Herceptin^® sottocutaneo

Roche Pharma (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Trastuzumabum (prodotto mediante ingegneria genetica utilizzando cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Sostanze ausiliarie

Hyaluronidasum humanum (rHuPH20) (prodotto mediante ingegneria genetica utilizzando cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]), L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, α,α-trehalosum dihydricum, L-methioninum, polysorbatum 20 (prodotto da mais geneticamente modificato), aqua ad iniectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 flaconcino di Herceptin sottocutaneo contiene:

600 mg/5 ml come soluzione per iniezione sottocutanea.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma mammario

Prima dell'inizio del trattamento con Herceptin, la sovraespressione di HER2 deve essere dimostrata nei tessuti tumorali del paziente mediante immunoistochimica (punteggio 3+) o tecniche di biologia molecolare [amplificazione del gene HER2 dimostrata mediante ibridazione in situ a fluorescenza (FISH) o ibridazione in situ cromogenica (CISH)].

Carcinoma mammario in fase iniziale

Herceptin sottocutaneo è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale

·dopo un intervento chirurgico, una chemioterapia (adiuvante o neoadiuvante) e (se applicabile) una radioterapia;

·dopo una chemioterapia adiuvante con doxorubicina e ciclofosfamide, in combinazione con paclitaxel o docetaxel;

·in combinazione con una chemioterapia adiuvante con docetaxel e carboplatino;

·in combinazione con una chemioterapia neoadiuvante, seguita da un trattamento adiuvante con Herceptin, nel carcinoma mammario localmente avanzato (anche infiammatorio) o nei tumori con un diametro ≥1 cm all'esame ecografico o ≥2 cm alla palpazione.

Posologia/Impiego

Prima dell'inizio della terapia è obbligatorio eseguire un test HER2 convalidato (cfr. «Proprietà/effetti»).

La terapia con Herceptin deve essere iniziata esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti oncologici e deve essere somministrato esclusivamente da un operatore sanitario.

Per evitare errori terapeutici è importante controllare le etichette dei flaconcini per assicurarsi che il medicamento che si sta per preparare e somministrare sia Herceptin (trastuzumab) e non un altro medicamento contenente trastuzumab come coniugato anticorpo-farmaco (ad es. trastuzumab emtansine o trastuzumab deruxtecan).

Non bisogna assolutamente dimenticare di controllare l'etichetta del prodotto per avere la certezza di somministrare al paziente la formulazione corretta (Herceptin e.v. o Herceptin sottocutaneo) conformemente alla prescrizione medica.

Herceptin sottocutaneo alla dose fissa di 600 mg nel trattamento del carcinoma mammario in fase iniziale porta a un'esposizione sistemica più elevata di trastuzumab rispetto a quella osservata con la formulazione endovenosa di Herceptin alle dosi raccomandate.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti prodotti con metodi biotecnologici, si raccomanda di documentare a ogni trattamento il nome commerciale e il numero di lotto.

Carcinoma mammario in fase iniziale

Inizio della terapia

Herceptin sottocutaneo non deve essere somministrato per via endovenosa, bensì per via sottocutanea. Non è necessaria una dose iniziale.

Posologia abituale

La dose fissa raccomandata di Herceptin sottocutaneo è di 600 mg ogni tre settimane indipendentemente dal peso corporeo del paziente.

Nella scelta del sito di iniezione si dovrebbero alternare la coscia sinistra e la destra. Un nuovo sito di iniezione si deve trovare ad almeno 2,5 cm di distanza dal sito di iniezione precedente su una zona sana della cute e non deve avvenire in alcun caso su una superficie in cui la cute è arrossata, sensibile alla pressione o indurita, o dove sia presente un ematoma. Nel corso della terapia con Herceptin sottocutaneo, altri medicamenti somministrati per via sottocutanea dovrebbero di preferenza essere iniettati in altri siti.

Per la somministrazione di Herceptin sottocutaneo, la dose dovrebbe venire iniettata nell'arco di 2-5 minuti ogni tre settimane.

Nello studio cardine, Herceptin sottocutaneo è stato utilizzato nel setting neoadiuvante/adiuvante su pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale. Il regime chemioterapico preoperativo consisteva in docetaxel (75 mg/m²), seguito da FECgefolgt von FEC (5-FU, epirubicina e ciclofosfamide) alle dosi standard (cfr. «Efficacia clinica»).

Durata della terapia

I pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale devono essere trattati per 1 anno o fino a recidiva della malattia o insorgenza di una tossicità non gestibile, a seconda di quale evento si verifica prima. Nel carcinoma mammario in fase iniziale un trattamento di durata superiore a un anno è sconsigliato (cfr. paragrafo «Proprietà/effetti»).

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati

Negli studi clinici non sono state applicate riduzioni della dose di Herceptin. Nei periodi di mielosoppressione reversibile indotta dalla chemioterapia il trattamento con Herceptin può continuare, ma in queste fasi i pazienti devono essere sottoposti ad accurati controlli per rilevare eventuali complicanze della neutropenia. Bisogna tenere conto delle indicazioni specifiche per la riduzione della dose o il prolungamento dell'intervallo tra le dosi della chemioterapia.

Se la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) si riduce di ≥10 punti percentuali rispetto al valore iniziale o scende al di sotto del 50%, si deve interrompere il trattamento ed effettuare una nuova misurazione della LVEF entro 3 settimane. Se la LVEF non migliora o continua a diminuire o si sviluppa un'insufficienza cardiaca congestizia (ICC) sintomatica, bisogna prendere seriamente in considerazione una sospensione del trattamento con Herceptin, a meno che non si ritenga che i benefici per il singolo paziente siano superiori ai rischi. Questi pazienti devono essere indirizzati a un cardiologo per accertamenti e tenuti sotto osservazione.

Passaggio da Herceptin endovenoso a Herceptin sottocutaneo

Il passaggio dalla terapia con Herceptin endovenoso alla terapia con Herceptin sottocutaneo e viceversa è stato esaminato in uno studio clinico randomizzato con l'uso di uno schema di somministrazione della dose ogni tre settimane (q3w) (cfr. «Efficacia clinica»).

Pazienti anziani

Sulla base dei dati si ritiene che la disponibilità di Herceptin non dipenda dall'età (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Negli studi clinici i pazienti ≥65 anni non hanno ricevuto dosi ridotte di Herceptin.

Bambini e adolescenti

L'uso e la sicurezza di Herceptin nei bambini e negli adolescenti di età <18 anni finora non sono stati esaminati.

Somministrazione ritardata della dose

Se viene saltata una dose di Herceptin sottocutaneo, si raccomanda di somministrare il più presto possibile la dose di 600 mg successiva (cioè la dose saltata). L'intervallo tra dosi consecutive di Herceptin sottocutaneo non deve essere di meno di tre settimane.

Controindicazioni

Herceptin è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a trastuzumab, alle proteine di criceto (cellule CHO) o una delle sostanze ausiliarie del medicamento.

Nell'ambito di un trattamento adiuvante Herceptin non deve essere somministrato in concomitanza con antracicline. Nel trattamento neoadiuvante, la somministrazione di Herceptin in concomitanza con antracicline richiede prudenza, e deve essere effettuata solo nei pazienti che non hanno ricevuto in precedenza una chemioterapia.

Herceptin è controindicato nei pazienti che presentano una dispnea a riposo dovuta alla malattia maligna in fase avanzata o a comorbidità.

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni correlate alla somministrazione

È noto che utilizzando la formulazione sottocutanea di Herceptin si sviluppano reazioni correlate alla somministrazione. Per limitare il rischio di apparizione di queste reazioni correlate alla somministrazione si può utilizzare una premedicazione.

Sono state riportate più spesso reazioni non gravi correlate alla somministrazione nel caso di utilizzo della formulazione sottocutanea. Nella fase di trattamento sono state osservate reazioni correlate alla somministrazione nel 47.8% dei casi con la formulazione sottocutanea e nel 37.2% dei casi con la formulazione endovenosa. Anche se nello studio clinico in cui veniva impiegata la formulazione sottocutanea di Herceptin non sono state riportate reazioni correlate alla somministrazione gravi, inclusi dispnea, ipotonia, respiro sibilante, broncospasmo, tachicardia, saturazione dell'ossigeno ridotta e respiro affannoso, è richiesta prudenza poiché si sono verificate reazioni di questo tipo con l'impiego della formulazione endovenosa. Queste reazioni indesiderate possono subentrare contemporaneamente alla somministrazione del prodotto, oppure insorgere tardivamente. I pazienti devono pertanto essere tenuti sotto osservazione per quanto riguarda queste reazioni correlate alla somministrazione per 30 minuti dopo la prima iniezione e per 15 minuti dopo le iniezioni successive. Possono essere trattati con un analgesico/antipiretico come la petidina o il paracetamolo o con un antistaminico come la difenidramina. Le reazioni gravi correlate alla somministrazione di Herceptin endovenoso hanno potuto essere trattate con misure di supporto come la somministrazione di ossigeno, beta-agonisti e corticosteroidi.

I pazienti devono essere informati della possibilità che insorgano reazioni tardive associate alla somministrazione del medicamento e devono essere istruiti a consultare il proprio medico nel caso in cui compaiano sintomi.

In casi rari queste reazioni sono associate a un decorso clinico che può avere un esito fatale. I pazienti che presentano una dispnea a riposo dovuta alla malattia maligna in fase avanzata o a comorbidità potrebbero essere esposti a un maggior rischio di reazioni letali durante l'iniezione. Pertanto, questi pazienti non devono essere trattati con Herceptin (cfr. «Controindicazioni»).

Dal punto di vista clinico, le reazioni correlate alla somministrazione sono difficilmente distinguibili dalle reazioni di ipersensibilità.

Cardiotossicità

Indicazioni generali

Nei pazienti in trattamento con Herceptin sussiste un rischio elevato di sviluppare insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA II-IV o disfunzioni cardiache asintomatiche. L'insufficienza cardiaca può essere da moderata a grave e avere un esito fatale (cfr. «Effetti indesiderati»). Il trattamento deve essere somministrato con prudenza nei pazienti con rischio cardiaco elevato (p. es. ipertensione, cardiopatia coronarica comprovata, insufficienza cardiaca congestizia, disfunzione diastolica, età avanzata).

Nell'ambito di un trattamento adiuvante Herceptin non deve essere somministrato in concomitanza con antracicline. Nel trattamento neoadiuvante, la somministrazione di Herceptin in concomitanza con antracicline richiede prudenza, e deve essere effettuata solo nei pazienti che non hanno ricevuto in precedenza una chemioterapia (cfr. «Controindicazioni»). La dose cumulativa massima della terapia a basso dosaggio con antracicline non deve superare i 180 mg/m² (doxorubicina) o i 360 mg/m² (epirubicina). Se i pazienti hanno ricevuto una terapia neoadiuvante con antracicline a basso dosaggio in combinazione con Herceptin, dopo l'intervento non deve essere somministrata un'altra chemioterapia citotossica. L'esperienza clinica con la terapia neoadiuvante/adiuvante nei pazienti sopra i 65 anni di età è limitata.

Indipendentemente dal regime utilizzato, la maggior parte degli effetti collaterali cardiaci sintomatici è insorta entro i primi 18 mesi. L'incidenza cumulativa non è aumentata dopo i 3 anni. La maggioranza dei casi di disfunzione ventricolare sinistra è migliorata dopo l'interruzione della terapia con Herceptin e/o l'avvio di una terapia farmacologica cardiaca.

Le simulazioni basate su modelli farmacocinetici di popolazione indicano che trastuzumab può essere rilevato nel circolo sanguigno fino a 7 mesi dopo l'interruzione di un trattamento con Herceptin somministrato per via sottocutanea (cfr. «Farmacocinetica»). Probabilmente anche i pazienti che ricevono antracicline dopo l'interruzione di Herceptin sono esposti a un maggior rischio di cardiotossicità.

Laddove possibile, la somministrazione di antracicline va evitata per 7 mesi dopo l'interruzione di Herceptin.

Prima del trattamento con Herceptin, in particolare se il paziente ha ricevuto una precedente terapia con antracicline, bisogna effettuare una valutazione della funzionalità cardiaca che includa anamnesi ed esame obiettivo nonché ECG, ecocardiogramma e/o scansione MUGA. Per il riconoscimento precoce dei pazienti che sviluppano una disfunzione cardiaca è necessario effettuare un monitoraggio – con una valutazione della funzionalità cardiaca simile a quella condotta all'inizio del trattamento – ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi dopo la fine del trattamento, fino a 24 mesi dopo l'ultima somministrazione di Herceptin. Nei pazienti che hanno ricevuto una chemioterapia contenente antracicline si raccomanda un ulteriore monitoraggio, che va effettuato con cadenza annuale per 5 anni dopo l'ultima somministrazione di Herceptin o per un periodo più lungo, se si osserva una riduzione costante della LVEF.

Se la LVEF si riduce di almeno 10 punti percentuali rispetto al valore iniziale o scende al di sotto del 50%, si deve sospendere temporaneamente la somministrazione di Herceptin ed effettuare una nuova misurazione della LVEF entro 3 settimane. Nel caso in cui la LVEF nel frattempo non sia migliorata o sia ulteriormente diminuita, o si sia sviluppata un'insufficienza cardiaca clinicamente significativa, bisogna prendere urgentemente in considerazione un'interruzione di Herceptin, a meno che i benefici non siano considerati superiori ai rischi nel caso specifico. I pazienti che sviluppano una disfunzione cardiaca asintomatica devono essere sottoposti a controlli più frequenti (p. es. ogni 6-8 settimane). Se il paziente mostra una riduzione persistente della funzione ventricolare sinistra ma rimane asintomatico, il medico deve valutare un'interruzione del trattamento, a meno che non ritenga che i benefici per il singolo paziente siano superiori ai rischi. Questi pazienti devono essere indirizzati a un cardiologo per accertamenti e tenuti sotto osservazione.

La sicurezza della continuazione o della ripresa del trattamento con Herceptin nei pazienti in cui è insorta una disfunzione cardiaca non è stata valutata prospetticamente. Se durante la terapia con Herceptin insorge un'insufficienza cardiaca sintomatica, questa deve essere trattata con medicamenti standard per l'insufficienza cardiaca. Negli studi cardine, le condizioni della maggior parte dei pazienti che avevano sviluppato un'insufficienza cardiaca o una disfunzione cardiaca asintomatica sono migliorate in seguito al trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitori), bloccanti del recettore dell'angiotensina e beta-bloccanti.

Trattamento adiuvante e neoadiuvante

I pazienti con anamnesi di infarto del miocardio, angina pectoris che richiede un trattamento farmacologico, insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA II-IV) pregressa o in atto, altre cardiomiopatie, aritmie cardiache che richiedono un trattamento farmacologico, valvulopatie clinicamente significative, ipertensione non adeguatamente controllata (esclusi i casi di ipertensione controllata con medicamenti standard) e versamento pericardico con alterazioni emodinamiche sono stati esclusi dagli studi con Herceptin nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario.

Nei pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale è stato osservato un aumento dell'incidenza di eventi cardiaci sintomatici e asintomatici quando Herceptin e.v. è stato somministrato dopo una chemioterapia contenente antracicline rispetto alla somministrazione dopo un trattamento non contenente antracicline, p. es. a base di docetaxel o carboplatino. L'incidenza è stata più elevata quando Herceptin e.v. è stato somministrato in concomitanza con i taxani invece che sequenzialmente dopo i taxani. Indipendentemente dal regime terapeutico utilizzato, la maggior parte degli effetti collaterali cardiaci sintomatici è insorta entro i primi 18 mesi.

I fattori di rischio per l'insorgenza di effetti collaterali cardiaci sono stati: età avanzata (>50 anni), bassa LVEF iniziale e calo della LVEF (<55%), bassa LVEF prima o dopo l'inizio del trattamento con paclitaxel, un trattamento con Herceptin e assunzione pregressa o concomitante di medicamenti antipertensivi. Nei pazienti che hanno ricevuto Herceptin dopo la fine della chemioterapia adiuvante, il rischio di disfunzioni cardiache era associato a una dose cumulativa più elevata delle antracicline somministrate prima del trattamento con Herceptin e a un Body Mass Index più elevato (BMI >25 kg/m²).

Nello studio principale BO22227 Herceptin è stato somministrato contemporaneamente a una chemioterapia neoadiuvante che consisteva in quattro cicli di epirubicina (dose cumulativa 300 mg/m²). Dopo un tempo di follow-up mediano di 40 mesi, l'incidenza dell'insufficienza cardiaca congestizia nel braccio con Herceptin e.v. era dello 0,0%, mentre nel braccio con Herceptin sottocutaneo era dello 0,7%. Nei pazienti con peso corporeo più basso (<59 kg, quartile di peso corporeo più basso), la dose fissa che era stata utilizzata nel braccio con Herceptin sottocutaneo non è stata associata a un rischio maggiore di eventi cardiaci né a una riduzione significativa della LVEF.

Reazioni polmonari

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riferiti durante il trattamento con Herceptin gravi effetti indesiderati polmonari (cfr. «Effetti indesiderati»). Alcuni di questi casi hanno avuto un esito fatale e sono insorti nell'ambito di una reazione correlata all'infusione o come reazioni tardive. Inoltre sono stati segnalati pneumopatia interstiziale inclusa infiltrazione polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto, infiammazione polmonare, polmonite, effusioni pleuriche, disturbi respiratori, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria.

Tra i fattori di rischio per una pneumopatia interstiziale vi sono altre terapie antineoplastiche somministrate in concomitanza o in precedenza per le quali è nota l'associazione con pneumopatia interstiziale, per esempio taxani, gemcitabina, vinorelbina e radioterapia. Nei pazienti che presentano una dispnea a riposo dovuta a complicanze della malattia maligna in fase avanzata e a comorbidità può sussistere un rischio più elevato di eventi polmonari. Pertanto, questi pazienti non devono essere trattati con Herceptin.

Infezioni

Il tasso di infezioni gravi (NCI-CTCAE grado ≥3) nel braccio con Herceptin e.v. è stato di 5,0% contro il 7,1% del braccio con Herceptin sottocutaneo. Il tasso di infezioni gravi (la maggior parte delle quali sono state identificate in ragione del ricovero in ospedale o del prolungamento di un ricovero ospedaliero in corso) è stato del 4,4% nel braccio con Herceptin e.v. e dell'8,1% nel braccio con Herceptin sottocutaneo. La differenza tra le due formulazioni si è messa in evidenza principalmente durante la fase di trattamento adiuvante (monoterapia) e ha potuto essere ricondotta essenzialmente a ferite postoperatorie infette, ma anche a molti altri tipi di infezione, come infezione delle vie respiratorie, pielonefrite acuta e sepsi. La guarigione è avvenuta nel giro di 13 giorni in media nel braccio con Herceptin e.v., mentre ha richiesto una media di 17 giorni nel braccio con Herceptin sottocutaneo. In accordo con gli standard di cura, doveva intercorrere un intervallo minimo di due settimane tra l'esecuzione dell'intervento chirurgico e l'inizio della terapia adiuvante.

Interazioni

Non sono stati condotti studi formali di interazione con Herceptin negli esseri umani. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti tra Herceptin e i medicamenti associati utilizzati negli studi clinici.

Interazioni farmacocinetiche

Dati in vivo

Negli studi in cui Herceptin è stato somministrato a dosi terapeutiche in combinazione con docetaxel, carboplatino o anastrozolo, né la farmacocinetica di questi medicamenti né quella di trastuzumab sono state alterate.

Le concentrazioni di paclitaxel e doxorubicina [e dei loro principali metaboliti 6-α-idrossil-paclitaxel (POH) e doxorubicinolo (DOL)] sono rimaste inalterate in presenza di trastuzumab. Tuttavia, trastuzumab può incrementare l'esposizione totale a uno dei metaboliti della doxorubicina [7-deossi-13-diidro-doxorubicinone (D7D)]. L'attività biologica di D7D e gli effetti clinici dell'aumento di questo metabolita non sono noti. In presenza di paclitaxel e doxorubicina non sono state osservate alterazioni delle concentrazioni di trastuzumab.

I risultati di un sottostudio di interazione tra medicamenti per la valutazione della farmacocinetica di capecitabina e cisplatino in caso di impiego con e senza trastuzumab indicano che l'esposizione ai metaboliti attivi (p. es. 5-FU) della capecitabina non è influenzata dalla concomitante somministrazione di cisplatino o cisplatino più trastuzumab. Per quanto riguarda la capecitabina stessa, però, le concentrazioni sono più elevate e l'emivita più lunga in caso di combinazione con trastuzumab. I dati indicano anche che la farmacocinetica di cisplatino non è influenzata dalla concomitante somministrazione di capecitabina o capecitabina più trastuzumab.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Herceptin e per 7 mesi dopo la fine del trattamento (cfr. «Farmacocinetica»).

Gravidanza

Il medicamento ha effetti farmacologici dannosi sulla gravidanza e/o sul feto e/o sul neonato.

Herceptin non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che non ciò non sia inequivocabilmente necessario, ossia che il potenziale beneficio per la madre superi il potenziale rischio per il feto.

Dopo l'introduzione sul mercato del medicamento sono state segnalati in donne in gravidanza trattate con Herceptin casi di compromissione della crescita renale (p. es. ipoplasia renale) e/o della funzionalità renale del feto con oligoidramnios, alcuni dei quali associati a un'ipoplasia polmonare del feto con esito fatale. Le donne che restano incinte devono essere informate della possibilità di danni al feto. Se una donna in gravidanza viene trattata con Herceptin o se una paziente resta incinta durante il trattamento con Herceptin o entro 7 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose di Herceptin è consigliabile un attento monitoraggio da parte di un'equipe multidisciplinare.

Allattamento

In uno studio nel quale scimmie Cynomolgus hanno ricevuto, dal giorno 120 al giorno 150 della gravidanza, dosi di Herceptin corrispondenti a 25 volte la dose di mantenimento settimanale nell’uomo, di 2 mg/kg di Herceptin e.v., è stato dimostrato che trastuzumab passa nel latte in fase post partum. L’esposizione a trastuzumab in utero e la presenza di trastuzumab nel siero di scimmie giovani allattate non sono state correlate con effetti indesiderati sulla loro crescita né sullo sviluppo tra la nascita e l’età di 1 mese.

Non è noto se trastuzumab passi nel latte materno negli esseri umani. Tuttavia, poiché le IgG umane passano dal siero nel latte materno e il potenziale rischio per il lattante non è noto, durante la terapia con Herceptin si deve evitare di allattare.

Fertilità

Non è noto se Herceptin sia in grado di compromettere la capacità riproduttiva.

Studi sulla riproduzione sono stati condotti nelle scimmie cynomolgus con dosi fino a 25 volte la dose di mantenimento settimanale negli esseri umani di 2 mg di Herceptin e.v. per kg di peso corporeo. È stato dimostrato che trastuzumab attraversa la placenta durante il periodo di sviluppo fetale precoce (dal 20° al 50° giorno di gestazione) e tardivo (dal 120° al 150° giorno di gestazione). Tuttavia, negli studi non sono stati rilevati danni ai feti o compromissione della fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Herceptin ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Durante il trattamento con Herceptin si possono manifestare capogiro e sonnolenza (cfr. la sezione «Effetti indesiderati»). Bisogna avvertire i pazienti che presentano sintomi correlati all’applicazione (cfr. la sezione «Avvertenze e misure precauzionali») di non mettersi alla guida di veicoli né di manovrare macchine fino a quando i sintomi non siano completamente regrediti.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più gravi e/o più comuni segnalati durante il trattamento con Herceptin sono cardiotossicità, reazioni all'infusione, ematotossicità (soprattutto neutropenia), infezioni ed eventi indesiderati polmonari.

Effetti indesiderati gravi (la maggior parte dei quali sono stati identificati in ragione del ricovero in ospedale o del prolungamento di un ricovero ospedaliero in corso): 14,1% con Herceptin e.v. contro 21,5% con Herceptin sottocutaneo. La differenza tra le percentuali di effetti indesiderati gravi tra i due tipi di formulazione ha potuto essere ricondotta principalmente a infezioni con o senza neutropenia (4,4% contro 8,1%) e patologie cardiache (0,7% contro 1,7%). Effetti indesiderati di tipo cardiologico di grado ≥3 sono stati osservati più frequentemente con l'utilizzo di Herceptin sottocutaneo (1,7%) che con l'uso della formulazione endovenosa (0,7%).

La cardiotossicità (insufficienza cardiaca) di classe NYHA II-IV è un effetto indesiderato comune durante il trattamento con Herceptin e può avere in alcuni casi un esito fatale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nel trattamento del carcinoma mammario in fase iniziale in un contesto neoadiuvante/adiuvante (BO22227), reazioni correlate alla somministrazione sono subentrate nel 37,2% dei casi nel braccio di trattamento con Herceptin e.v. e nel 47,8% dei casi nel braccio trattato con Herceptin sottocutaneo. Reazioni correlate alla somministrazione gravi (grado 3) nella fase di trattamento si sono verificate nel 2,0% dei pazienti nel braccio di trattamento con Herceptin e.v. e nell'1,7% dei pazienti nel braccio di trattamento con Herceptin sottocutaneo. Non sono state registrate reazioni correlate alla somministrazione di grado 4 o 5. Le reazioni comprendono tra gli altri sintomi: brividi, febbre, nausea, orticaria, esantema, dispnea, broncospasmo, tachicardia e ipotensione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Leucopenia, neutropenia febbrile, anemia e trombocitopenia sono molto comuni. Uno degli eventi indesiderati comuni è la neutropenia. La frequenza di insorgenza di ipoprotrombinemia non è nota.

Effetti indesiderati polmonari di grave entità insorgono molto raramente durante il trattamento con Herceptin, ma sono stati associati occasionalmente con esiti fatali. Alcuni di essi sono: infiltrazione polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto, infiammazione polmonare, polmonite, versamento pleurico, dispnea, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Eventi di ipertensione arteriosa si sono verificati con più frequenza con Herceptin sottocutaneo: 4,7% con Herceptin e.v. rispetto a 9,8% con Herceptin sottocutaneo.

Elenco degli effetti indesiderati

Le categorie di frequenza utilizzate nell'elenco sono conformi alla terminologia MedDRA: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), frequenza non nota (non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili).

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati del medicamento e gli eventi indesiderati riferiti negli studi clinici di omologazione e dopo l'introduzione sul mercato in associazione con l'uso di Herceptin per via endovenosa, da solo o in combinazione con una chemioterapia.

Le frequenze riportate indicano la massima frequenza percentuale dell'effetto indesiderato osservata negli studi clinici di omologazione.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezione (24%), rinofaringite (17%).

Comune: cistite, influenza, faringite, infezione cutanea, sinusite, rinite, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie urinarie, sepsi neutropenica.

Frequenza non nota: meningite, bronchite.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Frequenza non nota: progressione di tumore maligno, progressione tumorale.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (47%), anemia (28%), neutropenia febbrile (23%), trombocitopenia (16%), leucopenia (15%).

Frequenza non nota: ipoprotrombinemia, leucemia, trombocitopenia immune.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità.

Raro: reazione anafilattica, shock anafilattico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: anoressia (46%), perdita di peso (23%), riduzione dell'appetito (20%), aumento di peso (15%).

Frequenza non nota: iperpotassiemia, sindrome da lisi tumorale.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (11%).

Comune: depressione, ansia.

Frequenza non nota: letargia, degenerazione cerebellare paraneoplastica.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: parestesia (50%), cefalea (25%), vertigini (21%), disgeusia (19%), ipoestesia (11%), ^$tremore.

Comune: alterazione del gusto, aumento del tono muscolare (ipertonia muscolare), neuropatia periferica, capogiro, sonnolenza.

Frequenza non nota: letargia, coma, disturbi cerebrovascolari.

Patologie dell'occhio

Molto comune: congiuntivite (38%), aumento della lacrimazione (21%).

Comune: secchezza oculare.

Frequenza non nota: papilledema, emorragie retiniche, madarosi.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: sordità.

Patologie cardiache*

Molto comune: riduzione della frazione di eiezione (11%), ^$flutter cardiaco, ^$battito cardiaco irregolare.

Comune: ^$tachiaritmia sopraventricolare, insufficienza cardiaca (congestizia), cardiomiopatia, ^$palpitazioni.

Non comune: versamento pericardico.

Frequenza non nota: shock cardiogeno, ritmo di galoppo, tachicardia.

Patologie vascolari

Molto comune: vampate di calore (17%), linfedema (11%).

Comune: ^$ipotensione, ^$ipertensione, vasodilatazione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: epistassi (18%), rinorrea (18%), tosse (16%), dolore orofaringeo (15%), dispnea (14%).

Comune: asma, pneumopatia, versamento pleurico, infiammazione polmonare.

Non comune: polmonite, ^$respiro sibilante.

Frequenza non nota: pneumopatia interstiziale inclusa infiltrazione polmonare, fibrosi polmonare, insufficienza respiratoria, arresto respiratorio, edema polmonare acuto, dispnea acuta, broncospasmo, edema laringeo, ortopnea, dispnea da sforzo, singhiozzo, sindrome da distress respiratorio acuto, sindrome dispnoica, riduzione della saturazione dell'ossigeno, ipossia, respiro di Cheyne-Stokes.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (78%), diarrea (50%), vomito (50%), stomatite (40%), costipazione (27%), dolore addominale (20%), dispepsia (14%), ^$gonfiore delle labbra.

Comune: secchezza delle fauci, emorroidi.

Non comune: pancreatite.

Frequenza non nota: gastrite.

Patologie epatobiliari

Comune: danno epatocellulare, epatite, dolorabilità epatica.

Raro: ittero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia (94%), eritrodisestesia palmo-plantare (26%), rash (24%), eritema (23%), disturbi delle unghie (17%), tossicità ungueale (11%), ^$edema del viso.

Comune: acne, dermatite, secchezza della cute, emorragia sottocutanea, iperidrosi, rash maculopapulare, prurito, onicoclasia.

Non comune: orticaria.

Frequenza non nota: angioedema, onicorressi, sindrome di Stevens-Johnson.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: mialgia (35%), artralgia (28%), ^$tensione muscolare.

Comune: artrite, dolore alla schiena, dolore osseo, spasmi muscolari, dolore alla nuca, dolore alle estremità, dolore muscolo-scheletrico.

Patologie renali e urinarie

Comune: disturbi renali.

Frequenza non nota: glomerulonefrite membranosa, glomerulonefropatia, insufficienza renale, disuria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: infiammazione del seno/mastite, dolore mammario.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni associate all'infusione (74%), affaticamento (53%), astenia (51%), sindrome simil-influenzale (23%), mucosite (23%), edema periferico (17%), brividi (15%), dolore (12%), febbre (12%), dolore toracico (11%).

Comune: edema, malessere, dolori al sito di iniezione.

^$ l'incidenza riportata è la somma delle incidenze di vari termini. Le percentuali di incidenza dei singoli effetti indesiderati non sono disponibili.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati osservati rari casi di una grave trombocitopenia immune con emorragia, che può insorgere entro poche ore dopo l'infusione.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Immunogenicità

In uno studio nel contesto neoadiuvante/adiuvante (BO22227), nell'ambito di un follow-up mediano di più di 70 mesi sono stati riscontrati anticorpi contro trastuzumab (insorti o aumentati durante il trattamento) nel 10,1% (30/296) dei pazienti trattati con Herceptin e.v. e nel 15,9% (47/295) dei pazienti trattati con Herceptin sottocutaneo. In 2 dei 30 pazienti trattati con Herceptin e.v. e in 3 dei 47 pazienti trattati con Herceptin sottocutaneo sono stati trovati anticorpi neutralizzanti in campioni prelevati dopo l'inizio dello studio. Il 20,0% (59/295) dei pazienti trattati con la formulazione sottocutanea di Herceptin ha sviluppato anticorpi contro la sostanza ausiliaria, la ialuronidasi umana ricombinante (rHUPH20). La rilevanza clinica di questi anticorpi anti-Herceptin e anti-rHuPH20 non è nota. Questi anticorpi contro trastuzumab tuttavia non sembrano influenzare negativamente la farmacocinetica, l'efficacia [determinata in base alla risposta patologica completa (pCR)] o la sicurezza [determinata in base alla frequenza di insorgenza di reazioni associate all'infusione] di trastuzumab.

* Monitoraggio cardiologico a lungo termine nel carcinoma mammario in fase iniziale

Nello studio BO16348, dopo un trattamento di un anno con Herceptin e un follow-up mediano di 8 anni, la frequenza di insufficienza cardiaca cronica di grave entità (classi NYHA III e IV) è stata dello 0,8% e il tasso di disfunzione ventricolare sinistra lievemente sintomatica o asintomatica del 4,6%.

L'insufficienza cardiaca cronica di grave entità è stata reversibile nel 71,4% dei pazienti affetti (la reversibilità è stata definita come frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥50% in almeno due misurazioni consecutive dopo l'evento). La reversibilità della disfunzione ventricolare sinistra lievemente sintomatica o asintomatica è stata dimostrata nel 79,5% dei pazienti affetti. Circa il 17% degli eventi dovuti a una disfunzione cardiaca è insorto dopo la conclusione del trattamento con Herceptin.

Nell'analisi combinata degli studi NSABP B-31 e NCCTG N9831 dopo un follow-up mediano di 8,1 anni, nel gruppo AC→PH (trattato con doxorubicina più ciclofosfamide e poi con paclitaxel più trastuzumab) la frequenza dei pazienti che hanno sviluppato una disfunzione cardiaca di nuova insorgenza (definita sulla base della LVEF) è rimasta invariata rispetto all'analisi effettuata dopo un follow-up mediano di 2 anni: una riduzione di ≥10 punti percentuali della LVEF con valori inferiori al 50% è stata osservata nel 18,5% dei pazienti AC→PH. La disfunzione ventricolare sinistra è stata reversibile nel 64,5% dei pazienti del gruppo AC→PH che avevano sviluppato un'insufficienza cardiaca congestizia sintomatica e che erano asintomatici all'ultima visita di follow-up, e nel 90,3% dei pazienti che mostravano un recupero parziale o completo della LVEF.

* Disfunzione cardiaca

Nello studio cardine BO22227 Herceptin è stato somministrato in concomitanza di una chemioterapia neoadiuvante che consisteva in 4 cicli di epirubicina (dose cumulativa: 300 mg/m²). Dopo un follow-up della durata mediana di più di 70 mesi, l'incidenza dell'insufficienza cardiaca/insufficienza cardiaca congestizia nel braccio di trattamento con Herceptin e.v. era dello 0,3% e nel braccio di trattamento con Herceptin sottocutaneo dello 0,7%. Nei pazienti con peso corporeo più basso (<59 kg, quartile di peso corporeo più basso), la dose fissa che era stata utilizzata nel braccio con Herceptin sottocutaneo non è stata associata a un rischio maggiore di eventi cardiaci né a una riduzione significativa della LVEF.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Dosi singole di Herceptin sottocutaneo fino a 960 mg sono state somministrate senza che siano stati riportati effetti indesiderati.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01FD01

Meccanismo d'azione

Trastuzumab è un anticorpo monoclonale IgG₁ kappa, ricombinante, umanizzato, prodotto nelle cellule CHO (Chinese Hamster Ovary), con regioni ipervariabili murine nella regione variabile. L'anticorpo si lega specificamente al dominio extracellulare del recettore 2 del fattore di crescita dell'epidermide umano (HER2).

Il protooncogene HER2 (o c-erbB2) codifica una proteina transmembrana a catena singola di 185 kDa strutturalmente correlata al recettore del fattore di crescita dell'epidermide. Una sovraespressione di HER2 si osserva nel 15-20% dei carcinomi mammari primari. Attraverso l'amplificazione del gene HER2 l'espressione della proteina HER2 sulla superficie delle cellule tumorali aumenta, con conseguente forte attivazione della proteina HER2.

Farmacodinamica

Come emerge dagli studi, i pazienti affetti da carcinoma mammario con sovraespressione di HER2 hanno una sopravvivenza libera da malattia più breve rispetto ai pazienti senza sovraespressione di HER2.

Sia in vitro che negli animali è stato dimostrato che trastuzumab inibisce la proliferazione delle cellule tumorali umane che sovraesprimono HER2. Trastuzumab è un mediatore della citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC). Dati in vitro indicano che trastuzumab media l'ADCC prevalentemente nelle cellule tumorali che sovraesprimono HER2.

Determinazione della sovraespressione di HER2 o dell'amplificazione del gene HER2 nel carcinoma mammario

Herceptin deve essere utilizzato solo per il trattamento di pazienti affetti da tumori con sovraespressione di HER2 o amplificazione del gene HER2. La sovraespressione di HER2 deve essere studiata mediante esame immunoistochimico (IHC) di sezioni tumorali fissate (cfr. «Posologia/impiego»). L'amplificazione del gene HER2 deve essere dimostrata mediante ibridazione in situ a fluorescenza (FISH) o ibridazione in situ cromogenica (CISH) su sezioni tumorali fissate. I pazienti sono idonei alla terapia con Herceptin se presentano una forte sovraespressione di HER2 (punteggio 3+ all'IHC) o in caso di FISH o CISH positiva.

Per ottenere risultati precisi e riproducibili, l'analisi deve essere effettuata in laboratori specializzati in grado di garantire metodi di analisi convalidati.

Per la classificazione della marcatura IHC si raccomanda il seguente sistema di valutazione:

In genere il risultato della FISH è considerato positivo quando il rapporto tra il numero di copie per cellula del gene HER2 e il numero di copie del cromosoma 17 è pari o superiore a 2, oppure – se il cromosoma 17 non può essere utilizzato come controllo – se sono presenti più di 4 copie per cellula del gene HER2.

Di solito il risultato della CISH è considerato positivo quando in più del 50% delle cellule tumorali sono presenti più di 5 copie per nucleo del gene HER2.

Informazioni esaustive sulle prestazioni e l'interpretazione di questi test sono disponibili nel materiale informativo dei test FISH e CISH convalidati.

Efficacia clinica

Carcinoma mammario in fase iniziale

Formulazione endovenosa

Per informazioni dettagliate su questa formulazione consultare l'informazione professionale di Herceptin e.v..

Trattamento neoadiuvante/adiuvante

Formulazione sottocutanea

Lo studio BO22227 (HannaH) aveva per scopo di dimostrare la non inferiorità del trattamento con Herceptin sottocutaneo rispetto a Herceptin e.v., partendo dagli endpoint co-primari di PK e di efficacia (trastuzumab-C_through al ciclo 8 prima della somministrazione della dose e tasso di pCR all'operazione definitiva). I pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo, operabile o localmente avanzato (LABC), incluso il carcinoma mammario infiammatorio, hanno ricevuto Herceptin e.v. o Herceptin sottocutaneo per otto cicli contemporaneamente a chemioterapia (docetaxel, seguito da FEC), e infine sono stati operati. La chemioterapia consisteva in quattro cicli di docetaxel 75 mg/m² ogni 21 giorni, seguiti da quattro cicli di 5-fluorouracile 500 mg/m², epirubicina 75 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² ogni 21 giorni. In seguito, i pazienti hanno continuato per ulteriori dieci cicli la terapia con Herceptin sottocutaneo o Herceptin e.v. a seconda del trattamento al cui erano stati randomizzati all'inizio dello studio. La durata complessiva del trattamento è stata di un anno.

Nello studio BO22227, all'analisi dell'endpoint co-primario di efficacia, la risposta patologica completa (pCR, definita come assenza di cellule neoplastiche invasive nel seno), è risultato un tasso del 40,7% (IC 95%: 34,7, 46,9) nel braccio con Herceptin e.v. e del 45,4% (IC 95%: 39,2%, 51,7%) nel braccio con Herceptin sottocutaneo. Ciò corrisponde a una differenza assoluta del 4,7% a favore del braccio trattato con Herceptin sottocutaneo. Il limite inferiore dell'intervallo di confidenza unilaterale al 97,5% per quanto riguarda i tassi di pCR è stato -4,0 con un limite di non-inferiorità precedentemente fissato a -12,5%. Così è stata dimostrata la non-inferiorità di Herceptin sottocutaneo per quanto riguarda questo endpoint co-primario.

Le analisi dopo un tempo di follow-up più lungo (valore mediano rispettivamente di 41,3 mesi nel braccio con Herceptin e.v. e di 37,9 mesi nel braccio con Herceptin s.c.) hanno ribadito il risultato che Herceptin sottocutaneo ha un'efficacia non inferiore di Herceptin e.v., mostrando valori paragonabili sia per la sopravvivenza libera da eventi (EFS) che per la sopravvivenza complessiva (OS) (tasso di EFS a 3 anni del 73% nel braccio con Herceptin e.v. e del 76% nel braccio con Herceptin sottocutaneo, e tassi di OS a 3 anni del 90% nel braccio con Herceptin e.v. e del 92% nel braccio con Herceptin sottocutaneo).

Consultare il capitolo «Farmacocinetica» per quanto riguarda la non-inferiorità dell'endpoint co-primario farmacocinetico, il valore C_through di trastuzumab all'equilibrio alla fine del ciclo di trattamento 7.

L'analisi finale dopo un periodo di follow-up della durata mediana di più di 70 mesi ha rivelato valori paragonabili di EFS e OS per i pazienti che avevano ricevuto Herceptin e.v. e quelli che avevano ricevuto Herceptin s.c. Il tasso di EFS a 6 anni in entrambi i bracci era del 65% (popolazione ITT: HR=0,98 [IC 95%: 0,74;1,29]) e il tasso di OS in entrambi i bracci era dell'84% (popolazione ITT: HR=0,94 [IC 95%: 0,61;1,45]).

Passaggio dal trattamento con la formulazione endovenosa a quello con la formulazione sottocutanea di Herceptin e viceversa

Nello studio MO22982 (PrefHER) è stato esaminato il passaggio dalla formulazione endovenosa di Herceptin alla formulazione sottocutanea e viceversa in pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo in fase iniziale. Lo scopo primario era di determinare se i pazienti preferiscono l'infusione endovenosa o l'iniezione sottocutanea (con Herceptin in flaconcino o Herceptin in siringa per iniezione monouso). In questo studio sono state esaminate due coorti (una è stata trattata con Herceptin sottocutaneo in flaconcino, e l'altra con Herceptin sottocutaneo in siringa monodose) avvalendosi di un design in crossover, a due bracci, per cui i pazienti sono stati assegnati mediante randomizzazione a una delle due sequenze di trattamento ogni 3 settimane: Herceptin e.v. (cicli 1-4) → Herceptin s.c. (cicli 5-8), o Herceptin s.c. (cicli 1-4) → Herceptin e.v. (cicli 5-8). I pazienti o non erano mai stati esposti in precedenza a Herceptin endovenoso (20,3%) o avevano ricevuto un trattamento precedente con Herceptin endovenoso nel quadro di una terapia adiuvante in atto per il trattamento di un carcinoma mammario HER2 positivo in fase iniziale (79,7%). In generale, il passaggio dalla formulazione endovenosa di Herceptin a quella sottocutanea e viceversa è stato ben tollerato. Le percentuali di SAE, AE di grado 3 e interruzione del trattamento a causa di AE prima del passaggio (cicli 1-4) erano basse (<5%), e paragonabili alle percentuali dopo il passaggio (cicli 5-8). Non sono stati osservati AE di grado 4 o 5.

Farmacocinetica

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

L'esposizione a trastuzumab in seguito a somministrazione di Herceptin sottocutaneo alla dose fissa di 600 mg ogni 3 settimane non era inferiore a quella ottenuta con la somministrazione di Herceptin per via endovenosa a un dosaggio basato sul peso corporeo, come dimostrato dai livelli minimi di trastuzumab prima della somministrazione della dose al ciclo 8 che erano del 33% superiori nel braccio con Herceptin sottocutaneo rispetto al braccio con Herceptin e.v.

La concentrazione media di trastuzumab durante la fase di trattamento neoadiuvante al momento prima della somministrazione della dose all'ottavo ciclo è stata di 78,7 µg/ml (deviazione standard (SD): 43,9 µg/ml) nel braccio con Herceptin s.c. e di 57,8 µg/ml (SD: 30,3 µg/ml) nel braccio con Herceptin e.v. Durante la fase di trattamento adiuvante la concentrazione minima media di trastuzumab misurata al momento precedente la somministrazione della dose al ciclo 13 è stata di 90,4 µg/ml (SD: 41,9 µg/ml) nel braccio con Herceptin s.c. e di 62,1 µg/ml (SD: 37,1 µg/ml) nel braccio con Herceptin e.v.

Concentrazioni che si avvicinano allo stato stazionario vengono raggiunte con la formulazione di Herceptin endovenoso così come con la formulazione di Herceptin sottocutaneo prima della somministrazione della dose al ciclo 8. Dopo il ciclo 8 le concentrazioni minime di trastuzumab con l'utilizzo di Herceptin sottocutaneo aumentavano in maniera insignificante (<15%) fino al ciclo 13. La concentrazione minima media di trastuzumab prima della somministrazione della dose del ciclo 18 era 90,7 µg/ml ed era paragonabile alla concentrazione minima al ciclo 13, il che permette di presupporre che non avvenga alcun ulteriore aumento dopo il ciclo 13.

Il T_max mediano (tempo al raggiungimento di C_max) dopo somministrazione di Herceptin sottocutaneo al ciclo 7 è stato di circa 3 giorni, pur presentando un'alta variabilità (intervallo 1-14 giorni). La C_max media (picco di concentrazione plasmatica) di trastuzumab nel braccio di trattamento con Herceptin sottocutaneo era come previsto più bassa (149 μg/ml) che nel braccio di trattamento con Herceptin e.v. (valore al termine dell'infusione: 221 μg/ml)

Il valore medio misurato per l'AUC_0-21 (area under curve) dopo la dose del ciclo 7 era di circa 10% più alto somministrando la formulazione sottocutanea di Herceptin che somministrando quella endovenosa (valore medio AUC: 2268 µg/ml•giorno risp. 2056 µg/ml•giorno). L'AUC_0-21 media dopo la somministrazione della dose al ciclo 12 era di ca. 20% più alta utilizzando Herceptin sottocutaneo che all'utilizzo della formulazione endovenosa di Herceptin (valore medio AUC: 2610 µg/ml•giorno risp. 2179 µg/ml•giorno).

La farmacocinetica di trastuzumab somministrato nella formulazione endovenosa di Herceptin o nella sua formulazione sottocutanea, è stata descritta mediante un modello di farmacocinetica di popolazione su pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale. La biodisponibilità di trastuzumab somministrato come Herceptin in formulazione sottocutanea è stata stimata pari a 77,1% e la costante di velocità di assorbimento di primo ordine è stata stimata pari a 0,4 die-1. La clearance lineare è stata pari a 0,111 l/giorno ed il volume del compartimento centrale (Vc) è risultato pari a 2,91 l. Nella tabella qui sotto sono riportati i valori dei parametri dell'esposizione della farmacocinetica di popolazione per la popolazione di pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale, che sono stati trattati con 600 mg di Herceptin sottocutaneo ogni tre settimane.

Valori farmacocinetici dell'esposizione previsti per la popolazione (5° – 95° percentile) nei pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale sotto trattamento con 600 mg di Herceptin sottocutaneo ogni tre settimane

Metabolismo

Non applicabile.

Eliminazione

L'eliminazione di trastuzumab in seguito a somministrazione in formulazione rispettivamente endovenosa e sottocutanea di Herceptin è stata valutata con l'applicazione dei modelli di farmacocinetica di popolazione. I risultati di queste simulazioni indicano che almeno il 95% dei pazienti raggiungerà una concentrazione sierica di trastuzumab <1 µg/ml (circa il 3% della C_min,ss prevista per la popolazione o all'incirca il 97% del periodo di washout) entro 7 mesi.

Antigene HER2 circolante

Concentrazioni misurabili del dominio extracellulare circolante del recettore HER2 («shed antigen») sono state riscontrate nel siero del 64% dei pazienti affetti da tumore mammario con sovraespressione di HER2 (fino a 1880 ng/ml; mediana = 11 ng/ml). I pazienti con livelli iniziali elevati di antigene HER2 circolante tendevano ad avere una concentrazione sierica minima di trastuzumab più bassa. La maggior parte dei pazienti con livelli di antigene circolante elevati ha raggiunto le concentrazioni sieriche target per trastuzumab nel corso della somministrazione settimanale entro la settimana 6. Non è stato possibile stabilire una relazione significativa tra i livelli iniziali di antigene circolante e l'effetto clinico.

Non sono disponibili dati a questo riguardo per Herceptin sottocutaneo.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Peso corporeo

In ragione dell'importante impatto del peso corporeo sulla clearance di trastuzumab e del fatto che per l'utilizzo sottocutaneo viene somministrata una dose fissa, la differenza nei valori di esposizione per l'utilizzo sottocutaneo ed endovenoso era dipendente dal peso corporeo.

In pazienti con un peso corporeo (PC) inferiore a 51 kg il valore medio dell'AUC di trastuzumab allo stato stazionario in caso di somministrazione sottocutanea di Herceptin è stato dell'80% circa superiore che in caso di somministrazione di Herceptin e.v. Nel gruppo con il peso corporeo più alto, cioè superiore a 90 kg, il valore medio dell'AUC allo stato stazionario in seguito a somministrazione di Herceptin sottocutaneo è stato di circa 20% inferiore di quello dopo somministrazione di Herceptin e.v.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici dettagliati su pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici dettagliati su pazienti con compromissione della funzionalità renale. In un'analisi farmacocinetica di popolazione, la compromissione della funzionalità renale non ha inciso sulla disponibilità di trastuzumab.

Non sono stati osservati effetti della creatinina sierica sulla disponibilità farmacologica di trastuzumab.

Pazienti anziani

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici dettagliati su pazienti anziani. L'età dei pazienti non ha influenzato la farmacocinetica di trastuzumab.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza/Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Trastuzumab è stato ben tollerato in conigli (specie non vincolante) e scimmie cynomolgus (specie vincolante) rispettivamente in studi di tossicità con dose singola e studi di tossicità con dosi ripetute.

Sono stati effettuati due studi non clinici di tossicità nelle scimmie cynomolgus per valutare gli effetti cardiotossici di Herceptin.

Gli effetti di Herceptin sono stati studiati su animali con danno cardiaco conclamato dovuto a un pretrattamento con doxorubicina. Al termine del trattamento con Herceptin non sono insorte alterazioni dei parametri indicative di una necrosi dei cardiomiociti. I risultati hanno mostrato alterazioni in un parametro, la distanza tra il lembo mitralico alla massima apertura della valvola (punto E) e il setto (EPSS), ma non in altri due parametri – la frazione di accorciamento (FS) e la velocità di accorciamento circonferenziale delle fibre (Vcf) – che avrebbero indicato una compromissione della funzionalità cardiaca.

In uno studio sono stati confrontati gli effetti collaterali sulla funzione cardiaca e su eritrociti e leucociti della terapia combinata con doxorubicina e Herceptin e della monoterapia con ciascuno dei due medicamenti. Gli effetti collaterali della terapia combinata sono stati di poco più gravi e più persistenti degli effetti collaterali della monoterapia con doxorubicina. La monoterapia con Herceptin non ha prodotto effetti indesiderati.

Herceptin sottocutaneo contiene l'enzima ialuronidasi umano ricombinante (rHuPH20), che viene impiegato per migliorare la distribuzione e l'assorbimento di principi attivi somministrati contemporaneamente per via sottocutanea. Concentrazioni sistemiche misurabili di rHuPH20 sono improbabili in seguito a somministrazione locale di Herceptin sottocutaneo e non sono stati rilevati nei pazienti durante gli studi clinici su Herceptin.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità per studiare il potenziale cancerogeno di Herceptin.

Tossicità per la riproduzione

Studi sulla riproduzione nelle scimmie cynomolgus con dosi fino a 25 volte la dose di mantenimento settimanale negli esseri umani di 2 mg/kg di Herceptin non hanno evidenziato segni di compromissione della fertilità femminile. L'influenza sulla fertilità degli animali maschi non è stata studiata. Studi sulla teratogenicità e tossicità alla fine della gestazione e sulla capacità del medicamento di attraversare la placenta non hanno evidenziato segni di tossicità per la riproduzione.

Studi di sperimentazione animale non danno indicazioni di effetti dannosi diretti o indiretti della ialuronidasi umana ricombinante sulla fertilità.

È stato condotto uno studio di tossicità di 39 settimane, che comprendeva endpoints di tossicità generali ma anche particolari endpoint di fertilità (analisi del ciclo mestruale, misurazione degli ormoni, analisi dello sperma ed esame istologico degli organi riproduttivi) su scimmie di sesso maschile e femminile che avevano raggiunto la maturità sessuale. Né la rHuPH20 né gli anticorpi contro di essa, per i quali è stato dimostrato che neutralizzano la ialuronidasi endogena di cynomolgus, hanno avuto un effetto sullo sperma, gli ormoni, il ciclo mestruale o il quadro istologico degli organi riproduttivi.

In uno studio successivo, scimmie di sesso maschile e femminile sono state immunizzate con PH20 ricombinante di cynomolgus e hanno prodotto una risposta anticorpale significativa. Gli anticorpi riconoscevano sia PH20 che la ialuronidasi acrosomale delle scimmie. Nel gruppo di scimmie immunizzate con PH20, 8 delle 14 scimmie femmina, contro 6 delle 14 scimmie femmina del gruppo di controllo, sono rimaste incinte. Non sussisteva alcuna correlazione tra fertilità e titolo anticorpale.

In studi sui conigli sono stati esaminati gli effetti degli anticorpi neutralizzanti contro la rHuPH20 e la ialuronidasi endogena sui parametri riproduttivi e lo sviluppo embrionale. Nell'ambito di una valutazione dettagliata della progenie fino all'età adulta e dei risultati degli accoppiamenti non sono stati rilevati effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile, né sullo sviluppo embrio-fetale.

In uno studio sullo sviluppo embrionale/fetale svolto con rHuPH20 sui topi non sono stati evidenziati segni di teratogenicità.

Studi sui topi con rHuPH20 hanno mostrato una riduzione del peso fetale e un aumento del tasso di riassorbimento. Questi effetti sono subentrati dopo esposizione a livelli di rHUPH20 che erano chiaramente superiori a quelli attendibili in seguito a somministrazione di Herceptin sottocutaneo nell'uomo. Un'esposizione sistemica paragonabile si potrebbe verificare nell'uomo se per errore venisse somministrata per via endovenosa una dose in bolo di Herceptin sottocutaneo.

La valutazione complessiva di tutti gli studi di sperimentazione animale ha mostrato che gli anticorpi anti-rHuPH20 non avevano alcun impatto sulla fertilità maschile o femminile e nemmeno sullo sviluppo della progenie.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non sono state riscontrate incompatibilità tra Herceptin e i materiali seguenti:

·Siringhe in polipropilene o policarbonato

·Aghi d'acciaio inossidabile per il trasferimento della soluzione

·Aghi per iniezione

·Cappuccio avvitabile a cono (luer) in polietilene

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

I flaconcini non devono essere conservati per più di 6 ore a temperatura ambiente (non conservare al di sopra di 30 °C).

Non congelare.

Conservare i flaconcini nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La soluzione da 5 ml con 600 mg è una soluzione iniettabile pronta all'uso e non deve essere diluita.

Herceptin dovrebbe essere controllato visivamente prima dell'uso per accertarsi che non siano presenti particelle solide o che la soluzione non abbia cambiato colore.

La soluzione per iniezione Herceptin è monouso.

Dopo il trasferimento del medicamento dal flaconcino alla siringa, per motivi igienici esso deve essere immediatamente utilizzato, poiché non contiene conservanti antimicrobici. Se il medicamento non viene utilizzato subito, si consiglia di effettuare la preparazione in condizioni controllate, asettiche e convalidate. Dopo il trasferimento dal flaconcino alla siringa, il medicamento è fisicamente e chimicamente stabile a 2 °C – 8 °C per 28 giorni, e a temperatura ambiente (non conservare a temperature superiori ai 30 °C) a luce diurna diffusa per 6 ore (tempo di permanenza cumulativa nel flaconcino e nella siringa a temperatura ambiente) (cfr. «Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento»).

Una volta che la soluzione è stata trasferita nella siringa, si raccomanda di sostituire l'ago di trasferimento con un cappuccio per siringa per evitare che la soluzione contenuta nell'ago si secchi e per non compromettere la qualità del medicamento. Subito prima della somministrazione bisogna riposizionare l'ago per l'iniezione sulla siringa e aggiustare il volume a 5 ml.

Indicazioni per lo smaltimento

Alla fine della terapia o dopo la data di scadenza i residui di medicamento non utilizzati devono essere riportati nella confezione originale al punto di dispensazione (medico o farmacista) per uno smaltimento appropriato.

Numero dell'omologazione

65964 (Swissmedic).

Confezioni

Confezione con 1 flaconcino di Herceptin sottocutaneo (trastuzumab) [A]

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Stato dell'informazione

Maggio 2026.