulante, la TOS deve essere prescritta solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Demenza

Nel Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), uno studio randomizzato, controllato con placebo subordinato a WHI, più di 2000 donne di età > 65 anni (età media 71 anni) sono state sottoposte a una TOS combinata orale (estrogeni equini coniugati e MPA) con un follow-up medio di 4 anni. Il rischio assoluto di sviluppare una probabile demenza era di 23 casi supplementari per 10 000 anni-paziente (45 contro 22) mentre il rischio relativo era pari a 2.05 (IC 95% 1.21–3.48). Nello stesso studio, 1464 donne isterectomizzate di età compresa tra i 65 e i 79 anni sono state trattate con monoterapia a base di CEE, con un follow-up medio di 5.2 anni. Il rischio assoluto di sviluppare una probabile demenza in questo gruppo era di 12 casi supplementari per 10 000 anni-paziente (37 contro 25) mentre il rischio relativo era pari a 1.49 (IC 95% 0.83–2.66).

Poiché entrambi i sottostudi sono stati condotti in donne di età compresa tra i 65 e i 79 anni, non è noto fino a che punto questi risultati possano essere applicati a pazienti più giovani o a preparati per la TOS con altri principi attivi e/o vie di somministrazione. Tuttavia, il medico curante è tenuto a considerare questi risultati nel valutare il rapporto rischio-beneficio della TOS.

Ulteriori misure precauzionali

Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica. Pertanto, le donne con disfunzioni cardiache o renali devono essere attentamente monitorate.

Non esiste un'associazione confermata tra l'uso della TOS e lo sviluppo di un'ipertensione clinicamente rilevante. Anche se con l'uso della TOS sono stati riportati casi di un lieve aumento della pressione, è raro sviluppare un'ipertensione clinicamente rilevante. Se durante la TOS si verifica un aumento clinicamente rilevante della pressione (in misurazioni ripetute), la terapia deve essere interrotta.

Gli studi clinici hanno dimostrato che la TOS influisce sulla resistenza periferica all'insulina e sulla tolleranza al glucosio. In generale, tuttavia, non è necessario alcun adeguamento della terapia antidiabetica. In ogni caso, nelle pazienti diabetiche è necessario monitorare attentamente i livelli di glucosio nel sangue, soprattutto all'inizio della terapia.

Le pazienti con ipertrigliceridemia preesistente (soprattutto forme ereditarie) devono essere attentamente monitorate durante il trattamento con estrogeni, in quanto in rari casi è stato riportato un forte aumento dei trigliceridi plasmatici durante la terapia estrogenica, il quale è associato a un aumentato rischio di pancreatite.

La funzionalità epatica deve essere controllata regolarmente. In caso di peggioramento dei parametri epatici, occorre sospendere la TOS. Se si manifesta ittero o prurito generalizzato, l'uso di Estradot deve essere interrotto immediatamente.

Gli estrogeni possono aumentare la litogenicità della bile. In alcune donne sottoposte a terapia a base di estrogeni, questo può aumentare il rischio di patologie epatobiliari (spec. la colelitiasi). Le pazienti con colestasi o calcoli biliari devono essere sottoposte a un attento monitoraggio.

Durante la terapia estrogenica, anche le pazienti con prolattinoma preesistente devono essere sottoposte a un attento monitoraggio (compresa la determinazione regolare del livello di prolattina), poiché in singoli casi è stato riportato un aumento delle dimensioni dei prolattinomi.

Se durante la terapia con Estradot si verifica un sanguinamento della vagina anomalo (spotting, ciclo mestruale irregolare, mestruazioni insolitamente abbondanti o prolungate), è necessario eseguire i dovuti accertamenti diagnostici (compresa una biopsia endometriale, se necessario) per escludere alterazioni patologiche. In questi casi, occorre riconsiderare il rapporto rischio-beneficio della TOS.

Sotto l'influenza degli estrogeni può aumentare anche la dimensione dei miomi. Se ciò accade, è necessario sospendere la TOS.

Se durante la TOS si verifica una riattivazione dell'endometriosi, si raccomanda di interrompere la terapia.

L'integrazione di estrogeni esogeni porta a un aumento delle concentrazioni sieriche di globulina legante la tiroxina (TBG). Nelle donne con funzione tiroidea normale, non si tratta di una condizione clinicamente rilevante. Alcuni studi suggeriscono che nelle pazienti sottoposte a terapia sostitutiva con ormoni tiroidei, la somministrazione aggiuntiva di un preparato a base di estrogeni (come Estradot) potrebbe portare a un aumento del fabbisogno di tiroxina. Nelle pazienti in terapia sostitutiva con ormoni tiroidei occorre quindi monitorare regolarmente la funzione tiroidea (attraverso la determinazione del TSH), soprattutto durante i primi mesi di TOS.

Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni somministrati per via esogena possono indurre o esacerbare i sintomi della malattia.

In base alle segnalazioni delle pazienti, la tollerabilità locale era perlopiù buona. L'effetto indesiderato più comune era l'eritema, mentre altre reazioni presso la sede di applicazione (quali eruzione cutanea, desquamazione, papule, prurito, vescicole o edema) sono state osservate meno frequentemente.

Come per qualsiasi medicamento a uso topico, in casi molto rari si può verificare una sensibilizzazione da contatto con Estradot a causa di uno dei componenti del cerotto. In tal caso, occorre comunicare alla paziente colpita che il contatto prolungato con la sostanza scatenante può provocare una grave reazione di ipersensibilità.

Occasionalmente, si può manifestare un cloasma, soprattutto nelle donne con anamnesi di cloasma gravidico. Pertanto, le pazienti predisposte non devono esporsi al sole o ad altre radiazioni ultraviolette durante la TOS.

Estradot non ha alcun effetto contraccettivo.

Interazioni

L'estradiolo è metabolizzato principalmente attraverso il CYP3A4.

Con l'uso di steroidi sessuali sono state osservate le interazioni descritte di seguito. Tuttavia, con l'applicazione transdermica si evita l'effetto di primo passaggio. Gli estrogeni applicati per via transdermica possono quindi essere meno interessati dalle interazioni rispetto agli ormoni somministrati per via orale.

Influsso di altri medicamenti sulla farmacocinetica degli ormoni sessuali

Induttori enzimatici

Il metabolismo degli estrogeni può aumentare con l'uso concomitante di sostanze che inducono gli enzimi del metabolismo dei medicamenti, specialmente gli enzimi del citocromo P450. Questi includono, ad esempio, barbiturici, bosentan, carbamazepina, efavirenz, felbamato, modafinil, nevirapina, oxacarbazepina, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina e topiramato così come i preparati contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Sebbene siano noti come forti inibitori, ritonavir e nelfinavir presentano al contrario proprietà inducenti quando usati in concomitanza con ormoni steroidei.

Dal punto di vista clinico, un aumentato metabolismo degli estrogeni può determinare efficacia ridotta e irregolarità dei sanguinamenti. L'induzione enzimatica massima si osserva generalmente dopo 2 o 3 settimane e può persistere per minimo 4 o più settimane dopo la sospensione di tali medicamenti.

Inibitori enzimatici

Gli inibitori del CYP3A4 come itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, eritromicina o succo di pompelmo possono aumentare le concentrazioni plasmatiche degli estrogeni e quindi portare a una maggiore incidenza degli effetti indesiderati.

Influsso degli ormoni sessuali sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Viceversa, gli ormoni sessuali possono influenzare il metabolismo di altri medicamenti. Di conseguenza, le rispettive concentrazioni plasmatiche possono aumentare (ad es. ciclosporina) o diminuire (ad es. lamotrigina).

Uno studio di interazione con la lamotrigina, un antiepilettico e un contraccettivo orale combinato (30 µg di etinilestradiolo/150 µg di levonorgestrel) ha evidenziato un aumento clinicamente rilevante della clearance della lamotrigina con una corrispondente diminuzione significativa dei livelli plasmatici di lamotrigina quando questi medicamenti sono stati somministrati in contemporanea. Tale riduzione delle concentrazioni plasmatiche può essere associata a un ridotto controllo delle crisi. In tal caso può essere necessario adeguare la dose di lamotrigina.

Non sono stati studiati altri contraccettivi ormonali o terapie ormonali sostitutive. Tuttavia, ci si aspetta che tali preparati abbiano un potenziale di interazione comparabile. Pertanto, se una paziente che assume lamotrigina inizia la terapia con Estradot, potrebbe essere necessario regolare la dose di lamotrigina e, inoltre, monitorare attentamente le concentrazioni di lamotrigina all'inizio del trattamento.

Quando la terapia con Estradot viene interrotta, i livelli di lamotrigina possono aumentare di nuovo, quindi anche durante questa fase la paziente deve essere monitorata e la dose di lamotrigina ridotta, se necessario.

Interazioni con meccanismo non noto

Negli studi clinici, la somministrazione concomitante di contraccettivi combinati contenenti etinilestradiolo con alcune combinazioni di farmaci utilizzati nel trattamento delle infezioni da HCV (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirin; glecaprevir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) avevano una probabilità significativamente maggiore di determinare un aumento clinicamente rilevante delle ALT (compresi i casi di aumento a oltre cinque volte il limite superiore della norma) rispetto alle pazienti trattate con i soli agenti antivirali. Quando sono stati utilizzati altri estrogeni (in particolare estradiolo ed estradiolo valerato), però, l'incidenza dell'aumento delle transaminasi non era superiore a quella delle pazienti non trattate con terapia estrogenica. Tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumono tali medicamenti a base di estrogeni, in linea di principio si consiglia di prestare cautela in caso di somministrazione di estrogeni in concomitanze con una delle combinazioni di principi attivi sopra menzionate.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

L'uso di Estradot è controindicato in gravidanza. Se durante il trattamento la paziente rimane incinta o sospetta una gravidanza, occorre interrompere immediatamente l'uso e consultare un medico.

In base alle sperimentazioni condotte sugli animali, vi sono prove di rischi per il feto. Tuttavia, la maggior parte degli studi epidemiologici condotti fino ad oggi non ha evidenziato chiari effetti embriotossici o teratogeni in caso di somministrazione involontaria di estrogeni durante la gravidanza.

Allattamento

Il farmaco non deve essere utilizzato durante l'allattamento perché può ridurre la produzione di latte o alternarne la qualità. Inoltre, piccole quantità di principio attivo sono escrete nel latte.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

I rischi più gravi per la sicurezza associati all'uso della TOS sono descritti anche nella sezione «Avvertenze e misure precauzionali» (vedere qui).

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici e/o durante la fase di monitoraggio post-marketing con l'uso di Estradot sono elencati di seguito in base alla classificazione sistemica organica e alla frequenza.

Definizione della frequenza: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1000, < 1/100), «raro» (≥1/10 000, < 1/1000), «molto raro» (< 1/10 000), Frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Non comune: candidiasi genitale.

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi)

Non comune: carcinoma mammario.

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza non nota: reazioni di ipersensibilità (incluso angioedema), reazioni anafilattiche/anafilattoidi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: oscillazioni di peso.

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione.

Non comune: alterazioni della libido.

Frequenza non nota: nervosismo, labilità affettiva.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, stordimento, emicrania.

Patologie vascolari

Molto raro: aumento della pressione, eventi tromboembolici (ad es. trombosi venosa profonda, embolia), peggioramento delle vene varicose.

Patologie gastrointestinali

Comune: flatulenza, mal di pancia, nausea.

Non comune: vomito.

Frequenza non nota: diarrea.

Patologie epatobiliari

Raro: colelitiasi.

Molto raro: disturbi asintomatici della funzionalità epatica, ittero colestatico.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: alopecia, irsutismo.

Frequenza non nota: eruzione cutanea generalizzata, prurito generalizzato, orticaria, cloasma, dermatite da contatto, eritema nodoso, eritema multiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Frequenza non nota: dolore dorsale, dolore agli arti.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: tensione al seno.

Comune: secrezioni vaginali, sanguinamenti irregolari, ingrossamento del seno.

Non comune: leiomioma uterino.

Frequenza non nota: dolore al seno, dismenorrea, malattia fibrocistica del seno, secrezione mammaria, iperplasia endometriale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni alla sede di applicazione dopo la rimozione del cerotto (soprattutto eritema).

Comune: esantema nella sede di applicazione, prurito nella sede di applicazione, edema nella sede di applicazione.

Molto raro: pigmentazione reversibile della sede di applicazione dopo la scomparsa dell'irritazione infiammatoria.

In associazione alla TOS sono stati segnalati anche i seguenti effetti indesiderati: neoplasie benigne e maligne estrogeno-dipendenti (ad es. carcinoma endometriale), ridotta tolleranza al glucosio, demenza, corea, occhio secco, alterazioni nella composizione del liquido lacrimale, infarto miocardico, eventi cerebrovascolari, esacerbazione della porfiria, porpora.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Per via della modalità di impiego, il sovradosaggio acuto è improbabile. I sintomi più comuni di sovradosaggio nell'uso clinico sono tensione al seno e/o sanguinamento vaginale. Se si manifestano tali sintomi, occorre prendere in considerazione una riduzione della dose. Gli effetti di un eventuale sovradosaggio si risolvono rapidamente rimuovendo il cerotto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

G03CA03

Estradot è un cerotto transdermico piatto, trasparente, rettangolare (con angoli arrotondati) indicato per sostituire gli estrogeni in postmenopausa. La particolare struttura multistrato di diversi film polimerici regola il rilascio prolungato di estradiolo dalla matrice.

Meccanismo d'azione

Il 17-beta-estradiolo, il principio attivo di Estradot, è chimicamente e biologicamente identico al 17-beta-estradiolo umano endogeno.

Una volta applicato per via transdermica, esso entra direttamente in circolo. Le concentrazioni plasmatiche di estradiolo si alzano a livelli simili a quelli della fase da iniziale a metà follicolare e si mantengono tali per tutto il periodo di applicazione (3 o 4 giorni). Di conseguenza, anche il rapporto di concentrazione di estradiolo ed estrone nel plasma cambia da 1:5–1:2 a circa 1:1, ovvero a valori osservati in donne in premenopausa con ovaie normalmente funzionanti.

Come per tutti gli ormoni steroidei, il sito d'azione per gli effetti metabolici degli estrogeni è intracellulare. I recettori degli estrogeni sono stati rilevati in vari organi, ad esempio ipotalamo, ipofisi, vagina, uretra, utero, seno e fegato nonché negli osteoblasti.

Dal menarca alla menopausa l'estradiolo viene prodotto principalmente dal follicolo ovarico. Dopo la menopausa, l'estradiolo ovarico non viene praticamente più prodotto. In molte donne questo deficit causa instabilità vasomotoria e termoregolatoria (vampate di calore), disturbi del sonno e crescente atrofia dell'apparato genitourinario. Tali disturbi possono essere ampiamente risolti ricorrendo a una terapia ormonale sostitutiva.

Durante o dopo la menopausa, la carenza di estrogeni può portare all'insorgenza di osteoporosi. A dosaggi adeguati, la sostituzione precoce degli estrogeni può prevenire la perdita di massa ossea in postmenopausa.

In caso di applicazione transdermica, per ottenere concentrazioni plasmatiche terapeutiche sono sufficienti dosi di estradiolo più basse, grazie all'elusione del metabolismo di primo passaggio, mentre i livelli plasmatici di estrone e coniugati di estrone sono più bassi rispetto a quelli rilevati in caso di applicazione orale.

Farmacodinamica

Nessun dato disponibile

Efficacia clinica

Nessun dato disponibile

Sicurezza

Le dosi di estrogeni che determinano un miglioramento dei sintomi menopausali e che sono necessarie per il mantenimento della massa ossea hanno dimostrato di avere, indipendentemente dal modo di somministrazione, una forte azione stimolante sulla mitosi e sulla proliferazione dell'endometrio. La monoterapia estrogenica aumenta l'incidenza dell'iperplasia endometriale e il rischio di cancro endometriale. Dopo un anno di monoterapia estrogenica, è stata rilevata un'iperplasia endometriale in fino al 57% delle biopsie effettuate. Pertanto, nelle donne non isterectomizzate, la terapia ormonale sostitutiva deve sempre essere integrata con una terapia a base di progenistici (cfr. «Posologia/impiego»).

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo una singola applicazione di Estradot 25/37.5/50/100 (superfici di rilascio: 2.5/3.75/5/10 cm²) sono state rilevate concentrazioni massime medie di estradiolo (C_max) di circa 25 pg/ml (Estradot 25); 35 pg/ml (Estradot 37.5); 50–55 pg/ml (Estradot 50) e 95–105 pg/ml (Estradot 100), rispettivamente. In caso di applicazione ripetuta di Estradot 50 (50 µg/24 ore), i valori della C_max e della C_min per l'estradiolo allo stato di equilibrio dinamico erano simili a quelli rilevati dopo la singola applicazione di 57 pg/ml e 28 pg/ml, rispettivamente, mentre quelli per il metabolita estrone erano inferiori (42 pg/ml e 31 pg/ml, rispettivamente).

L'estradiolo ha mostrato una cinetica di assorbimento lineare quando applicato per via transdermica.

Distribuzione

Nel plasma, l'estradiolo si lega per il 52% alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) e per il 45–46% all'albumina. Solo il 2% è presente come sostanza libera e biologicamente attiva.

Metabolismo

L'estradiolo applicato per via transdermica viene metabolizzato nello stesso modo dell'ormone endogeno. Prima viene metabolizzato in estrone e successivamente, soprattutto nel fegato, in estriolo, epiestriolo ed estrogeni catecoli che sono quindi coniugati come solfati e glicuronati. L'idrossilazione dell'estradiolo a estrone avviene prevalentemente a opera delle isoforme CYP3A4 e CYP1A2 del citocromo 450. La clearance metabolica plasmatica è compresa tra 650 e 900 l/(24 ore/m²).

Negli esseri umani, l'estriolo viene glicuronidato dall'UGT1A1 e dall'UGT2B7.

I metaboliti sono caratterizzati da una ridotta o quasi nulla attività estrogenica.

Eliminazione

Gli esteri di solfato e glucuronide dell'estradiolo e i suoi metaboliti sono escreti principalmente nelle urine, in piccola parte anche come estradiolo libero. Solo una minima percentuale viene eliminata attraverso le feci, dove rientra nel circolo enteroepatico.

L'emivita di eliminazione dell'estradiolo dal plasma è di circa 1 ora.

Entro 24 ore, le concentrazioni sieriche di estradiolo ed estrone tornano al valore iniziale.

Cinetica in popolazioni particolari

Nessun dato disponibile.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi con estradiolo su tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno non hanno evidenziato chiaramente alcun rischio particolare per l'essere umano, anche se si potrebbe dimostrare un aumento del rischio di cancerogenicità in studi epidemiologici nonché in studi condotti su animali.

Negli animali sottoposti alle sperimentazioni, l'estradiolo ha mostrato un effetto embriotossico anche a basse dosi, così come una riduzione dose-dipendente della fertilità nei ratti. Alcuni studi di tossicità per la riproduzione condotti su ratti, topi e conigli non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti teratogeni.

Per gli studi sull'essere umano vedere «Gravidanza, allattamento».

Altre indicazioni

Incompatibilità

Radiazioni ultraviolette (ossia, esposizione al sole)

Il principio attivo estradiolo viene scisso sotto l'influenza della luce ultravioletta. I cerotti non devono quindi essere esposti alla luce del sole, ma devono essere applicati su un'area cutanea coperta dai vestiti, immediatamente dopo averli rimossi dalla bustina sigillata.

Influenza su metodi diagnostici

Gli ormoni sessuali possono influenzare i risultati di alcuni test di laboratorio, come i parametri biochimici del fegato, della tiroide, della funzione surrenale e renale, i livelli plasmatici delle proteine (di trasporto) e delle frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati nonché la coagulazione del sangue e la fibrinolisi. In genere, queste alterazioni rimangono entro il range di normalità pertinente.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare Estradot a temperature superiori a 25°C.

Non conservare in frigorifero, non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

I cerotti sono confezionati individualmente in una bustina termosaldata in film laminato di alluminio e devono essere conservati intatti nella confezione originale.

Indicazioni per la manipolazione

Estradot deve essere tenuto fuori dalla portata e dalla vista dei bambini sia prima che dopo l'uso. Dopo l'applicazione, il cerotto deve essere ripiegato (premendo insieme le superfici aderenti) per evitare la possibile contaminazione con residui di ormoni.

Numero dell'omologazione

55976 (Swissmedic)

Confezioni

Estradot 25