Stilnox CR® compresse a rilascio controllato
Sanofi-Aventis (Suisse) SA
Composizione
Principi attivi
Zolpidem tartrato.
Sostanze ausiliarie
Compresse da 6,25 mg: Lattosio monoidrato (138,9 mg), cellulosa microcristallina, carbossimetilamido sodico (tipo A), ipromellosa, magnesio stearato, silice colloidale anidra, ossido di ferro rosso (E172), cremore tartaro, biossido di titanio (E171), macrogol 3350.
Compresse da 12,5 mg: Lattosio monoidrato (138,9 mg), cellulosa microcristallina, carbossimetilamido sodico (tipo A), ipromellosa, magnesio stearato, silice colloidale anidra, ossido di ferro rosso (E172), cremore tartaro, biossido di titanio (E171), macrogol 3350, colorante E132 (indigotina).
Alcune tra queste sostanze ausiliarie contengono sodio; quantità massima di sodio:
0,25 mg per compressa
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compresse a rilascio controllato da 6,25 mg e 12,5 mg di zolpidem tartrato.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Trattamento a breve termine dell'insonnia nell'adulto.
Come per tutti gli altri ipnotici, Stilnox CR deve essere utilizzato solo in caso di insonnia clinicamente significativa.
Posologia/Impiego
Posologia abituale
Adulti: la posologia raccomandata è di 1 compressa da 12,5 mg al giorno.
Il trattamento deve essere iniziato alla dose efficace più bassa, senza superare la dose massima giornaliera di 12,5 mg.
Durata del trattamento
Come per tutti gli ipnotici, si sconsiglia l'utilizzo a lungo termine di zolpidem. Il trattamento con Stilnox CR deve essere il più breve possibile e non dovrebbe superare le 4 settimane (inclusa la fase riduzione progressiva del dosaggio). L'eventuale prolungamento del trattamento deve avvenire solo dopo rigorosa rivalutazione delle condizioni del paziente poiché il rischio di abuso e di dipendenza aumenta con la durata del trattamento (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Insufficienza epatica: poiché la clearance e il metabolismo di zolpidem sono ridotti in caso di insufficienza epatica, zolpidem va somministrato con cautela in questi pazienti. Nei casi di insufficienza epatica, la dose iniziale deve essere 6,25 mg; si raccomanda particolare prudenza nei pazienti anziani.
Pazienti anziani
Soggetti anziani (65 anni e oltre), fragili: poiché i soggetti anziani o fragili possono essere particolarmente sensibili agli effetti di zolpidem, la posologia raccomandata è di 1 compressa da 6,25 mg al giorno.
Bambini e adolescenti
L'efficacia e la tolleranza di zolpidem non sono state accertate nei pazienti pediatrici al di sotto di 18 anni. Di conseguenza zolpidem non deve essere prescritto a questa popolazione.
Modo di somministrazione
Le compresse devono essere ingoiate intere, con un po' d'acqua.
Non devono essere spezzate, schiacciate o ridotte in polvere.
L'assunzione deve avvenire lontana dall'ultimo pasto, subito prima di andare a letto o quando si è già coricati. Nella stessa notte non si deve assumere più di 1 compressa. L'effetto di Stilnox CR può essere rallentato e/o ridotto se il medicamento viene assunto durante o subito dopo un pasto (vedere «Farmacocinetica»).
Controindicazioni
Zolpidem è controindicato nei pazienti in caso:
·d'ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie,
·di sindrome di apnea ostruttiva nel sonno,
·d'insufficienza respiratoria severa e/o acuta,
·di miastenia gravis,
·d'insufficienza epatica grave,
·d'intolleranza al lattosio,
·precedenti di comportamenti complessi legati al sonno già manifestati dopo aver assunto Stilnox CR (vedere «Avvertenze e misure precauzionali/Sonnambulismo e comportamenti associati»,
·di situazione di gravidanza e allattamento, vedere la rubrica «Gravidanza, allattamento».
Avvertenze e misure precauzionali
Insufficienza respiratoria: poiché è risaputo che gli ipnotici possono ridurre la funzionalità respiratoria, zolpidem va prescritto con cautela a pazienti che presentano alterazioni della funzione respiratoria.
Insufficienza epatica: zolpidem non deve essere utilizzato nei pazienti affetti da insufficienza epatica severa perché potrebbe provocare una encefalopatia (vedere «Posologia/impiego», «Controindicazioni» ed «Effetti indesiderati»).
Rischi di un uso concomitante di oppioidi e benzodiazepine
L'uso concomitante di benzodiazepine (con cui zolpidem ha parentela chimica) e oppioidi può causare sedazione, distress respiratorio, coma e morte. Questi rischi impongono, quindi, di limitare la prescrizione concomitante di benzodiazepine e oppioidi a pazienti per i quali non si dispone di adeguate alternative terapeutiche.
Se zolpidem viene prescritto in concomitanza con oppioidi, utilizzare le dosi efficaci più basse per la durata minima di trattamento e monitorare attentamente i pazienti per individuare eventuali segni e sintomi di distress respiratorio o sedazione.
Popolazione pediatrica
La tolleranza e l'efficacia non state accertate nella popolazione pediatrica. In uno studio di 8 settimane su pazienti (di età compresa tra 6 e 17 anni) affetti da insonnia associata a deficit dell'attenzione/iperattività (ADHD), i disturbi psichiatrici e del sistema nervoso centrale includevano gli effetti indesiderati più frequenti indotti dal trattamento con zolpidem rispetto al placebo, tra cui vertigini (23,5% vs. 1,5%), cefalea (12,5% vs. 9,2%) e allucinazioni (7,4% vs. 0%).
Pazienti anziani
Vedere «Posologia/impiego».
Prima di prescrivere un ipnotico occorre individuare per quanto possibile la causa dell'insonnia e trattare i fattori sottostanti.
Un'insonnia persistente dopo 7-14 giorni di trattamento può segnalare la presenza di una patologia psichiatrica o fisica sottostante. In particolare, è possibile che durante il trattamento con zolpidem emerga una depressione pregressa e che l'insonnia ne sia il prodromo. La condizione del paziente deve essere rivalutata accuratamente a intervalli regolari.
Nel prescrivere gli ipnotici, i medici prescrittori devono valutare gli elementi descritti di seguito.
·Psicosi: gli ipnotici non sono raccomandati nel trattamento di prima linea della psicosi.
·Amnesia: i sedativi e gli ipnotici possono provocare un'amnesia anterograda che si verifica, più frequentemente, dopo l'assunzione del medicamento. Pertanto, occorre creare le condizioni più favorevoli affinché il sonno duri ininterrottamente da 7 a 8 ore.
·Depressione e tendenza suicida: diversi studi epidemiologici hanno dimostrato una maggiore incidenza di suicidi o tentativi di suicidio in pazienti depressi e non, trattati con benzodiazepine e altri ipnotici (compreso zolpidem). Non è stato stabilito alcun legame di causalità. Gli ipnotici non devono essere utilizzati in monoterapia per il trattamento della depressione. Sebbene con gli antidepressivi SSRI non siano state dimostrate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative né interazioni farmacodinamiche (vedere «Interazioni»), zolpidem deve essere somministrato con prudenza nei pazienti che presentano sintomi di depressione, così come si fa con gli altri ipnotici. Visto il maggiore rischio suicidario, il numero di confezioni prescritte deve essere il più basso possibile per evitare un sovradosaggio intenzionale. Il trattamento con zolpidem può far emergere una depressione pregressa. Poiché l'insonnia può essere il sintomo di uno stato depressivo, qualora l'insonnia persista il paziente dovrà essere rivalutato.
·Altre reazioni paradossali e di tipo psichiatrico: sintomi quali nervosismo, insonnia grave, agitazione, irritabilità, aggressività, delirio, collera, incubi, allucinazioni, comportamento anomalo e altri disturbi del comportamento possono insorgere durante il trattamento con sedativi/ipnotici quali zolpidem. In tal caso il trattamento deve essere interrotto. Questi sintomi possono insorgere con maggiore frequenza nel soggetto anziano.
Sonnambulismo e comportamenti associati
comportamenti complessi associati al sonno – tra cui il sonnambulismo e l'esecuzione di attività mentre non si è completamente svegli – possono verificarsi dopo la prima somministrazione di Stilnox CR oppure ogni volta che si assume il medicamento. Quando mettono in atto questi comportamenti, i pazienti possono ferirsi gravemente o ferire altri, con esiti talvolta fatali. Sono stati segnalati anche altri comportamenti associati, ad esempio sonnambulismo durante la guida di veicoli e la preparazione di pasti, mentre si mangia o si telefona o durante i rapporti sessuali. In questo contesto, sono stati altresì segnalati casi isolati di comportamenti automutilanti. In genere, i pazienti non hanno memoria di questi episodi (amnesia). Segnalazioni inviate dopo l'immissione del medicamento sul mercato hanno mostrato che tali comportamenti possono insorgere quando Stilnox CR è preso alle dosi raccomandate, con o senza assunzione concomitante di alcol o di altre sostanze che deprimono il sistema nervoso centrale (SNC) (vedere «Interazioni»). Il trattamento con Stilnox CR deve essere interrotto immediatamente nei pazienti che riferiscono comportanti simili (vedere «Controindicazioni»).
Disturbi dell'apparato psicomotorio
Il rischio di disturbi dell'apparato psicomotorio, inclusa la minore capacità di condurre veicoli, aumenta se zolpidem è assunto meno di 7-8 ore prima di svolgere attività che richiedono una certa vigilanza, o se zolidem è somministrato in combinazione con un altro medicinale che deprime il SNC o altre sostanze che possono aumentare la concentrazione ematica di zolpidem.
Assuefazione a sostanza d'abuso
Una minore efficacia rispetto agli effetti ipnotici di sedativi/ipnotici come zolpidem potrebbe verificarsi in caso di utilizzo ripetuto del medicamento per qualche settimana.
Dipendenza
Sebbene non abbia apparentamento chimico con le benzodiazepine, zolpidem (una imidazopiridina) agisce sullo stesso complesso del recettore GABAA. In attesa di dati basati su una più ampia esperienza, Stilnox CR deve essere utilizzato con cautela in quanto potrebbe indurre un fenomeno di dipendenza:
·L'assunzione di zolpidem può portare ad abuso o dipendenza fisica e psicologica. Questo rischio aumenta in caso di assunzione prolungata, di dosi elevate o nei pazienti predisposti. Casi di dipendenza sono stati segnalati con maggiore frequenza nei pazienti trattati con Stilnox CR per un periodo superiore a 4 settimane. Il rischio di abuso o di dipendenza è alto anche in pazienti che hanno storie pregresse di disturbi psichiatrici, di dipendenza da alcol o di dipendenza da sostanze d'abuso. Stilnox CR deve essere utilizzato con estrema prudenza nei pazienti che hanno sofferto o soffrono di dipendenza da alcol o sostanze d'abuso.
·Una volta instauratasi la dipendenza fisica, la sospensione improvvisa del trattamento si accompagna a sintomi da astinenza quali: mal di testa o dolore muscolare, forte stato ansioso e di tensione, nervosismo confusione e irritabilità. Nei casi gravi, possono insorgere i sintomi seguenti: derealilzzazione, depersonalizzazione, iperacusia, intorpidimento e formicolii nelle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico, allucinazioni, delirio o crisi epilettiche. I sintomi di astinenza si manifestano principalmente dopo una brusca interruzione e sono limitati, nei casi più lievi, a tremori, irrequietezza, disturbi del sonno, ansia, mal di testa e difficoltà di concentrazione. Tuttavia, possono verificarsi altri sintomi come sudorazione, crampi muscolari e addominali, disturbi della percezione e, in rari casi, delirio e crisi epilettiche.
·A seconda della durata d'azione della sostanza, i sintomi di astinenza si manifestano entro poche ore dall'interruzione della terapia e fino a una settimana o oltre.
·Per ridurre al minimo il rischio di dipendenza, gli ipnotici devono essere prescritti solo dopo un attento esame dell'indicazione e devono essere assunti per il più breve periodo possibile (in genere, per non più di 4 settimane). La necessità di continuare il trattamento deve essere riesaminata periodicamente. Il trattamento prolungato è indicato solo in alcuni pazienti e i benefici rispetto ai rischi sono incerti.
·Per evitare i sintomi di astinenza, si consiglia di interrompere progressivamente la somministrazione riducendo gradualmente la posologia. Se si verificano sintomi di astinenza, è indispensabile assicurare una stretta sorveglianza medica e la gestione del paziente.
Rebound dell'insonnia
L'interruzione del trattamento ipnotico può comportare un rebound dell'insonnia transitorio (ritorno cruento dell'insonnia iniziale).
Sonnolenza
A causa delle proprietà farmacologiche di zolpidem, l'assunzione del medicamento può provocare sonnolenza e ridurre il livello di coscienza, stati che possono portare a cadute e di conseguenza a ferite gravi.
Possono, inoltre, insorgere altri sintomi quali: modifica dell'umore, ansia e agitazione («restlessness»).
È importante che il paziente sia informato della possibile insorgenza di questi fenomeni di rebound perché ciò gli consentirà di minimizzare l'intensità degli stati d'ansia e degli altri sintomi quando verrà sospeso il trattamento.
In caso di utilizzo di sedativi/ipnotici a emivita breve, potrebbero manifestarsi alcuni sintomi da astinenza tra due assunzioni consecutive.
Sindrome del QT lungo
A titolo precauzionale, occorre studiare attentamente il rapporto rischio/beneficio del trattamento con zolpidem nelle persone affette da sindrome congenita del QT lungo.
Questo medicamento contiene lattosio.
I pazienti che presentano intolleranza al galattosio, un deficit totale di lattasi o una sindrome da malassorbimento del glucosio-galattosio (malattie ereditarie rare) non dovrebbero assumere questo medicinale.
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, ovvero è praticamente «senza sodio».
Interazioni
Alcol
Il consumo concomitante di alcol è sconsigliato per il rischio di amplificazione dell'effetto sedativo con l'assunzione di alcol.
Interazioni farmacodinamiche
Sostanze che deprimono il sistema nervoso centrale
L'effetto depressivo sul sistema nervoso centrale può essere amplificato in caso di associazione con antipsicotici (neurolettici), ipnotici, ansiolitici/sedativi, antidepressivi, derivati della morfina (analgesici e sedativi della tosse), analgesici narcotici, antiepilettici, anestetici, antistaminici H1, sedativi. L'associazione di zolpidem con queste sostanze può aumentare gli effetti di sonnolenza e di disturbi psicomotori, compresa una minore capacità di condurre veicoli.
Ciò nonostante, in caso di associazione con fluoxetina o sertralina, antidepressivi SSRI, occorre tenere presente che:
·con fluoxetina non è stata osservata alcuna interazione clinicamente significativa, sia dal punto di vista farmacocinetico che farmacodinamico,
·con sertralina, la concentrazione massima di zolpidem risulta notevolmente aumentata e il Tmax diminuito. Sebbene ciò non sia stato dimostrato sul piano clinico, tali modifiche potrebbero teoricamente accelerare l'effetto ipnotico di zolpidem.
Quando si assumono analgesici narcotici, anche l'amplificazione dell'euforia può facilitare la comparsa di una dipendenza psicologica.
Benzodiazepine e oppioidi: l'uso concomitante di benzodiazepine, compreso zolpidem, con gli oppioidi aumenta il rischio di sedazione, distress respiratorio, coma e morte a causa degli effetti depressivi aggiuntivi sul sistema nervoso centrale. Limitare il dosaggio e la durata del trattamento nei pazienti che assumono contemporaneamente benzodiazepine e oppioidi.
Induttori e inibitori enzimatici
Inibitori e induttori del CYP450
Gli inibitori del citocromo P450 possono amplificare l'attività di alcuni ipnotici quali zolpidem. Il metabolismo di zolpidem nell'uomo dipende prevalentemente dall'enzima CYP450 3A4, con il contributo dell'enzima CYP450 1A2. L'effetto farmacodinamico di zolpidem risulta attenuato quando il medicamento è associato a un induttore del CYP450 3A4 come la rifampicina e l'iperico.
L'iperico può ridurre le concentrazioni ematiche di zolpidem (diminuzione del 33,7% della Cmax media e del 30% dell'AUC); di conseguenza una somministrazione concomitante è sconsigliata.
È stato condotto uno studio d'interazione con itraconazolo, un ibititore del CYP450 3A. Malgrado un aumento del 35% dell'AUC non è stata osservata alcuna conseguenza clinica. In conclusione, non è necessario modificare la dose di zolpidem in presenza di itraconazolo.
Non si ritiene necessario aggiustare sistematicamente le dosi di zolpidem, ma la somministrazione concomitante di zolpidem e ketoconazolo può amplificare gli effetti sedativi. È stato rilevato un aumento dell'AUC di 1,83 volte.
Non sono disponibili studi con altri inibitori del CYP450 3A.
Effetti di altri medicamenti su Stilnox CR
La fluvoxamina e la ciprofloxacina possono innalzare le concentrazioni ematiche di zolpidem; pertanto, la somministrazione concomitante con zolpidem è sconsigliata.
Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica significativa in caso di somministrazione concomitante di zolpidem con warfarin, digossina, ranitidina o cimetadina.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
L'impiego di Stilnox CR è sconsigliato in gravidanza.
Gli studi animali con zolpidem non hanno evidenziato alcun rischio di effetto teratogeno o embriotossico nel feto. Zolpidem attraversa la barriera placentare.
Se zolpidem è prescritto a una donna in età fertile, questa deve essere consapevole della necessità di contattare il proprio medico per interrompere il trattamento qualora pianifichi una gravidanza o ritenga di essere incinta.
Primo trimestre:
I dati raccolti da studi di coorte non hanno evidenziato alcuna malformazione del feto dopo l'esposizione alle benzodiazepine (come zolpidem) durante il primo trimestre di gravidanza. Tuttavia, in alcuni studi di caso, è stata osservata una maggiore incidenza di labiopalatoschisi.
Secondo trimestre
Sono stati descritti casi di diminuzione del movimento fetale e di variabilità della frequenza cardiaca fetale in seguito alla somministrazione di benzodiazepine nel secondo e/o terzo trimestre di gravidanza.
Terzo trimestre
La somministrazione di zolpidem nell'ultimo trimestre di gravidanza o durante il parto può indurre nel neonato ipotermia, ipotonia, difficoltà di alimentazione e depressione respiratoria moderata. Con zolpidem non sono stati osservati casi di depressione respiratoria severa nel neonato. Inoltre, i bambini nati da madri che avevano assunto cronicamente sedativi/ipnotici alla fine della gravidanza potrebbero sviluppare dipendenza fisica. Il neonato può presentare sintomi da astinenza, sebbene non sia stato segnalato alcun caso con zolpidem. Nel periodo postnatale si raccomanda una sorveglianza adeguata del neonato.
Allattamento
Sebbene l'escrezione di zolpidem nel latte materno sia modesta, si sconsiglia l'assunzione del medicamento durante l'allattamento.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
La guida di veicoli e l'impiego di macchine possono essere pericolosi in quanto l'assunzione di zolpidem può provocare i seguenti effetti indesiderati: rischio di sonnolenza, allungamento del tempo di reazione, capogiri, voglia di dormire, visione alterata/offuscata, ridotta vigilanza, minore capacità di condurre veicoli.
Per ridurre questo rischio e alla luce della durata di azione del medicamento (vedere «Farmacocinetica») si raccomanda una notte intera di sonno (7-8 ore).
Inoltre, la somministrazione concomitante di zolpidem con alcol o altre sostanze che deprimono il SNC fa aumentare il rischio di comparsa di questi effetti. I pazienti in trattamento con zolpidem ne devono esserne informati onde evitare l'assunzione concomitante di alcol o altre sostanze psicoattive.
Anche il rischio legato all'amnesia anterograda va tenuto presente.
Effetti indesiderati
Compaiono in rapporto alla dose; ciò vale in particolare per alcuni effetti che incidono sul SNC. Come raccomandato nella rubrica «Posologia/impiego», gli effetti indesiderati dovrebbero essere teoricamente minori se zolpidem è assunto subito prima di coricarsi. Sono osservati con maggiore frequenza nei soggetti anziani.
Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10 000, <1/1000), «molto raro» (<1/10 000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Gli effetti indesiderati osservati nel corso di studi clinici nel gruppo trattato con zolpidem compresse a rilascio controllato hanno avuto un'incidenza maggiore che non nel gruppo placebo e sono elencati di seguito.
Elenco degli effetti indesiderati
Infezioni ed infestazioni
Comune: influenza.
Non comune: gastroenterite, labirintite, infezione delle vie respiratorie inferiori, otite esterna, infezione delle vie respiratorie superiori.
Disturbi del sistema immunitario
Frequenza non nota: edema angioneurotico.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: disturbi dell'appetito.
Disturbi psichiatrici
Comune: ansia, ritardo psicomotorio, disorientamento.
Non comune: nervosismo, aggressività, depressione, allucinazioni, apatia, bulimia, stato confusionale, depersonalizzazione, umore depresso, disinibizione, umore euforico, allucinazioni visive, allucinazioni ipnagogiche, cambiamento di umore, incubi, sintomi da stress, sonnambulismo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali: sonnambulismo e comportamenti associati»).
Raro: alterazione della libido.
Molto raro: idee deliranti, dipendenza (sintomi da astinenza o effetti rebound che possono insorgere dopo la sospensione del trattamento).
Frequenza non nota: collera, comportamento improprio, comportamenti complessi associati al sonno, delirium (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Nella maggior parte dei casi questi effetti psichiatrici indesiderati sono legati a reazioni paradossali.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: cefalea, sonnolenza diurna.
Comune: vertigini, disturbi cognitivi quali quelli legati alla memoria (riduzione della memoria, amnesia, amnesia anterograda), alterazione dell'attenzione.
Non comune: disturbi della deambulazione, ipoestesia, parestesie, atassia, sensazione di bruciore, vertigini posturali, disgeusia, contrazioni muscolari involontarie, tremori.
Raro: riduzione della vigilanza, disturbi dell'eloquio.
Patologie dell'occhio
Comune: alterazioni della vista.
Non comune: arrossamento degli occhi, visione offuscata, alterazione della percezione della profondità visiva, astenopia.
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Non comune: vertigini, acufeni.
Patologie cardiache
Non comune: palpitazioni, aumento della pressione arteriosa, accelerazione del ritmo cardiaco.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: tosse, gola secca, irritazione della gola.
Molto raro: depressione respiratoria.
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea, stipsi.
Non comune: vomito, malessere addominale, flatulenza, defecazioni frequenti, reflusso gastro-esofageo.
Patologie epatobiliari
Raro: bilirubinemia, epatite grave con ittero, innalzamento degli enzimi epatici, lesioni epatocellulari, colestatiche o epatiche miste.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: eruzioni cutanee, orticaria, dermatite da contatto, rughe.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: mialgia, crampi muscolari, dolore al collo, dolore dorsale.
Non comune: artralgia, debolezza muscolare.
Patologie renali e urinarie
Non comune: disuria.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: dismenorrea, menorragia, secchezza vulvo-vaginale.
Patologie sistemiche
Comune: stanchezza.
Non comune: astenia, malessere toracico, sensazione d'ebbrezza, sindrome simil-influenzale, letargia, dolore, aumento della temperatura corporea o addirittura febbre.
Raro: cadute (soprattutto nei pazienti anziani e quando zolpidem non è utilizzato secondo le raccomandazioni).
Frequenza non nota: tolleranza al medicamento.
La notifica di effetti indesiderati sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Come in tutti i casi di sovradosaggio, l'eventualità di una polintossicazione va sempre tenuta presente perché può far peggiorare la prognosi.
Segni e sintomi
Nei casi di sovradosaggio di zolpidem, in monoterapia o associato ad altri trattamenti che deprimono il SNC (compreso il consumo di alcol), sono state segnalate alterazioni dello stato di coscienza fino al coma e una sintomatologia più grave, talvolta a esito fatale.
Trattamento
In caso di sovradosaggio, è necessario prendere le consuete misure precauzionali: trasferimento in ambiente specializzato, monitoraggio dei parametri cardio-respiratori, eventualmente lavaggio gastrico. Se lo svuotamento gastrico non migliora la situazione, somministrare carbone attivo per ridurre l'assorbimento.
Non devono essere somministrati sedativi, neppure in caso di agitazione.
In base alla gravità dei sintomi si può valutare la somministrazione di flumazenil che può essere utile per la diagnosi e/o il trattamento di un sovradosaggio intenzionale o accidentale di zolpidem.
Antagonizzare l'effetto di zolpidem mediante flumazenil può favorire la comparsa di disturbi neurologici (convulsioni).
Zolpidem non è dializzabile.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
N05CF02
Meccanismo d'azione
Zolpidem è una imidazopiridina, un agonista selettivo del sottotipo recettoriale omega 1 (o benzodiazepinico 1), che costituisce l'unità alfa del complesso recettoriale macromolecolare GabaA. Si lega preferenzialmente al sottotipo recettoriale omega-1, diversamente dalle benzodiazepine che si legano in maniera non selettiva ai tre sottotipi di recettori omega. La modulazione del canale dell'anione cloruro, a seguito dell'interazione con questo recettore, porta allo specifico effetto ipnotico di zolpidem.
Negli animali
Il legame selettivo di zolpidem ai recettori omega-1 può spiegare l'assenza, alle dosi consuete, degli effetti miorilassanti e anticonvulsivanti che sono di norma osservati con gli ipnotici non selettivi dei recettori omega-1.
Gli effetti di zolpidem sono antagonizzati da flumazenil.
Nell'uomo
Gli effetti di zolpidem sono associati a un profilo elettroencefalografico caratteristico diverso da quello delle benzodiazepine. Gli studi di registrazione del sonno notturno hanno dimostrato che zolpidem prolunga la fase II e le fasi di sonno profondo (III e IV).
Ciò può essere spiegato dal legame selettivo di zolpidem ai recettori omega 1. Alla posologia raccomandata, zolpidem non ha influito sulla durata totale del sonno paradosso (REM o «Rapid Eye Movement»).
Farmacodinamica
Vedere «Meccanismo d'azione».
Efficacia clinica
Nell'uomo, l'efficacia di Stilnox RC 12,5 mg e 6,25 mg, compresse a rilascio controllato, è stata confermata da 2 studi vs. placebo condotti per 3 settimane in pazienti adulti (18-64 anni) e anziani (≥65 anni) affetti da insonnia primaria secondo i criteri del DSM IV.
Ciascuno dei 2 studi ha dimostrato la superiorità di Stilnox CR 12,5 mg e 6,25 mg rispetto al placebo per diversi criteri di valutazione oggettivi (polisonnografia) riguardanti il mantenimento del sonno (riducendo la durata complessiva delle veglie, compresi i risvegli precoci), l'induzione del sonno (riducendo il tempo di latenza del sonno) e la durata del sonno (aumentando la durata totale del sonno) fino a 2 settimane.
Inoltre, è stata dimostrata la superiorità di Stilnox RC rispetto al placebo per quanto riguarda l'impressione complessiva del paziente sulla qualità dell'ausilio al sonno su un periodo massimo di trattamento di 3 settimane.
Il fenomeno di rebound, ove si verifichi, è limitato alla prima notte dopo la sospensione del trattamento.
Il rischio di effetti residui associati all'utilizzo di Stilnox CR è stato valutato nel corso di 5 studi clinici controllati: 3 nell'adulto (18-64 anni) e 2 nell'anziano (≥65 anni). In questi studi, una valutazione della vigilanza, della memoria e delle funzioni motorie (test neurocognitivi) non ha rivelato una riduzione significativa delle prestazioni con Stilnox CR 12,5 mg e 6,25 mg, 8 ore dopo la sua somministrazione. Inoltre, durante i test di autovalutazione della sedazione non è emerso alcun effetto residuo.
Vedere «Meccanismo d'azione».
Farmacocinetica
Assorbimento
La formulazione galenica bifasica di Stilnox CR consente un assorbimento iniziale rapido che successivamente si protrae fino a 5 ore dopo l'assunzione.
La biodisponibilità assoluta è del 70% circa. Il picco della concentrazione plasmatica nell'adulto è di 134 ng/ml ed è raggiunto 1,5 ore dopo l'assunzione.
Successivamente, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono rapidamente in quanto l'emivita terminale del prodotto è in media di 2,8 ore.
Dopo somministrazione di Stilnox CR 12,5 mg durante un pasto, il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) e l'l'AUC si sono ridotti rispettivamente del 30% e del 23% e il picco di concentrazione plasmatica è stato raggiunto dopo 4 ore.
Distribuzione
Alle dosi terapeutiche, la farmacocinetica di zolpidem è lineare.
Il legame alle proteine plasmatiche è del 92,5+/-0,1%. Il volume di distribuzione nell'adulto è di 0,54+/-0,02 l/kg.
Metabolismo
La clearance di zolpidem nell'adulto è di 212 ml/min dopo somministrazione endovenosa.
La biotrasformazione di zolpidem ha luogo prevalentemente a livello epatico tramite il citocromo P450 (CYP) 3A4, ma anche altre isoforme partecipano alla prima fase ossidativa.
Eliminazione
Zolpidem viene escreto sotto forma di metaboliti inattivi principalmente nelle urine (56%) e nelle feci (37%). Questi metaboliti inattivi non influenzano il legame di zolpidem alle proteine plasmatiche.
Le concentrazioni di Stilnox CR misurate nel paziente 9 ore dopo l'assunzione non si modificano dopo dosi ripetute, il che indica che non vi sono rischi di accumulo.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
Nei pazienti con insufficienza epatica le concentrazioni plasmatiche di zolpidem risultano aumentate. La clearance è notevolmente ridotta e l'emivita di eliminazione prolungata (circa 10 ore).
Disturbi della funzionalità renale
Nei pazienti con insufficienza renale, dializzati e non, si osserva una lieve riduzione della clearance. Gli altri parametri cinetici non appaiono modificati. Zolpidem non è dializzabile.
Pazienti anziani
Rispetto a soggetti giovani che ricevono Stilnox CR 6,5 mg, nei soggetti anziani trattati con il medesimo dosaggio la concentrazione al picco risulta aumentata del 18-56% e l'area sotto la curva (AUC) del 7-82% senza un prolungamento significativo dell'emivita (in media 3 ore).
Dati preclinici
I dati di sicurezza preclinica non hanno evidenziato un rischio particolare per l'uomo in base a una serie di studi convenzionali di farmacologia (di sicurezza, di tossicità a dose ripetuta, di genotossicità, di reprotossicità e di cancerogenicità). Zolpidem non sembra avere effetti sui parametri riproduttivi e non ha mostrato potenziale teratogeno, genotossico o carcinogeno.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 30 °C.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
57409 (Swissmedic)
Confezioni
Stilnox CR 6,25 mg: confezioni da 7, 14 e 28 compresse a rilascio controllato (B)
Stilnox CR 12,5 mg: confezioni da 7, 14 e 28 compresse a rilascio controllato (B)
Titolare dell’omologazione
sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE
Stato dell'informazione
Ottobre 2024