Trevicta^®

Janssen-Cilag AG

Composizione

Principi attivi

Paliperidone come paliperidone palmitato.

Sostanze ausiliarie

Polysorbatum 20, macrogolum 4000, acidum citricum monohydricum, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, natrii hydroxidum, aqua ad injectabile.

1 siringa preriempita da 175 mg contiene 3.59 mg di sodio

1 siringa preriempita da 263 mg contiene 5.40 mg di sodio

1 siringa preriempita da 350 mg contiene 7.18 mg di sodio

1 siringa preriempita da 525 mg contiene 10.78 mg di sodio

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita per iniezione intramuscolare di colore tra bianco e crema.

Una siringa preriempita contiene:

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trevicta, una formulazione iniettabile trimestrale di paliperidone palmitato, trova indicazione nella terapia della schizofrenia in pazienti adulti che sono stati adeguatamente controllati per almeno 4 mesi con la formulazione mensile iniettabile di paliperidone palmitato.

Posologia/Impiego

Trevicta può essere utilizzato solo dopo che il paziente interessato è stato adeguatamente controllato per almeno 4 mesi con paliperidone palmitato come iniezione a rilascio prolungato per 1 mese. Per stabilire una dose di mantenimento uniforme, si raccomanda di utilizzare lo stesso dosaggio per le ultime 2 dosi dell'iniezione a rilascio prolungato per 1 mese prima dell'inizio del trattamento con Trevicta.

Posologia abituale

Il trattamento con Trevicta deve essere cominciato nel momento programmato per la successiva dose dell'iniezione a rilascio prolungato per 1 mese di paliperidone palmitato. La dose di Trevicta si basa sulla dose della precedente iniezione a rilascio prolungato per 1 mese (cfr. tabella 1). Trevicta può essere somministrato fino a 7 giorni prima o dopo il giorno programmato per la successiva dose dell'iniezione a rilascio prolungato per 1 mese di paliperidone palmitato.

Tabella 1: Conversione dall'ultima dose di paliperidone palmitato come iniezione a rilascio prolungato per 1 mese alla dose di paliperidone palmitato come iniezione a rilascio prolungato per 3 mesi (Trevicta), utilizzando il fattore di moltiplicazione 3,5

Non sono stati eseguiti studi sulla conversione della dose da 25 mg dell'iniezione a rilascio prolungato per 1 mese di paliperidone palmitato.

Dopo la dose iniziale, Trevicta va somministrato a intervalli di 3 mesi. Se necessario, ogni 3 mesi è possibile aggiustare il dosaggio con incrementi da 175 mg fino a 525 mg, a seconda della tollerabilità e/o dell'efficacia nel singolo paziente. A causa dell'effetto prolungato di Trevicta, la risposta del paziente dopo un aggiustamento del dosaggio potrebbe essere rilevabile solo dopo vari mesi (cfr. «Farmacocinetica»).

Omissione di una o di più dosi

Finestra di somministrazione: se possibile, non deve essere tralasciata nessuna dose di Trevicta. In casi eccezionali, l'iniezione può essere somministrata al paziente fino a 2 settimane prima o dopo il termine dei 3 mesi.

Dose saltata per un periodo superiore a 3,5 mesi e inferiore a 4 mesi: se sono trascorsi più di 3,5 mesi (fino a 4 mesi) dall'ultima iniezione di Trevicta, Trevicta deve essere somministrato il prima possibile alla dose utilizzata l'ultima volta. Le iniezioni successive vanno quindi somministrate nuovamente a intervalli di 3 mesi.

Dose saltata per un periodo superiore a 4 mesi e inferiore a 9 mesi: se sono trascorsi più di 4 mesi (fino a 9 mesi) dall'ultima iniezione di Trevicta, NON somministrare la dose successiva di Trevicta. La terapia deve invece essere riavviata secondo lo schema riportato nella tabella 2.

Tabella 2: Riavvio della terapia dopo la sospensione di Trevicta per un periodo superiore a 4 mesi e inferiore a 9 mesi

^a Cfr. la rubrica «Istruzioni per l'uso» per informazioni sulla scelta dell'ago per l'iniezione nel muscolo deltoide in base al peso corporeo.

Dose saltata per un periodo superiore a 9 mesi: se sono trascorsi più di 9 mesi dall'ultima iniezione di Trevicta, la terapia con paliperidone palmitato come iniezione a rilascio prolungato per 1 mese deve essere ricominciata dall'inizio secondo le indicazioni fornite nell'informazione professionale di questo preparato. Il trattamento con Trevicta può quindi essere ripreso dopo che il paziente è stato adeguatamente controllato per almeno 4 mesi con paliperidone palmitato come iniezione a rilascio prolungato per 1 mese.

Passaggio da un altro antipsicotico a Trevicta

Trevicta deve essere utilizzato solo dopo che il paziente è stato adeguatamente controllato per almeno 4 mesi con il preparato di paliperidone palmitato sotto forma di iniezione a rilascio prolungato per 1 mese (cfr. «Indicazioni/possibilità d'impiego» e «Posologia/impiego»).

Quando si interrompe la somministrazione di Trevicta, tenere conto del rilascio prolungato del principio attivo. Come raccomandato anche per altri antipsicotici, la necessità di un trattamento continuo dei sintomi extrapiramidali (EPS) presenti deve essere rivalutata regolarmente.

Passaggio da Trevicta a paliperidone palmitato come iniezione a rilascio prolungato per 1 mese

Per passare da Trevicta a paliperidone palmitato come iniezione a rilascio prolungato per 1 mese, nel prossimo giorno programmato deve essere somministrata, invece della dose di Trevicta, un'iniezione a rilascio prolungato per 1 mese di paliperidone palmitato alla dose corrispondente, 3,5 volte inferiore (cfr. tabella 3). Quindi si deve continuare la somministrazione dell'iniezione a rilascio prolungato per 1 mese di paliperidone palmitato a intervalli mensili.

Tabella 3: Conversione dall'ultima dose di paliperidone palmitato come iniezione a rilascio prolungato per 3 mesi (Trevicta) alla dose di paliperidone palmitato come iniezione a rilascio prolungato per 1 mese, utilizzando il fattore di moltiplicazione 3,5

La somministrazione iniziale descritta nell'informazione professionale di paliperidone palmitato come iniezione a rilascio prolungato per 1 mese può essere tralasciata.

Passaggio da Trevicta alle compresse retard orali di paliperidone

Per passare da Trevicta alle compresse retard orali di paliperidone si deve iniziare la somministrazione quotidiana delle compresse retard di paliperidone 3 mesi dopo l'ultima dose di Trevicta ed effettuare il passaggio nel corso dei mesi successivi (cfr. tabella 4). La tabella 4 riporta uno schema di conversione del dosaggio per ottenere, in pazienti trattati in precedenza con una dose stabile di Trevicta, un'esposizione al paliperidone paragonabile a quella ottenuta con l'impiego di compresse retard di paliperidone una volta al giorno.

Tabella 4: Schema necessario per passare da Trevicta alla somministrazione una volta al giorno delle compresse retard di paliperidone ottenendo un'esposizione al paliperidone paragonabile*

* La dose delle compresse retard orali di paliperidone deve essere determinata individualmente, tenendo conto del motivo del passaggio, della risposta al precedente trattamento con paliperidone, della gravità dei sintomi psicotici e/o della tollerabilità.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Trevicta non è stato studiato nei pazienti con funzionalità epatica ridotta. Sulla base di uno studio con paliperidone orale, nei pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica non sono necessari aggiustamenti del dosaggio. Paliperidone non è stato studiato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Trevicta non è stato studiato sistematicamente nei pazienti con funzionalità renale ridotta (cfr. «Farmacocinetica»). Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≥50 e < 80 ml/min), quando si avvia il trattamento con paliperidone palmitato come iniezione a rilascio prolungato per 1 mese è previsto un aggiustamento del dosaggio; non è necessario aggiustare la dose di Trevicta. Come descritto sopra in «Posologia abituale», il passaggio a Trevicta viene effettuato con una dose pari a 3,5 volte l'ultima dose stabilizzata dell'iniezione a rilascio prolungato per 1 mese di paliperidone palmitato. La dose massima raccomandata di Trevicta nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale è di 350 mg.

Trevicta è sconsigliato nei pazienti con compromissione della funzionalità renale moderata o grave (clearance della creatina < 50 ml/min).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con funzionalità renale normale si raccomanda generalmente lo stesso dosaggio di Trevicta dei pazienti adulti più giovani con funzionalità renale normale. Poiché la funzionalità renale nei pazienti anziani può essere compromessa, per raccomandazioni posologiche per questi pazienti consultare la rubrica « Pazienti con disturbi della funzionalità renale» più sopra.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Trevicta nei pazienti < 18 anni di età non sono state studiate.

Altri gruppi di pazienti

Non sono raccomandati aggiustamenti del dosaggio di Trevicta in base al sesso, all'etnia o allo stato di fumatore. (Per le donne in gravidanza e in allattamento cfr. «Gravidanza/allattamento»).

Modo di somministrazione

I medicamenti per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per verificare che non presentino corpi estranei o alterazioni cromatiche. È importante che nei 5 minuti che precedono la somministrazione di Trevicta al paziente la siringa venga agitata vigorosamente per almeno 15 secondi per ottenere una sospensione omogenea (cfr. «Altre indicazioni»).

Trevicta è indicato esclusivamente per uso intramuscolare. Non somministrare per via intravascolare o sottocutanea. L'iniezione accidentale in un vaso sanguigno deve essere evitata. Ogni iniezione deve essere somministrata esclusivamente da un operatore sanitario. La dose deve essere somministrata come iniezione singola: essa non deve essere suddivisa in più iniezioni. L'iniezione deve essere somministrata lentamente e in profondità nel muscolo deltoide o nel muscolo gluteo.

Trevicta deve essere somministrato solo con gli aghi ad ampio calibro presenti nella confezione di Trevicta. Per la somministrazione di Trevicta non devono essere utilizzati gli aghi presenti nella confezione del preparato di paliperidone palmitato per iniezione a rilascio prolungato per 1 mese o altri aghi disponibili in commercio.

La misura dell'ago raccomandata per la somministrazione di Trevicta nel muscolo deltoide dipende dal peso del paziente. Per i pazienti ≥90 kg (≥200 lbs) si raccomanda l'ago ad ampio calibro della lunghezza di 1,5 pollici (3,81 cm), con diametro esterno di 22 gauge. Per i pazienti < 90 kg (< 200 lbs) si raccomanda l'ago ad ampio calibro della lunghezza di 1 pollice (2,54 cm), con diametro esterno di 22 gauge. Somministrare l'iniezione nella parte centrale del muscolo deltoide. Somministrare le iniezioni alternativamente in uno dei due muscoli deltoidi.

Per la somministrazione di Trevicta nel muscolo gluteo, indipendentemente dal peso corporeo, si raccomanda l'ago ad ampio calibro della lunghezza di 1,5 pollici (3,81 cm) con diametro esterno di 22 gauge. Somministrare l'iniezione nel quadrante superiore esterno del muscolo gluteo. Somministrare le iniezioni alternativamente in uno dei due muscoli glutei.

Poiché paliperidone è il metabolita attivo di risperidone, si raccomanda cautela quando Trevicta viene somministrato insieme a risperidone o a paliperidone orale per un periodo prolungato. I dati sulla sicurezza dell'uso concomitante di Trevicta con altri antipsicotici sono limitati.

Somministrazione incompleta: per evitare una somministrazione incompleta di Trevicta, bisogna agitare vigorosamente la siringa preriempita per almeno 15 secondi prima della somministrazione per produrre una sospensione omogenea [cfr. rubrica «Altre indicazioni»]. Se ciò nonostante la dose dovesse essere somministrata in maniera incompleta, la dose residua presente nella siringa non deve essere iniettata nuovamente e non si deve somministrare un'ulteriore dose. Bisogna invece monitorare attentamente il paziente fino alla successiva iniezione trimestrale di Trevicta programmata e trattarlo di conseguenza.

Controindicazioni

Trevicta è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota al paliperidone o ad uno dei componenti della formulazione. Poiché paliperidone è un metabolita attivo di risperidone, Trevicta è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota al risperidone.

Avvertenze e misure precauzionali

Negli studi clinici, paliperidone è stato rilevato nel plasma fino a 18 mesi dopo la somministrazione di una dose singola di Trevicta. Quando si fanno valutazioni terapeutiche, soprattutto in relazione agli effetti indesiderati, alle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche nonché alla gravidanza e all'allattamento, si deve tenere conto del rilascio prolungato di paliperidone dopo l'uso di Trevicta.

Sindrome neurolettica maligna

In relazione all'uso di antipsicotici, incluso paliperidone, è stata segnalata una sindrome neurolettica maligna (SNM) caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica, alterazioni della conoscenza e livelli sierici elevati di creatina fosfochinasi. Altri segni clinici possono essere la mioglobinuria (rabdomiolisi) e l'insufficienza renale acuta. Se un paziente sviluppa segni o sintomi indicativi di una SNM, tutti gli antipsicotici, incluso Trevicta, devono essere sospesi. In tal caso, tenere conto dell'effetto prolungato di Trevicta.

Discinesia tardiva/sintomi extrapiramidali

I medicamenti che antagonizzano i recettori della dopamina sono stati associati a induzione di discinesia tardiva, caratterizzata da movimenti ritmici involontari, soprattutto della lingua e/o del viso. Se insorgono segni e sintomi di discinesia tardiva, si deve valutare la sospensione di tutti gli antipsicotici, incluso Trevicta. In tal caso, tenere conto dell'effetto prolungato di Trevicta.

Sintomi extrapiramidali e psicostimolanti

Nei pazienti che ricevono psicostimolanti (ad es. metilfenidato) in concomitanza con paliperidone occorre prudenza, perché in caso di aggiustamento della dose di uno o di entrambi i medicamenti possono insorgere EPS. Si deve valutare l'interruzione graduale di uno o di entrambi i trattamenti (cfr. «Interazioni»).

Intervallo QT

Come con altri antipsicotici, occorre prudenza quando si prescrive Trevicta a pazienti con aritmie cardiache all'anamnesi o con sindrome del QT lungo congenita, oppure in caso di impiego concomitante a medicamenti con un noto effetto di prolungamento del QT.

Reazioni di ipersensibilità

Nell'ambito della sorveglianza post-marketing, dopo la somministrazione di paliperidone palmitato come iniezione a rilascio prolungato per 1 mese sono state segnalate molto raramente reazioni anafilattiche in pazienti che in precedenza avevano tollerato risperidone orale o paliperidone orale (cfr. «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Se insorgono reazioni di ipersensibilità, l'impiego di Trevicta deve essere interrotto; devono essere avviate misure generali di supporto a seconda dell'indicazione clinica e il paziente deve essere monitorato fino all'attenuazione dei segni e dei sintomi (cfr. «Controindicazioni» ed «Effetti indesiderati»).

Iperglicemia e diabete mellito

Durante il trattamento con antipsicotici è stata segnalata l'insorgenza di iperglicemia e diabete mellito e il peggioramento di una malattia diabetica preesistente. La valutazione dell'associazione tra uso di antipsicotici atipici e anomalie del glucosio è complicata dalla possibilità che il rischio di base di sviluppare diabete mellito sia più elevato nei pazienti schizofrenici e dall'aumento dell'incidenza del diabete mellito nella popolazione generale. Alla luce di questi fattori, l'associazione tra l'impiego di antipsicotici atipici e l'insorgenza di eventi indesiderati correlati a iperglicemia non può essere considerata chiarita. Tutti i pazienti in trattamento con antipsicotici atipici, incluso Trevicta, devono essere sottoposti a monitoraggio dei sintomi di iperglicemia e diabete mellito (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

Aumento di peso

Con l'impiego di antipsicotici atipici è stato osservato un aumento di peso. Si raccomanda di monitorare clinicamente il peso dei pazienti.

Ipotensione ortostatica

A causa delle sue proprietà di bloccante alfa-adrenergico, paliperidone può indurre in alcuni pazienti ipotensione ortostatica. Trevicta deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari note (ad es. insufficienza cardiaca, infarto del miocardio o ischemia, disturbi della conduzione dell'impulso), malattie cerebrovascolari o disturbi che predispongono il paziente all'insorgenza di ipotensione (ad es. disidratazione, ipovolemia e trattamento con antipertensivi).

Convulsioni

Come altri antipsicotici, Trevicta deve essere usato con prudenza nei pazienti con crisi convulsive all'anamnesi o con altre condizioni che potrebbero abbassare la soglia convulsiva.

Pazienti anziani con demenza

Trevicta non è stato studiato nei pazienti anziani con demenza.

Mortalità complessiva

In una meta-analisi di 17 studi clinici controllati, il rischio di morte in pazienti anziani con demenza in trattamento con altri antipsicotici atipici come risperidone, aripiprazolo, olanzapina e quetiapina è risultato più elevato rispetto al placebo. Durante il trattamento con risperidone la mortalità è stata del 4%, contro il 3,1% in caso di somministrazione del placebo.

Effetti collaterali cerebrovascolari

Negli studi controllati con placebo su pazienti anziani con demenza, l'incidenza di eventi cerebrovascolari (ictus e attacchi ischemici transitori), alcuni dei quali fatali, durante il trattamento con alcuni antipsicotici atipici come risperidone, aripiprazolo e olanzapina è stata più elevata che con il placebo.

Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi

In associazione con l'impiego di antipsicotici, incluso paliperidone, è stata segnalata l'insorgenza di leucopenia, neutropenia e agranulocitosi. Nell'ambito della sorveglianza post-marketing, l'agranulocitosi è stata segnalata molto raramente (in meno di 1 paziente su 10'000).

I pazienti con riduzione clinicamente significativa del numero di leucociti (LEU) o leucopenia/neutropenia indotta da medicamenti all'anamnesi devono essere monitorati durante i primi mesi di terapia. Al primo segno di una riduzione clinicamente significativa dei livelli di LEU, e se non sono presenti altri fattori causali, si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con Trevicta.

I pazienti con neutropenia clinicamente significativa devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per rilevare febbre o altri sintomi o segni di infezione e devono essere trattati immediatamente se insorgono tali sintomi o segni. Nei pazienti con neutropenia grave (conta assoluta dei neutrofili < 1 × 10⁹/l), la somministrazione di Trevicta deve essere interrotta e i livelli di LEU devono essere monitorati fino a quando non tornano normali.

In tal caso, tenere conto dell'effetto prolungato di Trevicta.

Tromboembolia venosa

Con l'impiego di antipsicotici sono stati segnalati casi di tromboembolia venosa (TEV). Poiché nei pazienti in trattamento con antipsicotici sono spesso presenti fattori di rischio acquisiti per la TEV, prima e durante la terapia con Trevicta devono essere identificati tutti i possibili fattori di rischio per la TEV e devono essere adottate misure preventive adeguate.

Malattia di Parkinson e demenza a corpi di Lewy

Quando si prescrivono antipsicotici come Trevicta in pazienti con malattia di Parkinson o demenza a corpi di Lewy (DLB, dall'inglese dementia with Lewy bodies), il medico deve valutare il rapporto rischio-beneficio del trattamento, in quanto entrambi i gruppi di pazienti possono, in alcuni casi, presentare un rischio più elevato di SNM e una maggiore sensibilità agli antipsicotici. Quest'ultima può manifestarsi ad esempio con confusione, sopore, disturbi dell'equilibrio con frequenti cadute o sotto forma di EPS.

Priapismo

È stato riportato che i medicamenti che determinano un blocco alfa-adrenergico causano priapismo. Casi di priapismo con paliperidone sono stati segnalati nell'ambito della sorveglianza post-marketing (cfr. «Effetti indesiderati»).

Regolazione della temperatura corporea

Gli antipsicotici sono stati associati a una compromissione della capacità del corpo di ridurre la temperatura interna. Si raccomanda cautela quando si prescrive Trevicta a pazienti nei quali può verificarsi, in alcune circostanze, un aumento della temperatura corporea interna, ad esempio a causa di attività fisica intensa, esposizione a calore estremo, uso concomitante di medicamenti con effetto anticolinergico o disidratazione.

Effetto antiemetico

Negli studi preclinici con paliperidone è stato osservato un effetto antiemetico. Nel caso in cui si manifesti nell'uomo, tale effetto potrebbe mascherare i segni e i sintomi di un sovradosaggio di determinati medicamenti o di malattie quali ostruzione intestinale, sindrome di Reye e tumori cerebrali.

Somministrazione

Si deve fare attenzione a non iniettare accidentalmente Trevicta in un vaso sanguigno.

Sindrome intraoperatoria dell'iride a bandiera

Casi di sindrome intraoperatoria dell'iride a bandiera (IFIS) durante interventi di cataratta sono stati osservati in pazienti in trattamento con medicamenti che antagonizzano i recettori adrenergici alfa-1a, come Trevicta (cfr. «Effetti indesiderati»).

L'IFIS può aumentare il rischio di complicanze oculari durante e dopo l'intervento. Prima dell'intervento si deve informare il chirurgo oftalmico dell'eventuale impiego attuale o pregresso di medicamenti che antagonizzano i recettori adrenergici alfa-1a. Il potenziale beneficio dell'interruzione della terapia con alfa-bloccanti prima dell'intervento di cataratta non è stato studiato e deve essere valutato alla luce dei rischi connessi all'interruzione della terapia antipsicotica.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per siringa preriempita, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Si raccomanda prudenza quando Trevicta viene prescritto insieme a medicamenti con un noto effetto di prolungamento del QT.

Poiché paliperidone palmitato è idrolizzato a paliperidone (cfr. «Farmacocinetica»), per la valutazione di possibili interazioni farmacologiche si deve tenere conto dei risultati degli studi con paliperidone orale.

Effetti di Trevicta su altri medicamenti

Si ritiene che paliperidone non causi interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con sostanze che vengono convertite dagli isoenzimi del citocromo P450. Studi in vitro con microsomi epatici umani mostrano che paliperidone non inibisce in misura significativa il metabolismo delle sostanze che vengono convertite da isoenzimi del citocromo P450 quali CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 e CYP3A5. Presumibilmente, quindi, paliperidone non inibisce la clearance delle sostanze che vengono degradate in misura clinicamente significativa attraverso queste vie metaboliche. Probabilmente paliperidone non ha neanche un'attività di induzione enzimatica.

Ad alte concentrazioni, paliperidone ha un debole effetto inibitorio sulla glicoproteina P (P-gp). Non sono disponibili dati in vivo e la rilevanza clinica non è nota.

Considerato che paliperidone agisce principalmente a livello del sistema nervoso centrale (SNC) (cfr. «Effetti indesiderati»), Trevicta deve essere usato con cautela in combinazione con altre sostanze ad azione centrale e con l'alcol. Paliperidone può fungere da antagonista della levodopa e di altri agonisti della dopamina.

A causa della possibilità di induzione di ipotensione ortostatica (cfr. la sezione «Ipotensione ortostatica», nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» ), si osserva in alcuni casi un effetto additivo quando Trevicta viene utilizzato con altri agenti terapeutici che hanno tale effetto.

La somministrazione di compresse retard orali di paliperidone all'equilibrio dinamico o stato stazionario (12 mg una volta al giorno) insieme a divalproex sodico compresse retard (500-2000 mg una volta al giorno) non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica del valproato allo stato stazionario.

Un'interazione farmacocinetica tra Trevicta e litio è improbabile.

Effetti di altri medicamenti su Trevicta

Paliperidone non è un substrato di CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A5. Pertanto, una interazione con inibitori o induttori di questi isoenzimi è piuttosto improbabile. Sebbene studi in vitro mostrino che CYP2D6 e CYP3A4 sono probabilmente coinvolti in misura minima nel metabolismo di paliperidone, non vi sono dati in vitro o in vivo che indichino che questa influenza sia significativa. Studi in vitro mostrano che paliperidone è un substrato della P-gp.

Paliperidone viene convertito in misura limitata da CYP2D6 (cfr. le sezioni «Metabolismo» ed «Eliminazione», nella rubrica «Farmacocinetica»). In uno studio di interazione su volontari sani ai quali era stato somministrato paliperidone orale insieme a paroxetina, un potente inibitore di CYP2D6, non è stata osservata alcuna influenza clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di paliperidone.

La somministrazione di paliperidone orale retard una volta al giorno insieme a 200 mg di carbamazepina due volte al giorno ha determinato una riduzione della C_max media e dell'AUC allo stato stazionario di paliperidone di circa il 37%. Questa diminuzione è riconducibile in gran parte a un aumento del 35% della clearance renale di paliperidone, presumibilmente conseguente a un'induzione della P-gp renale da parte di carbamazepina. Una lieve riduzione della quantità di principio attivo immodificato escreto nelle urine suggerisce che il metabolismo da parte del CYP e la biodisponibilità di paliperidone siano rimasti pressoché invariati durante l'impiego con carbamazepina. Quando si inizia un trattamento con carbamazepina, la dose di Trevicta deve essere riconsiderata e, se necessario, aumentata. Viceversa, alla fine di un trattamento con carbamazepina, la dose di Trevicta deve essere riconsiderata e, se necessario, ridotta. In tal caso, tenere conto dell'effetto prolungato di Trevicta.

A pH fisiologico, paliperidone è un catione e viene escreto prevalentemente immodificato attraverso i reni, per circa la metà tramite filtrazione e per la parte restante mediante escrezione attiva. In caso di impiego insieme a trimetoprim, un medicamento con un noto effetto inibitorio sul trasporto attivo di principi attivi cationici nei reni, non è stata riscontrata alcuna influenza sulla farmacocinetica di paliperidone.

La somministrazione concomitante di paliperidone compresse retard orali come dose singola da 12 mg con divalproex sodico compresse retard (due compresse da 500 mg una volta al giorno) ha portato a un aumento della C_max e dell'AUC di paliperidone di circa il 50%, presumibilmente conseguente a un aumentato assorbimento attraverso la mucosa orale. Poiché non è stata riscontrata un'influenza significativa sulla clearance sistemica, si dovrebbe poter escludere un'interazione clinicamente significativa anche tra divalproex sodico compresse retard e Trevicta come iniezione intramuscolare. Tuttavia, non sono stati condotti studi su questa interazione con Trevicta.

Un'interazione farmacocinetica tra litio e Trevicta è improbabile.

Uso di Trevicta con risperidone o paliperidone orale

Poiché paliperidone è il metabolita attivo di risperidone, si raccomanda cautela quando Trevicta viene somministrato insieme a risperidone o a paliperidone orale per periodi prolungati. I dati sulla sicurezza dell'uso concomitante di Trevicta con altri antipsicotici sono limitati.

Uso concomitante di Trevicta con psicostimolanti

L'uso di psicostimolanti (ad es. metilfenidato) in combinazione con paliperidone può portare, in caso di variazione di uno o di entrambi i trattamenti, all'insorgenza di EPS (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

La sicurezza dell'uso in gravidanza di paliperidone palmitato somministrato mediante iniezione intramuscolare o di paliperidone somministrato per via orale non è stata studiata.

Uno studio osservazionale retrospettivo di coorte basato su una banca dati statunitense di prestazioni sanitarie fatturate ha confrontato il rischio di malformazioni congenite nei nati vivi da donne che avevano o non avevano utilizzato antipsicotici nel primo trimestre di gravidanza. In questo studio non è stata effettuata alcuna valutazione specifica su paliperidone, il metabolita attivo di risperidone. Dopo la correzione per le variabili confondenti nella banca dati, il rischio di malformazioni congenite è risultato più elevato in caso di impiego di risperidone rispetto al non utilizzo di antipsicotici (rischio relativo = 1,26, IC al 95%: 1,02-1,56). Non è stato identificato alcun meccanismo biologico che potesse spiegare questa osservazione, e negli studi preclinici non sono stati osservati effetti teratogeni. Sulla base dei risultati di questo studio singolo osservazionale non è stata riconosciuta alcuna relazione causale tra l'esposizione a risperidone in utero e la presenza di malformazioni congenite.

I neonati le cui madri hanno usato antipsicotici (incluso paliperidone) nel terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di sviluppare dopo la nascita EPS e/o sintomi di astinenza di intensità talora variabile, come ad esempio agitazione, ipertensione, ipotensione, tremore, sonnolenza, dispnea o disturbi dell'alimentazione. Queste complicazioni possono essere di varia gravità. In alcuni casi sono state autolimitanti, in altri casi i neonati hanno avuto bisogno di un monitoraggio in terapia intensiva o di un ricovero prolungato.

Poiché paliperidone è stato rilevato nel plasma fino a 18 mesi dopo la somministrazione di una dose singola di Trevicta, si deve tenere conto dell'effetto prolungato di Trevicta quando si effettuano valutazioni. L'esposizione materna a Trevicta prima e durante la gravidanza può provocare effetti indesiderati a carico del neonato.

Negli studi sugli animali non sono stati riscontrati effetti teratogeni, ma sono stati osservati altri tipi di tossicità per la riproduzione. Negli animali da laboratorio ai quali è stata somministrata una dose elevata di paliperidone per via orale, è stato osservato un lieve aumento della mortalità fetale (cfr. «Dati preclinici»).

È vietato somministrare Trevicta durante la gravidanza, a meno che non ciò non sia inequivocabilmente necessario. L'influenza di Trevicta sul travaglio e sul parto nell'uomo non è nota.

Allattamento

Negli studi sugli animali con paliperidone e negli studi su volontari con risperidone, paliperidone è stato escreto nel latte materno. Trevicta non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Dato che paliperidone è stato rilevato nel plasma fino a 18 mesi dopo la somministrazione di una dose singola di Trevicta, si deve tenere conto dell'effetto prolungato di Trevicta quando si effettuano valutazioni, poiché anche in caso di impiego di Trevicta molto prima dell'allattamento può sussistere un rischio per il lattante.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

L'impiego di Trevicta può avere effetti sulle attività che richiedono attenzione mentale e può causare disturbi visivi (cfr. «Effetti indesiderati»). Si deve pertanto raccomandare ai pazienti di non mettersi alla guida di un veicolo e di non utilizzare macchine fino a quando il loro livello di potenziale compromissione individuale non sia noto.

Effetti indesiderati

In questo capitolo sono riportati gli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati sono eventi indesiderati per i quali si ritiene, sulla base di una valutazione approfondita delle informazioni disponibili sugli eventi indesiderati, che sia plausibile un'associazione con l'impiego di paliperidone palmitato. In singoli casi non è possibile stabilire in maniera affidabile un'associazione causale con paliperidone palmitato. Inoltre, poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni diverse, la frequenza degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici con un medicamento non può essere confrontata direttamente con la frequenza degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici con un altro medicamento e non corrisponde necessariamente alla frequenza di insorgenza osservata nella pratica clinica.

Paliperidone è il metabolita attivo di risperidone. Per questo motivo i profili degli effetti collaterali di entrambe le sostanze (comprese le formulazioni orali e iniettabili) sono reciprocamente rilevanti.

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di paliperidone palmitato sospensione iniettabile a rilascio prolungato (iniezione 1 volta al mese, iniezione ogni 3 mesi e iniezione ogni 6 mesi (l'ultima delle quali non omologata in Svizzera)) è stata esaminata in 7565 pazienti con schizofrenia e disturbo schizoaffettivo nel quadro di studi clinici.

La sicurezza di paliperidone in compresse a rilascio prolungato è stata esaminata in 2159 pazienti con schizofrenia, disturbo schizoaffettivo e disturbo bipolare di tipo I nel quadro di studi clinici.

La sicurezza di risperidone (tutte le formulazioni) è stata esaminata in studi clinici condotti in 12'195 pazienti con schizofrenia, disturbo schizoaffettivo, disturbo bipolare, disturbo autistico, disturbi del comportamento in pazienti con disabilità mentale da lieve a moderata, demenza, disturbi del comportamento sociale, demenza di Alzheimer, malattia di Alzheimer con psicosi o psicosi croniche.

Gli effetti indesiderati più frequenti (≥5%) riferiti nel contesto di studi clinici sono stati insonnia (12.0%), reazioni nel sito di iniezione (9.6%), aumento di peso (9.6%), infezione delle vie respiratorie superiori (9.4%), cefalea (8.8%), ansia (7.4%), acatisia (6.7%) e parkinsonismo (6.1%).

Di seguito sono riportati tutti gli effetti indesiderati osservati con paliperidone e/o risperidone, classificati per categoria di frequenza, ove le indicazioni delle frequenze si riferiscono unicamente agli studi clinici con paiperidone palmitato sospensione iniettabile a rilascio prolungato (iniezione 1 volta al mese, iniezione ogni 3 mesi e iniezione ogni 6 mesi (l'ultima delle quali non omologata in Svizzera)). Gli effetti collaterali segnalati non negli studi clinici, bensì dopo l'omologazione di paliperidone palmitato sono riportati con la categoria di frequenza non nota. Lo stesso vale per tutti gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici o dopo l'autorizzazione per l'immissione sul mercato per risperidone (tutte le forme farmaceutiche) o paliperidone orale.

Si applicano le seguenti indicazioni di frequenza:

Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000) e frequenza non nota (la frequenza non può essere stimata dai dati degli studi clinici disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezioni delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie urinarie, influenza.

Non comune: polmonite, bronchite, infezione delle vie respiratorie, sinusite, cistite, infezioni dell'orecchio, infezione degli occhi, tonsillite, onicomicosi, cellulite, acrodermatite, ascesso sottocutaneo.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: diminuzione della conta dei globuli bianchi, anemia, neutropenia, trombocitopenia, aumento del numero dei granulociti eosinofili.

Frequenza non nota^a: agranulocitosi, diminuzione dell'ematocrito.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità.

Frequenza non nota^a: reazione anafilattica.

Patologie endocrine

Comune: iperprolattinemia^b.

Raro: secrezione inappropriata dell'ormone antidiuretico, presenza di glucosio nelle urine.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperglicemia, aumento di peso, perdita di peso, riduzione dell'appetito, aumento del livello di trigliceridi.

Non comune: diabete mellito^d, iperinsulinemia, aumento dell'appetito, anoressia, aumento del livello di colesterolo nel sangue, riduzione dell'appetito,.

Raro: chetoacidosi diabetica, ipoglicemia, x.

Frequenza non nota^a: intossicazione da acqua .

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia^e.

Comune: agitazione, depressione, ansia.

Non comune: disturbi del sonno, mania, diminuzione della libido, confusione, nervosismo, incubi, anorgasmia.

Raro: catatonia, sonnambulismo, affettività attenuata.

Frequenza non nota^a: disturbo del comportamento alimentare correlato al sonno (assunzione di cibo incontrollata durante episodi di sonnambulismo).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea.

Comune: parkinsonismo^c, acatisia^c, sonnolenza, distonia^c, vertigine, discinesia^c, tremore.

Non comune: discinesia tardiva, convulsioni^e, sincope, iperattività psicomotoria, vertigine posturale, disturbi dell'attenzione, disartria, disgeusia, ipoestesia, parestesia, ischemia cerebrovascolare.

Raro: sindrome neurolettica maligna, mancata risposta agli stimoli, perdita di coscienza, riduzione del livello di coscienza, disturbi dell'equilibrio, disturbi della coordinazione, tremore alla testa.

Frequenza non nota^a:coma diabetico.

Patologie dell'occhio

Non comune: visione sfocata, congiuntivite, occhio secco.

Raro: glaucoma, disturbi dei movimenti oculari, rotazione degli occhi (oculogiro), fotofobia, aumento della lacrimazione, iperemia oculare.

Frequenza non nota^a:sindrome dell'iride a bandiera (intraoperatoria).

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigine, tinnito, otalgia.

Patologie cardiache

Comune: bradicardia, tachicardia.

Non comune: blocco atrioventricolare, disturbi di conduzione, fibrillazione atriale, prolungamento dell'intervallo QT dell'elettrocardiogramma, sindrome da tachicardia posturale, ECG abnorme, palpitazioni.

Raro: aritmie sinusali.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione.

Non comune: ipotensione, ipotensione ortostatica, embolia polmonare.

Raro: trombosi venosa profonda, flush.

Frequenza non nota^a: ischemia.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, naso chiuso.

Non comune: dispnea, congestione polmonare, respiro sibilante, dolore faringo-laringeo, epistassi, congestione delle vie respiratorie.

Raro: sindrome dell'apnea nel sonno, rantoli polmonari.

Frequenza non nota^a: iperventilazione, polmonite da aspirazione, disfonia.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale, vomito, nausea, costipazione, diarrea, dispepsia, mal di denti.

Non comune: disturbi addominali, gastroenterite, disfagia, secchezza delle fauci, flatulenza, gonfiore della lingua.

Raro: pancreatite, ostruzione intestinale, incontinenza fecale, fecaloma, cheilite.

Frequenza non nota^a: ileo.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento delle transaminasi.

Non comune: aumento dei livelli di gamma-glutamil-transferasi, aumento degli indici degli enzimi epatici.

Frequenza non nota^a: ittero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea.

Non comune: orticaria, prurito, alopecia, eczema, pelle secca, eritema, acne.

Raro: esantema da farmaci, ipercheratosi, dermatite seborroica, forfora.

Frequenza non nota^a: sindrome di Stevens Johnson/necrolisi epidermica tossica, angioedema, alterazione della pigmentazione cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolori muscoloscheletrici, mal di schiena, artralgia.

Non comune: aumento dei livelli di creatinfosfochinasi, crampi muscolari, rigidità articolare, debolezza muscolare, tumefazione delle articolazioni.

Raro: rabdomiolisi.

Frequenza non nota^a: postura anomala, dolori alla nuca.

Patologie renali e urinarie

Non comune: incontinenza urinaria, pollachiuria, disuria.

Raro: ritenzione urinaria.

Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali

Molto raro: sintomi motori extrapiramidali e/o manifestazioni di astinenza nel neonato (cfr. rubrica «Gravidanza/allattamento»).

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: amenorrea, galattorrea, disturbi mestruali^e.

Non comune: disfunzione erettile, disturbi dell'eiaculazione, ginecomastia, disfunzione sessuale, disturbi mammari, dolori mammari, escrezioni vaginali, ingrossamento mammario.

Raro: priapismo, tumefazione della ghiandola mammaria, secrezioni dalla ghiandola mammaria.

Frequenza non nota^a: mestruazione tardiva.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: piressia, astenia, affaticamento, reazioni al sito dell'iniezione.

Non comune: edema facciale, edema^e, deambulazione anomala, temperatura corporea aumentata, dolore alla gabbia toracica, disturbi alla gabbia toracica, malessere, indurimento, brividi.

Raro: ipotermia, sete, sindrome di astinenza da medicamenti, ascesso nel sito d'iniezione, cellulite nel sito d'iniezione, ciste al sito d'iniezione, ematoma nel sito d'iniezione.

Frequenza non nota^a: riduzione della temperatura corporea, necrosi al sito d'iniezione, ulcera al sito d'iniezione.

Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura

Non comune: caduta

^a La frequenza delle reazioni avverse è definita come «non nota» in quanto non sono state osservate in studi clinici su paliperidone palmitato. Queste originano sia da report spontanei post marketing, e la loro frequenza può non essere definita, che da studi clinici su risperidone (varie formulazioni) o paliperidone per uso orale e/o report post-marketing.

^b L'iperprolattinemia può, in alcuni casi, dare origine a ginecomastia, disturbi mestruali, amenorrea e galattorrea. Fare riferimento a «iperprolattinemia» sotto.

^C Fare riferimento a «sintomi extrapiramidali» sotto.

^d Nell'ambito di studi controllati con placebo è stato riferito diabete mellito nello 0,32% dei pazienti trattati con Xeplion, mentre nel gruppo placebo il tasso è stato dello 0,39%. L'incidenza complessiva di tutti gli studi clinici è stata dello 0,47% in tutti i pazienti trattati con Xeplion.

^e Insonnia include: insonnia iniziale, insonnia centrale. Convulsioni include: convulsioni a tipo grande male. Edemi include: edemi generalizzati, edemi periferici, edemi plastici («pitting edema»). Disturbi mestruali include: mestruazione irregolare, oligomenorrea.

Descrizione di alcuni effetti collaterali e informazioni supplementari

Paliperidone palmitato sospensione iniettabile a rilascio prolungato per iniezione 1 volta al mese

La sicurezza di paliperidone palmitato sospensione iniettabile a rilascio prolungato (iniezione 1 volta al mese) è stata esaminata in 4484 pazienti con schizofrenia e disturbo schizoaffettivo nel quadro di studi clinici. Le reazioni avverse al medicamento più comuni (≥5%) sono state: insonnia (14,4%), cefalea (9,9%), infezione delle vie aeree superiori (7,3%), stati ansiosi (7,0%), reazioni in sede di iniezione (7,0%), aumento ponderale (6,4%), parkinsonismo (6,2%) e acatisia (6,5%).

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati con frequenza maggiore per paliperidone palmitato sospensione iniettabile a rilascio prolungato (iniezione 1 volta al mese) rispetto ai dati di sicurezza aggregati relativi all'iniezione 1 volta al mese, ogni 3 mesi e ogni 6 mesi (l'ultima delle quali non omologata in Svizzera), come descritto nel precedente elenco degli effetti indesiderati.

Comune: bocca secca, prurito

Non comune: disturbo dell'equilibrio, iperemia oculare, aritmie sinusali, incontinenza fecale

Paliperidone palmitato sospensione iniettabile a rilascio prolungato per iniezione ogni 3 mesi

La sicurezza di paliperidone palmitato sospensione iniettabile a rilascio prolungato (iniezione ogni 3 mesi) è stata esaminata in 1191 pazienti con schizofrenia e disturbo schizoaffettivo nel quadro di studi clinici. Le reazioni avverse al medicamento più comuni (≥5%) sono state: aumento ponderale (13,5%), infezione delle vie aeree superiori (10,7%), stati ansiosi (7,6%), cefalea (6,7%), insonnia (6,0%) e reazioni in sede di iniezione (5,3%).

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati con frequenza maggiore per paliperidone palmitato sospensione iniettabile a rilascio prolungato (iniezione ogni 3 mesi) rispetto ai dati di sicurezza aggregati relativi all'iniezione 1 volta al mese, ogni 3 mesi e ogni 6 mesi (l'ultima delle quali non omologata in Svizzera), come descritto nel precedente elenco degli effetti indesiderati.

Molto comune: infezione delle vie aeree superiori, aumento ponderale

Comune: dolore faringolaringeo

Non comune: glucosio nelle urine, chetoacidosi diabetica, lacrimazione aumentata, cheilite

Paliperidone palmitato sospensione iniettabile a rilascio prolungato per iniezione ogni 6 mesi (non omologata in Svizzera)

La sicurezza di paliperidone palmitato sospensione iniettabile a rilascio prolungato (iniezione ogni 6 mesi, non omologata in Svizzera) è stata esaminata in 478 pazienti con schizofrenia e disturbo schizoaffettivo nel quadro di studi clinici. Le reazioni avverse al medicamento più comuni (≥5%) sono state: infezione delle vie aeree superiori (11,5%), reazioni in sede di iniezione (10,7%), aumento ponderale (9,0%), cefalea (6,7%) e parkinsonismo (5,0%).

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati con frequenza maggiore per paliperidone palmitato sospensione iniettabile a rilascio prolungato (iniezione ogni 6 mesi, non omologata in Svizzera) rispetto ai dati di sicurezza aggregati relativi all'iniezione 1 volta al mese, ogni 3 mesi e ogni 6 mesi, come descritto nel precedente elenco degli effetti indesiderati.

Molto comune: URTI, reazioni in sede di iniezione

Comune: anemia, diabete mellito, gastroenterite, valore di creatinfosfochinasi aumentato

Non comune: tremore del capo, ostruzione intestinale, dermatite seborroica, priapismo

Effetti di classe

Durante il trattamento con antipsicotici possono manifestarsi prolungamento dell'intervallo QT, aritmie ventricolari (fibrillazione ventricolare, tachicardie ventricolari), morte improvvisa e inattesa, arresto cardiaco e torsione di punta. Con l'uso di antipsicotici sono stati riportati casi di tromboembolismo venoso, compresi casi di embolia polmonare e di trombosi venosa profonda alle gambe (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sintomi extrapiramidali (EPS)

I dati combinati di 2 studi sulla schizofrenia, in doppio cieco, controllati con placebo, a dosaggio fisso, della durata di 13 settimane, non hanno evidenziato alcuna differenza tra placebo e Xeplion in riferimento a sintomi extrapiramidali (EPS) dovuti al trattamento (cfr. rubrica «Proprietà/effetti, meccanismo d'azione», R092670-PSY3003, R092670-PSY3004). La valutazione dei sintomi extrapiramidali (EPS) ha compreso un'analisi combinata dei seguenti gruppi di EPS: discinesia (include discinesia, coreoatetosi, chorea, atetosi e myoclonia), dystonia (include distonia, ipertonia, torcicollo, contrazioni muscolari involontarie, contrattura muscolare, blefarospasmo, oculogiro, paralisi linguale, spasmo facciale, laringospasmo, miotonia, opistotono, spasmo orofaringeo, pleurototono, spasmo linguale e trisma), parkinsonismo (include ipersecrezione salivare, rigidità muscolo-scheletrica, parkinsonismo, perdita di saliva, rigidità a ruota dentata, bradicinesia, ipocinesia, facies a maschera, tensione muscolare, acinesia, rigidità nucale, rigidità muscolare, andatura parkinsoniana e riflesso glabellare anomalo, tremore parkinsoniano a riposo), discinesia (include discinesia, contrazioni muscolari, coreoatetosi, atetosi e mioclonia) e tremore. Dai risultati di tutte le fasi dello studio sulla prevenzione a lungo termine delle recidive sono emerse conclusioni comparabili.

In uno studio di 9 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo (R092670-SCH-201) l'incidenza di parkinsonismo e acatisia è risultata con Xeplion 100 mg (rispettivamente 18% e 11%) maggiore che con Xeplion 50 mg (risp. 9% e 5%) e placebo (risp. 7% e 4%).

Nello studio di 13 settimane con una dose iniziale di 150 mg (R092670-PSY-3007) l'incidenza di EPS che necessitavano di trattamento del gruppo placebo (8%) è stata paragonabile, ma con un aspetto dose-dipendente 6% (150/25 mg), 10% (150/100 mg) e 11% (150/150 mg).

Distonia

Effetto di classe: si possono manifestare sintomi di distonia, contrazioni abnormi prolungate di gruppi muscolari nei pazienti sensibili durante i primi giorni di trattamento e con dosi maggiori di farmaci antipsicotici. Un rischio maggiore di distonia acuta si osserva in particolare nei pazienti di sesso maschile e in quelli più giovani.

Aumento di peso

Nello studio di sospensione randomizzato a lungo termine, è stato riportato un aumento anomalo ≥7% del peso corporeo dal basale all'endpoint della fase in doppio cieco nel 10% dei soggetti nel gruppo Trevicta e nell'1% dei soggetti nel gruppo placebo. Al contrario, una diminuzione anomala di peso (≥7%) dal basale all'endpoint della fase in doppio cieco è stata riportata nell'1% dei soggetti nel gruppo Trevicta e nell'8% dei soggetti nel gruppo placebo. La variazione di peso media dal basale all'endpoint della fase in doppio cieco è stata +0,94 kg per il gruppo Trevicta e -1,28 kg per il placebo.

Iperprolattinemia

L'iperprolattinemia può, in alcuni casi, dare origine a ginecomastia, disturbi mestruali, amenorrea e galattorrea.

Prolattina sierica: Nella fase in doppio cieco controllata con placebo dello studio a lungo termine sulla prevenzione delle recidive, un aumento dei livelli di prolattina oltre l'intervallo di riferimento (> 13,13 ng/ml negli uomini e > 26,72 ng/ml nelle donne) è stato osservato con frequenza maggiore nel gruppo Trevicta rispetto al gruppo placebo (rispettivamente 9% vs 3% e 5% vs 1%). Nel gruppo Trevicta, la variazione media tra l'inizio e la fine della fase in doppio cieco è stata di +2,90 ng/ml negli uomini (contro -10,26 ng/ml nel gruppo placebo) e di +7,48 ng/ml nelle donne (contro -32,93 ng/ml nel gruppo placebo). Una donna (2,4%) del gruppo Trevicta ha sviluppato un effetto indesiderato sotto forma di amenorrea, mentre nelle donne del gruppo placebo non sono stati riscontrati effetti indesiderati potenzialmente correlati alla prolattina. Negli uomini di entrambi i gruppi non sono insorti effetti indesiderati potenzialmente correlati alla prolattina.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

I segni e i sintomi attesi sono generalmente quelli dovuti a un aumento eccessivo degli effetti farmacologici noti di paliperidone, ovvero stordimento e sedazione, tachicardia e ipotensione, prolungamento del QT ed EPS. Con il sovradosaggio di paliperidone orale sono state riportate tachicardie da torsione di punta e fibrillazione ventricolare. In caso di sovradosaggio acuto si deve considerare la possibilità che siano coinvolte più sostanze.

Trattamento

Nel valutare la necessità di trattamento e il recupero si deve tenere conto del rilascio prolungato (effetto deposito) di Trevicta e della lunga emivita apparente di paliperidone. Non esiste un antidoto specifico per paliperidone. Devono essere adottate misure di supporto generali. Bisogna assicurarsi che le vie respiratorie siano libere e rimangano tali, e deve essere garantita una sufficiente fornitura di ossigeno e ventilazione. Deve essere avviato immediatamente un monitoraggio cardiovascolare, che deve includere anche un controllo elettrocardiografico continuo per la rilevazione di eventuali aritmie. L'ipotensione e l'insufficienza circolatoria devono essere trattate con misure adeguate, come l'idratazione per via endovenosa e/o la somministrazione di simpaticomimetici. In presenza di gravi EPS devono essere somministrati anticolinergici. Il paziente deve essere seguito e monitorato strettamente fino al recupero.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N05AX13

Trevicta contiene una miscela racemica di (+) e (-) paliperidone.

Meccanismo d'azione / Farmacodinamica

Paliperidone palmitato, il principio attivo di Trevicta, è una sostanza psicotropa appartenente alla classe chimica dei derivati del benzisossazolo (antipsicotico neurolettico atipico). Trevicta contiene una miscela racemica di (+) e (-) paliperidone.

Paliperidone palmitato è idrolizzato a paliperidone (cfr. «Dati preclinici»). Paliperidone è un antagonista attivo ad azione centrale dei recettori dopaminergici D₂, con attività prevalentemente antagonista sui recettori serotoninergici 5-HT_2A. Paliperidone inoltre agisce come antagonista dei recettori adrenergici α₁ e α₂ e dei recettori istaminergici H₁. Non ha alcuna affinità per i recettori colinergici muscarinici o per i recettori adrenergici β1 e β2. L'effetto farmacologico degli enantiomeri (+) e (-) di paliperidone è qualitativamente e quantitativamente simile.

Come per altre sostanze efficaci nella schizofrenia, il meccanismo d'azione di paliperidone non è noto. È stato suggerito che l'attività terapeutica di paliperidone nella schizofrenia si basi sull'antagonismo dei recettori della dopamina di tipo 2 (D₂) e dei recettori della serotonina di tipo 2 (5HT_2A). Probabilmente alcuni degli altri effetti di paliperidone possono essere spiegati dall'antagonismo di recettori diversi da D₂ e 5HT_2A.

Efficacia clinica

L'efficacia di Trevicta nel trattamento della schizofrenia è stata esaminata in 2 studi su pazienti adeguatamente controllati da almeno 4 mesi con paliperidone palmitato come iniezione a rilascio prolungato per 1 mese: 1 studio a lungo termine in doppio cieco, controllato con placebo, sulla prevenzione delle recidive ovvero con sospensione randomizzata e 1 studio a lungo termine di non inferiorità, in doppio cieco, con controllo attivo.

Studio sulla prevenzione delle recidive ovvero con sospensione randomizzata

Nello studio randomizzato a lungo termine di sospensione, 506 pazienti adulti che soddisfacevano i criteri del DSM IV per la schizofrenia sono stati inclusi nella fase di transizione in aperto e trattati per 17 settimane con dosi flessibili di paliperidone palmitato come iniezione a rilascio prolungato per 1 mese nel muscolo deltoide o gluteo (50-150 mg) (nelle settimane 5 e 9 sono stati introdotti aggiustamenti della dose). Successivamente, durante la fase di stabilizzazione in aperto, un totale di 379 pazienti ha ricevuto una dose singola di Trevicta nel muscolo deltoide o gluteo (la dose equivaleva a 3,5 volte l'ultima dose di paliperidone palmitato come iniezione a rilascio prolungato per 1 mese). I pazienti considerati clinicamente stabili alla fine della fase di stabilizzazione di 12 settimane sono stati quindi randomizzati in rapporto di 1: 1 al trattamento con Trevicta o placebo durante la fase in doppio cieco di durata variabile (la dose di Trevicta corrispondeva all'ultima dose somministrata durante la fase di stabilizzazione; questa dose è stata mantenuta per tutta la fase in doppio cieco). In questa fase, 305 pazienti con sintomatologia stabile sono stati randomizzati al proseguimento del trattamento con Trevicta (n^o = 160) o placebo (n^o = 145) fino all'insorgenza di una recidiva, all'uscita anticipata dallo studio o alla fine dello studio. La variabile di efficacia primaria era il tempo all'insorgenza della prima recidiva. Un'analisi intermedia programmata, effettuata dopo che erano stati randomizzati 283 pazienti e registrati 42 eventi di recidiva, ha mostrato un tempo all'insorgenza della recidiva significativamente più lungo (p < 0,001) nei pazienti in trattamento con Trevicta rispetto al placebo. Un evento di recidiva è insorto nel 23% dei pazienti del gruppo placebo e nel 7,4% dei pazienti del gruppo Trevicta. Lo studio è stato interrotto alla luce di questi risultati di efficacia. L'hazard ratio era di 3,45 (IC al 95%: 1,73; 6,88): questo vuol dire che con Trevicta è stata ottenuta una riduzione del rischio di recidive del 71% rispetto al placebo. La figura 1 mostra il grafico di Kaplan-Meier del tempo all'insorgenza di una recidiva per gruppo di trattamento. È rappresentato anche il tempo all'insorgenza di una recidiva nel gruppo placebo (mediana 274 giorni), che è stato significativamente più breve rispetto al gruppo Trevicta (in questo gruppo non è stato possibile stimare la mediana a causa della bassa percentuale di pazienti con recidiva [7,4%]).

Figura 1: Grafico di Kaplan-Meier del tempo all'insorgenza di una recidiva – analisi intermedia

Studio di non inferiorità

Nello studio di non inferiorità, 1429 pazienti con malattia acuta (punteggio medio complessivo PANSS al basale: 85,7) sono stati inclusi nella fase in aperto e trattati per 17 settimane con paliperidone palmitato come iniezione a rilascio prolungato per 1 mese. La dose poteva essere aggiustata (50 mg, 75 mg, 100 mg o 150 mg) nelle iniezioni delle settimane 5 e 9, e i possibili siti di iniezione erano il muscolo deltoide o gluteo. Dei pazienti che hanno soddisfatto i criteri di randomizzazione alle settimane 14 e 17, 1016 sono stati randomizzati in rapporto di 1: 1 al proseguimento delle iniezioni mensili di paliperidone palmitato come iniezione a rilascio prolungato per 1 mese o al passaggio a Trevicta con una dose pari a 3,5 volte la dose di paliperidone palmitato come iniezione a rilascio prolungato per 1 mese utilizzata nelle settimane 9 e 13. La durata del trattamento è stata di 48 settimane in entrambi i casi. I pazienti hanno ricevuto Trevicta una volta ogni 3 mesi, e iniezioni di placebo negli altri mesi per mantenere il cieco.

L'endpoint primario dello studio era la percentuale di pazienti senza recidiva alla fine della fase in doppio cieco di 48 settimane, basata sulla stima di Kaplan-Meier dopo 48 settimane (Trevicta: 91,2%; iniezione a rilascio prolungato per 1 mese di paliperidone palmitato: 90,0%). La durata media (SD) dell'esposizione durante la fase in doppio cieco è stata di 295 (88) giorni nel gruppo trattato con Trevicta e di 287 (96) giorni nel gruppo trattato con paliperidone palmitato come iniezione a rilascio prolungato per 1 mese. A causa della bassa percentuale di pazienti con recidiva, in nessuno dei 2 gruppi è stato possibile stimare il tempo mediano all'insorgenza di una recidiva. La differenza (IC al 95%) tra i gruppi di trattamento è stata dell'1,2% (-2,7%, 5,1%), quindi il criterio di non inferiorità specificato, basato su un valore soglia di -15%, è stato soddisfatto. Pertanto, il trattamento con Trevicta non è stato inferiore al trattamento con paliperidone palmitato come iniezione a rilascio prolungato per 1 mese. I miglioramenti funzionali misurati mediante la scala PSP (scala per la valutazione del funzionamento personale e sociale) durante la fase di stabilizzazione in aperto sono stati mantenuti durante la fase in doppio cieco in entrambi i gruppi.

Figura 2: Grafico di Kaplan-Meier del tempo all'insorgenza di una recidiva – confronto tra Trevicta e paliperidone palmitato come iniezione a rilascio prolungato per 1 mese

I risultati di efficacia sono stati uniformi in tutti i sottogruppi della popolazione (sesso, età e appartenenza etnica) in entrambi gli studi.

Farmacocinetica

Assorbimento

Grazie alla sua solubilità in acqua estremamente bassa, dopo l'iniezione intramuscolare la formulazione di paliperidone palmitato come iniezione a rilascio prolungato per 3 mesi si scioglie lentamente prima di essere idrolizzata a paliperidone e assorbita nella circolazione sistemica. La liberazione del farmaco inizia già nel giorno 1 e continua per un massimo di 18 mesi.

I dati descritti in questo paragrafo si basano su un'analisi farmacocinetica di popolazione. Dopo una singola dose intramuscolare di Trevicta, i livelli plasmatici di paliperidone aumentano gradualmente fino alla concentrazione massima con un T_max mediano di 30-33 giorni. Dopo l'iniezione intramuscolare di dosi di Trevicta da 175 a 525 mg nel muscolo deltoide è stata osservata una C_max mediamente dell'11-12% più elevata rispetto all'iniezione nel muscolo gluteo. Il profilo di rilascio e lo schema posologico di Trevicta permettono il mantenimento delle concentrazioni terapeutiche. L'esposizione totale a paliperidone dopo la somministrazione di Trevicta è stata proporzionale alla dose nell'intervallo di dosaggio 175-525 mg e approssimativamente proporzionale alla dose per la C_max. Il rapporto medio tra i valori massimi e minimi allo stato stazionario con una dose di Trevicta è stato di 1,6 dopo la somministrazione nel gluteo e di 1,7 dopo la somministrazione nel deltoide.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente di paliperidone dopo la somministrazione di Trevicta è di 1960 l.

Il legame alle proteine plasmatiche del paliperidone racemico è del 74%.

Dopo la somministrazione di Trevicta si ha un'interconversione degli enantiomeri (+) e (-) di paliperidone che determina un rapporto AUC (+)/(-) di circa 1,7-1,8.

Metabolismo

In uno studio con ¹⁴C-paliperidone a rilascio immediato, una settimana dopo la somministrazione di una dose singola orale da 1 mg di ¹⁴C-paliperidone a rilascio immediato, il 59% della dose era stato escreto immodificato nelle urine; questo sembra indicare che paliperidone non è ampiamente metabolizzato nel fegato. Circa l'80% della radioattività somministrata è stato rinvenuto nelle urine e l'11% nelle feci. In vivo sono state identificate 4 vie metaboliche, nessuna delle quali riguarda più del 10% della dose: dealchilazione, idrossilazione, deidrogenazione e scissione del benzisossazolo. Sebbene studi in vitro suggeriscano un possibile coinvolgimento di CYP2D6 e CYP3A4 nella conversione di paliperidone, non vi sono dati in vivo che indichino un ruolo significativo di questi isoenzimi nella metabolizzazione di paliperidone. Le analisi farmacocinetiche di popolazione non hanno mostrato alcuna differenza rilevabile tra i metabolizzatori estesi e i metabolizzatori lenti dei substrati di CYP2D6 in termini di clearance apparente di paliperidone dopo l'impiego di paliperidone orale. Studi in vitro con microsomi epatici umani mostrano che paliperidone non inibisce in misura significativa il metabolismo dei medicamenti che vengono convertiti da isoenzimi del citocromo P450 quali CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 e CYP3A5.

Studi in vitro hanno mostrato che paliperidone è un substrato della P-gp e un debole inibitore della P-gp ad alte concentrazioni. Non sono disponibili dati in vivo e la rilevanza clinica non è nota.

Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, l'emivita mediana apparente di paliperidone dopo la somministrazione di Trevicta nell'intervallo di dosaggio da 175 a 525 mg è stata di 84-95 giorni dopo l'iniezione nel deltoide e di 118-139 giorni dopo l'iniezione nel gluteo.

Confronto tra l'iniezione a rilascio prolungato per 3 mesi di paliperidone palmitato e altre formulazioni di paliperidone

Trevicta è indicato per la somministrazione di paliperidone ogni 3 mesi, mentre paliperidone palmitato come iniezione a rilascio prolungato per 1 mese va somministrato mensilmente. Se si somministra Trevicta a dosi 3,5 volte superiori alla dose corrispondente di paliperidone palmitato come iniezione a rilascio prolungato per 1 mese, l'esposizione a paliperidone è simile a quella che si ottiene con la somministrazione di dosi mensili corrispondenti di paliperidone palmitato come iniezione a rilascio prolungato per 1 mese o con l'assunzione di dosi corrispondenti di compresse retard di paliperidone una volta al giorno. Quando si impiega Trevicta, l'intervallo di esposizione rientra nell'intervallo di esposizione osservato con l'impiego dei dosaggi omologati delle compresse retard di paliperidone.

La figura 3 mostra i profili farmacocinetici mediani di popolazione previsti per paliperidone dopo la somministrazione di Trevicta a dosi di 350 mg e 525 mg, la somministrazione di iniezioni mensili da 100 mg e 150 mg di paliperidone palmitato per 1 mese e l'assunzione di compresse retard orali (8 mg o 12 mg). Un trattamento della durata di almeno 4 mesi con paliperidone palmitato come iniezione a rilascio prolungato per 1 mese prima dell'inizio della somministrazione di Trevicta ha portato al mantenimento dell'esposizione plasmatica a paliperidone allo stato stazionario.

Figura 3: Stima delle concentrazioni plasmatiche di paliperidone nel tempo – confronto tra Trevicta (PP3M) nei gruppi di dosaggio 350 mg e 525 mg e la somministrazione mensile di paliperidone palmitato come iniezione a rilascio prolungato per 1 mese (PP1M) nelle dosi 100 mg o 150 mg. Le linee tratteggiate mostrano le concentrazioni di paliperidone previste dopo l'assunzione di compresse retard orali di paliperidone da 8 mg e 12 mg

Eliminazione

Cfr. «Metabolismo».

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Paliperidone non è ampiamente metabolizzato nel fegato. Sebbene Trevicta non sia stato studiato in pazienti con funzionalità epatica ridotta, nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. In uno studio con paliperidone orale in soggetti con compromissione epatica moderata (classe Child-Pugh B), le concentrazioni plasmatiche di paliperidone libero erano simili a quelle osservate nei soggetti sani. Paliperidone non è stato studiato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Trevicta non è stato studiato sistematicamente nei pazienti con funzionalità epatica ridotta. La disposizione di una dose singola orale di 3 mg di paliperidone sotto forma di compressa retard è stata studiata in soggetti con disturbi della funzionalità renale di vario grado. L'eliminazione di paliperidone è diminuita al ridursi della clearance della creatinina stimata. La clearance totale di paliperidone era inferiore del 32% nei soggetti con compromissione della funzionalità renale lieve (CrCl = da 50 a < 80 ml/min), del 64% nei soggetti con compromissione moderata (CrCl = da 30 a < 50 ml/min) e del 71% nei soggetti con compromissione grave (CrCl = da 10 a < 30 ml/min). Questo equivale a un aumento medio dell'esposizione (AUC_inf) rispettivamente di 1,5, 2,6 e 4,8 volte nei confronti dei soggetti sani. Sulla base di poche osservazioni su Trevicta in soggetti con lieve compromissione della funzionalità renale e di simulazioni farmacocinetiche, nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale si raccomanda una riduzione della dose iniziale e di mantenimento di paliperidone palmitato come iniezione a rilascio prolungato per 1 mese. Il passaggio di questi pazienti a Trevicta è possibile utilizzando la dose corrispondente calcolata con il fattore di moltiplicazione 3,5. Dopo l'inizio del trattamento con Trevicta non è necessaria un'ulteriore riduzione della dose (cfr. «Posologia/impiego»).

Pazienti anziani

Un aggiustamento della dose esclusivamente sulla base dell'età è sconsigliato. Tuttavia, può essere necessario aggiustare la dose in caso di riduzione della clearance della creatinina correlata all'età (cfr. «Disturbi della funzionalità renale» e «Posologia/impiego»).

Etnicità

Nell'analisi farmacocinetica di popolazione di dati provenienti da studi con paliperidone orale, non sono stati riscontrati segni di differenze etniche nella farmacocinetica di paliperidone dopo la somministrazione di Trevicta.

Sesso

Non sono state osservate differenze clinicamente significative tra uomini e donne.

Fumo

Studi in vitro con enzimi epatici umani indicano che paliperidone non è un substrato di CYP1A2; il fumo non dovrebbe quindi influenzare la farmacocinetica di paliperidone. In accordo con questi risultati in vitro, un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato differenze tra fumatori e non fumatori.

Indice di massa corporea (BMI)/peso corporeo

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al BMI. Nei pazienti in sovrappeso e obesi è stata riscontrata una C_max inferiore. Durante l'uso di Trevicta, allo stato stazionario apparente le concentrazioni di valle erano simili nei pazienti normopeso, sovrappeso e obesi.

Dati preclinici

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta con paliperidone palmitato iniettato per via intramuscolare o paliperidone somministrato per via orale sono stati riscontrati, come per altri medicamenti che antagonizzano i recettori dopaminergici D₂, livelli sierici elevati di prolattina.

In uno studio di tossicità di 7 settimane su ratti giovani con dosi orali di paliperidone di 0,16, 0,63 e 2,5 mg/kg/giorno, non sono stati osservati effetti sulla crescita, sulla maturità sessuale e sulle prestazioni riproduttive. Dosi orali fino a 2,5 mg/kg/giorno non hanno portato ad alcuna compromissione dello sviluppo neurologico comportamentale negli animali di sesso maschile e femminile, ma nei ratti di sesso femminile trattati con 2,5 mg/kg/giorno è stato osservato un effetto sull'apprendimento e sulla memoria. Questo effetto è scomparso dopo l'interruzione del trattamento. Il margine di sicurezza sulla base della C_max e dell'AUC era rispettivamente di 9 e 2 volte la dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo di 12 mg nei ratti di sesso maschile trattati con 2,5 mg/kg/giorno e di 2 e 0,6 volte nei ratti di sesso femminile trattati con 0,63 mg/kg/giorno.

In uno studio di 40 settimane su cani giovani ai quali è stato somministrato risperidone (che viene degradato in gran parte a paliperidone) per via orale a dosi di 0,31, 1,25 e 5 mg/kg/giorno, non si sono manifestati effetti indesiderati sulla maturità sessuale alle dosi di 0,31 e 1,25 mg/kg/giorno. Con l'impiego di dosi di 1,25 e 5 mg/kg/giorno sono stati osservati effetti sulla crescita delle ossa lunghe che non erano presenti negli animali trattati con la dose di 0,31 mg/kg/giorno.

Mutagenicità

Nel test di mutazione inversa (test di Ames), nel test del linfoma murino e nel test dei micronuclei nei ratti non sono state riscontrate indicazioni di un potenziale mutageno. Paliperidone palmitato non ha mostrato proprietà genotossiche nel test di mutazione inversa, ovvero test di Ames, e nel test del linfoma murino.

Cancerogenicità

Il potenziale cancerogeno di paliperidone palmitato iniettato per via intramuscolare è stato studiato nei ratti. Nei ratti di sesso femminile è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di adenocarcinomi mammari a dosi di 10, 30 e 60 mg/kg/mese. I ratti di sesso maschile hanno mostrato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di adenomi e carcinomi mammari a dosi di 30 e 60 mg/kg/mese, equivalenti a esposizioni pari a 0,6 e 1,2 volte l'AUC nell'uomo alla dose massima giornaliera raccomandata di 525 mg.

Il potenziale cancerogeno di paliperidone, un metabolita attivo di risperidone, per via orale è stato valutato sulla base di studi con risperidone nei topi e nei ratti. Risperidone è stato somministrato per 18 mesi nei topi e per 25 mesi nei ratti a dosi fino a 10 mg/kg/giorno. È stato osservato un aumento statisticamente significativo della frequenza di adenomi ipofisari, adenomi del pancreas endocrino e adenocarcinomi mammari. Un aumento della frequenza dei tumori della ghiandola mammaria, dell'ipofisi e del pancreas endocrino nei roditori è stato osservato anche dopo la somministrazione cronica di altri antipsicotici ed è probabilmente dovuto al prolungato antagonismo dei recettori dopaminergici D₂. La rilevanza di questi dati sui tumori nei roditori per il rischio nell'uomo non è nota.

Tossicità per la riproduzione

Sviluppo embriofetale

Studi sullo sviluppo embriofetale non hanno mostrato effetti teratogeni dopo la somministrazione orale di dosi di paliperidone fino a 10 mg/kg/giorno nei ratti e fino a 5 mg/kg/giorno nei conigli. Nei conigli, il numero di feti sopravvissuti era ridotto alla dose di 5 mg/kg/giorno, con la quale è stata osservata anche tossicità materna. Dopo la somministrazione intramuscolare di paliperidone palmitato a femmine gravide di ratto non è stata osservata embriotossicità o teratogenicità fino alla dose massima (160 mg/kg), equivalente a 2,2 volte il livello di esposizione nell'uomo alla dose massima raccomandata di 525 mg.

Fertilità

Sebbene la somministrazione di paliperidone orale abbia provocato effetti mediati dalla prolattina e dal SNC, non è stata osservata alcuna influenza sulla fertilità dei ratti di sesso maschile e femminile. A dosi tossiche per le madri di 2,5 mg/kg/giorno, il numero di embrioni vivi era ridotto. Nei cani è stata descritta con risperidone orale una riduzione della motilità spermatica e dei livelli plasmatici di testosterone dopo la somministrazione di dosi equivalenti alla dose massima raccomandata di risperidone nell'uomo. Con risperidone è stata osservata nei ratti di sesso femminile (ma non in quelli di sesso maschile) una compromissione dell'accoppiamento, mentre non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Trevicta non deve essere miscelato con altri medicamenti o diluenti ed è indicato per la somministrazione intramuscolare direttamente dalla siringa preriempita in cui viene fornito.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

66054 (Swissmedic).

Confezioni

Kit con sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita di 175 mg/0,875 ml, 263 mg/1,315 ml, 350 mg/1,75 ml o 525 mg/2,625 ml, un tappo dello stantuffo e un cappuccio della punta (gomma bromobutilica), un fermo e 1 ago di sicurezza da 22 gauge ad ampio calibro della lunghezza di 1,5 pollici (3,81 cm) e 1 ago di sicurezza da 22 gauge ad ampio calibro della lunghezza di 1 pollice (2,54 cm). [B]

Titolare dell’omologazione

Janssen-Cilag SA, Zugo, ZG.

Stato dell'informazione

Marzo 2023

Istruzioni per l'uso, la manipolazione e lo smaltimento

Trevicta

Sospensione iniettabile a rilascio prolungato per iniezione intramuscolare

Solo per iniezione intramuscolare. Non somministrare in nessun altro modo.

Importante

Trevicta deve essere somministrato da un operatore sanitario come iniezione singola. Non suddividere la dose in più iniezioni.

Trevicta è indicato esclusivamente per uso intramuscolare. Iniettare lentamente e in profondità nel muscolo, facendo attenzione a evitare l'iniezione in un vaso sanguigno.

Prima dell'uso, leggere per intero le istruzioni.

Posologia

Questo medicamento deve essere somministrato una volta ogni 3 mesi.

Preparazione

Rimuovere la linguetta dell'etichetta dalla siringa e applicarla sulla cartella clinica del paziente.

Trevicta va agitato più energicamente e più a lungo rispetto a paliperidone palmitato come iniezione a rilascio prolungato per 1 mese. Non più di 5 minuti prima della somministrazione, agitare vigorosamente la siringa per almeno 15 secondi, tenendo la punta della siringa rivolta verso l'alto (cfr. fase 2).

Scelta dell'ago di sicurezza ad ampio calibro

Trevicta viene somministrato con speciali aghi di sicurezza ad ampio calibro. Pertanto, devono essere utilizzati unicamente gli aghi inclusi nel kit di Trevicta.