Edarbi^®

Takeda Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Azilsartan medoxomil (come azilsartan medoxomil potassio).

Sostanze ausiliarie

Mannitolo, acido fumarico, sodio idrossido*, idrossipropilcellulosa, croscarmellosa sodica*, cellulosa microcristallina, magnesio stearato.

*Una compressa da 20 mg contiene 0,8 mg di sodio. Una compressa da 40 mg contiene 1,6 mg di sodio. Una compressa da 80 mg contiene 3,2 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse da 20 mg, 40 mg, 80 mg di azilsartan medoxomil (come azilsartan medoxomil potassio).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Edarbi è indicato per il trattamento dell'ipertensione essenziale negli adulti.

Posologia/Impiego

Edarbi può essere assunto con o senza cibo (cfr. «Farmacocinetica»).

Posologia abituale

La dose iniziale raccomandata è di 40 mg una volta al giorno. Questa dose può essere aumentata fino a un massimo di 80 mg una volta al giorno nei pazienti la cui pressione arteriosa non risulta adeguatamente controllata con la dose più bassa.

Dopo 2 settimane l'effetto antipertensivo ottenuto è quasi massimo. L'effetto massimo viene raggiunto dopo 4 settimane.

Se la pressione arteriosa non risulta adeguatamente controllata con il solo uso di Edarbi, un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa può essere ottenuta combinando Edarbi con altri antipertensivi, inclusi diuretici (come il clortalidone e l'idroclorotiazide) e calcioantagonisti (cfr. «Proprietà/effetti»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Edarbi non è stato esaminato in pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica. Pertanto, l'uso non è raccomandato in questa popolazione di pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Poiché sono disponibili esperienze terapeutiche solo limitate con l'uso di Edarbi in pazienti con disturbi della funzionalità epatica da lievi a moderati, si raccomanda un attento monitoraggio e si deve considerare una dose iniziale da 20 mg (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Si raccomanda cautela nei pazienti ipertesi con grave disturbo della funzionalità renale e malattia renale allo stadio terminale, poiché non sono disponibili esperienze terapeutiche con l'uso di Edarbi in questi pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). Azilsartan non può essere rimosso dalla circolazione sanguigna con l'emodialisi. Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun adeguamento della dose iniziale di Edarbi nei pazienti anziani (cfr. «Farmacocinetica»). Nei pazienti di età ≥75 anni, potenzialmente a rischio di ipotensione, si può tuttavia considerare una dose iniziale da 20 mg.

Bambini e adolescenti

Azilsartan medoxomil non è indicato per l'uso in pazienti di età inferiore ai 18 anni. La sicurezza e l'efficacia di Edarbi non sono state esaminate nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni. Non sono disponibili studi.

Pazienti con altre patologie primarie

Uso in caso di deplezione del volume intravascolare

Nei pazienti a rischio di deplezione del volume intravascolare o perdita di sali (ad es. a causa di vomito, diarrea o pazienti trattati con dosi elevate di diuretici), il trattamento con Edarbi deve essere iniziato sotto attento monitoraggio medico. Può essere considerata una dose iniziale da 20 mg (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Uso in soggetti di razza nera

Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti di razza nera, sebbene sia stata osservata una riduzione della pressione arteriosa inferiore rispetto alla popolazione di razza non nera (cfr. «Proprietà/effetti»). Ciò vale in generale anche per altri antagonisti del recettore per l'angiotensina II (AT₁) (AIIRA) e inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE). Pertanto, il controllo della pressione arteriosa nei pazienti di razza nera potrebbe richiedere aumenti più frequenti della dose di Edarbi e l'uso di una terapia supplementare.

Controindicazioni

·Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

·Secondo e terzo trimestre di gravidanza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).

·Uso concomitante di azilsartan medoxomil e aliskiren in pazienti con diabete mellito (tipo 1 e tipo 2) e in pazienti con compromissione della funzionalità renale (GFR <60 ml/min/1,73 m²) (cfr. «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

Pazienti con insufficienza renale, stenosi dell'arteria renale o insufficienza cardiaca congestizia grave

Nei pazienti in cui tono vascolare e funzionalità renale dipendono prevalentemente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza renale grave o stenosi dell'arteria renale), il trattamento concomitante con medicamenti che influiscono su questo sistema (come ad es. ACE-inibitori e AIIRA) è stato associato ad alterazioni quali ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta. Non si può escludere un effetto simile per Edarbi.

In questi pazienti si raccomanda un attento monitoraggio del potassio sierico e della creatinina.

Si raccomanda cautela nei pazienti ipertesi con grave disturbo della funzionalità renale, insufficienza cardiaca congestizia o stenosi dell'arteria renale, poiché non sono disponibili esperienze terapeutiche con l'uso di Edarbi in questi pazienti (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Come per tutti gli antipertensivi, una riduzione eccessiva della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia ischemica cerebrovascolare può causare infarto miocardico o ictus.

«Duplice blocco» del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Cfr. «Interazioni».

Trapianto di rene

Non sono disponibili esperienze con l'uso di Edarbi in pazienti con trapianto di rene recente.

Insufficienza epatica

Edarbi non è stato esaminato in pazienti con insufficienza epatica grave. Pertanto, l'uso non è raccomandato in questi pazienti (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Ipotensione e pazienti con deplezione di volume e/o perdita di sali

Nei pazienti con deplezione di volume e/o perdita di sali significative (ad es. a causa di vomito, diarrea o pazienti trattati con diuretici ad alto dosaggio), può manifestarsi un'ipotensione sintomatica dopo l'inizio del trattamento con Edarbi. L'ipovolemia deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con Edarbi. Diversamente, il trattamento deve essere avviato sotto attento monitoraggio medico, eventualmente considerando anche una dose iniziale da 20 mg.

Iperaldosteronismo primitivo

I pazienti con iperaldosteronismo primitivo in genere non rispondono agli antipertensivi che esplicano il loro effetto attraverso l'inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di Edarbi non è raccomandato in questi pazienti.

Iperkaliemia

Stando alle esperienze effettuate con altri medicamenti che influiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, la somministrazione concomitante di Edarbi con diuretici risparmiatori di potassio, medicamenti contenenti potassio (per l'integrazione o la sostituzione del potassio) o altri medicamenti che possono aumentare la concentrazione del potassio (ad es. l'eparina) può causare un aumento dei livelli sierici di potassio nei pazienti ipertesi (cfr. «Interazioni»). Nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza renale, diabete e/o con altre comorbilità sussiste un rischio aumentato di insorgenza di un'iperkaliemia potenzialmente fatale.

I livelli di potassio devono essere adeguatamente monitorati.

Angioedema intestinale

In pazienti trattati con antagonisti del recettore dell'angiotensina II è stato segnalato angioedema intestinale (cfr. «Effetti indesiderati»). Questi pazienti presentavano dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si sono risolti dopo l'interruzione del trattamento con antagonisti del recettore dell'angiotensina II. In caso di diagnosi di angioedema intestinale, la somministrazione di Azilsartan medoxomil deve essere interrotta e deve essere iniziato un monitoraggio appropriato fino a completa risoluzione dei sintomi.

Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come per l'uso di altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nei pazienti con stenosi della valvola aortica o mitrale o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HOCM).

Gravidanza

Il trattamento con AIIRA non deve essere iniziato durante la gravidanza. Le pazienti che desiderano una gravidanza devono passare a un trattamento antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza comprovato per l'uso in gravidanza, a meno che non sia indispensabile proseguire il trattamento con gli AIIRA. Se viene constatata una gravidanza, il trattamento con gli AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (cfr. «Controindicazioni» e «Gravidanza, allattamento»).

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

«Duplice blocco» del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con ACE-inibitori (ACE-I), antagonisti del recettore per l'angiotensina II (ARB) o aliskiren

Il «duplice blocco» del RAAS con ARB, ACE-I o aliskiren è stato associato a una maggiore frequenza di ipotensione, sincope, iperkaliemia e disturbi della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di queste sostanze in monoterapia, soprattutto nei pazienti da normo- a ipotesi all'inizio della terapia.

Il duplice blocco del RAAS deve essere limitato a singoli pazienti, sotto controllo della pressione arteriosa, del potassio sierico e della funzionalità renale. L'assunzione concomitante di Edarbi e aliskiren non è raccomandata. In alcuni pazienti, questa combinazione è controindicata (cfr. «Controindicazioni»).

Uso concomitante non raccomandato

Litio

Con l'uso concomitante di ACE-inibitori e litio è stato riportato un aumento reversibile della concentrazione sierica e della tossicità del litio. Un effetto simile potrebbe verificarsi anche con gli AIIRA. Considerata la mancanza di esperienza con l'uso concomitante di azilsartan medoxomil e litio, questa combinazione non è raccomandata. Se tale combinazione si rivela necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio della concentrazione sierica del litio.

Diuretici risparmiatori di potassio, medicamenti contenenti potassio (per l'integrazione o la sostituzione del sale di potassio) e altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio

L'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, medicamenti contenenti potassio (per l'integrazione o la sostituzione del sale di potassio) o altri medicamenti (ad es. l'eparina) può aumentare i livelli di potassio. I livelli di potassio devono essere adeguatamente monitorati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Cautela raccomandata in caso di uso concomitante

Antinfiammatori non steroidei (FANS), come gli inibitori selettivi della COX-2, l'acido acetilsalicilico (>3 g/die) e i FANS non selettivi

La somministrazione concomitante di AIIRA e FANS (ossia gli inibitori selettivi della COX-2, l'acido acetilsalicilico [>3 g/die] e i FANS non selettivi) può attenuare l'effetto antipertensivo. Inoltre, la somministrazione concomitante di AIIRA e FANS può incrementare il rischio di deterioramento della funzionalità renale e aumentare le concentrazioni sieriche di potassio. Si raccomandano pertanto un'adeguata idratazione e un monitoraggio della funzionalità renale all'inizio del trattamento.

Ulteriori informazioni

Negli studi non sono state osservate interazioni clinicamente significative di azilsartan medoxomil o azilsartan con i seguenti medicamenti: amlodipina, antiacidi, clortalidone, digossina, fluconazolo, gliburide, ketoconazolo, metformina e warfarin.

Dopo l'uso con una miscela di substrati sensibili del citocromo P450 (CYP), non sono state osservate interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti con caffeina (CYP1A2), tolbutamide (CYP2C9), destrometorfano (CYP2D6) o midazolam (CYP3A4). La somministrazione concomitante di azilsartan medoxomil nel medesimo cocktail di medicamenti non ha avuto effetti clinicamente significativi sull'esposizione plasmatica o urinaria alla fexofenadina (P-gp).

Non è stato esaminato l'effetto di sostanze (ad es. rifampicina o fenobarbital) che accelerano la degradazione dell'azilsartan e che potrebbero quindi ridurne l'efficacia.

Azilsartan medoxomil è rapidamente idrolizzato nella frazione attiva azilsartan dalle esterasi nel tratto gastrointestinale e/o durante l'assorbimento del medicamento (cfr. «Farmacocinetica»). Studi in vitro hanno dimostrato che sono improbabili interazioni dovute all'inibizione delle esterasi.

Bambini e adolescenti

Gli studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

L'uso di AIIRA non è raccomandato nel primo trimestre di gravidanza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'uso degli AIIRA è controindicato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non sono disponibili dati sull'uso di Edarbi in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»).

Non sono disponibili dati epidemiologici definitivi per quanto riguarda il rischio di teratogenicità a seguito dell'uso di ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia, un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio degli AIIRA, rischi analoghi potrebbero esistere anche per questa classe di medicamenti. Se la prosecuzione della terapia con gli AIIRA non è ritenuta necessaria, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a una terapia antipertensiva alternativa con un profilo di sicurezza adeguato per l'uso in gravidanza. Se viene constatata una gravidanza, il trattamento con gli AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

È noto che la terapia con AIIRA durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza produce effetti fetotossici (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) ed effetti tossici nei neonati (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (cfr. «Dati preclinici»).

Se dovesse verificarsi un'esposizione ad AIIRA a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomandano controlli ecografici della funzionalità renale e del cranio.

I lattanti le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente monitorati per l'ipotensione (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Allattamento

L'uso di Edarbi durante l'allattamento non è raccomandato poiché non sono disponibili informazioni al riguardo. Sono da preferire terapie antipertensive alternative con un profilo di sicurezza più adeguato per l'uso durante l'allattamento, soprattutto per quanto riguarda neonati o prematuri.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di azilsartan medoxomil sulla fertilità umana. Negli studi sperimentati sugli animali non sono stati riscontrati effetti evidenti di azilsartan sulla fertilità maschile o femminile (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. Quando si guidano veicoli o si utilizzano macchine occorre tenere presente che durante un trattamento antipertensivo possono occasionalmente manifestarsi capogiri o stanchezza.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di Edarbi è stata esaminata a dosi da 20, 40 e 80 mg in studi clinici con pazienti trattati per un massimo di 56 settimane.

Nella maggior parte dei casi, gli effetti collaterali associati al trattamento con Edarbi osservati negli studi clinici sono stati lievi o moderati e non dose-dipendenti. L'incidenza complessiva degli effetti indesiderati del medicamento è stata paragonabile a quella osservata con il placebo. L'effetto collaterale più comune è stato il capogiro. La frequenza degli effetti indesiderati durante il trattamento con Edarbi non è stata influenzata dal sesso, dall'età o dalla razza.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati, derivati da un'analisi aggregata dei dati (dose da 40 e 80 mg), sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti collaterali sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiro

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea

Non comune: nausea

Frequenza non nota: angioedema intestinale

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzione cutanea, prurito

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: spasmi muscolari

Frequenza non nota: rabdomiolisi, artralgia

Patologie renali e urinarie

Comune: aumento della concentrazione ematica di creatinfosfochinasi

Non comune: aumento della concentrazione ematica di creatinina, livello di acido urico ematico aumentato (iperuricemia)

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: stanchezza, edemi periferici

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Quando Edarbi è stato somministrato in concomitanza con il clortalidone, la frequenza degli aumenti della concentrazione ematica di creatinina e dell'ipotensione è passata da «non comune» a «comune». L'azotemia, benché non descritta negli studi controllati verso placebo, si è verificata comunemente quando Edarbi è stato somministrato in concomitanza con il clortalidone.

Quando Edarbi è stato somministrato in concomitanza con l'amlodipina, la frequenza degli edemi periferici è passata da «non comune» a «comune», ma è rimasta inferiore rispetto a quella registrata durante la somministrazione di amlodipina da sola.

In uno studio controllato verso placebo, gli effetti indesiderati del medicamento osservati con la dose di Edarbi da 20 mg sono stati descritti con una frequenza comparabile a quella registrata con le dosi da 40 e 80 mg.

Durante un trattamento in aperto con Edarbi, lo 0,2% dei pazienti ha sviluppato angioedema (incluso edema periorale e periorbitale), che però non è stato descritto negli studi controllati. Le interruzioni premature del trattamento a causa di effetti indesiderati sono state rare negli studi in monoterapia controllati verso placebo e si sono verificate con frequenza comparabile tra i singoli gruppi di trattamento (2,3%, 1,9% e 2,6% rispettivamente per placebo, Edarbi 40 mg ed Edarbi 80 mg).

Esami di laboratorio

Negli studi clinici controllati, con Edarbi si sono occasionalmente verificate alterazioni clinicamente rilevanti dei parametri standard di laboratorio.

Concentrazione sierica di creatinina

La frequenza degli aumenti della concentrazione sierica di creatinina negli studi in monoterapia randomizzati, controllati verso placebo è stata comparabile per Edarbi e per il placebo. La co-somministrazione di Edarbi con diuretici come il clortalidone ha comportato un'aumentata incidenza di aumenti della concentrazione di creatinina, un'osservazione coerente con quanto riscontrato con altri AIIRA e ACE-inibitori. Gli aumenti della concentrazione di creatinina sono stati associati a riduzioni della pressione arteriosa più marcate con la terapia combinata rispetto alla monoterapia. In molti casi, l'aumento della concentrazione di creatinina è risultato reversibile o non progressivo con la prosecuzione della terapia. Dopo l'interruzione del trattamento, la maggior parte degli aumenti che non si erano normalizzati con la prosecuzione del trattamento è risultata reversibile. Nella maggior parte dei pazienti, le concentrazioni di creatinina sono rientrate ai valori basali o quasi basali.

Acido urico

Sono stati osservati lievi aumenti dei livelli sierici medi di acido urico con Edarbi (10,8 μmol/l) rispetto al placebo (4,3 μmol/l).

Emoglobina ed ematocrito

Come descritto anche per altri AIIRA, negli studi in monoterapia controllati verso placebo è stata descritta una lieve riduzione dell'emoglobina e dell'ematocrito (riduzione media di circa 3 g/l e di 1 volume percentuale, rispettivamente).

Angioedema intestinale

Sono stati riportati casi di angioedema intestinale dopo l'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Sulla base di considerazioni farmacologiche, è probabile che un sovradosaggio si manifesti sotto forma di ipotensione sintomatica e capogiri. Negli studi clinici controllati è risultata ben tollerata una dose fino a 320 mg di Edarbi somministrata una volta al giorno per 7 giorni a volontari sani.

Trattamento

In caso di ipotensione sintomatica, istituire un trattamento di supporto con monitoraggio dei parametri vitali.

Azilsartan non viene eliminato con l'emodialisi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C09CA09

Meccanismo d'azione

Azilsartan medoxomil è un profarmaco efficace per via orale che è convertito rapidamente nella frazione attiva azilsartan. Azilsartan antagonizza in modo selettivo l'angiotensina II bloccandone il legame al recettore AT₁ in diversi tessuti (cfr. «Farmacocinetica»). L'angiotensina II è il principale vasopressore del sistema renina-angiotensina. Gli effetti dell'angiotensina II includono la vasocostrizione, la stimolazione della sintesi e del rilascio di aldosterone, la stimolazione cardiaca e il riassorbimento di sodio nel rene.

Il blocco del recettore AT₁ inibisce il feedback negativo dell'angiotensina II sulla secrezione di renina, ma il risultante aumento di attività della renina plasmatica e della concentrazione ematica di angiotensina II non supera l'effetto antipertensivo dell'azilsartan.

Farmacodinamica

Cfr. «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Ipertensione essenziale

Edarbi, somministrato una volta al giorno in monoterapia o in combinazione con altri antipertensivi, determina una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica (PAS e PAD) nei pazienti con ipertensione essenziale da lieve a grave.

In sette studi controllati in doppio cieco è stato esaminato un totale di 5'941 pazienti (3'672 trattati con Edarbi, 801 con placebo e 1'468 con un comparatore attivo). Complessivamente, il 51% dei pazienti era di sesso maschile e il 26% aveva ≥65 anni (il 5% ≥75 anni); il 67% era di razza bianca e il 19% di razza nera.

In due studi, dosi di Edarbi da 20, 40 e 80 mg hanno determinato una riduzione significativamente più marcata rispetto al placebo della PAS/PAD media nelle 24 h, misurata mediante monitoraggio dinamico della pressione arteriosa (ABPM) e della PAS/PAD clinica, determinata in posizione seduta al termine dell'intervallo di dosaggio, alla Settimana 6 in pazienti con ipertensione essenziale da lieve a moderata (la PAS/PAD media nelle 24 h all'inizio dello studio era circa 145/88 mmHg, la PAS/PAD clinica circa 157/92 mmHg). Inoltre, Edarbi 80 mg ha determinato una riduzione della PAS significativamente più marcata rispetto alle dosi massime omologate di olmesartan medoxomil e valsartan (cfr. tabella seguente).

OLM-M = olmesartan medoxomil

* Differenza significativa vs placebo al livello di significatività di 0,05 nell'ambito dell'analisi stepwise

^† Differenza significativa vs comparatore/i al livello di significatività di 0,05 nell'ambito dell'analisi stepwise

^# Dose massima raggiunta nello Studio 2. Le dosi erano a titolazione forzata alla Settimana 2, da 20 a 40 mg e da 40 a 80 mg per Edarbi, da 20 a 40 mg per olmesartan medoxomil e da 160 a 320 mg per valsartan.

In questi due studi, il confronto degli effetti indesiderati più comuni tra Edarbi e i comparatori attivi (usando un valore soglia del 3%) ha fornito i seguenti risultati: cefalea (Edarbi: 4,8%; olmesartan medoxomil: 5,5% e valsartan: 7,6%) e capogiro (Edarbi: 3,0%; olmesartan medoxomil: 3,3% e valsartan: 1,8%); dislipidemia (Edarbi: 3,5%; olmesartan medoxomil: 2,4% e valsartan: 1,1%).

La riduzione della PAS/PAD clinica nell'arco di 24 settimane di trattamento è stata significativamente più marcata con Edarbi rispetto a ramipril (valori p <0,001 per entrambi), con una variazione rispetto al basale pari a

-20,6/-10,2 mmHg per Edarbi 40 mg, -21,2/-10,5 mmHg per Edarbi 80 mg e -12,2/-4,9 mmHg per ramipril 10 mg. Gli effetti indesiderati più comuni (usando un valore soglia del 3%) sono stati nasofaringite (Edarbi: 5,5%; ramipril: 5,8%), cefalea (Edarbi: 3,7%; ramipril: 4,8%) e tosse (Edarbi: 1,2%; ramipril: 8,2%).

In tutti gli studi, la maggior parte dell'effetto antipertensivo di Edarbi si è manifestato entro le prime 2 settimane di trattamento. L'effetto completo è stato osservato dopo 4 settimane di trattamento ed è stato mantenuto fino alla fine di ogni studio. L'effetto ipotensivo di Edarbi sulla pressione arteriosa sistolica e diastolica è stato mantenuto oltre l'intervallo di dosaggio di 24 ore. Il rapporto valle/picco corretto per il placebo per PAS e PAD è stato circa dell'80% o superiore.

Non è stata osservata ipertensione di rimbalzo dopo l'interruzione improvvisa di una terapia di 6 mesi con Edarbi.

Complessivamente non sono state osservate differenze in termini di sicurezza ed efficacia tra i pazienti anziani e quelli più giovani, benché non si possa escludere una maggiore sensibilità all'effetto ipotensivo in alcuni soggetti anziani (cfr. «Posologia/impiego»). Come per altri AIIRA e ACE-inibitori, l'effetto antipertensivo è risultato meno marcato nei pazienti di razza nera (popolazione in genere con bassi livelli di renina).

La somministrazione concomitante di Edarbi 40 e 80 mg con un calcio-antagonista (amlodipina) o con un diuretico tiazidico (clortalidone) ha determinato un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa rispetto alla sola somministrazione dell'altro antipertensivo. In uno studio controllato, Edarbi 40 e 80 mg in combinazione con amlodipina 5 mg hanno determinato una riduzione della pressione arteriosa clinica rispettivamente di 27,0/12,0 e 25,5/12,7 mmHg, contro i 15,9/7,1 mmHg ottenuti con la sola amlodipina. In un altro studio, Edarbi 40 e 80 mg in combinazione con clortalidone 25 mg ha determinato una riduzione della PAS/PAD clinica rispettivamente di 36,2/16,2 e 34,4/16,0 mmHg, contro i 21,8/8,9 mmHg ottenuti con il solo clortalidone. Inoltre, nei pazienti in cui la pressione arteriosa non risultava adeguatamente controllata con Edarbi, la somministrazione aggiuntiva di clortalidone o idroclorotiazide ha consentito di ottenere un'ulteriore riduzione della PAS e della PAD. Gli effetti indesiderati dose-dipendenti come capogiro, ipotensione e aumento della concentrazione sierica di creatinina sono stati più comuni con l'uso della combinazione con un diuretico che con Edarbi da solo, mentre l'ipokaliemia è stata meno comune rispetto alla somministrazione di un diuretico da solo (cfr. «Effetti indesiderati»).

Non si conoscono ad oggi effetti favorevoli di Edarbi su mortalità, morbilità cardiovascolare e danno degli organi bersaglio.

Effetto sulla ripolarizzazione cardiaca

Il potenziale di prolungamento dell'intervallo QT/QTc di Edarbi è stato esaminato in modo approfondito nel quadro di uno studio del QT/QTc condotto in volontari sani. Non sono emerse evidenze di un prolungamento dell'intervallo QT/QTc con una dose da 320 mg di Edarbi.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione orale, azilsartan medoxomil è rapidamente idrolizzato nella frazione attiva azilsartan nel tratto gastrointestinale e/o durante l'assorbimento. In base agli studi in vitro, la carbossimetilenebutenolidasi è coinvolta nell'idrolisi nell'intestino e nel fegato. Sono inoltre coinvolte nell'idrolisi di azilsartan medoxomil ad azilsartan le esterasi plasmatiche.

Assorbimento

La biodisponibilità orale assoluta di azilsartan medoxomil stimata sulla base della concentrazione plasmatica di azilsartan è di circa il 60%. Dopo somministrazione orale di azilsartan medoxomil, le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) di azilsartan sono raggiunte entro 1,5-3 ore. L'assunzione di cibo non ha alcun effetto sulla biodisponibilità di azilsartan (cfr. «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Il volume di distribuzione di azilsartan è di circa 16 litri. L'azilsartan è ampiamente legato (>99%) alle proteine plasmatiche, prevalentemente all'albumina sierica. Il legame alle proteine è costante a concentrazioni plasmatiche di azilsartan significativamente superiori alla concentrazione ottenuta con la dose raccomandata.

Metabolismo

L'azilsartan è metabolizzato in due metaboliti primari. Il principale metabolita nel plasma, detto M-II, si forma per O-dealchilazione, mentre il metabolita minore, M-I, si forma per decarbossilazione. La formazione del metabolita M-II è correlato principalmente all'attività del CYP2C9. L'esposizione sistemica ai due metaboliti nell'uomo è stata rispettivamente pari a circa il 50% (M-II) e inferiore all'1% (M-I) dell'esposizione ad azilsartan. M-I ed M-II non contribuiscono all'attività farmacologica di Edarbi. L'effetto del genotipo di CYP2C9 sulla farmacocinetica di azilsartan non è stato esaminato. Il principale enzima responsabile del metabolismo di azilsartan è il CYP2C9.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di una dose orale di azilsartan medoxomil marcato con ¹⁴C, circa il 55% della radioattività è stato riscontrato nelle feci e circa il 42% nelle urine; il 15% della dose escreta nelle urine era sotto forma di azilsartan. L'emivita di eliminazione di azilsartan è di circa 11 ore e la clearance renale è di circa 2,3 ml/min. Le concentrazioni di stato stazionario di azilsartan sono raggiunte entro 5 giorni e la somministrazione ripetuta una volta al giorno non determina alcun accumulo nel plasma.

Linearità/non linearità

È stata osservata un'esposizione ad azilsartan proporzionale alla dose dopo la somministrazione singola o multipla di dosi da 20 mg a 320 mg di azilsartan medoxomil.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

L'uso di Edarbi per un periodo fino a 5 giorni in pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve (classe Child-Pugh A) o moderata (classe Child-Pugh B) ha determinato un lieve aumento dell'esposizione ad azilsartan (aumento dell'AUC da 1,3 a 1,6 volte) (cfr. «Posologia/impiego»). Non sono stati effettuati studi in pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disfunzioni renali

In pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve, moderato e grave è stato osservato un aumento del ±30%, ±25% e ±95% dell'AUC di azilsartan. Nessun aumento (±5%) è stato osservato in pazienti con malattia renale allo stadio terminale in emodialisi. Tuttavia, non sono disponibili esperienze cliniche in pazienti con grave disturbo della funzionalità renale o malattia renale allo stadio terminale (cfr. «Posologia/impiego»). Azilsartan non può essere rimosso dalla circolazione sanguigna con l'emodialisi.

Pazienti anziani

La farmacocinetica di azilsartan non differisce in modo significativo tra i pazienti più giovani (fascia di età: 18-45 anni) e anziani (fascia di età: 65-85 anni).

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di azilsartan non è stata esaminata nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Sesso

La farmacocinetica di azilsartan non è risultata significativamente diversa tra uomini e donne. Non è necessario alcun adeguamento della dose basato sul sesso.

Razza

La farmacocinetica di azilsartan non ha evidenziato differenze significative fra la popolazione di razza nera e quella di razza bianca. Non è necessario alcun adeguamento della dose basato sulla razza.

Dati preclinici

Genotossicità

Studi di mutagenesi e clastogenesi in vitro e in vivo di azilsartan medoxomil, azilsartan ed M-II, il principale metabolita nell'uomo, indicano che questi composti non comportano alcun rischio genotossico per l'uomo.

Cancerogenicità

Il potenziale cancerogeno di azilsartan medoxomil e di M-II è stato esaminato in uno studio di 6 mesi in topi rasH2 transgenici e in un altro studio di 2 anni nei ratti. Nessuno dei due composti si è dimostrato cancerogeno in una di queste specie. Inoltre, azilsartan, la frazione attiva che si forma dopo la trasformazione di azilsartan medoxomil, si è dimostrato non cancerogeno in uno studio di 2 anni in topi e ratti.

Tossicità per la riproduzione

Azilsartan medoxomil non ha avuto alcun effetto sulla fertilità maschile e femminile in studi convenzionali di fertilità nei ratti.

Azilsartan medoxomil, azilsartan ed M-II non sono risultati teratogeni nei ratti o nei conigli. In studi sullo sviluppo peri- e postnatale nei ratti, effetti indesiderati sulla vitalità della prole sono stati osservati dopo la somministrazione di azilsartan medoxomil a ratti gravidi e in allattamento (a una dose pari a 1,2 volte la dose massima raccomandata nell'uomo su base mg/m²).

Azilsartan ed M-II attraversano la placenta, sono stati recuperati nei feti di ratti gravidi e sono stati escreti anche nel latte dei ratti in allattamento.

Studi di tossicità in animali giovani

Gli effetti di azilsartan medoxomil, da solo o in combinazione con M-II, in ratti giovani sono stati esaminati in una serie di studi pilota e definitivi sulla tossicità orale negli animali giovani della durata da 7 giorni a 3 mesi, con inizio del trattamento a diverse età: dal Giorno postnatale 0 [neonati] al Giorno postnatale 21.

I risultati degli studi indicano che i ratti giovani sono maggiormente predisposti alle alterazioni della morfologia e della funzionalità renale indotte dall'angiotensina nelle prime due settimane dopo la nascita, che corrispondono alla fase della nefrogenesi.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori ai 25°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

62158 (Swissmedic)

Confezioni

Edarbi 20 mg compresse: 14 (attualmente non commercializzate), 28 e 98 compresse [B]

Edarbi 40 mg compresse: 14 (attualmente non commercializzate), 28 e 98 compresse [B]

Edarbi 80 mg compresse: 14 (attualmente non commercializzate), 28 e 98 compresse [B]

Titolare dell’omologazione

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Stato dell'informazione

Maggio 2025