Sandimmun®, concentrato per soluzione per infusione
Novartis Pharma Schweiz AG
Composizione
Principi attivi
Ciclosporinum.
Sostanze ausiliarie
PEG-35 Castor oil (macrogolglicerolo ricinoleato) 650 mg, Ethanolum 261 mg, Aqua q.s. ad sol. pro ml.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Concentrato per soluzione per infusione endovenosa da 50 mg/ml. Una fiala da 1 ml contiene 50 mg di ciclosporina. Una fiala da 5 ml contiene 250 mg di ciclosporina.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Trapianto d'organo
Profilassi del rigetto del trapianto allogenico di rene, fegato, cuore, cuore-polmone, polmone e pancreas.
Trattamento dei sintomi di rigetto in pazienti già trattati con altri immunosoppressori.
A causa del rischio di anafilassi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), l'uso di Sandimmun sotto forma di infusione endovenosa deve essere riservato ai pazienti che non sono in grado di assumere il preparato per via orale (ad es. subito dopo un intervento chirurgico) o per i quali l'assorbimento enterale è ridotto a causa di disturbi gastrointestinali. In questi casi, si raccomanda di passare al trattamento orale con Sandimmun Neoral il prima possibile.
Trapianto di midollo osseo
Profilassi del rigetto nel trapianto di midollo osseo.
Terapia iniziale per la profilassi o il trattamento della malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD).
Posologia/Impiego
Le raccomandazioni di dosaggio riportate di seguito sono da intendersi solo come linee guida. La dose raccomandata è di 3–5 mg/kg, che è approssimativamente un terzo della relativa dose orale. I livelli ematici di ciclosporina devono essere controllati regolarmente (possono essere determinati mediante l'impiego di un metodo RIA basato su anticorpi monoclonali). I risultati ottenuti servono come guida per la determinazione della posologia necessaria per ogni paziente, con la quale viene ottenuta la concentrazione target desiderata.
Trapianto d'organo
Quando Sandimmun è somministrato in combinazione con altri immunosoppressori (ad es. con corticosteroidi o come parte di una terapia triplice o quadruplice), possono essere impiegate dosi più basse (ad es. 1–2 mg/kg/die per via endovenosa, seguiti da 3–6 mg/kg/die per via orale per il trattamento iniziale). Si raccomanda di passare al trattamento orale con Sandimmun Neoral il prima possibile.
Trapianto di midollo osseo
La dose iniziale deve essere somministrata il giorno precedente il trapianto. Nella maggior parte dei casi, a questo scopo si raccomanda l'infusione per via endovenosa di 3–5 mg/kg/die. Nel periodo immediatamente successivo al trapianto, questa dose deve essere mantenuta per una durata non superiore a 2 settimane, prima di passare alla terapia di mantenimento per via orale alla dose giornaliera di circa 12.5 mg/kg.
In presenza di disturbi gastrointestinali che possono compromettere l'assorbimento, può essere necessario l'uso di infusioni per via endovenosa.
In alcuni pazienti, dopo la sospensione del trattamento con Sandimmun, può instaurarsi una GvHD, ma di solito si ottiene una risposta favorevole con la ripresa della terapia.
Istruzioni posologiche speciali
Uso in pediatria
L'esperienza con la ciclosporina nei bambini è ancora limitata. Non è disponibile un'adeguata esperienza con Sandimmun nel trattamento di neonati. I bambini di età superiore a un anno che hanno ricevuto Sandimmun alla dose standard non hanno mostrato particolari problemi. In diversi studi condotti su pazienti pediatrici, quest'ultimi hanno richiesto e tollerato dosi di ciclosporina per kg di peso corporeo più elevate di quelle usate negli adulti. Tuttavia, in presenza di gravi disturbi della funzionalità epatica, i livelli di creatinina sierica (ed eventualmente i livelli di ciclosporina) devono essere monitorati attentamente e, se necessario, la dose deve essere adeguata di conseguenza.
Pazienti con disturbo della funzionalità epatica
La ciclosporina viene ampiamente metabolizzata dal fegato. L'emivita terminale varia da 6.3 ore nei soggetti sani a 20.4 ore nei pazienti con grave malattia epatica (cfr. «Farmacocinetica»). Nei pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica può essere necessaria una riduzione della dose per mantenere i livelli ematici entro l'intervallo target raccomandato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Uso in pazienti anziani (di età pari o superiore ai 65 anni)
Negli studi clinici con ciclosporina per via orale nell'artrite reumatoide, il 17.5% dei pazienti aveva un'età pari o superiore ai 65 anni. Questi pazienti avevano una maggiore probabilità di sviluppare ipertensione sistolica durante il trattamento e di mostrare un aumento della creatinina sierica ≥50% rispetto al basale dopo 3 o 4 mesi di terapia.
Studi clinici condotti con Sandimmun in pazienti con trapianto e psoriasi non includevano un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni, per stabilire se la loro risposta sia diversa da quella dei pazienti più giovani. In generale, la scelta della dose per un paziente anziano deve avvenire con cautela, considerando la maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e di patologie concomitanti o di altre terapie farmacologiche in corso. Solitamente, è importante che la terapia parta con una dose che si trova all'estremità inferiore dell'intervallo di dosaggio.
Contenitore: cfr. «Altre indicazioni».
Controindicazioni
Ipersensibilità alla ciclosporina o ad una qualsiasi delle altre sostanze ausiliarie di Sandimmun, compresa l'ipersensibilità all'olio di ricino poliossietilato.
Avvertenze e misure precauzionali
Sandimmun deve essere prescritto solo da medici specialisti che abbiano esperienza di terapia immunosoppressiva e che possano garantire un adeguato follow-up (che includa regolari visite mediche complete, misurazione della pressione arteriosa e controlli dei parametri di sicurezza di laboratorio). I pazienti sottoposti a trapianto e trattati con Sandimmun devono essere seguiti da centri attrezzati con laboratori adatti ed equipaggiamento medico di supporto adeguato. Il medico responsabile della terapia di mantenimento deve ricevere le informazioni complete per il monitoraggio del paziente.
Il concentrato per soluzione per infusione endovenosa contiene olio di ricino poliossietilato, per il quale sono state segnalate reazioni anafilattoidi. Queste reazioni possono consistere in arrossamento del viso e della parte superiore del torace, edema polmonare non cardiogeno con insufficienza respiratoria acuta, dispnea, sibili, variazioni della pressione arteriosa e tachicardia.
È necessario quindi adottare speciali cautele in pazienti che hanno ricevuto in precedenza iniezioni o infusioni endovenose di preparati contenenti olio di ricino poliossietilenato (ad es. un medicamento contenente Cremophor EL) e in pazienti con predisposizione allergica. Per questa ragione, i pazienti che ricevono Sandimmun per via endovenosa devono essere tenuti sotto continua osservazione per almeno i primi 30 minuti dall'inizio dell'infusione e successivamente a intervalli frequenti. Se interviene un episodio di anafilassi, l'infusione deve essere interrotta. Nella stanza del paziente si deve tenere a disposizione una soluzione acquosa di adrenalina 1:1 000 e una bombola di ossigeno.
A causa del rischio di anafilassi, l'uso del concentrato per soluzione per infusione endovenosa deve essere riservato ai pazienti che non sono in grado di assumere il medicamento per via orale. In questi casi si raccomanda di passare al trattamento orale con Sandimmun Neoral non appena possibile.
La somministrazione profilattica di un antistaminico (bloccante H1 e H2) prima della somministrazione di Sandimmun per infusione endovenosa è stata utilizzata con successo per prevenire l'insorgenza di reazioni anafilattoidi.
Come altri immunosoppressori, la ciclosporina aumenta il rischio di insorgenza di linfomi e altre neoplasie maligne, in particolare quelle della cute.
L'aumento del rischio sembra essere legato al grado e alla durata dell'immunosoppressione anziché all'uso di medicamenti specifici.
Inoltre, un regime di trattamento comprendente diversi immunosoppressori (compresa la ciclosporina) deve essere usato con attenzione, in quanto può portare a patologie linfoproliferative e a tumori solidi in altri organi, alcuni dei quali con esito mortale.
A causa del potenziale rischio di neoplasie maligne cutanee, i pazienti in trattamento con Sandimmun, in particolare quelli in trattamento per psoriasi o dermatite atopica, devono essere avvisati di evitare l'esposizione eccessiva al sole senza protezione e non devono essere esposti contemporaneamente a raggi ultravioletti B o a fotochemioterapia con PUVA (cfr. «Interazioni»).
Come altri immunosoppressori, la ciclosporina predispone i pazienti allo sviluppo di diverse infezioni batteriche, micotiche, parassitarie e virali, spesso con patogeni opportunisti. In pazienti trattati con ciclosporina è stata osservata l'attivazione di infezioni latenti da poliomavirus che possono condurre a nefropatia associata a poliomavirus (PVAN), soprattutto a nefropatia da virus BK (BKVN) o a leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) associata al virus JC. Queste condizioni sono spesso una conseguenza di una grave immunosoppressione e devono essere prese in considerazione nella diagnosi differenziale di pazienti immunosoppressi con funzionalità renale in deterioramento o sintomi neurologici. Sono stati segnalati esiti gravi e/o fatali. La nefropatia da BKV può portare alla perdita del trapianto. Devono essere impiegate strategie profilattiche e terapeutiche efficaci, in modo particolare in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva multipla a lungo termine. Nei pazienti con PVAN o LMP deve essere presa in considerazione una riduzione dell'immunosoppressione totale. Tuttavia, una ridotta immunosoppressione può anche portare alla compromissione del trapianto.
Come complicanza frequente e potenzialmente grave, nelle prime settimane di trattamento con Sandimmun può insorgere un aumento della creatinina sierica e dell'urea. Queste alterazioni funzionali sono dose-dipendenti e reversibili e di solito si normalizzano a seguito della riduzione della dose. Durante il trattamento a lungo termine, alcuni pazienti possono sviluppare alterazioni strutturali del rene (ad es. fibrosi interstiziale), che sono vanno distinte dai cambiamenti dovuti al rigetto cronico nei pazienti con trapianto di rene.
Sandimmun può anche causare un aumento dose-dipendente e reversibile dei livelli sierici di bilirubina e degli enzimi epatici (cfr. «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).
È necessario un attento monitoraggio dei parametri di valutazione delle funzionalità epatica e renale. Valori anomali possono richiedere una riduzione della dose.
Nei pazienti anziani, è importante che la funzionalità renale venga monitorata con particolare attenzione.
I livelli ematici di ciclosporina nel sangue vengono preferibilmente monitorati mediante determinazione del principio attivo immodificato, ricorrendo all'anticorpo monoclonale o a un metodo di analisi basato su HPLC. Se viene utilizzato plasma o siero, deve essere eseguito un protocollo di separazione standard con valori definiti relativi al tempo e alla temperatura. Per il monitoraggio iniziale dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, per assicurare un'adeguata immunosoppressione deve essere utilizzato l'anticorpo monoclonale specifico o devono essere effettuate determinazioni contemporanee impiegando sia l'anticorpo monoclonale specifico che quello non specifico.
È necessario tenere presente che la concentrazione di ciclosporina nel sangue, nel plasma o nel siero è solo uno dei tanti fattori che contribuiscono allo stato clinico del paziente. I risultati devono pertanto essere impiegati solo come guida alla terapia, insieme agli altri parametri clinici e biochimici (cfr. anche “Trapianto d'organo“, nella rubrica «Posologia/Impiego»).
Durante il trattamento con Sandimmun è necessario controllare regolarmente la pressione arteriosa. In caso si manifesti ipertensione, deve essere adottato un adeguato trattamento antipertensivo. Si deve preferire un medicamento antipertensivo che non interferisca con la farmacocinetica della ciclosporina (cfr. «Interazioni»).
Poiché è stato riportato che il trattamento con Sandimmun induce un lieve aumento reversibile dei lipidi ematici, è consigliabile valutarne i livelli prima del trattamento e dopo il primo mese di trattamento. In caso di valori aumentati, considerare l'assunzione di una dieta ipolipidica e, se necessario, la riduzione del dosaggio di ciclosporina.
La ciclosporina aumenta il rischio di iperkaliemia, soprattutto in pazienti con patologia funzionale renale. Si raccomanda una particolare attenzione quando la ciclosporina viene somministrata contemporaneamente a medicamenti risparmiatori di potassio (ad es. diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, antagonisti del recettore dell'angiotensina II) e a medicamenti contenenti potassio nonché in caso di pazienti sottoposti a una dieta ad alto contenuto di potassio (cfr. «Interazioni»). In questi casi è consigliabile controllare i livelli di potassio.
Si raccomanda cautela quando la ciclosporina è somministrata in concomitanza a lercanidipina (cfr. «Interazioni»).
La ciclosporina può aumentare le concentrazioni plasmatiche e quindi i rischi di effetti collaterali dose-dipendenti di medicamenti assunti in concomitanza che sono substrati del trasportatore di efflusso multifarmaco glicoproteina-P o delle proteine trasportatori di anioni organici (OAPT), come aliskiren, dabigatran o bosentan. La somministrazione concomitante di ciclosporina e aliskiren, o dabigatran, o bosentan deve essere evitata (cfr. «Interazioni»).
La somministrazione concomitante di ciclosporina e iperico (Hypericum perforatum) può causare una diminuzione dei livelli ematici di ciclosporina, con potenziali ripercussioni sull'efficacia clinica della ciclosporina. Pertanto, la somministrazione concomitante di ciclosporina e preparati erboristici a base di iperico (Hypericum perforatum) deve essere evitata (cfr. «Interazioni»).
La ciclosporina aumenta l'escrezione di magnesio. Ciò può determinare ipomagnesiemia sintomatica, soprattutto nel periodo immediatamente successivo al trapianto. È raccomandato un controllo dei livelli di magnesio sierico nel periodo immediatamente successivo al trapianto, soprattutto in presenza di sintomi neurologici. Se ritenuto necessario, devono essere somministrati degli integratori di magnesio.
Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con iperuricemia.
La vaccinazione può essere meno efficace durante il trattamento con ciclosporina e la somministrazione di vaccini vivi deve essere evitata.
Sostanze ausiliarie
Questo medicamento contiene 650 mg/ml di olio di ricino poliossietilato 35 che può provocare gravi reazioni allergiche.
Questo medicamento contiene 261 mg di etanolo per ml e 1 306 mg per 5 ml, corrispondenti al 33% V/V (26% m/V).
La quantità contenuta nella dose massima di questo medicamento corrisponde a 30 ml di birra o 13 ml di vino.
A titolo di confronto, in un adulto che consuma un bicchiere di vino o 500 ml di birra, la concentrazione di alcol nel sangue può raggiungere approssimativamente 50 mg/100 ml.
È improbabile che la quantità di alcol contenuta in questo medicamento abbia effetti negli adulti e negli adolescenti o che provochi effetti percepibili nei bambini. Nei bambini piccoli, tuttavia, non si possono escludere effetti, come ad esempio sonnolenza. La quantità di alcol contenuta in questo medicamento può modificare gli effetti di altri medicamenti.
La somministrazione concomitante con medicamenti contenenti, ad esempio, propilenglicole o etanolo può portare ad un'accumulo di etanolo e causare effetti indesiderati, in particolare nei bambini piccoli con capacità metabolica ridotta o immatura.
Interazioni
Interazioni con il cibo
L'assunzione contemporanea di succo di pompelmo aumenta la biodisponibilità della ciclosporina.
Interazioni tra medicamenti
Tra i numerosi medicamenti per i quali è stata segnalata un'interazione con la ciclosporina, di seguito sono elencati quelli per i quali le interazioni sono sufficientemente consolidate e considerate clinicamente rilevanti.
I medicamenti che inibiscono o inducono gli enzimi epatici coinvolti nel metabolismo e nell'escrezione della ciclosporina, in particolare il CYP3A4, influenzano di conseguenza i livelli plasmatici o ematici totali di ciclosporina. La ciclosporina è un substrato della glicoproteina-P (P-gp/trasportatore di efflusso multifarmaco), pertanto gli inibitori e gli induttori della P-gp possono influenzare la concentrazione di ciclosporina. La ciclosporina è un inibitore del CYP3A4 e un inibitore molto potente della glicoproteina-P (P-gp/trasportatore di efflusso multifarmaco). Può aumentare i livelli plasmatici dei farmaci somministrati in concomitanza che sono substrati del CYP3A4 o della P-gp.
Medicamenti che riducono i livelli di ciclosporina
Barbiturici, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, nafcillina, sulfadimidina e.v., rifampicina, octreotide, probucolo, orlistat, preparati erboristici a base di iperico (Hypericum perforatum), ticlopidina, sulfinpirazone, terbinafina, bosentan.
In base all'esperienza post-commercializzazione, la somministrazione concomitante di ciclosporina e preparati a base di iperico (Hypericum perforatum), un potente induttore del CYP3A4/P-gp, può causare una significativa riduzione dei livelli ematici di ciclosporina, che può comportare valori sub-terapeutici di ciclosporina, rigetto degli organi trapiantati e perdita del trapianto (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Medicamenti che aumentano i livelli di ciclosporina
Antibiotici macrolidi (eritromicina, azitromicina e claritromicina), ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo, diltiazem, nicardipina, verapamil, metoclopramide, contraccettivi orali, danazolo, metilprednisolone (ad alte dosi), allopurinolo, amiodarone, acido colico e derivati, inibitori della proteasi, imatinib, colchicina, nefazodone, cannabidiolo.
Altre interazioni rilevanti tra medicamenti
Si raccomanda cautela nell'uso di ciclosporina insieme ad altri medicamenti con proprietà nefrotossiche: aminoglicosidi (incl. gentamicina, tobramicina), amfotericina B, ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprim (+ sulfametossazolo), antireumatici non steroidei (incl. diclofenac, indometacina, naprossene, sulindac), melfalan, antagonisti dei recettori H2 dell'istamina (ad es. cimetidina, ranitidina), metotrexato, tacrolimus.
Rispetto alla somministrazione di ciclosporina da sola, la somministrazione concomitante con nifedipina può portare alla comparsa di un'iperplasia gengivale più frequente.
Dopo la somministrazione concomitante di ciclosporina e lercanidipina, l'AUC della lercanidipina è aumentata di tre volte e quella della ciclosporina del 21%. Si deve preferire un medicamento antipertensivo che non interferisca con la farmacocinetica della ciclosporina.
La contemporanea somministrazione di diclofenac e ciclosporina determina un notevole aumento della biodisponibilità del diclofenac, con la possibile conseguenza di una alterazione reversibile dell'insufficienza renale. L'aumento della biodisponibilità del diclofenac è molto probabilmente causato dalla riduzione dell'intenso effetto «di primo passaggio» al quale la molecola è sottoposta. Nel caso in cui antireumatici non steroidei con effetto di «primo passaggio» ridotto (ad es. acido acetilsalicilico) vengano somministrati insieme alla ciclosporina, non è atteso un aumento della loro biodisponibilità.
La ciclosporina può anche diminuire la clearance di digossina, colchicina, prednisolone e inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine), etoposide, aliskiren, bosentan o dabigatran.
Una grave intossicazione da digitale è stata osservata in alcuni pazienti che assumevano digossina nei giorni successivi all'inizio del trattamento con ciclosporina. Sono stati segnalati anche casi in cui la ciclosporina può potenziare gli effetti tossici della colchicina, come la miopatia e la neuropatia, soprattutto in pazienti con disfunzione renale. Quando la digossina o la colchicina sono usate in concomitanza con la ciclosporina, è necessario un attento monitoraggio clinico per individuare precocemente le manifestazioni tossiche della digossina o della colchicina e per ridurre la dose o interrompere il preparato, se necessario.
Nei pazienti oncologici è stato osservato un aumento significativo dell'assorbimento di antibiotici antraciclici (ad es. doxorubicina, mitoxantrone, daunorubicina) in caso di somministrazione concomitante endovenosa di antibiotici antraciclici con ciclosporina.
In letteratura e negli studi post-marketing sono stati descritti casi di miotossicità, tra cui dolore e debolezza muscolare, miosite e rabdomiolisi, in seguito all'uso concomitante di ciclosporina con lovastatina, simvastatina, atorvastatina, pravastatina e, in rari casi, fluvastatina. In caso di uso concomitante con ciclosporina, la dose di queste statine deve essere ridotta in base alle informazioni contenute nella rispettiva informazione professionale. La terapia con statine deve essere temporaneamente interrotta o sospesa nei pazienti con sintomi di miopatia o in coloro che manifestano fattori di rischio predisponenti a una grave insufficienza della funzionalità renale, compresa l'insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi.
In combinazione con everolismus o sirolismus, sono stati osservati innalzamenti della creatinina sierica. Questo effetto è risultato spesso reversibile con la riduzione della dose di ciclosporina. Everolimus e sirolimus hanno influito solo minimamente sulla farmacocinetica della ciclosporina. Al contrario, i livelli ematici di everolimus e sirolimus sono risultati significativamente elevati.
È richiesta cautela nell'uso concomitante di medicamenti risparmiatori di potassio (ad es. diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, antagonisti del recettore dell'angiotensina II) o medicamenti contenenti potassio, poiché potrebbero portare ad aumenti significativi dei livelli sierici di potassio.
La ciclosporina può aumentare la concentrazione plasmatica di repaglinide e pertanto il rischio di ipoglicemia.
In studi di interazione farmacocinetica in volontari sani è stato dimostrato che il bosentan riduce i livelli di ciclosporina di circa il 35% e che, viceversa, la ciclosporina aumenta l'esposizione al bosentan di circa 2 volte.
La somministrazione concomitante di ciclosporina e aliskiren aumenta la concentrazione Cmax di aliskiren di 2.5 volte e l'AUC di 5 volte. Tuttavia, ciò non altera significativamente il profilo farmacocinetico della ciclosporina.
La contemporanea somministrazione di dabigatran e ciclosporina determina un aumento della concentrazione plasmatica di dabigatran a causa dell'effetto di inibizione della P-gp da parte della ciclosporina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Dabigatran ha un indice terapeutico ristretto e un aumento della concentrazione plasmatica è associato a un aumento del rischio di sanguinamento.
L'uso concomitante di ambrisentan e ciclosporina ha comportato un aumento di 2 volte dell'esposizione ad ambrisentan e del 10% alla ciclosporina.
La somministrazione concomitante di ciclosporina e micofenolato sodico o micofenolato mofetile in pazienti sottoposti a trapianto può ridurre l'esposizione media dell'acido micofenolico del 20–50% rispetto ad altri immunosoppressori. Questa informazione deve essere presa in considerazione soprattutto quando si interrompe o si sospende la terapia con ciclosporina (cfr. l'informazione professionale dei medicamenti contenenti micofenolato mofetile o micofenolato sodico).
La somministrazione concomitante di una dose singola di ciclosporina (200 mg o 600 mg) con una dose singola di eltrombopag (50 mg) ha ridotto l'AUCinf plasmatica di eltrombopag dal 18% al 24% e la Cmax dal 25% al 39%. Questa riduzione dell'esposizione non è considerata clinicamente significativa (cfr. l'informazione professionale di eltrombopag).
Sono stati segnalati aumenti dei livelli ematici di un altro inibitore della calcineurina durante l'uso concomitante con il cannabidiolo (inibitore della P-gp). Questa interazione può verificarsi a causa dell'inibizione dell'efflusso intestinale mediato dalla glicoproteina-P, con conseguente aumento della biodisponibilità dell'inibitore della calcineurina. Pertanto, è necessario esercitare cautela nell'uso concomitante di ciclosporina e cannabidiolo e monitorare attentamente gli effetti collaterali. Nei pazienti sottoposti a trapianto, è necessario monitorare la concentrazione minima della ciclosporina nel sangue intero e, se necessario, adeguare la dose di ciclosporina. Nei pazienti non trapiantati, si deve prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina, con un adeguamento della dose, se necessario.
Raccomandazioni
Se non è possibile evitare l'uso concomitante di medicamenti di cui è stata segnalata l'interazione con la ciclosporina, è importante seguire le seguenti raccomandazioni di base:
Deve essere monitorata attentamente la funzionalità renale (in particolare dei livelli di creatinina sierica) durante l'uso concomitante di un agente che può aumentare i livelli di ciclosporina o manifestare sinergia nefrotossica. In caso di compromissione significativa della funzionalità renale, è necessario ridurre il dosaggio dell'agente somministrato in concomitanza o prendere in considerazione un altro trattamento.
Le condizioni cliniche del paziente devono essere attentamente monitorate. Può essere necessario il monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina e l'adeguamento della dose di ciclosporina.
Nei pazienti sottoposti a trapianto si sono verificati casi isolati di patologia funzionale renale significativa ma reversibile (con corrispondente innalzamento della creatinina sierica) dopo la somministrazione concomitante di fibrati (ad es. bezafibrato, fenofibrato). In questi pazienti deve essere monitorata attentamente la funzionalità renale. In caso di patologia funzionale renale significativa, il fibrato deve essere sospeso.
Medicamenti noti per ridurre o aumentare la biodisponibilità della ciclosporina
Nei pazienti sottoposti a trapianto si devono misurare frequentemente i livelli ematici di ciclosporina e, se necessario, adeguare il dosaggio di ciclosporina, in particolare all'inizio e alla fine del trattamento con tale farmaco.
Qualora vengano somministrati in concomitanza a ciclosporina medicamenti noti per aumentarne i livelli, potrebbero essere più appropriati una frequente valutazione della funzionalità renale ed un attento monitoraggio degli effetti indesiderati correlati alla ciclosporina rispetto alla determinazione dei livelli ematici.
Nei pazienti che hanno manifestato iperplasia gengivale con la ciclosporina, la somministrazione concomitante di nifedipina deve essere evitata.
Gli antireumatici non steroidei, che sono soggetti a un forte metabolismo di «primo passaggio» (ad es. diclofenac), devono essere somministrati a dosi inferiori rispetto a quelle somministrate a pazienti che non ricevono ciclosporina.
Se digossina, colchicina, lovastatina o inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) vengono somministrati in concomitanza con ciclosporina, è necessaria un'attenta osservazione clinica per poter identificare precocemente manifestazioni tossiche per poi ridurre la dose o sospendere il preparato.
I pazienti più anziani hanno maggiori probabilità di manifestare interazioni farmacologiche.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
I dati dell'esperienza post-marketing, inclusa la letteratura pubblicata, sull'uso di Sandimmun nelle donne in gravidanza sono limitati. I dati suggeriscono che le donne in gravidanza trattate con immunosoppressori, tra cui la ciclosporina e i regimi terapeutici contenenti ciclosporina dopo il trapianto, presentano un rischio maggiore di parto pretermine (< 37 settimane).
L'incidenza di aborto spontaneo e di difetti maggiori alla nascita non è aumentata rispetto ai dati della popolazione generale. Non è possibile escludere un potenziale effetto diretto della ciclosporina sull'ipertensione materna, sulla pre-eclampsia, sulle infezioni o sul diabete, date le informazioni limitate provenienti dai registri e dai report sulla sicurezza post-marketing.
Esiste un numero limitato di osservazioni di bambini fino all'età di 7 anni che sono stati esposti alla ciclosporina in utero (dati raccolti da 12 bambini). La funzionalità renale e la pressione sanguigna di questi bambini erano normali.
Studi sullo sviluppo embriofetale con ciclosporina in ratti e conigli hanno mostrato una tossicità embriofetale (cfr. «Dati preclinici»).
Sulla base dei dati disponibili, Sandimmun non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che il beneficio atteso non superi il rischio potenziale.
Allattamento
La ciclosporina passa nel latte materno. Poiché Sandimmun può causare gravi effetti avversi nei neonati, le donne trattate con Sandimmun non devono allattare al seno.
Fertilità
Sono disponibili dati limitati sull'effetto della ciclosporina sulla fertilità.
Negli studi sugli animali non è stata dimostrata alcuna compromissione della fertilità. (cfr. «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Sandimmun può avere effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Sandimmun può causare sintomi neurologici e disturbi visivi (cfr. «Effetti indesiderati»). Si raccomanda cautela quando si guida un veicolo o si utilizza macchine.
Effetti indesiderati
Molti effetti indesiderati associati al trattamento con ciclosporina sono dose-dipendenti. Lo spettro complessivo degli effetti indesiderati è essenzialmente lo stesso per le diverse indicazioni.
Sono state osservate reazioni anafilattoidi dopo somministrazione endovenosa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Infezioni
I pazienti sottoposti a trattamenti immunosoppressivi, tra cui la ciclosporina e i regimi terapeutici contenenti ciclosporina, sono ad aumentato rischio di infezioni (virus, batteri, funghi, parassiti; cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Possono insorgere infezioni di tipo generalizzato e di tipo localizzato. Le infezioni preesistenti possono anche aggravarsi e la riattivazione delle infezioni da poliomavirus può condurre a nefropatia associata a poliomavirus (PVAN) o a leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) associata a virus JC. Sono stati segnalati esiti gravi e/o fatali.
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)
I pazienti in trattamento con terapie immunosoppressive, inclusi ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina, sono ad aumentato rischio di sviluppare linfomi o malattie linfoproliferative e altri tumori maligni, in particolare della pelle. L'incidenza di tumori maligni aumenta con l'intensità e la durata del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Alcuni tumori maligni possono avere un esito fatale.
Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la loro frequenza, conformemente alla seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (< 1/10, ≥1/100), «non comune» (< 1/100, ≥1/1 000), «raro» (< 1/1 000, ≥1/10 000), «molto raro» (< 1/10 000).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: leucopenia.
Non comune: anemia, trombocitopenia.
Raro: microangiopatia trombotica (incluse porpora trombotica trombocitopenica e sindrome emolitico-uremica).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: iperlipidemia.
Comune: anoressia, iperuricemia, iperkaliemia, ipomagnesiemia.
Raro: iperglicemia.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: tremore (10–20%), cefalea (fino a circa il 15%), compresa l'emicrania.
Comune: parestesie.
Non comune: segni di encefalopatia, compresa la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES): convulsioni, confusione mentale, disorientamento, diminuzione della capacità di reazione, agitazione, insonnia, disturbi della vista, cecità corticale, coma, paresi, atassia cerebellare.
Raro: polineuropatia motoria.
Molto raro: papilloedema del nervo ottico, compreso il papilloedema con possibile deterioramento della vista, come conseguenza dell'ipertensione intracranica benigna.
Patologie vascolari
Molto comune: ipertensione (15–40%).
Patologie gastrointestinali
Molto comune: nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, iperplasia gengivale.
Comune: ulcera allo stomaco.
Raro: pancreatite.
Patologie epatobiliari
Comune: danno epatico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: ipertricosi.
Comune: acne, eruzione cutanea.
Non comune: reazioni allergiche cutanee.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: crampi muscolari, mialgia.
Raro: debolezza muscolare, miopatia, dolori articolari.
Patologie renali e urinarie
Molto comune: patologia funzionale renale (incidenza 10–50% a seconda dell'indicazione).
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Raro: crampi mestruali, ginecomastia.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: stanchezza, piressia, edema.
Non comune: guadagno ponderale.
Altri effetti indesiderati sulla base dell'esperienza post-marketing
Nella fase post-marketing ci sono state segnalazioni spontanee di epatotossicità e danno epatico inclusi colestasi, ittero, epatite ed insufficienza epatica in pazienti trattati con ciclosporina. La maggior parte delle segnalazioni includevano pazienti con co-morbidità significative, patologie sottostanti ed altri fattori confondenti comprese complicanze infettive e terapie concomitanti con potenziale epatotossico. In alcuni casi, principalmente nei pazienti trapiantati, sono stati segnalati esiti fatali (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
L'esperienza con la posologia eccessiva acuta di ciclosporina è limitata. In tutti i casi di posologia eccessiva, devono essere applicate misure generali di supporto e adottato un trattamento sintomatico. Si prevede che eventuali segni di patologia funzionale renale scompaiano dopo la sospensione del medicamento.
La ciclosporina è poco dializzabile e non può essere eliminata efficacemente dai filtri a carbone dell'emoperfusione.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
L04AD01
Meccanismo d'azione
La ciclosporina è un polipeptide ciclico composto da 11 aminoacidi. La ciclosporina è un immunosoppressore molto efficace; in studi su animali, ha dimostrato di prolungare la sopravvivenza di trapianti allogenici (cute, cuore, rene, pancreas, midollo osseo, intestino tenue e polmone). Gli studi hanno messo in evidenza che la ciclosporina inibisce le reazioni immunitarie mediate da cellule, tra cui l'immunità da trapianto allogenico, l'ipersensibilità cutanea ritardata, l'encefalomielite allergica sperimentale, l'artrite da adiuvante di Freund, la malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD, graft-versus-host disease) e la produzione di anticorpi dipendenti dai linfociti T. Inoltre, inibisce la produzione e il rilascio di linfochine, tra cui l'interleuchina 2 (fattore di crescita delle cellule T, TCGF).
Farmacodinamica
È dimostrato che la ciclosporina blocca i linfociti quiescenti nella fase G0 o nella fase iniziale G1 del ciclo cellulare e inibisce il rilascio, scatenato dal contatto con un antigene, di linfochine da parte delle cellule T attivate.
Efficacia clinica
Tutta la documentazione disponibile indica che la ciclosporina esercita un effetto specifico e reversibile sui linfociti. A differenza dei farmaci citostatici, la ciclosporina non influisce sull'emopoiesi e non ha alcuna influenza sulla funzionalità dei fagociti. I pazienti trapiantati trattati con ciclosporina sono meno a rischio di infezione rispetto a quelli che seguono altre terapie (immunosoppressive).
Nell'uomo sono stati effettuati con successo trapianti d'organo e di midollo osseo utilizzando ciclosporina per la prevenzione e il trattamento del rigetto e della GvHD.
La ciclosporina è stata utilizzata con successo anche in pazienti sottoposti a trapianto di fegato positivi o negativi al virus dell'epatite C (HCV).
Gli effetti benefici della terapia con ciclosporina sono stati osservati anche in una serie di malattie di origine autoimmune o che possono essere considerate tali.
I dati pubblicati dal National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) descrivono gli esiti della gravidanza in riceventi di trapianto di rene (482), fegato (97) e cuore (43) trattate con ciclosporina. I dati hanno mostrato gravidanze di successo con percentuali di nati vivi del 76%, 76.9% e 64% nelle riceventi di trapianto di rene, fegato e cuore, rispettivamente. Le nascite pretermine (< 37 settimane) sono state riportate nel 52%, 35% e 35% delle riceventi di trapianto di rene, fegato e cuore, rispettivamente.
Il numero di aborti spontanei e di gravi difetti alla nascita è risultato paragonabile a quello osservato nella popolazione generale. Date le limitazioni relative ai registri e ai report di sicurezza post-marketing, non è possibile stabilire un effetto diretto della ciclosporina relativamente all'ipertensione materna, alla pre-eclampsia, alle infezioni o al diabete nelle madri.
Esiste un numero limitato di osservazioni su bambini esposti alla ciclosporina in utero, fino a circa 7 anni di età. In questi bambini la funzionalità renale e la pressione sanguigna erano normali.
Farmacocinetica
Assorbimento
Non applicabile.
Distribuzione
La ciclosporina si distribuisce in gran parte al di fuori del volume ematico con un volume di distribuzione apparente medio di 3.5 l/kg. Nel sangue, la distribuzione dipende dalla concentrazione del principio attivo: il 33–47% si trova nel plasma, il 4–9% nei linfociti; il 5–12% nei granulociti; il 41–58% negli eritrociti. Ad alte concentrazioni, l'assorbimento nei leucociti e negli eritrociti diventa saturo. Nel plasma, la ciclosporina si lega per circa il 90% alle proteine, principalmente alle lipoproteine.
Metabolismo
La ciclosporina viene metabolizzata in larga misura, soprattutto attraverso il sistema delle monoossigenasi dipendenti dal citocromo P450 (CYP4503A4). Finora sono noti più di 15 metaboliti. I metaboliti si formano principalmente per mono- e diidrossilazione e per N-demetilazione in diversi siti della molecola. I medicamenti che influenzano il sistema enzimatico dipendente dal citocromo P450 (CYP4503A4) sono risultati in grado di aumentare o diminuire i livelli di ciclosporina (cfr. «Interazioni»). Tutti i metaboliti fino ad ora identificati contengono la struttura peptidica inalterata della sostanza immutata. Alcuni metaboliti possiedono una debole attività immunosoppressiva (fino al 10%, rispetto alla ciclosporina).
Eliminazione
I dati disponibili sull'emivita terminale della ciclosporina sono molto variabili, a seconda del metodo di determinazione utilizzato e della popolazione target. I valori variano da 6.3 ore nei volontari sani a 7–16 ore nei pazienti con trapianto di rene e a 20.4 ore nei pazienti con gravi malattie epatiche. L'eliminazione avviene principalmente attraverso la bile. Solo il 6% di una dose somministrata per via orale appare nelle urine e meno dell'1% come sostanza immutata.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Pazienti anziani
La distribuzione della ciclosporina nei pazienti anziani non differisce da quella degli adulti di mezza età.
Bambini
Nei bambini, la ciclosporina viene eliminata in media un po' più velocemente che negli adulti. Possono quindi essere necessari dosaggi più elevati (in base al peso corporeo) per ottenere livelli ematici uguali.
Disturbi della funzionalità renale
Poiché l'escrezione della ciclosporina avviene principalmente per via biliare, l'insufficienza renale non ha effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica.
Disturbi della funzionalità epatica
L'eliminazione della ciclosporina è rallentata dall'insufficienza epatica. Nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche, i livelli di creatinina sierica e i livelli di ciclosporina nel sangue devono quindi essere monitorati attentamente e il dosaggio deve essere adeguato di conseguenza.
Dati preclinici
Genotossicità e cancerogenicità
La ciclosporina non ha mostrato genotossicità negli studi in vitro e in vivo.
Sono stati condotti studi di cancerogenicità in ratti e topi maschi e femmine. In uno studio di 78 settimane sui topi a dosi di 1, 4 e 16 mg/kg/die, è stata evidenziata una tendenza statisticamente significativa al linfoma linfocitico nelle femmine e l'incidenza di carcinomi epatocellulari nei maschi nel gruppo a dose intermedia è stata significativamente superiore al valore di controllo.
In uno studio di 24 mesi su ratti a dosi di 0.5, 2 e 8 mg/kg/die, l'incidenza di adenomi delle isole pancreatiche è risultata significativamente superiore rispetto ai controlli a dosi basse. I carcinomi epatocellulari e gli adenomi delle isole pancreatiche non erano dose-dipendenti.
Tossicità riproduttiva
In uno studio sulla fertilità nei ratti, non sono stati osservati effetti sulla fertilità nei ratti maschi e femmine a dosi fino a 15 mg/kg/die.
La ciclosporina non ha mostrato effetti teratogeni nei ratti e nei conigli quando somministrata per via orale (fino a 300 mg/kg/die). Tuttavia, la ciclosporina ha effetti tossici embriofetali, come evidenziato dall'aumento della mortalità embrionale, dalla riduzione del peso alla nascita e dal ritardo nella crescita. Le ratte gravide a cui sono stati somministrati 6 e 12 mg/kg/die di ciclosporina e.v. hanno dato alla luce feti con un'aumentata incidenza di difetti del setto ventricolare.
In due studi pubblicati, i conigli esposti alla ciclosporina in utero (10 mg/kg/die s.c.) hanno mostrato una riduzione del numero di nefroni, ipertensione renale, ipertensione sistemica e insufficienza renale progressiva entro le 35 settimane di età.
In uno studio sullo sviluppo peri e post natale di ratti a una dose orale fino a 45 mg/kg/die, la ciclosporina ha mostrato un aumento della mortalità pre e post natale, una riduzione del peso fetale e conseguenti ritardi nella formazione ossea.
Altre indicazioni
Incompatibilità
L'olio di ricino poliossietilato, contenuto nel concentrato per soluzione per infusione, può solubilizzare lo ftalato contenuto nel PVC. Se disponibili, per l'infusione si devono utilizzare contenitori di vetro. I flaconi di plastica possono essere presi in considerazione solo se non contengono PVC contenente ftalati e se sono conformi ai requisiti delle monografie «Contenitori di plastica sterili per sangue umano e sue frazioni» o «Contenitori in PVC sterili per sangue umano e sue frazioni» della Farmacopea Europea, edizione corrente. Lo stesso vale per i set trasfusionali.
Influenza su metodi diagnostici
I contenitori e i tappi devono essere esenti da olio di silicone e da sostanze grasse.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Stabilità dopo l'apertura
Stabilità della soluzione diluita: dopo l'aggiunta asettica del concentrato al mezzo di infusione, l'infusione di Sandimmun deve essere utilizzata immediatamente, se possibile. L'intervallo tra la diluizione con il mezzo di infusione e l'uso non deve superare le 24 ore per la soluzione conservata in frigorifero (2–8°C).
La soluzione non utilizzata deve essere smaltita.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Il concentrato per soluzione per infusione endovenosa Sandimmun non deve essere conservato a temperature superiori a 30°C.
Tenere il medicamento fuori dalla portata dei bambini.
Per le condizioni di conservazione dopo l'apertura e la diluizione cfr. «Indicazioni per la manipolazione».
Indicazioni per la manipolazione
Il concentrato per soluzione per infusione endovenosa Sandimmun deve essere ispezionato visivamente per verificare l'assenza di particelle e di scolorimento prima della diluizione.
Sandimmun non contiene conservanti o agenti batteriostatici. Pertanto, il prodotto deve essere diluito immediatamente dopo l'apertura della fiala. La soluzione per infusione diluita deve essere preparata da un operatore sanitario utilizzando tecniche asettiche appropriate e somministrata il prima possibile.
Sulla base dei dati di stabilità chimica e fisica durante l'uso, l'infusione deve essere completata entro 6 ore a temperatura ambiente.
Il concentrato deve essere diluito in rapporto da 1:20 a 1:100 con soluzione fisiologica o con soluzione glucosata al 5% e somministrato per via endovenosa lenta in 2–6 ore. La soluzione diluita non utilizzata deve essere smaltita. Se la soluzione diluita non viene somministrata immediatamente, può essere conservata a una temperatura di 2–8°C (sotto refrigerazione), a condizione che la durata totale della conservazione e dell'infusione sia inferiore a 24 ore.
Contenitore: cfr. «Altre indicazioni; Incompatibilità».
Numero dell'omologazione
44915 (Swissmedic)
Confezioni
Concentrato per soluzione per infusione endovenosa da 50 mg/ml: 10 × 1 ml.
Concentrato per soluzione per infusione endovenosa da 50 mg/ml: 10 × 5 ml. [B]
Titolare dell’omologazione
Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz.
Sandimmun Neoral è disponibile sotto forma di capsule e soluzione da bere; cfr. l'informazione professionale del medicamento separata.
Stato dell'informazione
Gennaio 2026