Ezetimibe Rosuvastatina axapharm

Composizione

Principi attivi

Ezetimibe, rosuvastatina come rosuvastatina calcio.

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato 200.5 mg, croscarmellosa sodica (E468), povidone K30, sodio laurilsolfato (E487), cellulosa microcristallina, ipromellosa, silice colloidale anidra, magnesio stearato, ossido di ferro giallo (E172), titanio diossido (E171), macrogol 4000, talco.

1 compressa pellicolata contiene max. 3.02 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 compressa pellicolata di 10 mg di ezetimibe e 10 mg di rosuvastatina.

1 compressa pellicolata di 10 mg di ezetimibe e 20 mg di rosuvastatina.

Indicazioni/Possibilità d’impiego

Ezetimibe Rosuvastatina axapharm è indicato come terapia sostitutiva in pazienti adulti che già ricevono ezetimibe e rosuvastatina in compresse separate del medesimo dosaggio.

Posologia/Impiego

Il paziente deve seguire un’adeguata dieta ipolipemizzante, che deve essere proseguita anche durante la terapia con Ezetimibe Rosuvastatina axapharm.

Ezetimibe Rosuvastatina axapharm deve essere assunto una volta al giorno alla stessa ora, con o senza cibo.

Ezetimibe Rosuvastatina axapharm compresse rivestite con film non è indicato per il trattamento iniziale. Il trattamento iniziale o, se necessario, l’adeguamento della dose deve essere effettuato solo con i singoli componenti. Una volta impostate le dosi adeguate, è possibile passare all’associazione a dose fissa dei dosaggi corrispondenti.

Ezetimibe Rosuvastatina axapharm compresse rivestite con film non è adatto per il trattamento dei pazienti che necessitano di una dose di rosuvastatina da 40 mg.

Ezetimibe Rosuvastatina axapharm deve essere assunto ≥2 ore prima o ≥4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

Bambini e adolescenti

L’uso di Ezetimibe Rosuvastatina axapharm non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni.

Pazienti anziani

L’associazione a dose fissa non è indicata per la terapia iniziale. Il trattamento iniziale o, se necessario, l’adeguamento della dose deve essere effettuato solo con i singoli componenti. Una volta impostate le dosi adeguate, è possibile passare all’associazione a dose fissa dei dosaggi corrispondenti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L’associazione a dose fissa non è indicata per il trattamento iniziale. All’inizio del trattamento o per la modifica della dose si devono utilizzare preparati contenenti i singoli componenti. L’assunzione di rosuvastatina a tutti i dosaggi è controindicata in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (cfr. «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti con lieve disturbo della funzionalità epatica (punteggio Child-Pugh 5-6). Il trattamento con Ezetimibe Rosuvastatina axapharm non è indicato in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio Child-Pugh 7-9) o grave (punteggio Child-Pugh >9) (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). Ezetimibe Rosuvastatina axapharm è controindicato in pazienti con malattia epatica attiva.

Appartenenza etnica

Livelli plasmatici aumentati di rosuvastatina sono stati riscontrati nei soggetti asiatici (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). L’associazione a dose fissa non è indicata per il trattamento iniziale. All’inizio del trattamento o per la modifica della dose si devono utilizzare preparati contenenti i singoli componenti.

Genotipo/Polimorfismi genetici

È noto che specifici tipi di polimorfismi genetici possono determinare un aumento dell’esposizione alla rosuvastatina. È stato dimostrato che i genotipi SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC e ABCG2 (BCRP) c.421AA sono associati a un aumento dell'esposizione alla rosuvastatina (AUC) rispetto a SLCO1B1 c.521TT e ABCG2 c.421CC. Per i pazienti con genotipo c.521CC o c.421AA noto, la dose massima giornaliera raccomandata è di 20 mg di rosuvastatina. (cfr. anche le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni» e «Farmacocinetica»).

Posologia in pazienti con predisposizione alla miopatia

L’associazione a dose fissa non è indicata per il trattamento iniziale. All’inizio del trattamento o per la modifica della dose si devono utilizzare preparati contenenti i singoli componenti.

Terapia concomitante

La rosuvastatina è un substrato per diverse proteine di trasporto (ad es. OATP1B1 e BCRP). Vari medicamenti che interagiscono con queste proteine di trasporto (ad esempio ciclosporina, ticagrelor, inibitori della proteasi, comprese le combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir) possono aumentare l’esposizione alla rosuvastatina e, quindi, il rischio di diversi effetti collaterali (ad es. miopatia, inclusa rabdomiolisi) (cfr. «Interazioni», Tabella 1).

Se Ezetimibe Rosuvastatina axapharm deve essere somministrato in concomitanza con altri medicamenti che aumentano l’esposizione alla rosuvastatina (cfr. «Interazioni», Tabella 1), occorre verificare il dosaggio di Ezetimibe Rosuvastatina axapharm e, se del caso, adeguarlo di conseguenza.

Ezetimibe Rosuvastatina axapharm è controindicato in pazienti trattati in concomitanza con ciclosporina (cfr. «Controindicazioni»).

Controindicazioni

Ezetimibe Rosuvastatina axapharm è controindicato:

-nei pazienti con ipersensibilità a uno dei principi attivi (rosuvastatina, ezetimibe) o a una delle sostanze ausiliarie,

-nei pazienti con malattia epatica attiva, inclusi un aumento inspiegabile e persistente delle transaminasi sieriche e un qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche oltre tre volte il limite superiore di normalità (ULN),

-nei pazienti con grave disturbo della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min),

-nei pazienti con miopatia,

-nei pazienti trattati in concomitanza con ciclosporina,

-durante la gravidanza e l’allattamento e in donne in età fertile che non utilizzano misure contraccettive adeguate.

Avvertenze e misure precauzionali

Effetti sulla muscolatura scheletrica

Nei pazienti trattati con rosuvastatina, sono stati riportati a tutte le dosi degli effetti sulla muscolatura scheletrica, ad es. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi, soprattutto a dosi superiori a 20 mg di rosuvastatina. In seguito all’uso di ezetimibe in combinazione con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, si sono osservati casi molto rari di rabdomiolisi. Non è possibile escludere un'interazione farmacodinamica (cfr. la sezione «Interazioni»). Pertanto, è richiesta cautela nell’uso concomitante.

In pochi casi, è stato riportato che le statine scatenano una miastenia grave o l’aggravamento di una miastenia grave o di una miastenia oculare preesistenti (cfr. «Effetti indesiderati»).

Ezetimibe-Rosuvastatina deve essere interrotto se i sintomi peggiorano. Sono state riportate delle recidive quando è stata somministrata (di nuovo) la stessa statina o una statina diversa.

Nella fase di post-marketing, con ezetimibe sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi, indipendentemente dalla causalità. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi era già in terapia con statine prima di iniziare il trattamento con ezetimibe. Sono stati riportati casi molto rari di rabdomiolisi occorsi durante una monoterapia con ezetimibe e casi altrettanto rari nei quali l’ezetimibe era somministrato in aggiunta a medicamenti che costituiscono un fattore di rischio noto per lo sviluppo di rabdomiolisi. All’inizio del trattamento con Ezetimibe Rosuvastatina axapharm, tutti i pazienti devono essere informati del rischio di miopatia e istruiti a segnalare eventuali dolori, dolorabilità o debolezza muscolari inspiegabili. Ezetimibe Rosuvastatina axapharm deve essere interrotto immediatamente se viene diagnosticata o sussiste il sospetto di una miopatia. Sono segni di miopatia la presenza dei suddetti sintomi e un livello di creatinfosfochinasi (CPK) >10 volte l’ULN.

In uno studio clinico randomizzato nel quale più di 9000 pazienti con malattia renale cronica hanno ricevuto 10 mg di ezetimibe in combinazione con 20 mg di simvastatina al giorno (n = 4650) o placebo (4620) (durata mediana dell’osservazione: 4.9 anni), l’incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0.2% per l’ezetimibe in combinazione con simvastatina e dello 0.1% per il placebo.

Dosaggio della creatinfosfochinasi

La creatinfosfochinasi (CPK) non deve essere misurata dopo sforzi fisici intensi o in presenza di altri potenziali cause di aumento della CPK, poiché ciò complica l’interpretazione dei risultati. Se i livelli di CPK risultano aumentati in misura significativa (più di 5 volte il limite superiore di normalità) prima dell’inizio del trattamento, devono essere eseguite nuove misurazioni di verifica entro 5-7 giorni per confermare i risultati. Se il nuovo test conferma l’esistenza di livelli di CPK di oltre 5 volte il limite superiore di normalità, il trattamento non deve essere iniziato.

Esami prima dell’inizio del trattamento

Le statine devono essere prescritte con cautela in pazienti che presentano fattori predisponenti all’insorgenza di rabdomiolisi. Misurazioni della creatinfosfochinasi devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento con statine solo in presenza delle seguenti situazioni:

-funzionalità renale compromessa,

-ipotiroidismo,

-anamnesi personale o familiare di miopatie ereditarie,

-anamnesi di complicazioni tossico-muscolari associate alla somministrazione di una statina o di un fibrato,

-abuso di alcool,

-pazienti anziani (>70 anni). In questi pazienti, la necessità di una tale misurazione deve essere presa in considerazione se sono presenti altri fattori predisponenti all’insorgenza di miopatia/rabdomiolisi.

-uso concomitante di fibrati.

Queste situazioni richiedono un’analisi accurata del rapporto rischio-beneficio e il monitoraggio clinico del paziente. Se i livelli di CPK risultano aumentati in misura significativa (più di 5 volte il limite superiore di normalità) prima dell’inizio del trattamento, il trattamento deve essere interrotto.

Monitoraggio durante la terapia

Se durante il trattamento con statine il paziente lamenta dolore muscolare, debolezza muscolare o crampi muscolari, devono essere misurati i livelli di CPK. Se i livelli ematici risultano aumentati in misura significativa (più di 5 volte il limite superiore di normalità), il trattamento deve essere interrotto.

Se i sintomi muscolari sono gravi e rappresentano un disagio quotidiano, l’interruzione del trattamento deve essere considerata anche laddove i livelli di CPK fossero inferiori a 5 volte il limite superiore di normalità.

Un ritrattamento con la stessa statina o con una statina alternativa al dosaggio più basso e sotto attento monitoraggio può essere considerato se i sintomi sono scomparsi e i livelli di CPK si sono nuovamente normalizzati.

Il rischio di rabdomiolisi è aumentato se la rosuvastatina viene somministrata in concomitanza con determinati medicamenti:

Un aumento dell’incidenza di miosite e miopatia è stato osservato in pazienti trattati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi e derivati dell’acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antimicotici di tipo azolico, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia se somministrato insieme a determinati inibitori della HMG̩-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di Ezetimibe Rosuvastatina axapharm e gemfibrozil non è raccomandata. Il beneficio di un’ulteriore modificazione dei livelli lipidici ottenuto con la somministrazione concomitante di Ezetimibe Rosuvastatina axapharm e fibrati o niacina deve essere attentamente ponderato a fronte del potenziale rischio di tali combinazioni.

Ezetimibe Rosuvastatina axapharm non deve essere usato in pazienti con malattia grave acuta suggestiva di miopatia o che predispone allo sviluppo di un’insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (ad es. sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici o crisi convulsive non controllate).

Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine), incl. la rosuvastatina, non devono essere usati insieme a preparati a base di acido fusidico per uso sistemico. In pazienti trattati con preparati a base di acido fusidico per uso sistemico in combinazione con statine è stata riportata rabdomiolisi (inclusi alcuni casi di morte) (cfr. «Interazioni»). Il trattamento con Ezetimibe Rosuvastatina axapharm deve essere interrotto durante una terapia sistemica a base di acido fusidico, se questa è indispensabile. I pazienti devono essere informati della necessità di consultare immediatamente un medico qualora notino segni di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.

La terapia con statine può essere ripresa 7 giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali in cui è necessario un trattamento prolungato con acido fusidico per via sistemica, l’uso concomitante di Ezetimibe Rosuvastatina axapharm e acido fusidico deve essere considerato solo caso per caso e sotto stretto monitoraggio medico.

Effetti epatici

Come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, rosuvastatina deve essere somministrata con cautela in pazienti con consumo eccessivo di alcool e/o anamnesi di malattia epatica.

Aumenti delle transaminasi (≥ tre volte il limite superiore di normalità (ULN)) sono stati osservati in studi clinici controllati con la combinazione di ezetimibe con una statina. Quando si somministra Ezetimibe Rosuvastatina axapharm, la funzionalità epatica deve essere verificata all’inizio del trattamento e tre mesi dopo l’inizio del trattamento (cfr. «Effetti indesiderati»).

Se la concentrazione sierica delle transaminasi aumenta ad oltre tre volte il limite superiore di normalità, occorre interrompere la rosuvastatina o ridurre la dose.

In pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o sindrome nefrosica, prima di iniziare una terapia con Ezetimibe Rosuvastatina axapharm deve essere trattata la malattia di base.

In uno studio clinico controllato randomizzato nel quale più di 9000 pazienti con malattia renale cronica hanno ricevuto 10 mg di ezetimibe in combinazione con 20 mg di simvastatina al giorno (n = 4650) o placebo (4620) (durata mediana dell’osservazione: 4.9 anni), l’incidenza di aumenti consecutivi dei livelli di transaminasi (>3 volte il limite superiore di normalità) è stata dello 0.7% per l’ezetimibe in combinazione con simvastatina e dello 0.6% per il placebo.

Data l’assenza di dati relativi agli effetti di un’aumentata esposizione all’ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, Ezetimibe Rosuvastatina axapharm non è raccomandato in questi pazienti (cfr. «Farmacocinetica»).

Razza

Gli studi di farmacocinetica con rosuvastatina mostrano un’aumentata esposizione nei soggetti asiatici rispetto ai soggetti caucasici (cfr. «Posologia/Impiego» e «Farmacocinetica»).

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati riportati rari casi di malattia polmonare interstiziale (ILD) associata a statine, soprattutto nel quadro di terapie di lunga durata (cfr. «Effetti indesiderati»). Le caratteristiche di ILD possono includere sintomi quali dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (stanchezza, calo ponderale e febbre). Se in un paziente si sospetta una ILD, la terapia con statine deve essere interrotta.

Diabete mellito

Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, anche in pazienti trattati con rosuvastatina sono stati osservati livelli aumentati di HbA1c e di glucosio sierico. In alcuni pazienti, prevalentemente quelli già ad alto rischio per lo sviluppo di diabete mellito, è stata necessaria una nuova diagnosi di diabete (cfr. «Effetti indesiderati», «Efficacia clinica»).

Fibrati

La combinazione di Ezetimibe Rosuvastatina axapharm e fibrati non è raccomandata (cfr. «Interazioni»).

Anticoagulanti

In caso di trattamento concomitante con warfarin o altri antagonisti della vitamina K (come ad es. Marcoumar, Sintrom), il tempo di Quick o l’INR devono essere determinati frequentemente (cfr. «Interazioni»).

Inibitori della proteasi

In volontari che hanno ricevuto rosuvastatina in concomitanza con vari inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina. Quando viene avviata una terapia con rosuvastatina nei pazienti trattati con inibitori della proteasi e quando viene effettuata la titolazione della dose, si devono considerare sia i benefici della riduzione dei lipidi ottenuta con l’uso di Ezetimibe Rosuvastatina axapharm nei pazienti con HIV trattati con inibitori della proteasi sia il potenziale di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina.

Avvertenze relative alle sostanze ausiliarie

Ezetimibe Rosuvastatina axapharm contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa pellicolata, cioè essenzialmente «senza sodio».

Ezetimibe Rosuvastatina axapharm contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Medicamenti controindicati

Ciclosporina

Durante un trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina, i valori dell’AUC della rosuvastatina erano in media 7 volte più alti di quelli osservati nei volontari sani. L’uso concomitante non ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di ciclosporina.

La somministrazione concomitante di Ezetimibe Rosuvastatina axapharm e ciclosporina è controindicata (cfr. «Controindicazioni»).

Combinazioni non raccomandate

Inibitori della proteasi

Sebbene il meccanismo esatto dell’interazione non sia noto, l’uso concomitante di inibitori della proteasi può aumentare l’esposizione (AUC) alla rosuvastatina fino a 7 volte (cfr. Tabella 1). In uno studio di farmacocinetica, ad esempio, la somministrazione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un prodotto di combinazione costituito da due inibitori della proteasi (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg) in volontari sani è stata associata a un aumento dell’AUC e della Cmax della rosuvastatina pari rispettivamente a circa tre e sette volte. A seconda dell’entità dell’effetto sull’esposizione alla rosuvastatina possono essere necessari adeguamenti della dose (cfr. «Posologia/Impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Inibitori delle proteine di trasporto

La rosuvastatina è un substrato di alcune proteine di trasporto, inclusi il trasportatore di captazione epatica OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di Ezetimibe Rosuvastatina axapharm con medicamenti che inibiscono questi trasportatori può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e, dunque, un aumento del rischio di miopatia. Si raccomanda ai prescrittori di consultare l’informazione professionale se si prevede di somministrare tali preparati insieme a Ezetimibe Rosuvastatina axapharm.

Gemfibrozil, fenofibrati e altri fibrati

Sulla base dei dati di studi specifici di interazione, non si prevedono interazioni farmacocinetiche rilevanti tra la rosuvastatina e il fenofibrato, ma un’interazione farmacodinamica è comunque possibile. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (≥1 g/die) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia se somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi. La combinazione con il gemfibrozil inoltre richiede un adeguamento del dosaggio della rosuvastatina (cfr. Tabella 1). Pertanto, l’uso combinato di Ezetimibe Rosuvastatina axapharm deve avvenire solo con cautela.

La sicurezza e l’efficacia dell’uso concomitante di ezetimibe in combinazione con fenofibrato sono state esaminate in uno studio clinico (cfr. «Effetti indesiderati» e «Proprietà/Effetti»). L’uso concomitante di ezetimibe in combinazione con altri fibrati non è stato esaminato. La combinazione di ezetimibe con altri fibrati (tranne il fenofibrato) non è raccomandata.

In studi di farmacocinetica, l’uso concomitante di ezetimibe in combinazione con fenofibrato e gemfibrozil ha aumentato la concentrazione di ezetimibe totale rispettivamente di ca. 1.5 e ca. 1.7 volte.

Preparati a base di acido fusidico per uso sistemico

La combinazione di statine, incl. la rosuvastatina, con l’acido fusidico può portare a rabdomiolisi potenzialmente letali. In pazienti trattati con preparati a base di acido fusidico per uso sistemico in combinazione con statine è stata riportata rabdomiolisi (inclusi alcuni casi di morte) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il meccanismo di questa interazione non è noto.

Il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto durante una terapia sistemica a base di acido fusidico, se questa è indispensabile.

Il trattamento con rosuvastatina può essere ripreso sette giorni dopo la somministrazione dell’ultima dose di acido fusidico.

Altre interazioni

Antiacidi

La somministrazione concomitante di rosuvastatina e una sospensione di antiacidi contenente idrossido di alluminio e magnesio ha determinato una riduzione di circa il 50% dei livelli plasmatici di rosuvastatina. Tuttavia, questo effetto risultata attenuabile (a circa il 20%) somministrando l’antiacido due ore dopo la somministrazione di rosuvastatina.

L’uso concomitante di antiacidi ha ridotto la velocità di assorbimento dell’ezetimibe, ma non ha influito sulla biodisponibilità di quest’ultimo. La riduzione della velocità di assorbimento non è ritenuta clinicamente significativa.

Enzimi del citocromo P450

Studi in vitro e in vivo hanno rivelato che la rosuvastatina non è associata a interazioni clinicamente rilevanti (come substrato, inibitore o induttore) con il citocromo P450. Gli studi preclinici hanno dimostrato che l’ezetimibe non induce gli enzimi metabolizzanti del citocromo P450. In studi clinici di farmacocinetica, l’ezetimibe non ha influito né sull’attività metabolica degli enzimi 1A2, 2D6, 2C8/9 e 3A4 del citocromo P450 né sull’attività della N-acetiltransferasi.

Ticagrelor

Ticagrelor inibisce il trasportatore BCRP, il che provoca un aumento di 2.6 volte dell'AUC della rosuvastatina e può portare a un aumento del rischio di miopatia. Occorre considerare i benefici della prevenzione di eventi cardiovascolari avversi attraverso l'uso di rosuvastatina e i rischi dell'aumento delle concentrazioni plasmatiche.

Antagonisti della vitamina K

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la somministrazione concomitante di rosuvastatina e warfarin può determinare un aumento dell’INR rispetto ad una monoterapia con warfarin.

In uno studio con 12 volontari di sesso maschile, l’uso concomitante di ezetimibe (10 mg al giorno) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità del warfarin né sul tempo di protrombina. Interazioni sono state invece riportate nella fase di post-marketing in pazienti trattati con ezetimibe in aggiunta a una terapia a base di warfarin.

In caso di somministrazione concomitante di Ezetimibe Rosuvastatina axapharm e di un antagonista della vitamina K, l’INR deve essere costantemente determinato e monitorato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TOS)

La somministrazione concomitante di rosuvastatina e di un contraccettivo orale ha determinato un aumento dell’AUC dell’etinilestradiolo e del norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%.

Questo aumento delle concentrazioni deve essere tenuto in considerazione nella scelta della dose del contraccettivo orale. Non sono disponibili dati farmacocinetici in pazienti che hanno ricevuto in concomitanza rosuvastatina e una terapia orale sostitutiva; pertanto, un effetto simile non può essere escluso. Tuttavia, la combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne negli studi clinici ed è risultata ben tollerata.

Quando usato in concomitanza, l’ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel).

Colestiramina

L’uso concomitante di colestiramina ha ridotto l’area media sotto la curva (AUC) dell’ezetimibe totale (ezetimibe ed ezetimibe glucuronato) di ca. il 55%. Ezetimibe Rosuvastatina axapharm deve essere assunto almeno 2 ore prima o 4 ore dopo la colestiramina.

Statine

Non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con l’uso concomitante di ezetimibe con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

Altri medicamenti

Sulla base dei dati di studi specifici di interazione, non si prevedono interazioni clinicamente rilevanti tra la rosuvastatina e la digossina.

Quando usato in concomitanza, l’ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica del dapsone, del destromorfano, della digossina, del glipizide o del midazolam e.v. La cimetidina non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilità dell’ezetimibe, quando usata in concomitanza con quest’ultimo.

Interazioni che richiedono adeguamenti della dose di rosuvastatina (cfr. anche Tabella 1)

Se Ezetimibe Rosuvastatina axapharm deve essere somministrato in concomitanza con altri medicamenti noti per aumentare l’esposizione a rosuvastatina, occorre adeguare il dosaggio della rosuvastatina. Si raccomanda ai prescrittori di consultare l’informazione professionale se si prevede di somministrare tali preparati insieme a Ezetimibe Rosuvastatina axapharm. Il preparato di combinazione Ezetimibe Rosuvastatina axapharm non è idoneo per la terapia iniziale. Il trattamento iniziale o, se necessario, l’adeguamento della dose, deve essere effettuato solo con i singoli componenti. Una volta impostate le dosi adeguate è possibile passare all’associazione a dose fissa dei dosaggi corrispondenti.

Se il medicamento in questione è noto per aumentare l’AUC della rosuvastatina a circa 2 o più volte, la dose iniziale di rosuvastatina non deve superare i 5 mg una volta al giorno. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere aggiustata in modo tale che l’esposizione attesa alla rosuvastatina non superi l’esposizione ottenuta con una dose giornaliera di 40 mg di rosuvastatina assunta in assenza medicamenti interagenti – ad es.: 5 mg di rosuvastatina con ciclosporina (aumento dell’esposizione di 7.1 volte), 10 mg di rosuvastatina con la combinazione ritonavir/atazanavir (aumento di 3.1 volte) e 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1.9 volte).

Se il medicamento in questione è noto per aumentare l’AUC di rosuvastatina di meno di 2 volte, non occorre ridurre la dose iniziale. Tuttavia, si raccomanda cautela qualora la dose di rosuvastatina venga aumentata oltre i 20 mg.

Tabella 1: Influsso dei medicamenti somministrati in concomitanza sull’esposizione (AUC; C_max per ordine decrescente di ampiezza dell’effetto) in base agli studi clinici pubblicati

I dati indicati come variazione di x volte rappresentano un rapporto semplice tra somministrazione di rosuvastatina in concomitanza e somministrazione di rosuvastatina da sola.

I dati indicati come variazione percentuale rappresentano la differenza percentuale rispetto all’assunzione di rosuvastatina da sola.

L’aumento è indicato con «↑», la riduzione con «↓».

AUC = area sotto la curva (Area Under the Curve); QOD = ogni 2 giorni; OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno

I medicamenti/le combinazioni seguenti non hanno avuto effetti clinicamente rilevanti sul rapporto dell’AUC della rosuvastatina quando somministrati in concomitanza: aleglitazar 0.3 mg, 7 giorni; fenofibrato 67 mg TID, 7 giorni; fluconazolo 200 mg OD, 11 giorni; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 giorni; ketoconazolo 200 mg BID, 7 giorni; rifampicina 450 mg, 7 giorni, Silymarin 140 mg TID, 5 giorni.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare misure metodi contraccettivi adeguati.

Gravidanza

Ezetimibe Rosuvastatina axapharm è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento.

Rosuvastatina

Siccome il colesterolo e gli altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono necessari per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall’inibizione della HMG-CoA reduttasi supera il beneficio del trattamento durante la gravidanza. Gli studi sperimentali sugli animali hanno messo in evidenza limitati segni di tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Se una paziente entra in gravidanza durante l’uso di Ezetimibe Rosuvastatina axapharm, il trattamento va immediatamente interrotto.

Ezetimibe

Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ezetimibe durante la gravidanza. Studi sperimentali sugli animali con ezetimibe non mostrano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sulla nascita o sullo sviluppo postnatale (cfr. «Dati preclinici»).

Allattamento

Ezetimibe Rosuvastatina axapharm è controindicato durante il l’allattamento.

Rosuvastatina

Dati limitati provenienti da rapporti pubblicati indicano che la rosuvastatina è escreta nel latte materno. I dati di studi sperimentali sugli animali hanno mostrato che la rosuvastatina è escreta nel latte. A causa del meccanismo d’azione di Ezetimibe Rosuvastatina axapharm, sussiste un rischio potenziale di effetti indesiderati nei bambini allattati al seno. Non sono disponibili dati sugli effetti del medicamento sul bambino allattato al seno né sugli effetti del medicamento sulla lattazione.

Ezetimibe

Non è noto se ezetimibe sia escreto nel latte materno umano. I dati di studi sperimentali sugli animali hanno mostrato che ezetimibe è escreto nel latte.

Fertilità

Non sono disponibili dati provenienti da studi clinici sugli effetti della rosuvastatina o dell’ezetimibe sulla fertilità umana. Gli studi sperimentali sugli animali con rosuvastatina hanno mostrato tossicità testicolare ed ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

La rosuvastatina e/o l’ezetimibe possono avere un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Non sono stati effettuati studi volti a determinare gli effetti della rosuvastatina e/o dell’ezetimibe sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Dati i possibili effetti indesiderati, la capacità di reazione e la capacità di utilizzare attrezzi e macchine possono risultare compromesse. Quando si partecipa attivamente alla circolazione stradale o si utilizzano macchine, si deve tenere presente che durante il trattamento possono manifestarsi vertigini.

Effetti indesiderati

Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di effetti indesiderati.

In studi clinici di durata fino a 112 settimane nei quali ezetimibe è stato somministrato alla dose di 10 mg da solo (N = 2396) o in combinazione con una statina (N = 11'308) o con fenofibrato (N = 185), è stato dimostrato che l’ezetimibe era generalmente ben tollerato. In 1691 pazienti trattati negli studi in monoterapia, l’incidenza complessiva degli effetti indesiderati dell’ezetimibe rispetto al placebo è stata rispettivamente del 13.9% e del 15.5% e il tasso di interruzioni della terapia a causa di effetti indesiderati dovuti al medicamento è stato del 2.3% per l’ezetimibe e del 2.1% per il placebo.

Stando ai dati disponibili, 1200 pazienti hanno assunto la combinazione rosuvastatina-ezetimibe negli studi clinici. Come riportato nella letteratura pubblicata, gli eventi indesiderati più comuni associati al trattamento combinato con rosuvastatina-ezetimibe in pazienti ipercolesterolemici sono transaminasi epatiche aumentate, problemi gastrointestinali e dolore muscolare. Trattasi di effetti collaterali noti dei principi attivi, ma non si può comunque escludere un’interazione farmacodinamica tra la rosuvastatina e l’ezetimibe per quanto riguarda gli effetti collaterali (cfr. «Farmacocinetica»).

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«Comune» (≥1/100, <1/10);

«Non comune» (≥1/1000, <1/100);

«Raro» (≥1/10'000, <1/1’000);

«Molto raro» (<1/10'000);

«Non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Frequenza non nota: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza non nota: reazioni da ipersensibilità, inclusi reazione anafilattica, angioedema, eruzione cutanea e orticaria.

Negli studi clinici sono state osservate allergie (1.7% per l’ezetimibe vs 0.8% per il placebo).

Patologie endocrine

Comune: diabete mellito (nello studio JUPITER, 2.8% per la rosuvastatina vs 2.3% per il placebo). Questo effetto indesiderato è stato osservato prevalentemente in pazienti già ad alto rischio per lo sviluppo di diabete.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: appetito ridotto.

Disturbi psichiatrici

Frequenza non nota: depressione.

Patologie del sistema nervoso

Comune: vertigini, cefalea.

Non comune: parestesia.

Molto raro: polineuropatia, perdita della memoria.

Frequenza non nota: neuropatia periferica, miastenia grave, disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi).

Patologie dell'occhio

Frequenza non nota: miastenia oculare.

Patologie vascolari

Non comune: vampate di calore, ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: tosse.

Frequenza non nota: dispnea.

Patologie gastrointestinali

Comune: mal di stomaco, diarrea, flatulenza, dolore addominale, stitichezza ostinata, nausea.

Non comune: bocca secca, gastrite, dispepsia, malattia da reflusso gastroesofageo.

Raro: pancreatite.

Frequenza non nota: stipsi.

Patologie epatobiliari

Raro: transaminasi epatiche aumentate.

Molto raro: itterizia, epatite.

Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in un numero ristretto di pazienti che hanno assunto rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente delle transaminasi epatiche e dei livelli di CPK.

Frequenza non nota: ittero, colelitiasi, colecistite, lesione epatica farmaco-indotta.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: prurito, eruzione cutanea, orticaria.

Frequenza non nota: reazioni avverse cutanee gravi (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) ed eritema multiforme, esantema lichenoide da medicamento.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia.

Non comune: dolore dorsale, debolezza muscolare, dolore agli arti, artralgia, spasmi muscolari, dolore al collo.

Raro: miopatia (inclusa miosite), rabdomiolisi.

Frequenza non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata, disturbi del tendine, in rari casi associati a rottura di tendine.

Effetti sulla muscolatura scheletrica, ad es. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi, sono stati riportati in pazienti trattati con rosuvastatina a tutte le dosi.

In pazienti che hanno assunto rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente dei livelli di CPK, che nella maggior parte dei casi è stato di lieve entità, asintomatico e transitorio. Se i livelli di CPK sono aumentati (>5 volte l’ULN), il trattamento deve essere interrotto (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie renali e urinarie

Molto raro: ematuria.

In pazienti trattati con rosuvastatina è stata osservata proteinuria, diagnosticata con strisce reattive e solitamente di origine tubulare. Variazioni delle proteine urinarie da 0 o tracce a ++ o più sono state osservate durante il trattamento con 10 e 20 mg in meno dell’1% dei pazienti e in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un lieve aumento della variazione da 0 o tracce a + è stato osservato con la dose da 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria si riduce o scompare spontaneamente con la prosecuzione della terapia e non è risultata segno di una malattia renale acuta o in progressione.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Frequenza non nota: ginecomastia.

Patologie generali

Comune: stanchezza, astenia.

Non comune: edema periferico, dolore al seno, dolore.

Esami diagnostici:

Comune: aumento dei livelli di ALT o AST.

Non comune: aumento dei livelli ematici di CK, GGT o delle prove di funzionalità epatica.

Frequenza non nota: aumento delle transaminasi, livelli aumentati di CPK.

Altri effetti

Nel quadro di uno studio clinico controllato a lungo termine, è stato dimostrato che la rosuvastatina non ha effetti nocivi sul cristallino.

In pazienti trattati con rosuvastatina non è stata osservata alcuna compromissione della funzionalità corticosurrenalica.

In associazione alle statine sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati: depressione, disturbi del sonno (insonnia e incubi), disfunzioni sessuali, rari casi di malattia polmonare interstiziale, soprattutto in caso di terapie di lunga durata.

Parametri di laboratorio

In studi clinici controllati in monoterapia, l’incidenza di aumenti clinicamente significativi delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST ≥3 volte il limite superiore di normalità consecutivamente) è risultata simile per l’ezetimibe (0.5%) e il placebo (0.3%). In studi clinici controllati sulla terapia combinata, questa incidenza è stata dell’1.3% nei pazienti trattati in concomitanza con l’ezetimibe e una statina e dello 0.4% nei pazienti trattati solo con una statina. Questi aumenti erano generalmente asintomatici, non erano associati a colestasi e sono rientrati al valore basale dopo l’interruzione della terapia o nel corso del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gli aumenti clinicamente significativi della CPK (≥10 volte il limite superiore di normalità) osservati nei pazienti in monoterapia con ezetimibe o in terapia combinata con ezetimibe e una statina sono stati simili agli aumenti riscontrati con il placebo o con una statina in monoterapia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non esiste alcun trattamento specifico in caso di posologia eccessiva di rosuvastatina. In caso di posologia eccessiva, il paziente deve ricevere un trattamento sintomatico e devono essere istituite le necessarie misure di supporto. Devono essere verificati i livelli di CPK e i parametri di funzionalità epatica. Probabilmente l’emodialisi non è di alcuna utilità.

Negli studi clinici, l’uso di 50 mg/die di ezetimibe in 15 volontari per un periodo e di 40 mg/die in 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria è risultato generalmente ben tollerato rispettivamente fino a 14 e 56 giorni. Negli animali, non sono stati osservati effetti tossici dopo la somministrazione di dosi singole da 5000 mg/kg di ezetimibe in ratti e topi e di 3000 mg di ezetimibe nei cani. Sono stati riportati pochi casi di posologia eccessiva con ezetimibe, la maggior parte dei quali non associata ad effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati riportati non erano seri. In caso di posologia eccessiva devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C10BA06

Meccanismo d’azione

Rosuvastatina

La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l’enzima limitante la velocità che converte il 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A in mevalonato, un precursore del colesterolo.

La rosuvastatina esplica i propri effetti lipido-modificanti in due modi: da un lato aumenta il numero di recettori per le LDL sulla superficie degli epatociti, aumentando così la captazione e il catabolismo delle LDL e, dall’altro, inibisce la sintesi epatica delle VDLD, riducendo il numero totale di particelle di VLDL ed LDL.

Ezetimibe

L’ezetimibe appartiene a una nuova classe di agenti ipolipemizzanti. È stato dimostrato che, nell’uomo, l’ezetimibe inibisce l’assorbimento intestinale del colesterolo e dei fitosteroli correlati. L’ezetimibe è efficace dopo assunzione orale, ma il suo meccanismo d’azione si differenzia da quello delle altre classi di agenti ipocolesterolemizzanti (ad es. statine, scambiatori di anioni (resine), derivati dall’acido fibrico e fitosteroli). L’ezetimibe si lega alla proteina di trasporto degli steroli, la Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabile per la captazione del colesterolo e dei fitosteroli nell’intestino tenue.

Negli studi preclinici, l’ezetimibe si depositava sull’orletto a spazzola dell’intestino tenue, inibendo l’assorbimento del colesterolo e riducendo così il trasporto del colesterolo dall’intestino al fegato. In tal modo si riduce l’accumulo di colesterolo nel fegato e aumenta la clearance ematica del colesterolo. L’ezetimibe non aumenta l’escrezione biliare (come gli scambiatori di anioni) e non inibisce la sintesi del colesterolo nel fegato (come le statine).

Farmacodinamica

Rosuvastatina

Cfr. «Meccanismo d’azione».

Ezetimibe

In uno studio clinico di due settimane condotto in 18 pazienti con ipercolesterolemia, l’ezetimibe ha inibito l’assorbimento intestinale di colesterolo di ca. il 54% rispetto al placebo. Inibendo l’assorbimento del colesterolo intestinale, l’ezetimibe riduce il passaggio del colesterolo al fegato. Le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato. Questi meccanismi si coniugano tra loro permettendo una riduzione complementare del colesterolo. In combinazione con una statina, l’ezetimibe non solo ha ridotto i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, colesterolo non-HDL e trigliceridi, ma ha anche aumentato i livelli di colesterolo HDL in misura superiore rispetto alle singole monoterapie.

Gli studi clinici mostrano che livelli aumentati di colesterolo totale, colesterolo LDL e apoliproteina B, il principale costituente proteico del colesterolo LDL, favoriscono lo sviluppo di aterosclerosi nell’uomo. Lo sviluppo di aterosclerosi è anche legato a bassi livelli di colesterolo HDL. Gli studi epidemiologici hanno rivelato una correlazione diretta tra il tasso di morbilità e mortalità cardiovascolare e i livelli di colesterolo totale e colesterolo LDL e una correlazione inversa con i livelli di colesterolo HDL. Come il colesterolo LDL, anche le lipoproteine, ricche di colesterolo e trigliceridi, fra queste anche le VLDL (very low density lipoproteins) e le IDL (intermediate density lipoproteins), e i remnant possono favorire un’aterosclerosi. Non sono finora disponibili dati di studi clinici a lungo termine volti a valutare l’efficacia dell’ezetimibe sulla mortalità o la morbilità.

La selettività dell’ezetimibe per l’inibizione dell’assorbimento del colesterolo è stata valutata in una serie di studi preclinici. L’ezetimibe inibisce l’assorbimento di [14C-]-colesterolo senza influire sull’assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo o delle vitamine liposolubili A e D.

Efficacia clinica

Rosuvastatina

La rosuvastatina riduce i livelli aumentati di colesterolo LDL, colesterolo totale e trigliceridi e aumenta i livelli di colesterolo HDL, oltre a ridurre i livelli di ApoB, non-HDL-C, VLDL-C e VLDL-TG e ad aumentare i livelli di ApoA-I (cfr. Tabelle 2 e 3).

Inoltre, la rosuvastatina riduce i valori del rapporto LDL-C/HDL-C, colesterolo totale/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C e ApoB/ApoA-I.

L’effetto terapeutico della rosuvastatina si evidenzia nella prima settimana di trattamento; il 90% dell’effetto massimo viene raggiunto normalmente dopo due settimane. L’effetto massimo si manifesta solitamente dopo circa 4 settimane e viene successivamente mantenuto.

Tabella 2: Effetto dose-dipendente in pazienti con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa e IIb) (media aggiustata in % rispetto al basale)

Tabella 3: Effetto dose-dipendente in pazienti con ipertrigliceridemia primaria (tipo IIb e IV) (media in % rispetto al basale)

I dati riportati nelle Tabelle 2 e 3 sono stati confermati in un programma clinico esteso nel quale la rosuvastatina è stata somministrata ad oltre 5300 pazienti.

Uso concomitante di rosuvastatina ed ezetimibe

Efficacia clinica

Uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, della durata di 6 settimane ha valutato la sicurezza e l’efficacia della somministrazione di ezetimibe (10 mg) in aggiunta a un trattamento con rosuvastatina a dosi stabili rispetto alla titolazione della dose di rosuvastatina da 5 a 10 mg o da 10 a 20 mg (n = 440). I dati aggregati hanno mostrato che la somministrazione di ezetimibe in aggiunta a una dose stabile di rosuvastatina da 5 mg o 10 mg ha ridotto il colesterolo LDL del 21%. Per contro, il raddoppio della dose di rosuvastatina a 10 mg o 20 mg ha ridotto il colesterolo LDL del 5.7% (differenza tra i gruppi del 15.2%, p<0.001). In particolare, ezetimibe più rosuvastatina 5 mg ha ridotto il colesterolo LDL più di rosuvastatina 10 mg (differenza del 12.3%, p<0.001) ed ezetimibe più rosuvastatina 10 mg ha ridotto il colesterolo LDL più di rosuvastatina 20 mg (differenza del 17.5%, p<0.001).

Farmacocinetica

Assorbimento

Rosuvastatina

La rosuvastatina viene somministrata in forma attiva per via orale e raggiunge i livelli plasmatici massimi 5 ore dopo l’assunzione. L’assorbimento aumenta in modo lineare alla dose nell’intervallo di dosaggio. La rosuvastatina è metabolizzata nel fegato, la principale sede della sintesi del colesterolo e della clearance dell’LDL-C. La biodisponibilità assoluta è del 20%. Dopo somministrazione ripetuta della dose singola giornaliera, l’accumulo è minimo.

Ezetimibe

Dopo somministrazione orale, l’ezetimibe è rapidamente assorbito e ampiamente coniugato in un glucoronide fenolico (ezetimibe-glucuronide) farmacologicamente attivo. La concentrazione plasmatica massima media (C_max) viene raggiunta dopo 1-2 ore per l’ezetimibe-glucuronide e dopo 4-12 ore per l’ezetimibe. La biodisponibilità assoluta dell’ezetimibe non può essere determinata, poiché la sostanza è pressoché insolubile in soluzioni acquose idonee all’iniezione.

L’assunzione concomitante di cibo (pasti ad alto contenuto di grassi o senza grassi) non ha influito sulla biodisponibilità orale dell’ezetimibe somministrato sotto forma di compresse di ezetimibe da 10 mg.

Distribuzione

Rosuvastatina

La rosuvastatina si lega per circa il 90% alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina.

Ezetimibe

Nell’uomo, il legame alle proteine plasmatiche è del 99.7% per l’ezetimibe e dell’88-92% per l’ezetimibe-glucuronide.

Metabolismo

Rosuvastatina

La rosuvastatina è metabolizzata solo per il 10% circa, in gran parte nel derivato N-dismetile. Il composto originario è responsabile per più del 90% dell’attività della forma circolante attiva dell’inibitore della HMG-CoA reduttasi.

Ezetimibe

L’ezetimibe è metabolizzato principalmente nell’intestino tenue e nel fegato per glucuronazione (una reazione di fase II) prima di essere escreto con la bile. Un metabolismo ossidativo (una reazione di fase I) minimo è stato osservato in tutte le specie esaminate. Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono le principali sostanze recuperate nel plasma; l’ezetimibe rappresenta ca. il 10-20% della concentrazione totale nel plasma, l’ezetimibe-glucuronide ca. l’80-90%. Ezetimibe ed ezetimibe glucuronide sono eliminati lentamente dal plasma, segno evidente di ricircolo enteroepatico. L’emivita dell’ezetimibe e dell’ezetimibe-glucuronide è di ca. 22 ore.

Eliminazione

Rosuvastatina

L’emivita della rosuvastatina è di 19 ore e non aumenta con l’aumentare della dose. Il 90% è eliminato come sostanza immodificata nelle feci, la restante parte nelle urine.

Ezetimibe

Dopo somministrazione orale di una dose radiomarcata da 20 mg di [14C-]-ezetimibe nei volontari, ca. il 93% della radioattività totale nel plasma era riconducibile all’ezetimibe totale. In un periodo di osservazione di 10 giorni, ca. il 78% della dose radioattiva somministrata è stato recuperato nelle feci e l’11% nelle urine. Dopo 48 ore, la radioattività non era più rilevabile nel plasma.

Trattamento combinato con rosuvastatina ed ezetimibe

L’uso concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe ha determinato un aumento di 1.2 volte dell’AUC della rosuvastatina nei volontari ipercolesterolemici. Non si può escludere un’interazione farmacodinamica tra la rosuvastatina e l’ezetimibe per quanto riguarda gli effetti collaterali.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età e sesso

Rosuvastatina: non sono stati riscontrati effetti clinicamente rilevanti dell’età o del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è risultata simile a quella dei volontari sani adulti (cfr. sotto).

Ezetimibe: le concentrazioni plasmatiche dell’ezetimibe totale nei pazienti anziani (dai 65 anni) sono circa doppie rispetto a quelle che si registrano nei pazienti più giovani (18-45 anni). La riduzione dei livelli di colesterolo LDL e il profilo di sicurezza sono tuttavia simili tra i volontari giovani e anziani trattati con ezetimibe. Pertanto, non è necessario alcun adeguamento della dose per i pazienti anziani, anche se non sono stati effettuati studi specifici in pazienti geriatrici con insufficienza epatica o renale.

La concentrazione plasmatica dell’ezetimibe totale è leggermente più alta (<20%) nelle donne rispetto agli uomini. Durante la terapia con ezetimibe, sia la riduzione dei livelli di colesterolo LDL sia il profilo di sicurezza sono simili per gli uomini e le donne. Pertanto, non è necessario alcun adeguamento della dose basato sul sesso.

Appartenenza etnica

Rosuvastatina: gli studi di farmacocinetica condotti in Asia hanno evidenziato un aumento dell’AUC media di circa 2 volte nei soggetti asiatici rispetto ai soggetti caucasici residenti in Asia o in Europa. Il ruolo dei fattori ambientali e genetici sulle differenze osservate non è stato esaminato. Un’analisi farmacocinetica non ha mostrato differenze clinicamente rilevanti tra caucasici, ispanici, neri o individui di origine afro-caraibica.

Ezetimibe: la metanalisi degli studi di farmacocinetica non ha mostrato differenze farmacocinetiche tra soggetti neri e caucasici.

Disturbi della funzionalità epatica

Rosuvastatina: nel quadro di uno studio condotto in volontari con compromissione della funzionalità epatica di grado variabile, non sono emerse evidenze di un’aumentata esposizione alla rosuvastatina, tranne che per due soggetti con malattia epatica molto grave (punteggio Child-Pugh 8 e 9). Rispetto ai volontari con punteggi Child-Pugh inferiori, in questi pazienti è stato registrato un aumento di almeno il doppio dell’esposizione sistemica.

Ezetimibe: dopo una singola dose da 10 mg di ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio Child-Pugh 5 o 6), l’AUC dell’ezetimibe totale era di ca. 1.7 volte più ampia di quella osservata nei volontari sani. In uno studio con somministrazione ripetuta (10 mg/die) della durata di 14 giorni in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio Child-Pugh 7-9), l’AUC media dell’ezetimibe totale al 1° e al 14° giorno era di ca. 4 volte più ampia di quella osservata nei volontari sani. Non è generalmente necessario alcun adeguamento della dose in pazienti con insufficienza epatica lieve. Dal momento che le conseguenze di un’aumentata esposizione all’ezetimibe totale in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (punteggio Child-Pugh >9) non sono note, l’ezetimibe non è raccomandato in questi pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi della funzionalità renale

Rosuvastatina: in uno studio condotto in volontari con compromissione della funzionalità renale di grado variabile è stato riscontrato che una malattia renale da lieve a moderata ha un effetto solo lieve sui livelli plasmatici della rosuvastatina. Tuttavia, in pazienti con grave disturbo della funzionalità renale (CrCl <30 ml/min) è stato registrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tre volte rispetto ai volontari sani (cfr. «Controindicazioni»). Pertanto, l’uso di rosuvastatina è controindicato in questo gruppo di pazienti.

Ezetimibe: dopo una singola dose da 10 mg di ezetimibe in pazienti (n = 8) con insufficienza renale grave (clearance media della creatinina <30 ml/min), l’AUC media dell’ezetimibe totale era aumentata di ca. 1.5 volte rispetto a quella osservata nei volontari sani (n = 9).

Un paziente di questo studio (con precedente trapianto di rene, in terapia farmacologica multipla, fra l’altro con ciclosporina) ha evidenziato un’esposizione all’ezetimibe totale 12 volte più alta.

Polimorfismi genetici

Rosuvastatina: la disponibilità degli inibitori della HMG-CoA come la rosuvastatina dipende, tra le altre cose, dalle proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP. In pazienti con variazioni nella sequenza del gene SLCO1B1 (OATP1B1) e/o del gene ABCG2 (BCRP), sussiste il rischio di un’aumentata esposizione alla rosuvastatina. Le varianti genotipiche SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associate a un’esposizione (AUC) alla rosuvastatina rispettivamente ca. 1.7 e 2.4 volte più elevate rispetto alle varianti SLCO1B1 c.521TT e ABCG2 c.421CC.

Dati preclinici

Rosuvastatina

Sulla base degli studi convenzionali sulla farmacologia di sicurezza, sulla genotossicità e sul potenziale cancerogeno, i dati preclinici non mettono in evidenza rischi particolari per l’uomo. Non sono stati valutati studi specifici sull’influenza sull’hERG.

Tossicità per somministrazione ripetuta e tossicità per la riproduzione

I seguenti effetti collaterali non si sono osservati negli studi clinici, ma sono comparsi negli animali dopo esposizione nell’intervallo terapeutico umano: negli studi di tossicità a dosi multiple, si sono osservate alterazioni istopatologiche del fegato, probabilmente dovute all’azione farmacologica della rosuvastatina, nel topo e nel ratto, in misura minore con effetti sulla cistifellea nel cane, ma non nella scimmia. Inoltre, a dosi più elevate, si è osservata tossicità testicolare nella scimmia e nel cane. Nel ratto, si è osservata una tossicità per la riproduzione, con una riduzione delle dimensioni della cucciolata, del peso dei cuccioli e del loro tasso di sopravvivenza. Questi effetti si sono osservati a dosi tossiche per le madri, alle quali l'esposizione sistemica era diverse volte superiore al livello di esposizione terapeutica.

Ezetimibe

Tossicità per somministrazione ripetuta

L’ezetimibe è risultato ben tollerato da topi, ratti e cani. In studi a lungo termine con dosaggi fino a 1500 mg/kg in ratti maschi e a 500 mg/kg in ratti femmine, fino a 500 mg/kg nei topi e fino a 300 mg/kg nei cani, non sono state riscontrate tossicità d’organo specifiche. In cani trattati con ezetimibe (≥0.03 mg/kg/die), la concentrazione di colesterolo nella bile della colecisti è risultata aumentata di ca. 2̩-3 volte. Tuttavia, la somministrazione di 300 mg/kg/die per un anno non ha causato né colelitiasi né altri effetti epatobiliari nei cani. Nei topi che hanno ricevuto ezetimibe (0.3-5 mg/kg/die) e mangimi normali o ricchi di colesterolo, la concentrazione di colesterolo nella colecisti è risultata invariata o ridotta a livelli normali. Il significato di questi dati preclinici per l’uomo non è noto.

Mutagenicità

L’ezetimibe non ha evidenziato alcun potenziale genotossico in una serie di studi in vivo e in vitro.

Cancerogenicità

L’ezetimibe non si è dimostrato cancerogeno in studi di due anni in topi e ratti.

Tossicità per la riproduzione

L’ezetimibe non ha evidenziato alcun effetto sulla fertilità di ratti maschi e femmine e non si è dimostrato teratogeno nei ratti o nei conigli, oltre a non aver influito sullo sviluppo pre- e postnatale.

Studi di combinazione con ezetimibe

Tossicità per somministrazione ripetuta

La sicurezza della combinazione dell’ezetimibe con statine e dell’ezetimibe e fenofibrato è stata esaminata nei ratti e nei cani. Con la combinazione di ezetimibe e atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina o fenofibrato per 3 mesi, i dati tossicologici corrispondevano a quelli raccolti in riferimento a una monoterapia con statine o fenofibrato.

Mutagenicità

In una serie di saggi in vivo e in vitro, l’ezetimibe in combinazione con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina o fenofibrato non ha evidenziato alcun potenziale genotossico.

Tossicità per la riproduzione

La somministrazione concomitante di ezetimibe e statine non è risultata teratogena nei ratti. Un piccolo numero di malformazioni scheletriche (vertebre fuse a livello del rachide toracico e caudale, riduzione del numero di vertebre caudali) è stato osservato in coniglie gravide che avevano ricevuto ezetimibe (1000 mg/kg, ≥146 volte l’esposizione terapeutica nell’uomo con 10 mg/die basata sull’AUC_0-24h per l’ezetimibe totale) con lovastatina (2.5 mg/kg e 25 mg/kg), simvastatina (5 mg e 10 mg), pravastatina (25 mg/kg e 50 mg/kg) o atorvastatina (5 mg/kg, 25 mg/kg e 50 mg/kg). L’esposizione alla forma farmacologicamente attiva delle statine a dosaggi da 10 mg/die (simvastatina o atorvastatina) o 20 mg/die (lovastatina o pravastatina), misurata in base all’AUC_0-24h, era da 1.4 (atorvastatina) a 547 volte (lovastatina) l’esposizione terapeutica nell’uomo.

La somministrazione concomitante di ezetimibe (1000 mg/kg) e fenofibrati (150 mg/kg nei ratti o 100 mg/kg nei conigli) non è risultata teratogena. L’esposizione totale all’ezetimibe corrispondeva rispettivamente a 5 volte (ratti) e 91 volte (conigli) l’esposizione nell’uomo, equivalente a una dose giornaliera da 10 mg misurata in base all’AUC_0-24h. L’esposizione al fenofibrato corrispondeva rispettivamente a 38 volte (ratti) e 32 volte (conigli) l’esposizione nell’uomo misurata in base all’AUC_0-24h.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev’essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore di 30°C, al riparo dall’umidità e dalla luce, nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell’omologazione

69004 (Swissmedic).

Confezioni

Compresse pellicolate di 10/10 mg: 30 e 90. [B]

Compresse pellicolate di 10/20 mg: 30 e 90. [B]

Titolare dell’omologazione

axapharm ag, 6340 Baar.

Stato dell’informazione

Marzo 2026.