Qtern^®

AstraZeneca AG

Composizione

Principi attivi

Saxagliptin come saxagliptin cloridrato, dapagliflozin come dapagliflozin propanediolo monoidrato.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina (E460i)

Lattosio 40 mg

Croscarmellosa sodica (E468)

Silice colloidale anidra (E551)

Magnesio stearato (E470b)

Film di rivestimento

Alcool polivinilico (E1203)

Titanio diossido (E171)

Macrogol 3350

Talco (E553b)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

Acido cloridrico

Sodio idrossido

Inchiostro di stampa

Gomma lacca

Indigotina (E132)

Contenuto totale di sodio max 0,91 mg.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film con 5 mg di saxagliptin e 10 mg di dapagliflozin.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

·Qtern è indicato in combinazione con metformina unitamente alla dieta e all'attività fisica in adulti con diabete mellito di tipo 2: per migliorare il controllo glicemico quando con la dieta e l'attività fisica in combinazione con metformina e 10 mg di dapagliflozin non si ottiene un sufficiente controllo glicemico

oppure

·nel caso in cui sia già in corso un trattamento con la combinazione di 10 mg di dapagliflozin e 5 mg di saxagliptin in compresse separate.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

La dose raccomandata è una compressa rivestita con film di Qtern corrispondente a 5 mg di saxagliptin / 10 mg di dapagliflozin 1 volta al giorno indipendentemente dai pasti da assumere in qualunque momento della giornata. Le compresse rivestite con film di Qtern devono essere deglutite intere.

La sicurezza e l'efficacia di questo medicamento in combinazione con GLP-1-(glucagon-like-peptide-1-)analoghi, con insulina, con principi attivi insulinotropici e i suoi analoghi o sulfoniluree non sono state esaminate (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Qtern può essere usato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve o moderato. I pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica devono essere esaminati prima di iniziare il trattamento e in corso di trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). L'uso di Qtern nei pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica non è raccomandato.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Prima di iniziare il trattamento con Qtern e successivamente, a intervalli regolari, è necessario esaminare la funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà farmacocinetiche»).

Qtern può essere usato in pazienti con disturbo lieve della funzionalità renale.

L'efficacia del controllo glicemico di dapagliflozin, un componente di Qtern, dipende dalla funzionalità renale. Qtern non deve essere utilizzato nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] persistentemente <45 ml/min/1,73 m² e nei pazienti con insufficienza renale terminale (ESRD) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati», «Efficacia clinica» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non si raccomanda alcun adeguamento generale della dose in funzione dell'età, tuttavia si deve considerare sempre la funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti non sono documentate. Non sono disponibili dati.

Sospensione temporanea in caso di interventi

Se possibile, Qtern va sospeso almeno 3 giorni prima di interventi di chirurgia maggiore o interventi che richiedono un digiuno prolungato. L'assunzione di Qtern può essere ripresa quando il paziente è in condizioni clinicamente stabili e assume cibo per via orale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Controindicazioni

Qtern è controindicato nei pazienti con ipersensibilità a uno dei principi attivi (saxagliptin o dapagliflozin) o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie e nei pazienti che hanno già mostrato una reazione con anafilassi o angioedema dopo l'uso di un inibitore della DPP4.

Avvertenze e misure precauzionali

In generale

Qtern non deve essere usato nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento di una chetoacidosi diabetica.

Utilizzo nei pazienti con compromissione della funzionalità renale

L'efficacia di dapagliflozin (uno dei principi attivi di Qtern) dipende dalla funzionalità renale. Qtern non deve essere utilizzato nei pazienti con eGFR persistentemente <45 ml/min/1,73 m². Dapagliflozin non è stato esaminato in presenza di un grave disturbo della funzionalità renale (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) o di insufficienza renale terminale (ESRD).

Si raccomanda di effettuare il monitoraggio della funzionalità renale come segue:

·prima di iniziare la terapia con Qtern

·almeno una volta all'anno nei pazienti con funzionalità renale normale;

·almeno 2-4 volte all'anno nei pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità renale (cfr. «Posologia/impiego», «Effetti indesiderati», «Proprietà/effetti», «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»);

·prima dell'uso concomitante di Qtern e di un medicamento che può compromettere la funzionalità renale; successivamente, controllo periodico.

Se l'eGFR cade durevolmente sotto i 45 ml/min/1,73 m², si deve porre termine alla terapia con Qtern.

Utilizzo in pazienti con rischio di ipotensione

A causa del meccanismo d'azione di dapagliflozin, Qtern induce diuresi osmotica, il che può portare a una riduzione moderata della pressione arteriosa come osservata negli studi clinici (cfr. «Proprietà/effetti»). In pazienti con glicemia molto alta questa riduzione può essere più marcata.

Chetoacidosi

Durante il trattamento con dapagliflozin (un componente di Qtern) e altri SGLT2 inibitori sono stati osservati in pazienti con diabete mellito di tipo 1 e 2 casi di chetoacidosi diabetica (DKA) gravi e talvolta pericolosi per la vita. Qtern non è indicato per il trattamento di pazienti con diabete mellito di tipo 1.

Nei pazienti che in trattamento con Qtern presentano sintomi quali nausea, vomito, inappetenza, dolori addominali, sete eccessiva, disturbi respiratori, esaurimento e confusione si deve ricercare la presenza di una chetoacidosi mediante un test per i corpi chetonici, anche se la glicemia è inferiore a 14 mmol/l (250 mg/dl). Nel sospetto di una chetoacidosi, il trattamento con Qtern deve essere interrotto immediatamente fino ad accertamento conclusivo. In alcuni pazienti la chetoacidosi diabetica può durare più a lungo dopo la sospensione di Qtern, cioè la sua durata può essere più lunga rispetto a quanto è da attendersi sulla base dell'emivita plasmatica di dapagliflozin. È stata osservata glicosuria prolungata insieme a CAD persistente. L'escrezione urinaria di glucosio continua fino a 3 giorni dopo la sospensione di Qtern; vi sono tuttavia segnalazioni post-marketing di CAD e glicosuria di durata superiore a 6 giorni e talvolta fino a 2 settimane dopo la sospensione di SGLT2-inibitori.

I fattori che predispongono alla chetoacidosi comprendono una bassa riserva funzionale delle cellule beta a seguito di patologie del pancreas (ad es. diabete mellito di tipo 1, pancreatite o intervento al pancreas in anamnesi), riduzione della dose di insulina, dieta povera di carboidrati, ridotto apporto calorico o aumentato fabbisogno di insulina a causa di infezioni, malattie o interventi chirurgici nonché abuso di alcol. In questi pazienti, Qtern deve essere utilizzato con cautela. Il trattamento con Qtern deve essere temporaneamente sospeso nei pazienti trattati in regime stazionario a causa di un intervento di chirurgia maggiore o di una malattia acuta grave o per tutti gli interventi che richiedono un digiuno prolungato. Il trattamento con Qtern può essere ripreso dopo che le condizioni del paziente si sono nuovamente stabilizzate (cfr. «Posologia/impiego»).

Utilizzo concomitante con medicamenti che causano ipoglicemia

La combinazione di insulina o un principio attivo insulinotropico come le sulfoniluree con saxagliptin o dapagliflozin può aumentare il rischio di ipoglicemia. Pertanto, con la somministrazione concomitante di Qtern può essere necessaria una riduzione della dose di insulina o del principio attivo insulinotropico al fine di ridurre il rischio di ipoglicemia (cfr. «Posologia/impiego» e «Effetti indesiderati»).

Gravi reazioni di ipersensibilità, come ad es. anafilassi e angioedema

Nell'ambito dell'esperienza post-marketing con saxagliptin (uno dei principi attivi di Qtern), incluse segnalazioni spontanee e studi clinici, sono stati riferiti i seguenti effetti indesiderati durante il trattamento con saxagliptin: gravi reazioni d'ipersensibilità, tra cui anche reazioni anafilattiche, shock anafilattico e angioedema. Poiché queste reazioni sono state segnalate spontaneamente da una popolazione di dimensioni non note, non è possibile formulare una stima affidabile della frequenza. Se si sospetta una grave reazione d'ipersensibilità, la somministrazione di Qtern deve essere interrotta, devono essere accertate altre possibili cause dell'effetto indesiderato e deve essere iniziato un trattamento alternativo per il diabete (cfr. «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

Dal momento che non è possibile escludere con sicurezza una reazione crociata con altri inibitori della DPP4, Qtern non deve essere utilizzato in pazienti che hanno già manifestato una grave reazione di ipersensibilità a un altro inibitore della DPP4.

Pancreatite

Durante la fase post-marketing di saxagliptin (un componente di Qtern) vi sono state segnalazioni spontanee di effetti indesiderati di pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici di una pancreatite acuta: dolori addominali gravi, persistenti. Qualora si sospetti una pancreatite, il trattamento con Qtern deve essere interrotto (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nello studio SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus Thrombolysis in Myocardial Infarction) la pancreatite ha interessato lo 0,3% dei pazienti trattati con saxagliptin e lo 0,3% dei pazienti trattati con placebo.

Artralgia

Per gli inibitori della DDP-4, dalle segnalazioni in seguito all'introduzione sul mercato sono noti alcuni casi di gravi dolori articolari. I fastidi sono migliorati dopo l'interruzione del trattamento. In alcuni pazienti, i sintomi si sono ripresentati dopo la ripresa del trattamento con lo stesso o con un diverso inibitore della DDP-4. I sintomi possono manifestarsi poco dopo l'inizio del trattamento o solo dopo un periodo di trattamento prolungato. Qualora insorgano gravi dolori articolari, il prosieguo del trattamento con il medicamento deve essere valutato nel singolo caso.

Insufficienza cardiaca

Nell'ambito dello studio SAVOR, nei pazienti trattati con saxagliptin (un componente di Qtern) rispetto a placebo è stato osservato un aumento del tasso di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, benché non sia stato riscontrato alcun nesso causale. È richiesta cautela se Qtern viene utilizzato in pazienti con fattori di rischio noti per un'ospedalizzazione a causa di insufficienza cardiaca, ad es. anamnesi nota di insufficienza cardiaca o compromissione della funzionalità renale da moderata a grave. I pazienti dovrebbero essere avvisati che devono prestare attenzione ai sintomi tipici di un'insufficienza cardiaca e che, se del caso, devono segnalarli immediatamente (cfr. «Proprietà/effetti»).

Pemfigoide bolloso

In seguito all'omologazione sul mercato, in pazienti che assumono inibitori della DPP4 vi sono state segnalazioni di pemfigoidi bollosi. Occorre avvisare i pazienti che devono contattare il proprio medico se durante il trattamento con Qtern compaiono vesciche o erosioni cutanee. In caso di sospetto pemfigoide bolloso, Qtern deve essere interrotto.

Malattie della pelle

In studi non clinici di tossicologia condotti con saxagliptin sulle scimmie sono state riportate lesioni cutanee ulcerose e necrotiche a carico delle estremità (cfr. «Dati preclinici»). Benché nell'ambito di studi clinici non sia stato osservato un aumento della frequenza delle lesioni cutanee, l'esperienza in pazienti con complicanze cutanee diabetiche è limitata. Con medicamenti appartenenti alla classe degli inibitori della DPP4, dopo l'omologazione sono stati segnalati casi di eruzione cutanea. L'eruzione cutanea rappresenta inoltre un possibile effetto indesiderato di saxagliptin (cfr. «Effetti indesiderati»). Pertanto si raccomanda un monitoraggio per segni di malattie cutanee come formazione di vesciche, ulcera o eruzione cutanea, come indicato nell'ambito dell'assistenza di routine prestata ai pazienti con diabete.

Utilizzo nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica

Le esperienze di studi clinici sui pazienti con disturbo della funzionalità epatica sono limitate. Nei pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica, l'esposizione a dapagliflozin e saxagliptin aumenta (cfr. «Farmacocinetica»). Dapagliflozin non è stato esaminato nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica di grado severo. Qtern può essere usato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve o moderato. Tuttavia i pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica devono essere esaminati adeguatamente prima di iniziare il trattamento e in corso di trattamento. L'utilizzo di Qtern in pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica non è raccomandato (cfr. «Farmacocinetica»).

Infezioni genitali

In pazienti con infezioni genitali micotiche ricorrenti, si deve riconsiderare il trattamento con dapagliflozin per accertarsi che il beneficio della terapia sia superiore al rischio (cfr. «Effetti indesiderati»).

Utilizzo con potenti induttori e potenti inibitori del CYP3A4

L'utilizzo di potenti induttori del CYP3A4 come carbamazepina, desametasone, fenobarbital, fenitoina e rifampicina può ridurre l'effetto ipoglicemizzante di saxagliptin (cfr. «Interazioni»).

L'utilizzo di inibitori moderati del CYP3A4 come aprepitant, atazanavir, ciprofloxacina, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, eritromicina, fosamprenavir, succo di pompelmo (piccola dose), imatinib, verapamil può potenziare l'effetto ipoglicemizzante di saxagliptin (cfr. «Interazioni»).

Qtern non è raccomandato in somministrazione concomitante con potenti inibitori del CYP3A4.

Qtern non è stato esaminato in combinazione con GLP-1-(Glucagon-like-Peptide-1-)analoghi, insulina e i suoi analoghi nonché con sulfoniluree (cfr. «Posologia/impiego»).

Gangrena di Fournier

Nel corso della sorveglianza del medicamento dopo l'introduzione sul mercato, in pazienti con diabete mellito trattati con SGLT2 inibitori, tra cui Qtern, sono stati riportati casi di fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier), un'infezione necrotizzante molto rara, ma grave e potenzialmente pericolosa per la vita, che richiede un intervento chirurgico urgente. Sono stati interessati sia uomini che donne. Gli esiti gravi hanno compreso ricoveri ospedalieri, diversi interventi chirurgici e casi di decesso.

I pazienti in trattamento con Qtern che presentano dolori o dolorabilità alla pressione, eritema o gonfiori nell'area genitale o perineale, come anche febbre o malessere, devono essere esaminati per la presenza di fascite necrotizzante. Se sussiste un sospetto corrispondente, va subito avviato un trattamento con antibiotici ad ampio spettro ed eventualmente un debridement chirurgico. Qtern deve essere interrotto e sostituito con un'adeguata alternativa terapeutica, monitorando strettamente la pressione arteriosa.

Miopatia/Rabdomiolisi

In associazione con l'assunzione di Qtern, sono stati segnalati casi di miopatia, che si manifesta con dolore, debolezza o sensibilità a livello muscolare assieme a un forte aumento della creatinchinasi (CK, 10 volte il limite superiore della norma). La miopatia può talvolta presentarsi sotto forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta dovuta a mioglobinuria, e raramente si sono verificati decessi.

Qtern deve essere prescritto con cautela a pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Prima di avviare il trattamento, è necessario determinare il valore della creatinchinasi nelle seguenti situazioni:

·compromissione della funzionalità renale

·ipotiroidismo non controllato

·anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari

·anamnesi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato

·dipendenza da alcol

·persone anziane (≥65 anni): in presenza di altri fattori predisponenti per la rabdomiolisi va considerata la necessità di tale misurazione

·sesso femminile

In tali situazioni, il rischio del trattamento va considerato rispetto al possibile beneficio.

Sostanze ausiliarie

Le compresse rivestite con film contengono lattosio. I pazienti affetti da problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Combinazione di saxagliptin/dapagliflozin

Uno studio d'interazione farmacocinetica con saxagliptin e dapagliflozin non ha dimostrato interazioni tra saxagliptin e dapagliflozin (cfr. «Farmacocinetica»).

Saxagliptin: Saxagliptin viene metabolizzato prevalentemente tramite il citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). In studi in vitro non è stata riscontrata né un'inibizione del CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4 né un'induzione del CYP1A2, 2B6, 2C9 o 3A4 da parte di saxagliptin e del suo metabolita principale. Saxagliptin è un substrato della glicoproteina P (P-gp), ma non è un inibitore né un induttore rilevante della P-gp.

Dapagliflozin: Dapagliflozin viene metabolizzato primariamente attraverso la glucurono-coniugazione dipendente da UGT1A9.

Gli effetti del fumo, dell'alimentazione, dei preparati fitoterapeutici e del consumo di alcool sulla farmacocinetica di dapagliflozin non sono stati specificamente esaminati.

Studi in vitro

In studi in vitro, dapagliflozin non ha né inibito il citocromo P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, né ha indotto il CYP1A2, il CYP2B6 o il CYP3A4. Pertanto non ci si deve attendere che dapagliflozin alteri la clearance metabolica di medicamenti somministrati in concomitanza che vengono metabolizzati da questi enzimi.

Effetti di saxagliptin o dapagliflozin su altri medicamenti

Saxagliptin

Saxagliptin non ha effetti significativi sulla farmacocinetica di metformina, glibenclamide, pioglitazone, digossina, simvastatina, diltiazem, ketoconazolo o contraccettivi orali estroprogestinici (esaminato con una combinazione di etilestradiolo e norgestimato).

Dapagliflozin

In studi di interazione su soggetti sani, in cui è stato principalmente utilizzato un disegno con somministrazione unica, dapagliflozin non ha alterato la farmacocinetica di metformina, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan, digossina (un substrato di P-gp) o warfarin (S-warfarin, un substrato di CYP2C9) o gli effetti anticoagulanti del warfarin misurati in base all'INR. La combinazione di una singola dose di dapagliflozin da 20 mg con simvastatina (un substrato del CYP3A4) ha causato un aumento del 19% dell'AUC di simvastatina e un aumento del 31% dell'AUC dell'acido simvastatinico. L'aumento dell'esposizione a simvastatina e all'acido simvastatinico viene classificato come non clinicamente rilevante.

Gli inibitori del SGLT2, incluso dapagliflozin, possono aumentare l'escrezione renale di litio e ridurre il livello di litio nel sangue. Una volta avviato il trattamento con dapaglifozin, la concentrazione sierica di litio dovrebbe essere controllata con maggiore frequenza. Per monitorare la concentrazione sierica di litio, il paziente deve essere indirizzato al medico che ha prescritto il litio.

Effetti di altri medicamenti su saxagliptin o dapagliflozin

Saxagliptin

Studi su soggetti sani non hanno evidenziato alcuna variazione significativa della farmacocinetica di saxagliptin e del suo metabolita principale o dell'esposizione globale ai componenti farmacologicamente attivi di saxagliptin (sostanza madre + metabolita) da parte di metformina, glibenclamide, pioglitazone, digossina, simvastatina, omeprazolo, una combinazione di idrossido di alluminio + idrossido di magnesio + simeticone o famotidina.

Gli inibitori del CYP3A4/5 ketoconazolo e diltiazem hanno aumentato l'esposizione a saxagliptin fino a 2,5 volte e ridotto l'esposizione al metabolita attivo fino all'88%. L'esposizione a tutti i componenti attivi di saxagliptin è stata influenzata solo in maniera trascurabile da questi inibitori del CYP3A4/5 (aumento <22%).

L'induttore del CYP3A4/5 rifampicina ha ridotto del 76% l'esposizione a saxagliptin e non ha avuto effetti marcati sull'esposizione al metabolita attivo. Gli effetti sull'esposizione a tutti i componenti attivi di saxagliptin e sull'attività plasmatica della DPP4 nell'ambito di un intervallo posologico sono stati modesti (riduzione rispettivamente del 26% e del 6%).

Gli effetti delle sostanze che inducono il CYP3A4/5 (ad eccezione della rifampicina) sulla farmacocinetica di saxagliptin non sono stati esaminati. Tuttavia, la somministrazione concomitante di saxagliptin e di sostanze che inducono il CYP3A4/5, come carbamazepina, desametasone, fenobarbital e fenitoina, può comportare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di saxagliptin e un aumento delle concentrazioni del suo principale metabolita.

Gli effetti del fumo, dell'alimentazione, dei preparati fitoterapeutici e del consumo di alcool sulla farmacocinetica di saxagliptin non sono stati specificamente esaminati.

Dapagliflozin

In studi di interazione su soggetti sani, in cui è stato principalmente utilizzato un disegno con somministrazione unica, la farmacocinetica di dapagliflozin non è stata alterata da: metformina, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, voglibose, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan e simvastatina.

In seguito a somministrazione concomitante di rifampicina (un induttore di diversi trasportatori attivi e di enzimi responsabili della metabolizzazione dei medicamenti) è stata osservata una riduzione del 22% dell'esposizione sistemica a dapagliflozin, che però non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sull'escrezione urinaria del glucosio nelle 24 ore. Pertanto, non si raccomanda alcun aggiustamento della dose. Non ci si attende alcun effetto clinicamente rilevante con altri induttori (ad es. carbamazepina, fenitoina, fenobarbital).

In seguito all'uso concomitante di dapagliflozin e acido mefenamico (un inibitore di UGT1A9), è stato osservato un aumento del 55% dell'esposizione sistemica a dapagliflozin, ma senza effetti clinicamente significativi sull'escrezione urinaria del glucosio nelle 24 ore. Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose.

Diuretici

Dapagliflozin può potenziare l'effetto diuretico dei diuretici e aumentare il rischio di disidratazione e di ipotensione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'utilizzo di dapagliflozin in gravidanza. Studi sui ratti hanno mostrato una tossicità riguardante lo sviluppo dei reni nel periodo corrispondente al secondo e terzo trimestre di gravidanza nell'essere umano (cfr. «Dati preclinici»). Negli studi sugli animali con saxagliptin, a posologie elevate è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (cfr. anche «Dati preclinici»). Qtern non deve essere utilizzato durante la gravidanza. Se viene accertata una gravidanza, Qtern deve essere interrotto.

Allattamento

Non è noto se nell'essere umano saxagliptin e dapagliflozin e/o i suoi metaboliti passino nel latte materno. I dati disponibili sulla farmacodinamica/tossicologia negli studi sugli animali hanno dimostrato che dapagliflozin/i suoi metaboliti vengono escreti nel latte; inoltre, sono emersi effetti farmacologicamente mediati nella progenie allattata al seno (cfr. «Dati preclinici»). Non è possibile escludere un rischio per il neonato/lattante. Pertanto, Qtern non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Tuttavia, nella circolazione stradale o quando si utilizzano macchine, si deve tenere presente che con saxagliptin sono stati segnalati capogiri. I pazienti devono essere informati che, se dapagliflozin o saxagliptin viene impiegato in combinazione con una sulfonilurea o con insulina, sussiste il rischio di ipoglicemia.

Effetti indesiderati

È stata dimostrata la bioequivalenza tra la combinazione fissa (Qtern) di saxagliptin/dapagliflozin e la concomitante somministrazione separata di saxagliptin e dapagliflozin (cfr. «Farmacocinetica»). Negli studi clinici sul trattamento sono stati somministrati 5 mg di saxagliptin e 10 mg di dapagliflozin in compresse separate.

L'analisi della sicurezza è stata effettuata con i dati aggregati di 3 studi su un totale di 1'169 adulti. I trattamenti comprendevano: saxagliptin più dapagliflozin più metformina (492 pazienti); saxagliptin più metformina (336 pazienti) e dapagliflozin più metformina (341 pazienti). L'esposizione mediana a saxagliptin 5 mg più dapagliflozin 10 mg più metformina è stata di 51 settimane.

In ulteriori studi clinici su pazienti adulti con durata fino a 52 settimane, la combinazione di saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg più metformina è stata confrontata con le seguenti terapie farmacologicamente attive/placebo: insulina basale, sitagliptin, 1-6 mg di glimepiride (una sulfonilurea). In questi studi i pazienti di tutti i bracci di confronto hanno ricevuto ≥1'500 mg di metformina come terapia di base. I risultati di sicurezza di questi studi dimostrano anche la buona tollerabilità della combinazione saxagliptin e dapagliflozin più metformina. Inoltre questi risultati sono in linea con i profili di sicurezza noti della combinazione saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg più metformina e dei monocomponenti della combinazione emersi nei tre studi già precedentemente analizzati.

Profilo di sicurezza di saxagliptin/dapagliflozin

Il profilo di sicurezza dell'uso combinato di saxagliptin più dapagliflozin più metformina è risultato comparabile con gli effetti collaterali osservati per i singoli monocomponenti. Gli effetti indesiderati più frequentemente segnalati sono stati infezioni delle vie urinarie (5,7%), nasofaringite (4,3%) e cefalea (4,3%).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono classificati per frequenza, classi sistemico-organiche (system organ class, SOC) e termini MedDRA. La frequenza è definita in base alle seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni delle vie respiratorie superiori¹

Comune^A: infezioni delle vie urinarie², vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate³, gastroenterite^D

Disturbi del sistema immunitario

Non comune^B: reazioni di ipersensibilità^C

Raro: reazioni anafilattiche incl. shock anafilattico^C

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipoglicemia^D (nell'uso con sulfoniluree o insulina)

Comune^A: dislipidemia⁴

Non comune^B: sete, deplezione di volume⁵

Raro: chetoacidosi diabetica^C

Patologie del sistema nervoso

Comune^A: cefalea, capogiro

Patologie gastrointestinali

Comune^A: dolore addominale^C, dispepsia^D, gastrite^D, nausea^C, diarrea, vomito^D

Non comune^B: stitichezza ostinata, pancreatite ^C

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea⁶

Non comune^B: iperidrosi, dermatite^C, prurito^C, orticaria^C

Raro: angioedema^C

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune^A: artralgia, dolore dorsale, mialgia^D

Patologie renali e urinarie

Comune^A: disuria, poliuria^D,7

Non comune^B: nicturia, disturbo della funzionalità renale^F

Molto raro: nefrite tubulointerstiziale

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune^B: disfunzione erettile, prurito vulvovaginale

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune^A: stanchezza^D, edemi periferici^D

Esami diagnostici

Comune^A: ematocrito aumentato^E

Non comune^B: creatinina ematica aumentata^F, urea ematica aumentata

^A Effetti indesiderati riportati in ≥2% dei pazienti trattati con la combinazione saxagliptin + dapagliflozin nell'analisi dei dati aggregati o, qualora indicati con <2%, basati sui dati dei singoli monocomponenti.

^B Le indicazioni della frequenza per tutti gli effetti collaterali non comuni si basano sui dati per i singoli monocomponenti.

^C La frequenza si basa sul tasso annuale rilevato in un ampio studio di outcome CV con dapagliflozin in pazienti con diabete mellito di tipo 2.

^D Gli effetti collaterali sono stati segnalati in ≥2% dei pazienti per uno dei monocomponenti e con frequenza ≥1% rispetto a placebo, ma non nell'analisi dei dati aggregati.

^E Valori dell'ematocrito >55% sono stati segnalati nell'1,3% dei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg rispetto allo 0,4% dei pazienti trattati con placebo.

^F Per gli eventi nel programma di studi su dapagliflozin, cfr. i paragrafi corrispondenti di seguito.

¹ Le infezioni delle vie respiratorie superiori comprendono i seguenti termini standard: nasofaringite, influenza, infezione delle vie respiratorie superiori, faringite, rinite, sinusite, faringite batterica, tonsillite, tonsillite acuta, laringite, faringite virale e infezione virale delle vie respiratorie superiori.

² Le infezioni delle vie urinarie comprendono i seguenti termini standard: infezioni delle vie urinarie, infezioni delle vie urinarie da Escherichia coli, pielonefrite e prostatite.

³ Vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate comprendono i seguenti termini standard: infezione micotica vulvovaginale, balanopostite, infezione micotica genitale, infezione vaginale e vulvovaginite.

⁴ La dislipidemia comprende i seguenti termini standard: dislipidemia, iperlipidemia, ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia.

⁵ La deplezione di volume comprende, ad esempio, i seguenti termini standard predefiniti: disidratazione, ipovolemia, ipotensione.

⁶ L'eruzione cutanea è stata segnalata dopo l'introduzione sul mercato di dapagliflozin e saxagliptin. I termini preferiti, elencati secondo la frequenza rilevata negli studi clinici su dapagliflozin, includono: eruzione cutanea, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea con prurito, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculopapulare, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea vescicolare, eruzione cutanea eritematosa.

⁷ La poliuria comprende i seguenti termini standard: poliuria e pollachiuria.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Reazioni indesiderate osservate nell'uso post-marketing di Qtern (frequenza stimata sulla base della frequenza delle segnalazioni spontanee):

Infezioni ed infestazioni

Molto raro: gangrena di Fournier (fascite necrotizzante del perineo)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Frequenza non nota: insorgenza di pemfigoide bolloso

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Frequenza non nota: rabdomiolisi

Patologie epatibiliari

Non comune: colelitiasi e colecistite

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Chetoacidosi diabetica (DKA)

In un ampio studio sugli esiti cardiovascolari con dapagliflozin in pazienti con diabete mellito di tipo 2, negli 8'574 pazienti che hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e negli 8'569 pazienti che hanno ricevuto placebo con un tempo d'esposizione medio di 48 mesi, sono stati riferiti eventi di DKA in 27 pazienti del gruppo trattato con dapagliflozin 10 mg e in 12 pazienti del gruppo placebo. Gli eventi si sono manifestati con distribuzione uniforme per l'intero periodo preso in esame. Dei 27 pazienti con eventi con DKA nel gruppo trattato con dapagliflozin, 22 erano in trattamento concomitante con insulina al momento dell'evento. I fattori precipitanti per la DKA sono stati quelli attesi in una popolazione con diabete mellito di tipo 2 (cfr. paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipoglicemia

Nell'analisi dei dati aggregati, la frequenza di ipoglicemia (tutti gli eventi segnalati, compresi quelli con valore del glucosio plasmatico a digiuno misurato presso il laboratorio centrale ≤3,9 mmol/l [70 mg/dl]) è stata del 2,0% nel gruppo trattato con saxagliptin più dapagliflozin più metformina, dello 0,6% nel gruppo saxagliptin più metformina e del 2,3% nel gruppo dapagliflozin + metformina. Non sono stati segnalati eventi gravi di ipoglicemia (definita come ipoglicemia sintomatica con valore di glucosio ematico <3,0 mmol/l [54 mg/dl] con necessità del paziente di ricevere assistenza da terzi), e nessun paziente ha interrotto il trattamento in studio a causa di ipoglicemia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Con la terapia combinata più metformina, i tassi di incidenza di ipoglicemia sono risultati più bassi rispetto a insulina o alle sulfoniluree (cfr. «Proprietà/effetti, Efficacia clinica»). In uno studio di 24 settimane, il tasso di incidenza globale di ipoglicemia con la terapia combinata più metformina è stato del 12,7% versus il 33,1% con insulina più metformina senza sulfonilurea. In due studi di 52 settimane nei quali la terapia combinata più metformina è stata confrontata con glimepiride (sulfonilurea) sono emersi i seguenti tassi di incidenza globale per l'ipoglicemia: nel primo studio: 4,2% con la terapia combinata più metformina versus 27,9% con glimepiride più metformina e 2,9% con dapagliflozin più metformina; nel secondo studio: 18,5% con la terapia combinata più metformina versus 43,1% con glimepiride più metformina.

Negli studi sulla terapia combinata più metformina non sono state segnalate ipoglicemie gravi e nessun partecipante allo studio ha interrotto il trattamento in studio a causa di ipoglicemia.

Funzionalità renale ridotta

Nell'analisi dei dati aggregati, la frequenza degli eventi indesiderati associati a una ridotta funzionalità renale è stata del 2,0% nei pazienti del gruppo saxagliptin più dapagliflozin più metformina, dell'1,8% nei pazienti del gruppo saxagliptin più metformina e dello 0,6% nei pazienti del gruppo dapagliflozin più metformina. I pazienti con eventi indesiderati indicativi di una compromessa funzionalità renale presentavano inizialmente più bassi valori medi di eGFR: 61,8 ml/min/1,73 m² rispetto a 93,6 ml/min/1,73 m² nella popolazione di studio complessiva.

Per la maggior parte, gli eventi sono stati valutati come non gravi, sono stati di intensità da lieve a moderata e sono regrediti. Alla settimana 24, la variazione della eGFR media rispetto al basale è stata di: -1,17 ml/min/1,73 m² nel gruppo saxagliptin più dapagliflozin più metformina, -0,46 ml/min/1,73 m² nel gruppo saxagliptin più metformina e 0,81 ml/min/1,73 m² nel gruppo dapagliflozin più metformina.

Infezioni urinarie

Nell'analisi dei dati aggregati, le frequenze delle infezioni delle vie urinarie (UTI) nei 3 gruppi di trattamento sono risultate le seguenti: 5,7% nel gruppo saxagliptin più dapagliflozin più metformina, 7,4% nel gruppo saxagliptin più metformina e 5,6% nel gruppo dapagliflozin più metformina. Un paziente del gruppo saxagliptin più dapagliflozin più metformina ha avuto una pielonefrite e pertanto ha interrotto il trattamento. La maggioranza degli eventi indesiderati dovuti a un'infezione delle vie urinarie ha interessato donne (81% dei pazienti con infezione delle vie urinarie), è stata di intensità da lieve a moderata, si è verificata una sola volta e i pazienti hanno perlopiù proseguito la terapia.

Vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate

Eventi indesiderati di un'infezione genitale sono stati segnalati nel 3,0% dei pazienti nel gruppo saxagliptin più dapagliflozin più metformina, nello 0,9% dei pazienti del gruppo saxagliptin più metformina e nel 5,9% dei pazienti del gruppo dapagliflozin più metformina. La maggioranza degli eventi indesiderati dovuti a un'infezione genitale ha interessato donne (84% dei pazienti con infezione genitale), è stata di intensità lieve o moderata, si è verificata una sola volta e i pazienti hanno perlopiù proseguito la terapia.

Valori di laboratorio

Lipidi

I dati dei bracci di trattamento con saxagliptin più dapagliflozin più metformina in tre studi di fase 3 hanno evidenziato tendenze verso un aumento percentuale medio rispetto al basale (arrotondato al decimo successivo) per colesterolo totale (C totale) (compreso tra lo 0,4% e il 3,8%), C-LDL (compreso tra il 2,1% e il 6,9%) e C-HDL (compreso tra il 2,3% e il 5,2%), associate a una riduzione percentuale media rispetto al basale per i trigliceridi (compresa tra -3,0% e -10,8%).

Riduzione della conta linfocitaria

Saxagliptin

In un gruppo di 5 studi controllati con placebo è stata osservata una lieve riduzione della conta linfocitaria assoluta, pari a circa 100 cellule/µl. La conta linfocitaria assoluta media è rimasta stabile a una posologia giornaliera di 5 mg per un periodo di 102 settimane. Questo calo della conta linfocitaria assoluta media non è stato associato a eventi indesiderati clinicamente rilevanti.

Gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani (≥65 anni)

Combinazione di saxagliptin/dapagliflozin

Dei 1'169 pazienti trattati nei 3 studi clinici, 1'007 pazienti (86,1%) avevano un'età <65 anni, 162 pazienti (13,9%) un'età ≥65 anni e 9 pazienti (0,8%) avevano ≥75 anni. In generale gli effetti indesiderati più frequenti segnalati per i pazienti di età ≥65 anni sono risultati simili a quelli osservati nei pazienti di età <65 anni. L'esperienza terapeutica è limitata nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni e molto limitata nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono disponibili informazioni sul sovradosaggio con Qtern. In caso di sovradosaggio, a seconda delle condizioni cliniche del paziente va avviato un trattamento di supporto appropriato. Saxagliptin e il suo metabolita principale vengono degradati per emodialisi (23% della dose in quattro ore). L'eliminazione di dapagliflozin mediante emodialisi non è stata esaminata.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A10BD21

Meccanismo d'azione

Meccanismo d'azione di Qtern

Qtern è una combinazione dei due principi attivi saxagliptin e dapagliflozin, che presentano meccanismi d'azione differenti e complementari per il miglioramento del controllo glicemico.

Meccanismo d'azione di saxagliptin

Saxagliptin è un inibitore competitivo della DPP4. Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, la somministrazione di saxagliptin ha portato a un'inibizione dell'attività dell'enzima DPP4 perdurante per 24 ore. In seguito a carico orale di glucosio, questa inibizione della DPP4 ha determinato un incremento di 2-3 volte delle incretine attive, inclusi GLP-1 e GIP. Le concentrazioni di glucagone diminuiscono e la secrezione di insulina glucosio-dipendente aumenta. L'aumento dell'insulina dalle cellule beta pancreatiche e il calo del glucagone dalle cellule alfa pancreatiche sono stati associati a più bassi livelli di glucosio a digiuno e a una ridotta escursione glicemica successivamente a un carico orale di glucosio o a un pasto.

Meccanismo d'azione di dapagliflozin

Dapagliflozin è un inibitore selettivo e reversibile del co-trasportatore sodio/glucosio 2 (SGLT2).

L'inibizione di SGLT2 ottenuta con dapagliflozin riduce il riassorbimento del glucosio dal filtrato glomerulare nel tubulo renale prossimale con riduzione concomitante del riassorbimento del sodio. Ciò determina un'aumentata escrezione urinaria del glucosio e diuresi osmotica. Dapagliflozin aumenta pertanto l'afflusso di sodio al tubulo distale, il che presumibilmente determina un più marcato feedback tubulo-glomerulare e la riduzione della pressione intraglomerulare. Gli effetti secondari dell'inibizione di SGLT2 con dapagliflozin comprendono inoltre una lieve riduzione della pressione arteriosa, un calo ponderale e un aumento dell'ematocrito.

Dapagliflozin migliora i livelli plasmatici di glucosio a digiuno e nel postprandiale, riducendo il riassorbimento renale del glucosio e portando, quindi, all'escrezione urinaria del glucosio. Questa escrezione renale del glucosio si osserva già dopo la prima dose, persiste per l'intervallo di somministrazione di 24 ore e viene mantenuta per l'intera durata del trattamento.

La quantità di glucosio eliminata per via renale attraverso questo meccanismo dipende dalla concentrazione di glucosio ematico e dalla GFR. Quindi, in soggetti con livelli normali di glucosio, dapagliflozin presenta solo un basso potenziale di induzione di ipoglicemia. L'efficacia di dapagliflozin è indipendente dalla secrezione e dall'azione dell'insulina.

SGLT2 viene espresso selettivamente nel rene. Dapagliflozin non ha alcun effetto inibitorio su altri glucotrasportatori responsabili del trasporto del glucosio nei tessuti periferici. Dapagliflozin presenta una selettività per SGLT2 che è 1400 volte superiore rispetto a quella per SGLT1, il principale trasportatore responsabile del trasporto del glucosio nell'intestino.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

Tre studi clinici di fase III randomizzati, in doppio cieco, sono stati effettuati su 1'169 pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 per un periodo di trattamento di 24 settimane.

Controllo glicemico

Somministrazione concomitante di saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg in pazienti non sufficientemente controllati con metformina

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo e controllato con placebo, della durata di 24 settimane ha esaminato saxagliptin 5 mg più dapagliflozin 10 mg rispetto a saxagliptin (inibitore della DPP4) o dapagliflozin (SGLT2 inibitore), ciascuno come terapia aggiuntiva a metformina, in pazienti con diabete mellito di tipo 2, che con la sola metformina non hanno raggiunto un controllo glicemico sufficiente (HbA_1c ≥8% e ≤12%).

Dopo 24 settimane, il gruppo che ha ricevuto saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg ha ottenuto riduzioni dell'HbA_1c significativamente più marcate rispetto al gruppo trattato con saxagliptin e al gruppo trattato con dapagliflozin (cfr. Tabella 1).

Tabella 1: HbA_1c dopo 24 settimane in uno studio con controllo attivo per confrontare la combinazione di saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg con saxagliptin 5 mg e con dapagliflozin 10 mg, ciascuno come terapia aggiuntiva a metformina

¹ LRM = longitudinal repeated measures (usando i valori pre-terapia di salvataggio).

² Pazienti randomizzati e trattati.

³ Least-Squares-Means, corrette per il basale.

⁴ Valore di p < 0,0001.

⁵ Valore di p = 0,0166.

In un'analisi per sottogruppi definita a priori, separata, sono state osservate più marcate riduzioni medie dell'HbA_1c rispetto al basale in pazienti che al basale presentavano una HbA_1c più elevata.

Percentuale di pazienti che hanno raggiunto un valore di HbA_1c <7%

Con la combinazione di saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg, il 41,4% dei pazienti ha conseguito valori di HbA_1c al di sotto del 7% rispetto al 18,3% dei pazienti in trattamento con saxagliptin 5 mg e al 22,2 % dei pazienti in trattamento con dapagliflozin 10 mg. La differenza a favore di saxagliptin/dapagliflozin vs saxagliptin è stata del 23,1%, con un IC al 95% di [14,7; 31,5]. La differenza a favore di saxagliptin/dapagliflozin vs dapagliflozin è stata del 19,1%, con un IC al 95% di [10,1; 28,1].

Somministrazione concomitante di saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg (terapia combinata) rispetto a glimepiride in pazienti non sufficientemente controllati con metformina

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, a gruppi paralleli, della durata di 52 settimane, con estensione in cieco di 104 settimane, condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e controllo glicemico insufficiente (HbA_1c ≥7,5% e ≤10,5%) in trattamento con metformina in monoterapia ha confrontato la somministrazione orale una volta al giorno della terapia combinata più metformina con la somministrazione una volta al giorno di glimepiride (una sulfonilurea), titolata verso l'alto da 1 mg a massimo 6 mg, più placebo e metformina (≥1'500 mg al giorno). Per i pazienti randomizzati a glimepiride/placebo è stata effettuata inizialmente la titolazione verso l'alto a partire da 1 mg al giorno per 12 settimane fino a ottenere un controllo ottimale della glicemia (FPG <6,1 mmol/dl [110 mg/dl]) o fino alla dose massima tollerabile nelle prime 12 settimane. Successivamente la dose di glimepiride/placebo è stata mantenuta costante, tranne quando caso era necessaria una riduzione della dose al fine di evitare ipoglicemie.

La terapia combinata più metformina ha determinato fino alla settimana 52 una più marcata riduzione statisticamente significativa dell'HbA_1c rispetto a glimepiride più metformina (Tabella 2).

Nel gruppo che ha ricevuto la terapia combinata più metformina sono state necessarie meno intensificazioni del trattamento (n=3 [1,3%]) rispetto al gruppo che ha ricevuto glimepiride più metformina (n=9 [8,3%]). La terapia di salvataggio più frequente è stata l'insulina (2 partecipanti allo studio [0,9%] nel gruppo in trattamento con la terapia combinata più metformina e 11 partecipanti allo studio [5,1 %] nel gruppo glimepiride più metformina).

Tabella 2: Risultati alla settimana 52 del confronto tra saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg più metformina versus glimepiride più metformina

* Analisi sulla base di un modello misto a misure ripetute (MMRM) prima della terapia di salvataggio e dell'interruzione del trattamento.

^† Numero di partecipanti allo studio nella popolazione di analisi randomizzata dei pazienti per i quali erano disponibili le misurazioni dei valori al basale e almeno una misurazione post-basale. A una dose stabile di metformina di almeno 1'500 mg/giorno, in tutti i gruppi di trattamento i partecipanti allo studio presentavano elevato valore medio di HbA_1c al basale, pari all'8,45%, con durata media del diabete mellito di tipo 2 di 7,8 anni (caratteristiche di pazienti difficili da trattare).

^‡ L'esposizione mediana alla terapia in studio è stata di 365 giorni per tutti i gruppi di trattamento.

^§ Valore di p <0,001.

Percentuale di pazienti che hanno raggiunto un valore di HbA_1c <7%

La percentuale di pazienti che alla settimana 52 hanno raggiunto un valore di HbA_1c <7,0% è risultata più elevata nel gruppo della terapia combinata più metformina (44,3%; IC 95% [37,45; 51,32]) rispetto al gruppo glimepiride più metformina (34,3%; IC 95% [27,87; 41,33]; p = 0,044).

Pressione arteriosa sistolica

La riduzione della pressione arteriosa sistolica misurata alla settimana 52 è risultata più marcata nel gruppo in trattamento con la terapia combinata più metformina rispetto al gruppo glimepiride più metformina, con una differenza in termini di pressione arteriosa sistolica media di -3,6 mmHg (IC 95% [-6,3; -1,0]).

Peso corporeo

Il trattamento con la terapia combinata più metformina rispetto a glimepiride più metformina ha determinato un calo significativamente più marcato del peso corporeo, con una differenza in termini di peso corporeo medio di -4,06 kg (IC 95% [-4,84; -3,28]).

Somministrazione concomitante di saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg (terapia combinata) rispetto a Insulina glargine in pazienti non sufficientemente controllati con metformina con o senza sulfonilurea

Uno studio randomizzato, in aperto, con controllo attivo, a gruppi paralleli, della durata di 24 settimane, con estensione di 28 settimane, condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e controllo glicemico insufficiente (HbA_1c ≥8,0% e ≤12,0%) ha confrontato la somministrazione orale una volta al giorno della terapia combinata più metformina (con o senza sulfonilurea) con insulina glargine per via sottocutanea in regime titolato più metformina (con o senza sulfonilurea).

Per quanto riguarda la riduzione dell'HbA_1c fino alla settimana 24, il gruppo in terapia combinata più metformina ± sulfonilurea ha soddisfatto i criteri per la non inferiorità definiti a priori rispetto al gruppo in trattamento con insulina glargine più metformina ± sulfonilurea.

Tabella 3: Risultati alla settimana 24 del confronto tra saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg versus insulina glargine

* Modello MMRM con termini per strati, trattamento, HbA_1c basale, settimana, interazione trattamento x settimana e interazione HbA_1c al basale x settimana. I valori rilevati dopo una terapia di salvataggio o a più di 8 giorni dalla data dell'ultima somministrazione della terapia non sono stati inclusi nell'analisi.

^† A una dose stabile di metformina di almeno 1'500 mg/giorno, in tutti i gruppi di trattamento i partecipanti allo studio presentavano un elevato valore medio di HbA_1c al basale, pari al 9,05%, con durata media del diabete mellito di tipo 2 di 9,41 anni (caratteristiche di pazienti difficili da trattare).

^‡ L'esposizione mediana alla terapia in studio è stata di 169 giorni in entrambi i gruppi di trattamento.

Peso corporeo

Il trattamento con la terapia combinata più metformina ± sulfonilurea rispetto a insulina glargine più metformina ± sulfonilurea ha determinato un calo significativamente più marcato del peso corporeo, con una differenza in termini di peso corporeo medio di -3,64 kg (IC 95% [-4,20; -3,09]).

Percentuale di pazienti che hanno raggiunto un valore di HbA_1c <7% senza manifestare ipoglicemia

Il tasso di risposta terapeutica (% di pazienti che entro la settimana 24 hanno raggiunto un valore target di HbA_1c <7,0% senza manifestare ipoglicemia grave) è risultato significativamente più elevato nel gruppo in trattamento con la terapia combinata più metformina ± sulfonilurea rispetto al gruppo in trattamento con glimepiride più metformina ± sulfonilurea (OR [Odds Ratio] 1,8%; IC 95% [1,16; 2,67]).

Terapia aggiuntiva con dapagliflozin in pazienti non sufficientemente controllati con saxagliptin più metformina

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane (studio 1) ha confrontato l'utilizzo sequenziale di 10 mg di dapagliflozin in aggiunta a 5 mg di saxagliptin e metformina con l'uso di placebo in aggiunta a 5 mg di saxagliptin (inibitore della DPP-4) e metformina in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e controllo glicemico insufficiente (HbA_1c ≥7% e ≤10,5%). Trecentoventi (320) pazienti sono stati randomizzati uniformemente al gruppo di trattamento dapagliflozin come add-on a saxagliptin più metformina o al gruppo di trattamento placebo più saxagliptin più metformina. I pazienti che avevano concluso la fase di studio iniziale di 24 settimane erano idonei all'inclusione in un'estensione a lungo termine, controllata, di 28 settimane (52 settimane).

Alla settimana 24, il gruppo che riceveva dapagliflozin in modalità sequenziale come add-on a saxagliptin e metformina ha mostrato più marcate riduzioni dell'HbA_1c statisticamente significative rispetto al gruppo che riceveva placebo in modalità sequenziale come add-on a saxagliptin più metformina (cfr. Tabella 2). L'effetto sull'HbA_1c osservato alla settimana 24 si è mantenuto fino alla settimana 52.

Terapia aggiuntiva con saxagliptin in pazienti non sufficientemente controllati con dapagliflozin più metformina

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane (studio 2), effettuato su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e controllo glicemico insufficiente (HbA_1c ≥7% e ≤10,5%) in trattamento con metformina e dapagliflozin da solo ha confrontato l'utilizzo sequenziale di 5 mg di saxagliptin in aggiunta a 10 mg di dapagliflozin e metformina con l'uso di placebo in aggiunta a 10 mg di dapagliflozin e metformina. 153 pazienti sono stati randomizzati al gruppo di trattamento con saxagliptin come add-on a dapagliflozin più metformina e 162 pazienti al gruppo di trattamento con placebo come add-on a dapagliflozin più metformina. I pazienti che avevano concluso la fase di studio iniziale di 24 settimane erano idonei all'inclusione nell'estensione a lungo termine, controllata, di 28 settimane (52 settimane).

Il profilo di sicurezza di saxagliptin in aggiunta a dapagliflozin più metformina nella fase di trattamento a lungo termine è risultato in linea con quello precedentemente osservato nell'ambito delle esperienze dello studio clinico per il trattamento concomitante e con quello della fase di trattamento di 24 settimane di questo studio.

Alla settimana 24, il gruppo che riceveva saxagliptin in modalità sequenziale in aggiunta a dapagliflozin e metformina ha mostrato più elevate riduzioni dell'HbA_1c statisticamente significative rispetto al gruppo che riceveva placebo in modalità sequenziale in aggiunta a dapagliflozin più metformina (cfr. Tabella 2). L'effetto sull'HbA_1c osservato alla settimana 24 si è mantenuto fino alla settimana 52.

Tabella 4: Variazione dell'HbA_1c dopo 24 settimane rispetto al basale (esclusi i dati post-terapia di salvataggio) nei partecipanti randomizzati degli studi MB102129 e CV181168

*LRM = longitudinal repeated measures (usando i valori pre-terapia di salvataggio).

^† N è il numero di pazienti randomizzati e trattati.

^‡ Least-Squares-Means, corrette per il basale.

Saxa = saxagliptin; Dapa = dapagliflozin; Met = metformina

Percentuale di pazienti che hanno raggiunto un valore di HbA_1c <7%

La percentuale di pazienti che alla settimana 24 dello studio sulla terapia add-on con dapagliflozin in aggiunta a saxagliptin più metformina hanno raggiunto un valore di HbA_1c <7,0% è risultata superiore nel gruppo saxagliptin più dapagliflozin più metformina rispetto al gruppo placebo più saxagliptin più metformina (38,0% vs 12,4%). La differenza è stata del 26,5% con corrispondente IC 95% [16,7; 34,4]. L'effetto sull'HbA_1c osservato alla settimana 24 si è mantenuto fino alla settimana 52. La percentuale di pazienti che alla settimana 24 dello studio sul trattamento add-on con saxagliptin in aggiunta a dapagliflozin e metformina hanno raggiunto un valore di HbA_1c <7,0% è risultata superiore nel gruppo saxagliptin più dapagliflozin più metformina rispetto al gruppo placebo più dapagliflozin più metformina (35,3% vs 23,1%). La differenza è stata del 12,2% (IC 95% [3,4; 21,0]). L'effetto sull'HbA_1c osservato alla settimana 24 si è mantenuto fino alla settimana 52.

Peso corporeo

Nello studio sulla duplice terapia add-on, la variazione ponderale media corretta dopo 24 settimane (esclusi i dati post-terapia di salvataggio) è stata di -2,05 kg con saxagliptin 5 mg più dapagliflozin 10 mg più metformina e di -2,39% con dapagliflozin 10 mg più metformina, mentre il gruppo trattato con saxagliptin 5 mg più metformina non ha presentato variazioni di peso. Nello studio sulla terapia aggiuntiva con saxagliptin, dopo 24 settimane sono state osservate piccole variazioni ponderali medie rispetto al peso al basale, simili in entrambi i gruppi di trattamento: -0,53 kg con saxagliptin più dapagliflozin più metformina e -0,51 kg con placebo più dapagliflozin più metformina. Nello studio sulla terapia aggiuntiva con dapagliflozin, dopo 24 settimane le variazioni ponderali corrette rispetto al basale sono state di -1,91 kg con dapagliflozin più saxagliptin più metformina e di -0,41 kg con placebo più saxagliptin più metformina.

Pressione arteriosa

Dopo 24 settimane, il trattamento con Qtern ha determinato variazioni della pressione arteriosa sistolica di -1,3 fino a -2,2 mmHg e della pressione arteriosa diastolica di -0,5 fino a -1,2 mmHg. La percentuale di pazienti che dopo 24 settimane presentavano una PA sistolica <130 mmHg o una PA diastolica <80 mmHg è risultata comparabile in tutti i gruppi di trattamento.

Sicurezza cardiovascolare

Combinazione saxagliptin/dapagliflozin

Nei dati aggregati di tre studi sono stati segnalati eventi cardiovascolari (CV) complessivamente nell'1,0% dei pazienti del gruppo saxagliptin più dapagliflozin più metformina, nello 0,6% del gruppo saxagliptin più metformina e nello 0,9% del gruppo dapagliflozin più metformina. Non sono stati effettuati studi sugli esiti cardiovascolari per valutare in maniera specifica la combinazione di saxagliptin e dapagliflozin.

Saxagliptin

Lo studio SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction)

Nell'ambito di SAVOR, uno studio clinico controllato con placebo con endpoint cardiovascolari, sono stati trattati 16'492 pazienti con HbA_1C ≥6,5% e <12%. 12'959 pazienti avevano una malattia cardiovascolare preesistente; 3'533 presentavano fattori di rischio multipli per una malattia cardiovascolare. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere saxagliptin (n=8'280) o placebo (n=8'212) in aggiunta ai trattamenti antidiabetici già in corso. 8'561 pazienti avevano un'età ≥65 anni, 2'330 ≥75 anni. 13'916 pazienti presentavano normale funzionalità renale o un disturbo della funzionalità renale di grado lieve, 2'240 pazienti un disturbo della funzionalità renale di grado moderato e 336 pazienti un disturbo della funzionalità renale di grado severo.

L'endpoint primario (sicurezza ed efficacia) era un endpoint composito costituito dai seguenti eventi avversi cardiovascolari maggiori (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE): morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus ischemico non fatale. Il tempo al verificarsi di uno di questi eventi è stato analizzato statisticamente (funzione di sopravvivenza di Kaplan-Meier; Cox proportional hazards model).

Dopo una durata media di 2 anni, lo studio ha raggiunto l'endpoint primario di sicurezza, dimostrando che in pazienti con diabete mellito di tipo 2 saxagliptin non aumenta il rischio cardiovascolare (MACE) rispetto a placebo, quando somministrato in aggiunta alla terapia di base corrente (Hazard Ratio [HR] 1,00); IC 95%: [0,89; 1,12]; p=0,99 per la superiorità; p <0,001 per la non inferiorità).

L'endpoint primario di efficacia non è stato raggiunto. Saxagliptin non ha ridotto né aumentato l'endpoint composito di morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico e ictus.

Tabella 5: Endpoint clinici primari e secondari per gruppo di trattamento nello studio SAVOR*

(I tassi di eventi e le percentuali corrispondono alle stime di Kaplan-Meier dopo 2 anni)

* Popolazione intent-to-treat

^& MACE plus: morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus ischemico non fatale, ospedalizzazione per angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca o rivascolarizzazione coronarica

^† Hazard Ratio, aggiustato per il valore basale della categoria funzionalità renale e della categoria rischio CVD.

^‡ Valore di p <0,001 per la non inferiorità (basata su HR <1,3) rispetto a placebo.

^§ Valore di p=0,99 per la superiorità (basata su HR <1,0) rispetto a placebo.

^¶ Significatività non testata.

Rispetto al gruppo placebo (2,8%), nel gruppo trattato con saxagliptin (3,5%) la frequenza di un trattamento stazionario per insufficienza cardiaca è risultata maggiore [HR = 1,27; (IC 95% 1,07; 1,51)]. Non è stato possibile determinare in modo definitivo i fattori clinicamente rilevanti che deponevano per un aumento del rischio relativo di insufficienza cardiaca con saxagliptin. Per i pazienti con pregressa insufficienza cardiaca non è stato dimostrato un aumento del rischio in relazione agli endpoint primari e secondari rispetto a placebo.

** Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Scirica B.M.et al. NEJM 2013;369:1317-26.

** The design and rationale of the Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR-TIMI) 53 study. Scirica B.M. et al. Am Heart J 2011;162:818.e6-825.e6.

Dapagliflozin

Lo studio DECLARE (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events)

L'effetto del trattamento con dapagliflozin sugli eventi cardiovascolari è stato esaminato per un periodo di osservazione mediano di 4,2 anni nell'ambito di uno studio sugli esiti cardiovascolari (DECLARE) internazionale, multicentrico, in doppio cieco, nel quale i pazienti con diabete mellito di tipo 2 (durata mediana della malattia 11,9 anni) sono stati randomizzati a dapagliflozin (n=8582) o a placebo (n=8578) in aggiunta alla terapia in atto. Nel corso dello studio era possibile aggiustare la terapia farmacologica del diabete e di altre comorbilità in base allo standard di cura «Standard of Care (SoC)».

Il valore medio di HbA_1c e l'IMC medio a inizio studio erano rispettivamente pari all'8,3% e a 32,1 kg/m². La popolazione di studio aveva un'età media di 63,9 anni e al 59,4% era costituita da pazienti senza malattia CV pregressa con i seguenti fattori di rischio: età ≥55 anni (uomini) o ≥60 anni (donne) e dislipidemia, ipertensione o fumo. Il restante 40,6% dei pazienti presentava malattia CV manifesta già a inizio studio. Il 10,0% dei pazienti presentava insufficienza cardiaca in anamnesi. La eGFR media è risultata pari a 85,2 ml/min/1,73 m² (solo il 7,4% dei pazienti aveva una eGFR <60 ml/min/1,73 m²), mentre il 30,3% dei pazienti presentava albuminuria.

A inizio studio, l'82,0% dei pazienti era in trattamento con metformina per ridurre la glicemia; altri trattamenti antiperglicemici includevano insulina (40,9%), sulfoniluree (42,7%), inibitori della DPP4 (16,8%) e agonisti GLP-1 (4,4%). Per il trattamento delle comorbilità CV, i pazienti erano in trattamento con ACE-inibitori o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (81,3%), statine (75,0%), inibitori dell'aggregazione piastrinica (61,1%), acido acetilsalicilico (55,5%), beta-bloccanti (52,6%), calcio-antagonisti (34,9%), diuretici tiazidici (22,0%) e diuretici dell'ansa (10,5%).

I risultati dell'analisi primaria sono riepilogati nella tabella 6.

Pazienti con disturbo della funzionalità renale

Disturbo della funzionalità renale di grado moderato (eGFR ≥45 fino a <60 ml/min/1,73 m²)

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha esaminato l'efficacia di dapagliflozin su un totale di 321 pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e una eGFR compresa tra ≥45 e <60 ml/min/1,73 m² (cioè con disturbo della funzionalità renale di grado moderato corrispondente a CKD 3A) e insufficiente controllo glicemico con il trattamento in corso. I pazienti sono stati trattati con 10 mg di dapagliflozin (n=159) o con placebo(n=161). A inizio studio, l'HbA_1c dei pazienti inclusi era mediamente pari all'8,2%. Nell'endpoint primario della variazione dell'HbA_1c rispetto al basale, dapagliflozin 10 mg ha evidenziato alla settimana 24 una superiorità statisticamente significativa rispetto a placebo. La variazione media dell'HbA_1c rispetto al basale è stata di -0,37% per dapagliflozin e di -0,03% per placebo, corrispondente a una differenza tra le terapie di -0,34% (IC 95% -0,53; -0,15).

Il profilo di sicurezza di dapagliflozin è risultato in linea con quello di precedenti studi sulla popolazione generale di pazienti con diabete mellito di tipo 2. All'inizio del trattamento, l'eGFR media è diminuita nel gruppo dapagliflozin (dapagliflozin: -3,39 ml/min/1,73 m², placebo: -0,90 ml/min/1.73 m²) per poi rimanere stabile durante le successive 24 settimane della fase di trattamento. A tre settimane dall'interruzione di dapagliflozin non si rilevavano più differenze rilevanti nella eGFR tra il gruppo con trattamento attivo e il gruppo placebo.

In un precedente studio su un totale di n=252 diabetici sono stati inclusi anche pazienti con eGFR compresa tra 30 e <45 ml/min/1,73 m² (eGFR media in questo studio 45 ml/min/1,73 m²). Questo studio non ha dimostrato un'efficacia per dapagliflozin né alla dose di 5 mg né alla dose di 10 mg (cfr. «Posologia/impiego»).

Farmacocinetica

Combinazione saxagliptin/dapagliflozin

Rispetto alla somministrazione concomitante separata dei principi attivi, nel complesso la farmacocinetica di saxagliptin e dapagliflozin non è stata influenzata in misura clinicamente rilevante dalla somministrazione sotto forma di Qtern. Le proprietà farmacocinetiche descritte di seguito si riferiscono a Qtern, salvo non sia espressamente indicato che i dati valgono per saxagliptin da solo o per dapagliflozin da solo.

La bioequivalenza tra la compressa di Qtern da 5 mg/10 mg e una compressa rivestite con film di saxagliptin da 5 mg da solo e di dapagliflozin da 10 mg da solo è stata dimostrata in soggetti sani dopo somministrazione unica a digiuno.

La somministrazione di Qtern assieme a un pasto ricco di grassi ha ridotto la C_max di dapagliflozin fino al 50% e ha prolungato il t_max di circa 1 ora, ma la AUC è rimasta inalterata rispetto allo stato a digiuno. Queste variazioni non vengono considerate clinicamente significative.

Non sono stati osservati effetti degli alimenti su saxagliptin. Qtern può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Assorbimento

Saxagliptin

Saxagliptin è stato rapidamente assorbito dopo somministrazione orale a digiuno. Le concentrazioni plasmatiche di picco (C_max) di saxagliptin e del suo principale metabolita sono state raggiunte dopo rispettivamente 2 e 4 ore. Nell'intervallo di dose compreso tra 2,5 mg e 400 mg, i valori di C_max e AUC di saxagliptin e del suo principale metabolita sono aumentati in maniera proporzionale alla dose di saxagliptin.

Dapagliflozin

Dapagliflozin è stato assorbito rapidamente e bene dopo somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) di dapagliflozin sono state generalmente raggiunte entro 2 ore dalla somministrazione a digiuno. Dopo somministrazione una volta al giorno di dosi di 10 mg, le medie geometriche dei valori della C_max e dell'AUC_τ di dapagliflozin allo stato stazionario (steady state) sono risultate rispettivamente di 158 ng/ml e di 628 ng h/ml. La biodisponibilità orale assoluta di dapagliflozin dopo somministrazione di una dose di 10 mg è del 78%.

Distribuzione

Saxagliptin

In vitro, il legame di saxagliptin e del suo principale metabolita con le proteine plasmatiche umane è al di sotto dell'intervallo misurabile. Pertanto, non si deve supporre che in diversi stadi della malattia (ad es. disturbo della funzionalità epatica o renale) la disponibilità di saxagliptin sia influenzata da variazioni dei livelli delle proteine ematiche. Il volume di distribuzione di saxagliptin è risultato di 205 l.

Dapagliflozin

Dapagliflozin si lega alle proteine per circa il 91%. Il legame con le proteine non è risultato alterato in presenza di diverse malattie (ad es. compromissione della funzionalità renale o epatica). Il volume di distribuzione medio di dapagliflozin allo steady state è risultato di 118 l.

Metabolismo

Saxagliptin

La metabolizzazione di saxagliptin è mediata prevalentemente dal citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Anche il principale metabolita di saxagliptin è un inibitore della DPP4, con potenza pari a circa la metà di quella di saxagliptin. Pertanto, la farmacocinetica di saxagliptin e del suo metabolita attivo è influenzata da potenti inibitori e induttori del CYP3A4/5.

Dapagliflozin

Dapagliflozin viene ampiamente metabolizzato, dando origine principalmente al metabolita inattivo dapagliflozin-3-O-glucuronide. Dapagliflozin-3-O-glucuronide o altri metaboliti non contribuiscono all'effetto ipoglicemizzante. La formazione di dapagliflozin-3-O-glucuronide viene mediata da UGT1A9, un enzima presente nel fegato e nei reni. La metabolizzazione mediata dal CYP è stata una via di degradazione secondaria nell'essere umano.

Eliminazione

Saxagliptin

Saxagliptin viene eliminato sia per via renale che per via epatica. Dopo somministrazione di una singola dose da 50 mg di saxagliptin marcato con ¹⁴C sono stati escreti nelle urine il 24% e il 36% della dose rispettivamente come saxagliptin e sotto forma del suo metabolita principale e il 75% della radioattività totale. La clearance renale media di saxagliptin (~230 ml/min) è risultata superiore alla media della velocità di filtrazione glomerulare stimata (~120 ml/min), il che indica un certo grado di escrezione renale attiva. La clearance renale del metabolita principale è risultata coerente con la velocità di filtrazione glomerulare stimata. In totale il 22% della radioattività somministrata è stato ritrovato nelle feci. Questa frazione riflette la percentuale della dose somministrata di saxagliptin che viene escreta nella bile e/o non assorbita dal tratto gastrointestinale. Dopo somministrazione di una singola dose orale da 5 mg di saxagliptin a soggetti sani, l'emivita terminale (t_1/2) media di saxagliptin e del suo principale metabolita nel plasma è risultata rispettivamente di 2,5 ore e 3,1 ore, la t_1/2 media dell'inibizione della DPP4 a livello plasmatico è risultata di 26,9 ore.

Dapagliflozin

L'emivita terminale media (t_1/2) nel plasma di dapagliflozin è risultata di 12,9 ore dopo somministrazione di una singola dose orale di 10 mg a soggetti sani. Dapagliflozin e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente con l'urina, di cui meno del 2% come dapagliflozin immodificato. Dopo somministrazione di una dose di 50 mg di [¹⁴C]-dapagliflozin, è stato ritrovato il 96%: il 75% nell'urina e il 21% nelle feci. Con le feci, circa il 15% della dose viene eliminato sotto forma di principio attivo immodificato.

Linearità/non linearità

Saxagliptin

La C_max e la AUC di saxagliptin e del suo metabolita principale sono aumentate in maniera proporzionale alla dose di saxagliptin. Indipendentemente dal livello posologico, con la somministrazione monogiornaliera ripetuta non è stato osservato alcun accumulo apprezzabile di saxagliptin e del suo metabolita principale. Dopo somministrazione una volta al giorno di dosi comprese tra 2,5 mg e 400 mg per un periodo di 14 giorni, la clearance di saxagliptin oppure del suo metabolita principale non ha mostrato alcuna dipendenza dalla dose o dal tempo.

Dapagliflozin

L'esposizione a dapagliflozin è aumentata in maniera proporzionale all'aumentare della dose di dapagliflozin nell'intervallo da 0,1 a 500 mg, e la farmacocinetica non è cambiata nel tempo in seguito a somministrazione giornaliera ripetuta per un periodo fino a 24 settimane.

Disturbi della funzionalità epatica

Saxagliptin

In soggetti con insufficienza epatica (classi Child-Pugh A, B e C), la C_max e l'AUC di saxagliptin dopo somministrazione di una singola dose da 10 mg sono risultate aumentate rispettivamente dell'8% e del 77% rispetto ai soggetti sani. La C_max e l'AUC corrispondenti del metabolita principale sono risultate diminuite rispettivamente del 59% e del 33% rispetto ai soggetti sani. La rilevanza clinica di queste differenze non è nota.

Dapagliflozin

Nelle persone con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve o moderato (classi Child Pugh A e B), la C_max e la AUC medie di dapagliflozin sono risultate aumentate, con incremento rispettivamente fino al 12% e al 36%, rispetto ai corrispondenti controlli sani. Queste differenze non sono state considerate clinicamente rilevanti. Nelle persone con disturbo della funzionalità epatica di grado severo (classe Child Pugh C), la C_max e l'AUC medie di dapagliflozin sono risultate aumentate, con incremento rispettivamente del 40% e del 67%, rispetto ai corrispondenti controlli sani.

Disturbi della funzionalità renale

Saxagliptin

La farmacocinetica di saxagliptin è stata esaminata in uno studio in aperto confrontando la somministrazione di una singola dose da 10 mg a pazienti con disturbo cronico della funzionalità renale di vario grado rispetto a soggetti con normale funzionalità renale. Il grado di disturbo della funzionalità renale non ha influenzato la C_max di saxagliptin o del suo metabolita principale. In soggetti con CrCL >50 ml/min (corrispondente a una eGFR ≥45 ml/min/1,73 m² secondo l'equazione MDRD per la eGFR), i valori dell'AUC di saxagliptin e del suo principale metabolita sono risultati aumentati rispettivamente di 1,2 e 1,7 volte rispetto a soggetti con normale funzionalità renale. Dato che aumenti in questo ordine di grandezza non sono clinicamente rilevanti, per i pazienti con lieve insufficienza renale non si raccomandano aggiustamenti della posologia. In soggetti affetti da insufficienza renale con CrCL ≤50 ml/min (corrispondente a una eGFR <45 ml/min/1,73 m²) e in pazienti con ESRD dializzati, i valori dell'AUC di saxagliptin e del suo principale metabolita sono risultati aumentati rispettivamente di 2,1 e 4,5 volte rispetto ai soggetti con normale funzionalità renale.

Saxagliptin è emodializzabile.

Dapagliflozin

Allo steady state (20 mg di dapagliflozin una volta al giorno per 7 giorni), i pazienti con diabete mellito di tipo 2 e disturbo della funzionalità renale di grado lieve, moderato o severo (determinato sulla base della clearance plasmatica dello ioexolo) hanno presentato esposizioni sistemiche medie a dapagliflozin superiori rispettivamente del 32%, 60% e 87% a quella dei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e normale funzionalità renale. Allo steady state, l'escrezione urinaria del glucosio nelle 24 ore è risultata dipendente in larga misura dalla funzionalità renale. Sono stati escreti rispettivamente 85, 52, 18 e 11 g di glucosio al giorno da pazienti con diabete mellito di tipo 2 e con funzionalità renale normale o disturbo della funzionalità renale di grado lieve, moderato o severo. L'effetto dell'emodialisi sull'esposizione a dapagliflozin non è noto.

Pazienti anziani

Saxagliptin

La media geometrica della C_max e dell'AUC della sostanza madre saxagliptin in soggetti anziani (65-80 anni) è risultata aumentata rispettivamente del 23% e del 59% rispetto a soggetti più giovani (18-40 anni). Le differenze nella farmacocinetica del principale metabolita tra soggetti anziani e più giovani riflettevano generalmente le corrispondenti differenze per la sostanza madre saxagliptin. Il differente comportamento farmacocinetico di saxagliptin e del suo metabolita principale in soggetti anziani e soggetti più giovani è probabilmente di origine multifattoriale, ad esempio dovuto alla diminuzione della funzionalità renale e della capacità metabolica all'aumentare dell'età. In un modello di esposizione, l'età come covariata non ha mostrato alcun effetto significativo sulla clearance di saxagliptin o del suo metabolita principale.

Dapagliflozin

Nelle persone fino a un'età di 70 anni non è presente alcun aumento clinicamente significativo dell'esposizione basato unicamente sull'età. Tuttavia, è possibile attendersi un'aumentata esposizione a causa della riduzione della funzionalità renale dovuta all'età. Non sono disponibili dati sufficienti per trarre conclusioni relative all'esposizione nei pazienti di età >70 anni.

Sesso

Saxagliptin

Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica di saxagliptin tra uomini e donne. I valori dell'esposizione per il principale metabolita sono risultati aumentati di circa il 25% nelle donne rispetto agli uomini; tuttavia, è improbabile che questa differenza sia di rilevanza clinica. In un modello di esposizione, il sesso come covariata non ha mostrato alcun effetto significativo sulla clearance di saxagliptin o del suo metabolita principale.

Dapagliflozin

In un modello di farmacocinetica di popolazione con dati ricavati da studi su soggetti sani e su pazienti con diabete, la AUC_ss media di dapagliflozin nelle donne (n=619) è stata stimata superiore del 22% circa rispetto a quella degli uomini (n=634; IC 90%: 117; 124%).

Appartenenza etnica

Saxagliptin

In un modello di esposizione, la farmacocinetica di saxagliptin e del suo principale metabolita è stata confrontata in 309 soggetti caucasici e in un gruppo di 105 soggetti non caucasici di sei origini etniche. Non sono state riscontrate differenze significative nella farmacocinetica di saxagliptin e del suo principale metabolita tra queste due popolazioni.

Dapagliflozin

Non sono emerse differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione sistemica tra gruppi di popolazione caucasica, nera o asiatica.

Peso corporeo

Saxagliptin

Non si raccomandano aggiustamenti della dose in funzione dell'indice di massa corporea (BMI). In un modello di esposizione, il BMI come covariata non ha mostrato alcun effetto significativo sulla clearance di saxagliptin o del suo principale metabolita.

Dapagliflozin

L'esposizione a dapagliflozin diminuisce all'aumentare del peso corporeo. Pertanto è possibile che i pazienti con basso peso corporeo presentino un'esposizione un po' aumentata e i pazienti con peso corporeo elevato un'esposizione un po' ridotta. Tuttavia, le differenze relative all'esposizione non sono state considerate clinicamente significative.

Dati preclinici

Sulla base degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, genotossicità o cancerogenicità, gli studi preclinici su saxagliptin e dapagliflozin non hanno evidenziato alcun rischio di sicurezza particolare per l'essere umano. Uno studio sulla tossicità della somministrazione combinata di saxagliptin e dapagliflozin con dosi equivalenti a quelle umane, corrispondenti rispettivamente a 4,5 e 0,45 volte la dose massima giornaliera, non ha evidenziato nel ratto alcun ulteriore rischio di sicurezza clinicamente rilevante.

Saxagliptin

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

In studi preclinici sui ratti sono stati osservati effetti di saxagliptin solo a esposizioni al medicamento nettamente superiori alla dose raccomandata nell'essere umano. Pertanto, con il normale utilizzo del medicamento nell'essere umano tali effetti sono difficilmente probabili.

In uno studio di 3 mesi sulle scimmie, saxagliptin ha indotto alterazioni cutanee delle estremità (desquamazione e/o ulcerazioni di coda, dita, scroto e/o naso). Alla dose di 3 mg/kg/giorno (corrispondente a ≥7 volte l'esposizione umana dopo utilizzo della dose raccomandata di 5 mg al giorno), le lesioni cutanee sono risultate reversibili. Tuttavia, in altri studi si sono dimostrate irreversibili e necrotizzanti a esposizioni più elevate. Nelle scimmie, a esposizioni corrispondenti all'esposizione umana (da 1 a 3 volte l'esposizione umana dopo utilizzo di 5 mg/giorno) non sono state osservate alterazioni cutanee. Nei cani, dopo dosi di 5 mg/kg/giorno sono state riscontrate lesioni dei cuscinetti plantari.

Nei cani non sono state osservate lesioni a un'esposizione pari a 4 volte quella umana (e a un'esposizione al metabolita simile a quella umana). Negli studi clinici con saxagliptin nell'uomo non sono emersi correlati clinici con queste lesioni cutanee.

I risultati degli studi preclinici suggeriscono che saxagliptin presenta un potenziale allergico da contatto dopo applicazione cutanea.

Mutagenicità e cancerogenicità

Negli studi preclinici di sicurezza saxagliptin non è risultato né genotossico né mutageno. Dopo somministrazione orale a topi e ratti per due anni, saxagliptin non è risultato cancerogeno nemmeno alle dosi massime valutate. La dose massima somministrata è stata di 600 mg/kg/giorno per i topi, 150 mg/kg/giorno per i ratti maschi e 300 mg/kg/giorno per i ratti femmine. Ciò corrisponde a 370 volte [ratto maschio] e a 2300 volte [ratto femmina] l'esposizione umana.

Tossicità per la riproduzione

Dopo somministrazione orale di saxagliptin 200 mg/kg/giorno (ratti maschi) o 125 mg/kg/giorno (ratti femmine) prima o durante l'accoppiamento, non sono stati riscontrati effetti negativi sulla fertilità degli animali maschi o femmine. Queste dosi corrispondono a un'esposizione di 630 volte (animali maschi) o 805 volte (animali femmine) l'esposizione umana sulla base della dose di 5 mg/giorno raccomandata per gli adulti.

Saxagliptin non è risultato teratogeno a nessuna delle dosi somministrate ai ratti e ai conigli. Nei ratti, saxagliptin ad alto dosaggio ha causato un ritardo di sviluppo lieve e reversibile dell'ossificazione del bacino nel feto (a dosi di ≥240 mg/kg/giorno, corrispondenti a ≥1'560 volte l'esposizione umana con una dose di 5 mg/giorno). Nei conigli, con la somministrazione di una dose di saxagliptin tossica per le madri (200 mg/kg/giorno, corrispondente a 1420 volte l'esposizione umana) sono state osservate lievi alterazioni scheletriche. Nella progenie di ratti che avevano ricevuto dosi orali di 250 mg/kg/giorno è stata riscontrata una riduzione del peso corporeo. Il «no observed effect level» è risultato di 100 mg/kg/giorno (corrispondente a 488 volte l'esposizione umana). Saxagliptin viene escreto nel latte di femmine di ratto durante l'allattamento.

Dapagliflozin

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e fertilità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Mutagenicità e cancerogenicità

In studi di cancerogenicità a due anni, a tutte le posologie esaminate, dapagliflozin non ha indotto tumori né nei ratti né nei topi.

Dapagliflozin è risultato negativo al test di mutagenicità di Ames e positivo a una serie di test di clastogenicità in vitro, in presenza di attivazione S9 e a concentrazioni ≥100 µg/ml. Dapagliflozin è risultato negativo per la clastogenicità in una serie di studi in vivo, in cui è stata valutata la riparazione del micronucleo o del DNA nei ratti a esposizioni >2100 volte superiori alla dose clinica.

Tossicità per la riproduzione e per lo sviluppo

La somministrazione diretta di dapagliflozin a giovani ratti non più allattati e l'esposizione indiretta al termine della gravidanza (periodo corrispondente al secondo e terzo trimestre di gestazione per quanto riguarda la maturità renale umana) e durante l'allattamento sono correlate a un aumento dell'incidenza e/o della severità di dilatazioni della pelvi renale e dei tubuli renali nella progenie.

Queste fasi di esposizione cadono nella finestra critica della maturazione renale nei ratti. Poiché la maturazione funzionale dei reni nell'essere umano continua anche durante i primi 2 anni di vita, le dilatazioni della pelvi e dei tubuli renali associate a dapagliflozin e osservate nei giovani ratti potrebbero rappresentare un possibile rischio per la maturazione dei reni nell'essere umano durante i primi 2 anni di vita. Inoltre, il ridotto aumento del peso corporeo, osservato in ratti giovani svezzati che erano stati esposti durante la fase di allattamento, depone a favore del fatto che dapagliflozin non deve essere utilizzato nei primi 2 anni di vita.

In uno studio di tossicità nel quale giovani ratti avevano ricevuto direttamente una dose di dapagliflozin nel periodo post-natale compreso tra il giorno 21 e il giorno 90, sono state riportate dilatazioni della pelvi renale e dei tubuli renali a tutti gli intervalli di dose; le esposizioni dei cuccioli alla dose più bassa esaminata corrispondevano a ≥15 volte la dose massima raccomandata per l'essere umano. Questi risultati sono stati associati ad aumenti dose-dipendenti del peso dei reni e a un ingrossamento macroscopico dei reni, osservati a tutte le dosi. Le dilatazioni della pelvi renale e dei tubuli renali osservate nei giovani animali non sono risultate completamente reversibili nel periodo di recupero di circa 1 mese.

In uno studio separato sullo sviluppo pre- e post-natale, ratte gravide sono state trattate a partire dal giorno 6 di gestazione e fino al giorno 21 post-partum, e i cuccioli stati esposti alla sostanza indirettamente in utero e durante l'allattamento. L'esposizione dei cuccioli a dapagliflozin/al suo metabolita attraverso il latte materno è stata dimostrata. Un aumento dell'incidenza o della severità delle dilatazioni della pelvi renale è stato osservato nella progenie adulta di madri trattate, tuttavia soltanto alla dose massima testata (le corrispondenti esposizioni a dapagliflozin nelle madri e nei cuccioli sono risultate 1'415 e 137 volte superiori ai valori umani alla dose massima raccomandata per l'essere umano). Un'ulteriore manifestazione di tossicità per lo sviluppo nei cuccioli si è limitata a una perdita di peso dose-dipendente quando sono state somministrate dosi ≥15 mg/kg/giorno (in associazione con un'esposizione dei cuccioli corrispondente a 29 volte i valori umani alla dose massima raccomandata per l'essere umano). La tossicità materna (limitata a una riduzione transitoria del peso corporeo e dell'assunzione di cibo) è risultata evidente solo alla dose massima testata. La dose minima testata, considerata come no observed adverse effect level (NOAEL) per la tossicità per lo sviluppo, corrispondeva a un multiplo dell'esposizione sistemica materna (circa 19 volte i valori umani alla dose massima raccomandata per l'essere umano).

In altri studi sullo sviluppo embriofetale nei ratti e nei conigli, dapagliflozin è stato somministrato a intervalli che coincidevano con i periodi principali dell'organogenesi nelle rispettive specie. Nel coniglio non è stata osservata né tossicità materna né tossicità per lo sviluppo fino alla dose massima testata (corrispondente a un multiplo dell'esposizione sistemica (1'191 volte) con la dose massima raccomandata per l'uomo). Nei ratti, esposizioni fino a 1'441 volte la dose massima raccomandata per l'essere umano non sono risultate né embrioletali né teratogene.

Fertilità

L'effetto di dapagliflozin sulla fertilità nell'essere umano non è stato esaminato. In ratti maschi e femmine, dapagliflozin non ha mostrato effetti sulla fertilità a nessuna delle dosi esaminate.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

66040 (Swissmedic)

Confezioni

Compresse rivestite con film da 5 mg di saxagliptin/10 mg di dapagliflozin: scatola con 28 e 98 compresse. [B]

Titolare dell’omologazione

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Stato dell'informazione

Aprile 2024