ETOPOPHOS^®

Composizione

Principi attivi

Etoposide come Etoposidi phosphas

Sostanze ausiliarie

Natrii citras, Dextranum-40

1 flaconcino da 113,6 mg contiene 7,64 mg (0,332 mmol) di sodio per dose.

1 flaconcino da 1136 mg contiene 76,72 mg (3,34 mmol) di sodio per dose.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per la preparazione di una soluzione per infusione (i.v.): Flaconcini da 113,6 mg risp. 1136 mg di etoposide fosfato (corrispondenti a 100 mg risp. 1000 mg di etoposide).

Indicazioni/possibilità d’impiego

In associazione ad altri agenti citostatici o in monoterapia nella leucemia mieloide acuta, nel morbo di Hodgkin, nei linfomi non Hodgkin in stadio avanzato, nel carcinoma polmonare a piccole cellule, nei tumori a cellule germinali; in schemi di riserva in caso di una serie di altri tumori maligni come il coriocarcinoma, il carcinoma polmonare non a piccole cellule.

Posologia/impiego

Etopophos deve essere impiegato solo sotto il controllo di un oncologo/ematologo esperto.

In tutti i casi in cui viene considerato l'uso di Etopophos per una chemioterapia, il medico deve soppesare la necessità e i benefici del medicamento rispetto al rischio di effetti collaterali. La maggior parte di questi effetti collaterali sono reversibili se diagnosticati in fase precoce. Se si verificano reazioni gravi, è necessario ridurre la dose del medicamento o interromperne la somministrazione e intraprendere appropriate misure correttive in base alla valutazione clinica del medico. La decisione di riprendere il trattamento con Etopophos deve essere valutata con cautela, tenendo in debita considerazione la necessità di continuare a utilizzare il medicamento e la possibile recidiva della tossicità.

Dopo la ricostituzione ed eventuale diluizione, Etopophos viene somministrato sotto forma di infusione endovenosa per 5 minuti-3,5 ore. Etopophos non deve essere somministrato come iniezione endovenosa in bolo. Per la preparazione della soluzione per infusione e la somministrazione vedere «Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento, Indicazioni per la manipolazione».

La dose dipende dall’indicazione, dallo schema terapeutico e dalla farmacocinetica individuale. Si deve tenere conto di una radioterapia o di una chemioterapia precedenti con effetto mielosoppressivo. In caso di trattamento combinato, generalmente la dose deve essere ridotta. I dettagli sono desumibili dalla letteratura specializzata.

In monoterapia, la dose è in genere di 56,8-113,6 mg/m² di etoposide fosfato (corrispondenti a 50-100 mg/m² di etoposide) nei giorni 1-5 oppure 113,6 mg/m² di etoposide fosfato (corrispondenti a 100 mg/m² di etoposide) nei giorni 1, 3 e 5 di un ciclo terapeutico di 3-4 settimane.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale sono disponibili solo poche esperienze. In caso di insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 15-50 ml/min), la dose deve essere ridotta, in base allo stato generale, a 50-75% della dose abituale.

In pazienti con una clearance della creatinina di <15 ml/min, non sono disponibili esperienze. Non possono pertanto essere formulate raccomandazioni posologiche.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con iperbilirubinemia non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia terapeutiche nei bambini e negli adolescenti non è provata da studi clinici controllati. Etopophos deve essere somministrato a bambini e adolescenti solo nell’ambito di studi clinici.

Controindicazioni

Ipersensibilità nei confronti dell’etoposide, dell’etoposide fosfato, di altri derivati della podofillotossina o di una delle sostanze ausiliarie; gravidanza e allattamento (vedere «Gravidanza, allattamento»).

Avvertenze e misure precauzionali

L’effetto collaterale più frequentemente osservato con Etopophos è la soppressione del midollo osseo. Essa è dose-limitante. Di conseguenza, possono verificarsi infezioni o emorragie che, nei casi più gravi, possono portare alla morte. Il nadir viene raggiunto in genere fra il giorno 7 e il giorno 16. L’emogramma si normalizza nella maggior parte dei casi entro tre settimane.

Prima dell’inizio della terapia come pure prima e durante ogni ciclo di trattamento deve essere eseguito un emocromo completo. In caso di trombocitopenia <50'000/mm³ o di neutropenia <500/mm³, il trattamento deve essere interrotto fino a normalizzazione dei valori ematologici. Nel ciclo successivo, deve essere considerata una riduzione della dose. Occorre tenere conto di una soppressione del midollo osseo derivante da precedente radioterapia o chemioterapia.

Reazioni di ipersensibilità, caratterizzate da brividi, febbre, tachicardia, broncospasmo, dispnea, rossore, convulsioni o ipotensione, possono manifestarsi durante o dopo l’infusione endovenosa e sono possibili già alla prima somministrazione. Senza contromisure immediate, possono portare alla morte. Pertanto, l'infusione di Etopophos deve essere interrotta in presenza di segni di reazioni di ipersensibilità e occorre avviare la somministrazione immediata di adrenergici o, a seconda del caso, di corticosteroidi, antistaminici o espansori del volume plasmatico.

Nell’impiego sperimentale, in particolare nei bambini, dopo somministrazione di dosi sopraterapeutiche di etoposide fosfato nel contesto di una radioterapia, sono stati riferiti casi di insufficienza renale acuta, che in alcuni rapporti sui casi hanno riguardato più del 50% dei pazienti esposti. Sebbene i disturbi della funzionalità renale sembrassero essere reversibili, non si può escludere una mortalità più elevata. Sussiste un possibile nesso con la sostanza ausiliaria destrano 40 contenuta nella forma farmaceutica utilizzata. La funzionalità renale deve essere monitorata prima e dopo la somministrazione di Etopophos fino al suo completo ripristino.

Durante l’impiego di Etopophos, possono insorgere reazioni nella sede di iniezione. Poiché sussiste la possibilità di un’estravasazione, si raccomanda di monitorare attentamente la sede di infusione durante la somministrazione del farmaco per individuare un’eventuale infiltrazione. In caso di insorgenza di estravasazione, l’infusione deve essere immediatamente interrotta. Allo stato attuale, non è noto alcun trattamento specifico in caso di estravasazione.

Per i pazienti con basso livello di albumina sierica, sussiste un rischio più elevato di tossicità indotta da etoposide.

Non raramente, nel corso del trattamento con etoposide fosfato, sono stati osservati tumori maligni secondari.

L'insorgenza di leucemia acuta con o senza sindrome mielodisplastica è stata segnalata in pazienti trattati con regimi chemioterapici contenenti etoposide. Non sono noti né il rischio cumulativo né i fattori predisponenti correlati allo sviluppo di leucemia secondaria. Analogamente non è stato definito chiaramente il ruolo degli schemi posologici e delle dosi cumulative di etoposide. In alcuni casi è stata osservata un'anomalia cromosomica 11q23 in pazienti con leucemia secondaria che avevano ricevuto epipodofillotossine. Tale anomalia è stata riscontrata anche nei pazienti che hanno sviluppato leucemia secondaria dopo il trattamento con regimi chemioterapici non contenenti epipodofillotossine e nella leucemia primaria. Un’altra caratteristica che è stata associata alla leucemia secondaria nei pazienti trattati con epipodofillotossine sembra essere il breve periodo di latenza, con un tempo medio per lo sviluppo della leucemia di circa 32 mesi.

La sindrome da lisi tumorale (talvolta con esito fatale) è stata segnalata in seguito all'uso di etoposide in associazione con altri medicamenti chemioterapici. È richiesto uno stretto monitoraggio dei pazienti per individuare i segni precoci della sindrome da lisi tumorale, particolarmente nei pazienti con fattori di rischio come tumori voluminosi sensibili al trattamento e insufficienza renale. Per i pazienti a rischio di tale complicanza del trattamento devono essere prese in considerazione ulteriori misure preventive appropriate.

L’impiego concomitante di Etopophos con un vaccino vivo attenuato può accelerare la replicazione del virus vaccinale e/o potenziarne gli effetti indesiderati, poiché i normali meccanismi immunitari possono essere soppressi da Etopophos. La vaccinazione con vaccino vivo attenuato di un paziente trattato con Etopophos può causare gravi infezioni. La reazione anticorpale del paziente al vaccino può essere ridotta. Si deve evitare l’impiego di vaccini vivi attenuati ed è necessario consultare uno specialista (vedere «Interazioni»).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

La combinazione con altri agenti citostatici aumenta la mielotossicità dell’etoposide fosfato.

Una terapia precedente con cisplatino può portare a una ridotta clearance dell’etoposide.

Medicamenti con forte legame proteico plasmatico come il fenilbutazone, il salicilato di sodio o l’acido acetilsalicilico possono eliminare l’etoposide dal legame proteico.

Una terapia concomitante con fenitoina o carbamazepina è associata a una clearance potenziata e a una ridotta efficacia dell’etoposide, e anche una terapia con altri antiepilettici può essere associata a una clearance potenziata e a una ridotta efficacia dell’etoposide.

La somministrazione concomitante di antiepilettici e Etopophos può portare a un ridotto controllo delle crisi convulsive a causa di interazioni farmacocinetiche.

Una terapia concomitante con warfarin (non omologato in Svizzera) può portare a un aumento dell’International Normalized Ratio (INR). Si raccomanda un attento monitoraggio dell’INR.

Nella sperimentazione preclinica, è stata riferita una resistenza crociata fra antracicline ed etoposide.

Nell’impiego concomitante di vaccini vivi attenuati sussiste un rischio aumentato di una malattia vaccinica sistemica letale. Non si consiglia l’impiego di vaccini vivi in pazienti immunosoppressi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Poiché l'etoposide fosfato viene convertito in vivo in etoposide per fosforilazione, occorre prestare attenzione quando l'etoposide fosfato viene somministrato in concomitanza con medicamenti noti per inibire l'attività della fosfatasi, in quanto tale combinazione può ridurre l'efficacia dell'etoposide fosfato.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile / Contraccezione negli uomini e nelle donne

Considerato il potenziale mutageno di Etopophos, è necessaria un’efficace contraccezione durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la fine della terapia nelle donne, nonché fino a 3 mesi dopo la fine della terapia negli uomini.

Gravidanza

Etopophos può nuocere al feto (vedere «Dati preclinici»). Non sono disponibili esperienze cliniche. La somministrazione di Etopophos durante la gravidanza è controindicata.

Si consiglia una consulenza genetica, se dopo la fine del trattamento i pazienti desiderano figli.

Allattamento

La somministrazione di etoposide durante l'allattamento è controindicata.

Fertilità

Poiché l’etoposide può ridurre la fertilità maschile, prima dell’inizio del trattamento, si può ponderare la conservazione dello sperma per una paternità successiva.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

A causa di possibili effetti indesiderati quali nausea e ipotensione, Etopophos può compromettere la capacità di condurre veicoli e utilizzare le macchine.

Effetti indesiderati

L’effetto collaterale di Etopophos più frequente e grave è la tossicità del midollo osseo dose-limitante.

La frequenza elencata è definita secondo i seguenti criteri: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Non nota: Infezione*

* comprese le infezioni opportunistiche come la polmonite da Pneumocystis jirovecii (riscontrata dopo l’introduzione sul mercato)

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Raro: Leucemia acuta e altri tumori maligni secondari

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: Leucopenia (91%), neutropenia (88%, Grado 4: 37%), trombocitopenia (23%), anemia (72%, <80 g/l: 19%)

Disturbi del sistema immunitario

Comune: Reazioni da ipersensibilità con brividi, febbre, tachicardia, broncospasmo, apnea, dispnea, rossore, convulsioni o calo della pressione arteriosa

Nei bambini, questa reazione da ipersensibilità si è manifestata più frequentemente.

Non nota: Angioedema

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: Anoressia (16%)

Non nota: Sindrome da lisi tumorale (occasionalmente letale)

Patologie del sistema nervoso

Comune: Vertigini

Non comune: Neuropatia periferica

Raro: Sonnolenza, stanchezza, convulsioni

Patologie dell’occhio

Raro: Cecità corticale temporanea, neurite ottica

Patologie cardiache

Comune: Infarto del miocardio e aritmie

Patologie vascolari

Comune: Calo della pressione arteriosa, flebite

Raro: Ipertensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: Polmonite interstiziale/fibrosi polmonare

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Nausea/vomito (37%), mucosite (11%)

Comune: Stomatite, stipsi, dolori addominali, diarrea, alterazione del gusto

Raro: Disfagia

Patologie epatobiliari

Raro: Aumento dei valori degli enzimi epatici, epatotossicità

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: Alopecia (33-44%)

Raro: Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (un caso con esito fatale), pigmentazione della pelle, prurito, eruzione cutanea, orticaria

Patologie renali e urinarie

Non nota: Insufficienza renale acuta (riferita durante la fase di post-marketing, vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non nota: Infertilità

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Astenia (39%), malessere (39%), brividi (24%), febbre (24%)

Sono state riferite tossicità tissutali locali dopo estravasazione di Etopophos. L’infiltrazione di Etopophos può causare gonfiore, dolori, cellulite e necrosi, incluse necrosi della cute.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Una posologia eccessiva si manifesta attraverso il potenziamento degli effetti tossici descritti al paragrafo «Effetti indesiderati» nonché con epatotossicità e insorgenza di acidosi metabolica.

Dosi complessive di 2,4-3,5 g di etoposide/m² e.v., suddivise in 3 giorni, hanno causato grave mucosite e mielotossicità.

Non è noto alcun antidoto specifico. In alcuni casi si sono ottenuti buoni risultati con la dialisi.

Proprietà/effetti

Codice ATC

L01CB01

Meccanismo d’azione

L’etoposide fosfato viene convertito in vivo nella sostanza attiva etoposide (VP-16) mediante defosforilazione. L’etoposide è un derivato semisintetico della podofillotossina. Inibisce la topoisomerasi II e blocca il ciclo cellulare allo stadio G₂. L’etoposide è efficace a livello sperimentale contro diversi tumori negli animali e a livello clinico contro una serie di tumori nell’essere umano. L’efficacia sembra dipendere dalla frequenza di somministrazione risp. dalla durata di esposizione. I migliori risultati si ottengono con la somministrazione ripetuta per 3-5 giorni consecutivi.

Farmacodinamica

Non applicabile

Efficacia clinica

Non applicabile

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione endovenosa, l’etoposide fosfato viene idrolizzato rapidamente e completamente in etoposide nel plasma. Come nella somministrazione endovenosa di etoposide, sussistono grandi variabilità intra- e interindividuali nei parametri AUC e C_max di etoposide.

Distribuzione

Il volume di distribuzione dell’etoposide si colloca tra 18 e 29 l (tra 7 e 17 l/m²). Solo una piccola parte di etoposide attraversa la barriera ematoencefalica. Le concentrazioni di etoposide sono superiori nel tessuto polmonare normale che nelle metastasi polmonari. Concentrazioni simili si trovano nei tumori primari del miometrio e nel tessuto sano del miometrio. Non è noto se l’etoposide passi nel latte materno. Il legame proteico plasmatico (all’albumina umana) è del 97%.

Metabolismo

L’etoposide viene parzialmente metabolizzato nel fegato. Il metabolita principale è l’idrossiacido che si forma mediante apertura dell’anello del lattone. L’etoposide viene anche coniugato con acido glucuronico o solfato; questa percentuale ammonta a 5-22% della dose.

Eliminazione

L’eliminazione è bifasica, l’emivita terminale è di 3-12 ore. Il 56% della dose viene escreto nelle urine, di cui il 45% della dose sotto forma di etoposide inalterato, e il 44% della dose nelle feci.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In pazienti con disturbi della funzionalità epatica, la clearance totale non è ridotta.

Disfunzioni renali

In pazienti con funzionalità renale limitata moderata si è osservata una AUC aumentata.

Bambini e adolescenti

L’eliminazione di etoposide è più rapida nei bambini.

In bambini con insufficienza renale si sono riscontrati aumenti dei valori SGPT con clearance totale ridotta.

Dati preclinici

Poiché dopo la somministrazione per via endovenosa l’etoposide fosfato viene idrolizzato rapidamente e completamente in etoposide nel plasma, si presume che i seguenti dati sull’etoposide possano essere trasferiti all’etoposide fosfato:

L’etoposide possiede un’azione embriotossica e teratogena nella sperimentazione animale. Dopo somministrazione di etoposide a ratti e topi di sesso maschile, si sono osservati atrofia testicolare e disturbi della spermiogenesi.

L’etoposide ha azione immunosoppressiva nella sperimentazione animale.

In base a test in vitro e in vivo, esistono risultati positivi sull’etoposide per l’induzione di mutazioni genetiche e cromosomiche. I risultati giustificano il sospetto di un’azione mutagena nell’essere umano.

Non è stata condotta alcuna sperimentazione animale sulla cancerogenicità. Dagli studi clinici è emerso che l’etoposide possiede un potenziale cancerogeno.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Etopophos può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati sotto «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Le soluzioni per infusione ricostituite risp. diluite (vedere sotto, «Istruzioni per la manipolazione») sono stabili, dal punto di vista fisico-chimico, per 24 ore a temperatura ambiente (15-25 °C) e per 7 giorni in frigorifero (2-8 °C). Non contengono alcun conservante e pertanto, per motivi microbiologici, devono essere utilizzate immediatamente dopo la ricostituzione risp. diluizione. Ove necessario, possono essere conservate per un periodo massimo di 24 ore a 2-8 °C.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Etopophos deve essere conservato in frigorifero (2-8 °C) nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione della soluzione per infusione e somministrazione

Prima dell’uso, il contenuto di ciascuna fiala deve essere impostato a una concentrazione di 22,7 mg/ml risp. 11,4 mg/ml di etoposide fosfato (corrispondenti a 20 mg/ml risp. 10 mg/ml di etoposide). Deve essere utilizzato uno dei seguenti solventi:

Acqua per preparazioni iniettabili, soluzione di glucosio al 5%, soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%.

Nella seguente tabella sono elencate le quantità di solvente necessarie alla ricostituzione:

Il tempo necessario alla ricostituzione è nella maggior parte dei casi di 5 minuti al massimo. La soluzione così ottenuta può essere impiegata non diluita. Un’ulteriore diluizione con una soluzione di glucosio al 5% o una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% su una concentrazione finale di 0,114 mg/ml di etoposide fosfato (corrispondente a 0,1 mg/ml di etoposide) è tuttavia possibile.

La soluzione ricostituita risp. diluita viene somministrata sotto forma di infusione endovenosa per 5 minuti-3,5 ore. Si deve evitare una somministrazione extravasale poiché essa può causare infiammazioni dolorose.

Manipolazione di citostatici

Nella manipolazione di Etopophos, nella preparazione delle soluzioni per infusione e nello smaltimento, si devono seguire le linee guida per i citostatici.

Numero dell’omologazione

53557 (Swissmedic)

Confezioni

1 flaconcino da 113,6 mg; polvere per la preparazione di una soluzione per infusione [A]

1 flaconcino da 1136 mg; polvere per la preparazione di una soluzione per infusione [A]

Titolare dell’omologazione

CHEPLAPHARM Schweiz GmbH, 4102 Binningen

Stato dell’informazione

Agosto 2026