Zanipress®
Composizione
Principi attivi
Lercanidipina come lercanidipina cloridrato ed enalapril come enalapril maleato.
Sostanze ausiliarie
Nucleo della compressa:
Zanipress 10 mg/10 mg: lattosio monoidrato 102 mg, cellulosa microcristallina, carbossimetilamido sodico, povidone K30, sodio bicarbonato, magnesio stearato.
Zanipress 10 mg/20 mg: lattosio monoidrato 92 mg, cellulosa microcristallina, carbossimetilamido sodico, povidone K30, sodio bicarbonato, magnesio stearato.
Film di rivestimento:
Zanipress 10 mg/10 mg: ipromellosa, titanio diossido (E171), talco, macrogol 6000.
Zanipress 10 mg/20 mg: ipromellosa, titanio diossido (E171), talco, macrogol 6000, giallo di chinolina (E104) e ossido di ferro (E172).
Contenuto totale di sodio per compressa rivestita con film di Zanipress 10 mg/10 mg e compressa rivestita con film di Zanipress 10 mg/20 mg: 6,83 mg.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Zanipress 10 mg/10 mg: compresse rivestite con film biconvesse, rotonde, di colore bianco, senza linea di frattura, contenenti 10 mg di lercanidipina cloridrato (corrispondenti a 9,4 mg di lercanidipina) e 10 mg di enalapril maleato.
Zanipress 10 mg/20 mg: compresse rivestite con film biconvesse, rotonde, di colore giallo, senza linea di frattura, contenenti 10 mg di lercanidipina cloridrato (corrispondenti a 9,4 mg di lercanidipina) e 20 mg di enalapril maleato.
Indicazioni/possibilità d’impiego
Zanipress 10 mg/10 mg:
Trattamento dell’ipertensione essenziale in pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata da 10 mg/die di lercanidipina cloridrato in monoterapia. L’associazione fissa Zanipress 10 mg/10 mg non è indicata per il trattamento iniziale dell’ipertensione.
I pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata da 10 mg di lercanipidina da sola possono essere titolati a 20 mg di lercanidipina in monoterapia o passare all’associazione fissa Zanipress 10 mg/10 mg.
Può essere raccomandata una titolazione della dose dei singoli componenti. Se clinicamente appropriato, può essere preso in considerazione il passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione fissa.
Zanipress 10 mg/20 mg:
Trattamento dell’ipertensione essenziale in pazienti con pressione arteriosa non adeguatamente controllata da 20 mg/die di enalapril maleato in monoterapia. L’associazione fissa Zanipress 10 mg/20 mg non è indicata per il trattamento iniziale dell’ipertensione.
I pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata da 20 mg di enalapril da solo possono essere titolati alla dose più elevata di enalapril in monoterapia o passare all’associazione fissa Zanipress 10 mg/20 mg.
Può essere raccomandata una titolazione della dose dei singoli componenti. Se clinicamente appropriato, può essere preso in considerazione il passaggio diretto dalla monoterapia all’associazione fissa.
Posologia/impiego
Misure precauzionali da osservare prima della manipolazione e/o prima/durante l’uso del medicamento:
-Questo medicamento deve essere assunto preferibilmente al mattino, almeno 15 minuti prima della colazione.
-Questo medicamento non deve essere assunto in associazione a succo di pompelmo (vedere «Controindicazioni»).
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità renale o epatica
Zanipress è controindicato nei pazienti con disturbi della funzionalità renale severi (clearance della creatinina < 30 mL/min) o in emodialisi con membrane ad alto flusso, nonché nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica (vedere «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).
Si richiede particolare cautela all’inizio del trattamento in pazienti con disturbi della funzionalità renale o epatica da lievi a moderati (vedere «Farmacocinetica»).
Pazienti anziani
La dose dipende dalla funzionalità renale del paziente (vedere «Farmacocinetica»).
Bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni
Poiché non esistono esperienze cliniche di trattamento di pazienti di età inferiore a 18 anni, l’impiego in bambini e adolescenti è controindicato (vedere «Controindicazioni»).
Controindicazioni
Ipersensibilità nei confronti del principio attivo lercanidipina, di altre diidropiridine, di enalapril, altri ACE-inibitori o di una delle sostanze ausiliarie del medicamento.
In presenza di anamnesi nota di angioedema correlato a un ACE-inibitore, angioedema ereditario o idiopatico
Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile se non viene impiegato un metodo contraccettivo efficace.
Ostruzione al tratto di efflusso del ventricolo sinistro.
Insufficienza cardiaca congestizia non trattata.
Angina pectoris instabile o infarto miocardico recente (entro un mese).
Entro un mese da un infarto miocardico.
Severi disturbi della funzionalità renale o epatica, emodialisi con membrane ad alto flusso e ipertensione renovascolare.
Assunzione concomitante con:
§potenti inibitori del citocromo CYP3A4 (p. es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, eritromicina, troleandomicina).
§ciclosporina.
§pompelmo o succo di pompelmo.
§uso in concomitanza con una terapia con sacubitril/valsartan. Il trattamento con enalapril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan.
§I prodotti contenenti aliskiren sono controindicati in pazienti con diabete mellito o disturbi della funzionalità renale (GFR <60 mL/min/1,73 m2).
Bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni.
Avvertenze e misure precauzionali
Ipotensione sintomatica
Si richiede un monitoraggio particolarmente attento nei seguenti casi:
§insorgenza di ipotensione severa con pressione sistolica inferiore a 90 mmHg nel corso del trattamento con Zanipress,
§comparsa di scompenso di un’insufficienza cardiaca trattata.
Raramente è stata riscontrata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata. In pazienti ipertesi in terapia con enalapril, l’ipotensione sintomatica si verifica con maggiore probabilità in presenza di ipovolemia, p. es. in pazienti in trattamento con diuretici, in dieta iposodica, emodializzati, con diarrea o vomito (vedere «Interazioni» e «Effetti indesiderati»). Ipotensione sintomatica è stata osservata in pazienti con insufficienza cardiaca, associata o meno a insufficienza renale. Tale condizione ha maggiori probabilità di insorgenza in presenza di insufficienza cardiaca severa (caratterizzata dalla somministrazione di dosi elevate di diuretici dell’ansa, iponatriemia e insufficienza renale funzionale). In questi pazienti la terapia deve essere avviata sotto controllo medico e, nel decorso successivo, i pazienti debbono essere monitorati attentamente ad ogni nuovo aggiustamento della dose del diuretico. Occorre procedere in modo analogo per i pazienti con cardiopatia ischemica o disturbi cerebrovascolari, nei quali un’eccessiva caduta pressoria potrebbe portare a infarto miocardico o insulto cerebrale.
Se si manifesta ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, essere sottoposto ad infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una transitoria risposta ipotensiva non è una controindicazione al proseguimento del trattamento, che solitamente può essere eseguito senza difficoltà una volta che la pressione arteriosa si è normalizzata dopo espansione della volemia.
In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione arteriosa normale o bassa può manifestarsi un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica con enalapril. Tale effetto è prevedibile e solitamente non costituisce un motivo per interrompere l’assunzione del medicamento. Se l’ipotensione diventa sintomatica, possono rendersi necessarie una riduzione della posologia di enalapril e/o la sospensione del diuretico.
Sindrome del nodo del seno
È richiesta prudenza durante l’uso di lercanidipina nei pazienti con sindrome del nodo del seno (se non è stato impiantato un pacemaker).
Disfunzione ventricolare sinistra e ischemia cardiaca
Sebbene studi controllati di emodinamica condotti con lercanidipina non abbiano dimostrato alcuna compromissione della funzione ventricolare, è richiesta cautela anche nei pazienti affetti da disturbi della funzionalità ventricolare sinistra. Esistono indizi che alcuni calcio-antagonisti con efficacia a breve termine del tipo delle diidropiridine siano associati a un aumento del rischio cardiovascolare nei pazienti con cardiopatia ischemica. Sebbene la lercanidipina abbia un effetto a lungo termine, in tali pazienti è richiesta cautela.
In rari casi, alcune diidropiridine possono provocare dolore precordiale localizzato o angina pectoris. In casi estremamente rari, i pazienti con angina pectoris preesistente possono presentare una maggiore frequenza, durata o severità di questi attacchi. Potrebbero essere osservati casi isolati di infarto miocardico (vedere «Effetti indesiderati»).
Funzionalità renale limitata
Si richiede particolare cautela all’inizio del trattamento in pazienti con disturbi della funzionalità renale da lievi a moderati. Nei pazienti in trattamento con enalapril, il monitoraggio di routine di potassio e creatinina sierici fa parte della normale pratica medica.
In associazione all’uso di enalapril è stata riportata insufficienza renale, che si è verificata principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca severa o nefropatia soggiacente, inclusa stenosi dell’arteria renale. Se diagnosticata precocemente e adeguatamente trattata, l’insufficienza renale associata alla terapia con enalapril è solitamente reversibile.
Alcuni pazienti ipertesi senza alcuna patologia renale preesistente possono manifestare aumento dell’urea e della creatinina sieriche se enalapril è somministrato in associazione ad un diuretico. Possono rendersi necessarie una riduzione della posologia di enalapril e/o la sospensione del diuretico. In questi casi si può pensare ad una possibile stenosi soggiacente dell’arteria renale (vedere «Ipertensione renovascolare»).
Ipertensione renovascolare
I pazienti affetti da stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria dell’unico rene funzionante trattati con ACE-inibitori sono esposti a un maggiore rischio di sviluppare ipotensione o insufficienza renale. La perdita di funzione renale può avere luogo anche soltanto in presenza di lievi alterazioni della creatinina sierica. In questi pazienti la terapia deve essere iniziata sotto stretta sorveglianza medica con basse dosi, attenta titolazione e monitoraggio della funzione renale. Zanipress è pertanto controindicato nei pazienti con ipertensione renovascolare (vedere «Controindicazioni»).
Trapianto di rene
Non esistono esperienze cliniche riguardanti l’uso di lercanidipina o enalapril in pazienti recentemente sottoposti a trapianto di rene. Per questa ragione il trattamento con Zanipress non è raccomandato in questi pazienti.
Disturbi della funzionalità epatica
Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica l’effetto antipertensivo della lercanidipina può risultare potenziato.
Raramente, con gli ACE-inibitori è stata osservata una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite ed evolve fino alla necrosi epatica fulminante (talvolta con esito fatale). Il meccanismo patogenetico di questa sindrome non è chiaro. I pazienti che sviluppano ittero o un aumento significativo degli enzimi epatici durante l’assunzione di ACE-inibitori devono sospendere l’ACE-inibitore ed essere trattati in modo appropriato.
Dialisi peritoneale
La lercanidipina è stata associata allo sviluppo di dialisato peritoneale torbido in pazienti sottoposti a dialisi peritoneale. La torbidità è determinata da un aumento della concentrazione di trigliceridi nel dialisato peritoneale. Sebbene il meccanismo non sia noto, la torbidità tende a risolversi dopo l’interruzione della lercanidipina. È importante riconoscere questa correlazione, in quanto un dialisato peritoneale torbido può essere scambiato per peritonite infettiva, portando quindi a un’ospedalizzazione non necessaria e alla somministrazione empirica di antibiotici.
Neutropenia/agranulocitosi
Con gli ACE-inibitori sono stati segnalati neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. La neutropenia è rara in pazienti con funzionalità renale normale e senza particolari fattori di rischio. Enalapril deve essere usato con estrema cautela in pazienti con malattie del collagene con coinvolgimento vascolare, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo, procainamide o che presentano diversi di questi fattori di rischio, soprattutto se vi è una preesistente compromissione della funzionalità renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in alcuni casi non hanno risposto alla terapia antibiotica intensiva. Se viene usato enalapril in tali pazienti, si consiglia il monitoraggio periodico della conta dei leucociti, istruendo i pazienti a riferire al proprio medico qualsiasi segno di infezione.
Ipersensibilità / edema angioneurotico
In pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso enalapril, è stato riscontrato edema angioneurotico a carico di volto, estremità, labbra, lingua, glottide e/o laringe, con possibile insorgenza in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, la terapia deve essere immediatamente interrotta e si deve istituire un attento monitoraggio per assicurarsi della completa regressione dei sintomi prima di dimettere il paziente. Qualora l’edema sia limitato al volto e alle labbra, nella maggior parte dei casi i sintomi si risolvono senza trattamento. Gli antistaminici si sono tuttavia rivelati utili per l’attenuazione dei sintomi.
Gli edemi angioneurotici con coinvolgimento della laringe possono avere esito fatale. Qualora siano interessate lingua, glottide o laringe, e sia probabile un’ostruzione delle vie aeree, deve essere immediatamente avviata un’appropriata terapia (p. es. somministrazione sottocutanea di 0,3-0,5 mL di adrenalina [in diluizione 1:1000]) e/o devono essere adottate opportune misure per garantire la pervietà delle vie aeree.
È stato riportato che i pazienti di colore in trattamento con ACE-inibitori hanno un’incidenza più elevata di angioedema rispetto a quelli non di colore.
Pazienti con anamnesi nota di angioedema non correlato a terapia con ACE-inibitori possono essere particolarmente a rischio di angioedema durante l’assunzione di un ACE-inibitore (vedere anche «Controindicazioni»).
L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato a causa dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan.
La somministrazione concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (p. es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema (p. es. gonfiore delle vie aeree o della lingua con o senza disturbi respiratori). Si raccomanda cautela quando si inizia il trattamento con racecadotril, inibitori di mTOR (p. es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in pazienti che già assumono un ACE-inibitore.
Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione al veleno di insetti
Raramente si sono manifestate reazioni anafilattoidi con esito potenzialmente fatale durante la terapia di desensibilizzazione contro veleni di insetti e l’uso concomitante di un ACE-inibitore. È possibile evitare tali reazioni sospendendo temporaneamente l’ACE–inibitore prima di ogni trattamento di desensibilizzazione.
Reazioni anafilattiche in corso di aferesi delle LDL
Raramente si sono verificate reazioni anafilattoidi con esito potenzialmente fatale durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato e l’uso concomitante di un ACE-inibitore. È possibile evitare tali reazioni sospendendo temporaneamente l’ACE–inibitore prima di ogni aferesi. Pertanto, in questa situazione l’uso di Zanipress non è indicato.
Pazienti in emodialisi
Sono state segnalate reazioni anafilattoidi in pazienti sottoposti a dialisi con uso di membrane ad alto flusso (p. es. «AN 69®») e in trattamento concomitante con un ACE-inibitore. In questi pazienti occorre pertanto utilizzare una diversa membrana per dialisi o un antipertensivo di un’altra classe di sostanze.
Ipoglicemia
I pazienti diabetici trattati con agenti antidiabetici orali o insulina devono essere sottoposti ad attento monitoraggio della glicemia nel primo mese di terapia con ACE-inibitori (vedere «Interazioni»).
Tosse
È stata osservata la comparsa di tosse in relazione alla somministrazione di ACE-inibitori. Normalmente tale tosse è di tipo non produttivo, persistente e si risolve dopo l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere considerata anche nella diagnosi differenziale della tosse.
Intervento chirurgico/anestesia
Nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico maggiore o durante anestesia con agenti che riducono la pressione arteriosa, enalapril inibisce la formazione di angiotensina II, che altrimenti avverrebbe a seguito di una secrezione compensatoria di renina. Se si verifica ipotensione come conseguenza di questo meccanismo, è possibile correggerla espandendo la volemia.
Iperkaliemia
In alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso enalapril, è stato osservato un innalzamento della concentrazione sierica di potassio. I fattori di rischio per l’iperkaliemia includono: insufficienza renale, diabete mellito, terapia concomitante con diuretici risparmiatori di potassio, trimetoprim o cotrimossazolo (noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo) e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti dei recettori dell’angiotensina, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, nonché terapia concomitante con altri medicamenti che possono aumentare i livelli sierici di potassio (p. es. eparina). Qualora fosse indicato l’uso concomitante con uno degli agenti sopra menzionati, si raccomanda di monitorare periodicamente il livello di potassio sierico.
Litio
La combinazione di litio ed enalapril non è generalmente raccomandata. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Esistono prove che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Pertanto, il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato.
Se la terapia di duplice blocco è ritenuta assolutamente necessaria, deve essere effettuata solo sotto il controllo di uno specialista e sotto stretto monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli degli elettroliti e della pressione arteriosa.
Gli ACE-inibitori e gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere usati in concomitanza in pazienti con nefropatia diabetica.
Induttori del CYP3A4
Gli induttori del CYP3A4, come gli anticonvulsivanti (p. es. fenitoina, carbamazepina) e la rifampicina, possono ridurre i livelli plasmatici della lercanidipina. L’efficacia della lercanidipina può quindi risultare inferiore alle previsioni.
Differenze etniche
Come altri ACE-inibitori, enalapril sembra ridurre la pressione arteriosa in misura minore nei pazienti di colore rispetto ai pazienti non di colore, presumibilmente perché nella popolazione ipertesa di colore sono spesso presenti bassi livelli plasmatici di renina.
Alcol
L’alcol deve essere evitato, in quanto può potenziare l’effetto dei medicamenti ipotensivi vasodilatatori.
Intolleranza al lattosio
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.
Sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
L’effetto antipertensivo di Zanipress può essere potenziato da altri medicamenti ipotensivi, quali diuretici, beta-bloccanti, alfa-bloccanti e altri principi attivi.
Inoltre sono state osservate le seguenti interazioni con uno o l’altro componente dell’associazione:
Enalapril
Alcuni principi attivi e/o gruppi terapeutici possono favorire un’iperkaliemia: sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (p. es. spironolattone, triamterene o amiloride), inibitori del recettore dell’angiotensina II, antinfiammatori non steroidei, eparina a basso peso molecolare o non frazionata, ciclosporina, tacrolimus e trimetoprim. Qualora fosse indicato l’uso concomitante di queste sostanze ed enalapril, la somministrazione deve avvenire con cautela e con frequente monitoraggio del potassio sierico (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato a causa dell’aumento del rischio di angioedema.
L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (p. es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema.
Gli ACE-inibitori attenuano la perdita di potassio indotta dai diuretici.
Un precedente trattamento con diuretici ad alte dosi può dare luogo a ipovolemia e a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). L’effetto ipotensivo può essere ridotto sospendendo il diuretico, compensando l’ipovolemia e/o assumendo sale, oppure avviando la terapia con una dose ridotta di enalapril.
Anche l’uso concomitante di nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa.
I dati provenienti da studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren è associato a un tasso più elevato di eventi indesiderati quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di una singola sostanza ad azione sul RAAS.
Durante la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e litio sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità. La terapia concomitante con diuretici tiazidici può aumentare ulteriormente le concentrazioni sieriche del litio ed aumentare così il rischio di tossicità da litio durante il trattamento con ACE-inibitori. La somministrazione di enalapril in corso di trattamento con litio non è raccomandata; tuttavia, se l’associazione è ritenuta necessaria, deve essere eseguito un accurato monitoraggio delle concentrazioni sieriche di litio.
La somministrazione concomitante di ACE inibitori e alcuni anestetici, antidepressivi triciclici e neurolettici può provocare un’ulteriore diminuzione della pressione arteriosa (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (inibitori della COX-2), possono attenuare gli effetti dei diuretici e di altri medicamenti antipertensivi. Pertanto, l’effetto antipertensivo degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o degli ACE-inibitori può essere attenuato dai FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2. L’uso concomitante di FANS (inclusi gli inibitori della COX-2) e antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o ACE-inibitori ha un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico e, quindi, può portare al deterioramento della funzionalità renale. Tali effetti sono solitamente reversibili. In rari casi può anche verificarsi insufficienza renale acuta, soprattutto in pazienti con ridotta funzionalità renale (p. es. pazienti anziani o pazienti con ipovolemia, inclusi quelli in terapia diuretica). Pertanto, tale combinazione deve essere usata con cautela in pazienti con ridotta funzionalità renale. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale all’inizio della terapia concomitante e successivamente a intervalli regolari.
Raramente sono state segnalate reazioni nitritoidi (con sintomi quali vampate alla faccia, nausea, vomito e ipotensione) in pazienti trattati con oro iniettabile (sodio aurotiomalato) e in terapia concomitante con ACE-inibitori, incluso enalapril.
Gli agenti simpaticomimetici possono attenuare l’effetto antipertensivo degli ACE inibitori.
L’alcol potenzia l’effetto antipertensivo degli ACE-inibitori.
Studi epidemiologici suggeriscono che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e antidiabetici (insulina, antidiabetici orali) può eventualmente potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Tali casi sembrano essere più probabili durante le prime settimane di trattamento combinato e in pazienti con funzionalità renale ridotta.
Enalapril può essere somministrato senza problemi in concomitanza con acido acetilsalicilico (a posologie idonee alla profilassi cardiovascolare), trombolitici e beta-bloccanti.
Lercanidipina
Esperimenti in vitro condotti su microsomi epatici umani hanno dimostrato che la lercanidipina esercita un certo grado di inibizione su CYP3A4 e CYP2D6 a concentrazioni rispettivamente 160 e 40 volte superiori rispetto a quelle raggiunte alla massima concentrazione plasmatica conseguente alla dose di 20 mg.
È noto che la lercanidipina viene metabolizzata dagli enzimi CYP3A4. Pertanto, la somministrazione concomitante di inibitori o induttori del CYP3A4 può influire sul metabolismo e sull'eliminazione della lercanidipina.
È controindicata l’assunzione di lercanidipina in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4 (p. es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, eritromicina, troleandomicina) (vedere «Controindicazioni»). Uno studio sull’interazione con ketoconazolo ha mostrato un notevole aumento dei livelli plasmatici della lercanidipina (aumento di 15 volte dell’AUC e aumento di 8 volte della Cmax dell’enantiomero S-lercanidipina).
Uno studio condotto su giovani probandi sani ha mostrato che i livelli plasmatici della lercanidipina rimanevano invariati se 3 ore dopo l’assunzione di quest’ultima veniva somministrata ciclosporina, mentre l’AUC della ciclosporina aumentava del 27%. La somministrazione concomitante di lercanidipina e ciclosporina ha portato tuttavia a un aumento pari a 3 volte i livelli plasmatici della lercanidipina e a un aumento del 21% dell’AUC della ciclosporina. La somministrazione concomitante di lercanidipina e ciclosporina è controindicata (vedere «Controindicazioni»).
La lercanidipina non deve essere assunta in associazione a succo di pompelmo (vedere «Controindicazioni»). Come altre diidropiridine, la lercanidipina è sensibile all’inibizione metabolica attraverso il CYP3A4 causata da succo di pompelmo, con conseguente aumento della sua biodisponibilità sistemica e potenziamento dell’effetto ipotensivo.
In seguito a co-somministrazione per via orale di 20 mg di lercanidipina e midazolam in soggetti volontari anziani, l’assorbimento della lercanidipina era aumentato di circa il 40 %, mentre la velocità di assorbimento è risultata ridotta (tmax prolungata da 1,75 ore a 3 ore). Le concentrazioni di midazolam sono rimaste invariate.
In uno studio di interazione con fluoxetina (un inibitore di CYP2D6 e CYP3A4), effettuato su probandi dell’età di 65 ± 7 anni (media ± deviazione standard), non è stato possibile rilevare alcuna variazione clinicamente significativa della farmacocinetica della lercanidipina.
La co-somministrazione di cimetidina a una dose giornaliera di 800 mg non ha determinato alcuna variazione significativa dei livelli plasmatici di lercanidipina. A dosi elevate è richiesta tuttavia cautela, in quanto la biodisponibilità e l’effetto ipotensivo della lercanidipina possono risultare potenziati.
Si raccomanda cautela se la lercanidipina viene prescritta in concomitanza con altri substrati del CYP3A4, quali terfenadina, astemizolo, antiaritmici di classe III, come p. es. amiodarone (pure un inibitore del CYP3A), chinidina.
Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di lercanidipina e induttori del CYP3A4, come gli anticonvulsivanti (p. es. fenitoina, carbamazepina) e rifampicina, in quanto l’effetto ipotensivo della lercanidipina può essere ridotto; la pressione arteriosa deve essere controllata con maggiore frequenza del solito.
In seguito a co-somministrazione di lercanidipina e metoprololo, un betabloccante principalmente eliminato per via epatica, la biodisponibilità del metoprololo non è risultata modificata, mentre quella della lercanidipina è risultata ridotta del 50%. È possibile utilizzare la lercanidipina insieme a bloccanti beta-adrenergici, tuttavia un aggiustamento della dose potrebbe comunque essere necessario.
La co-somministrazione di 20 mg di lercanidipina in pazienti sottoposti a terapia cronica con beta-metildigossina non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche. In probandi sani trattati con digossina dopo l’assunzione di 20 mg di lercanidipina, è stato osservato un aumento medio della Cmax della digossina del 33 %, mentre l’AUC e la clearance renale non hanno evidenziato variazioni significative. I pazienti in terapia concomitante con digossina devono essere strettamente monitorati per individuare eventuali segni di tossicità da digossina.
L’impiego ripetuto di una dose di 20 mg di lercanidipina unitamente a 40 mg di simvastatina non ha avuto come conseguenza alcuna variazione significativa dell’AUC della lercanidipina, mentre l’AUC della simvastatina è aumentata del 56 % e quella del suo metabolita attivo beta-idrossiacido del 28 %. È improbabile che questi cambiamenti siano di rilevanza clinica. Somministrando lercanidipina al mattino e simvastatina alla sera, come indicato per questi medicamenti, non sono previste interazioni. Poiché l’interazione con simvastatina, un substrato tipico del CYP3A4 estremamente sensibile, non è significativa né clinicamente rilevante, non si prevedono interazioni con substrati meno sensibili, p. es. altre statine.
La co-somministrazione di 20 mg di lercanidipina a probandi sani non ha alterato la farmacocinetica di warfarin e acenocumarolo.
Il consumo di alcol deve essere evitato, in quanto può potenziare l’effetto dei medicamenti ipotensivi vasodilatatori.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
L’uso di Zanipress è controindicato durante la gravidanza (vedere «Controindicazioni»).
I dati disponibili relativi alla lercanidipina non evidenziano alcun effetto teratogeno nel ratto e nel coniglio; la capacità riproduttiva nel ratto non è risultata compromessa. Poiché non vi sono esperienze cliniche riguardanti l’uso di lercanidipina durante la gravidanza e l’allattamento e poiché in studi condotti sugli animali altre diidropiridine hanno mostrato un effetto teratogeno, la lercanidipina non deve essere prescritta durante la gravidanza e, per il trattamento di donne in età fertile, deve essere utilizzata solo se associata a un metodo contraccettivo efficace. Vi sono chiare evidenze dei rischi di enalapril per il feto umano. È noto che una terapia con ACE-inibitori durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza ha effetti fetotossici (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardata ossificazione del cranio) ed effetti tossici neonatali (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). È stato osservato oligoidramnios materno, presumibilmente indicativo di una ridotta funzionalità renale fetale e che può provocare contrattura degli arti, deformità cranio-facciali o ipoplasia del polmone. In caso di esposizione ad ACE-inibitori a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda il controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I lattanti le cui madri hanno assunto ACE-inibitori devono essere ripetutamente valutati per l’insorgenza di ipotensione. L’uso di ACE-inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. L’uso di ACE-inibitori (enalapril) è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza.
Allattamento
L’uso di Zanipress è controindicato durante l’allattamento (vedere «Controindicazioni»).
A causa della natura lipofila della lercanidipina, è prevedibile il suo passaggio nel latte materno. L’enalapril e l’enalaprilato vengono escreti in tracce nel latte materno (vedere «Farmacocinetica»). Il rischio per il neonato/bambino non può essere escluso. Pertanto, Zanipress non deve essere usato durante l’allattamento.
Fertilità
In casi isolati di fecondazione in vitro, i calcio-antagonisti sono stati associati ad alterazioni biochimiche reversibili nella regione della testa degli spermatozoi, che possono pregiudicare la funzionalità spermatica. A fronte di ripetute fecondazioni in vitro non riuscite, e in mancanza di altre spiegazioni, occorre prendere in considerazione la possibilità di attribuirne la causa ai calcio-antagonisti.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine
A causa dei possibili effetti indesiderati, tra cui capogiri, astenia, affaticamento e in casi rari sonnolenza, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine possono risultare ridotte. Questo vale soprattutto all’inizio della terapia, in caso di aumento del dosaggio, di modifica della terapia e in combinazione con alcol.
Effetti indesiderati
Gli effetti collaterali dell’associazione sono simili a quelli riscontrati in caso di somministrazione di uno o dell’altro componente in monoterapia.
I seguenti effetti indesiderati osservati in studi clinici condotti con Zanipress (n=811) sono elencati con la relativa frequenza e in base alla classificazione per sistemi e organi. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), rara (≥ 1/10 000, < 1/1000), molto rara (< 1/10 000) e singoli casi.
Infezioni ed infestazioni
Non comune: infezioni virali, infezioni delle vie urinarie.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune: trombocitopenia, riduzione dell’emoglobina
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: ipersensibilità.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: ipertrigliceridemia, iperkaliemia.
Disturbi psichiatrici
Non comune: stati di ansia.
Patologie del sistema nervoso
Comune: capogiri, cefalea.
Non comune: perdita di coscienza, andatura anomala.
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune: vertigini.
Non comune: tinnito.
Patologie cardiache
Non comune: palpitazioni, tachicardia.
Patologie vascolari
Comune: flush.
Non comune: ipotensione
Raro: collasso circolatorio
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: tosse
Non comune: secchezza della gola, dolore faringo-laringeo, epistassi.
Patologie gastrointestinali
Non comune: dolori addominali, stipsi, nausea
Raro: dispepsia, fastidio alla lingua, gengivite, lipedema, diarrea, bocca secca
Patologie epatobiliari
Non comune: aumento di alanina aminotransferasi, aumento di aspartato aminotransferasi.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: eritema.
Raro: edema angioneurotico, dermatite, eruzione cutanea, orticaria, edema della faccia.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune: artralgia.
Patologie renali e urinarie
Non comune: pollachiuria.
Raro: nicturia, poliuria.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: disfunzione erettile, impotenza.
Raro: ginecomastia
Patologie sistemiche
Comune: stanchezza.
Non comune: astenia, sensazione di calore, debilità, edema periferico.
Monoterapie
Si riportano di seguito gli effetti indesiderati non elencati sopra, classificati in base alla classificazione per sistemi e organi.
Lercanidipina in monoterapia
Circa l’1,8% dei pazienti trattati ha manifestato effetti collaterali.
Disturbi psichiatrici
Raro: sonnolenza.
Patologie cardiache
Raro: angina pectoris.
In casi rari, alcune diidropiridine possono provocare dolori precordiali e angina pectoris; in casi molto rari può verificarsi un aumento della frequenza, della durata e dell’intensità degli attacchi anginosi in pazienti già sofferenti di questa patologia. Potrebbero essere osservati casi isolati di infarto miocardico.
Patologie gastrointestinali
Raro: diarrea, vomito, ipertrofia della gengiva.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Raro: eruzione cutanea.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Raro: mialgia.
Patologie sistemiche
Molto raro: dolore toracico.
Enalapril in monoterapia
Patologie del sistema emolinfopoietico
Raro: neutropenia, diminuzione dell’ematocrito, agranulocitosi, depressione midollare.
Disturbi psichiatrici
Comune: depressione.
Non comune: confusione, riduzione della libido.
Raro: sogni anomali.
Patologie del sistema nervoso
Comune: sincope, alterazione del senso del gusto.
Non comune: sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesie.
Patologie dell’occhio
Molto comune: disturbi visivi (vista offuscata).
Patologie cardiache
Comune: dolore al torace, aritmie, angina pectoris.
Patologie vascolari
Comune: ipotensione, inclusa ipotensione ortostatica, infarto miocardico o insulto cerebrovascolare, probabilmente a seguito di eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio.
Raro: sindrome di Raynaud.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: dispnea, polmonite.
Non comune: rinorrea, infiammazione alla gola e raucedine, broncospasmi/asma, bronchite.
Raro: infiltrazione polmonare.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: conati di vomito.
Comune: diarrea
Non comune: ileo, pancreatite, vomito, anoressia, secchezza delle fauci.
Raro: stomatite, glossite.
In casi molto rari è stato riferito angioedema intestinale in associazione con ACE-inibitori, incluso enalapril.
Patologie epatobiliari
Raro: insufficienza epatica, epatite epatocellulare o colestatica, ittero.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: ipersensibilità.
Non comune: diaforesi, iperidrosi, prurito, alopecia.
Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo.
È stato riportato un complesso sintomatologico che può includere alcune o tutte le seguenti condizioni: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positività per gli anticorpi antinucleo, aumento della velocità di eritrosedimentazione, eosinofilia e leucocitosi. Possono manifestarsi eruzioni cutanee, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune: crampi muscolari.
Patologie renali e urinarie
Non comune: disturbi della funzionalità renale, insufficienza renale.
Raro: oliguria.
Esami diagnostici
Comune: iperkaliemia, aumento della creatininemia.
Non comune: aumento dell’uremia, iponatriemia.
Raro: aumento egli enzimi epatici, aumento della bilirubinemia.
Patologie sistemiche
Comune: stanchezza.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
A tutt’oggi non sono stati riportati casi di sovradosaggio di Zanipress. Le manifestazioni più probabili di un sovradosaggio di Zanipress sono ipotensione, bradicardia, tachicardia riflessa, tachicardia, shock circolatorio, stupore, disturbi elettrolitici e insufficienza renale.
Gli obiettivi prioritari della terapia sono l’eliminazione del principio attivo e il ripristino di condizioni cardiocircolatorie stabili.
Esperienze di sovradosaggio di lercanidipina
Dopo l’introduzione sul mercato sono stati segnalati 3 casi di sovradosaggio (150 mg, 280 mg e 800 mg di lercanidipina, assunti per tentato suicidio). Il primo paziente ha manifestato sonnolenza ed è stato sottoposto a lavanda gastrica. Il secondo paziente ha manifestato shock cardiogeno con grave ischemia miocardica e lieve insufficienza renale; è stato trattato con catecolamine ad alto dosaggio, furosemide, digitale e plasma expander per via parenterale. Il terzo paziente ha manifestato vomito e ipotensione. Tutti e tre i casi si sono risolti senza danni permanenti per i pazienti.
Come con altre diidropiridine, è prevedibile che un sovradosaggio determini un’eccessiva vasodilatazione periferica con accentuata ipotensione e tachicardia riflessa. In caso di ipotensione severa, bradicardia e perdita di coscienza, potrebbe rendersi necessario il supporto cardiovascolare, nella bradicardia mediante somministrazione endovenosa di atropina.
In considerazione del prolungato effetto farmacologico della lercanidipina, è essenziale monitorare per almeno 24 ore lo stato cardiovascolare dei pazienti interessati. Non sono disponibili informazioni sui possibili benefici terapeutici della dialisi. Data l’elevata lipofilia del medicamento, è molto probabile che i livelli plasmatici non siano indicativi della durata della fase di rischio e la dialisi potrebbe risultare inefficace.
Esperienze di sovradosaggio di enalapril
Sono disponibili soltanto dati limitati sul sovradosaggio nell’uomo. I sintomi più significativi di sovradosaggio riportati fino ad oggi sono ipotensione severa (con insorgenza circa 6 ore dopo l’assunzione delle compresse), con blocco concomitante del sistema renina-angiotensina e stupore. Altri sintomi associati a sovradosaggio di ACE-inibitori possono comprendere shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Dopo l’assunzione di 300 mg o 440 mg di enalapril sono stati riportati livelli sierici di enalaprilato rispettivamente 100 e 200 volte più elevati di quelli osservati normalmente in seguito a dosi terapeutiche.
Il trattamento raccomandato per il sovradosaggio è l’infusione endovenosa di soluzione salina. In presenza di ipotensione, il paziente deve essere messo in posizione anti-shock. Se disponibile, si può anche prendere in considerazione il trattamento con infusione di angiotensina II e/o catecolamine per via endovenosa. Se l’ingestione del medicamento è recente, si devono adottare misure atte all’eliminazione di enalapril maleato (p. es. vomito, lavanda gastrica, somministrazione di sostanze adsorbenti o sodio solfato). L’applicazione di pacemaker è indicata in caso di bradicardia resistente alla terapia. È necessario monitorare costantemente i segni vitali, nonché le concentrazioni sieriche di elettroliti e creatinina.
Proprietà/effetti
Codice ATC
C09BB02
Lercanidipina
Meccanismo d’azione
La lercanidipina è un calcio-antagonista del gruppo delle diidropiridine e inibisce il flusso transmembrana del calcio nel muscolo cardiaco e nella muscolatura liscia. Il meccanismo dell’effetto antipertensivo è da ricondurre a un effetto rilassante diretto sulla muscolatura vascolare liscia, in grado di ridurre globalmente la resistenza periferica.
Farmacodinamica
Nonostante la sua breve emivita plasmatica farmacocinetica, la lercanidipina è dotata di un effetto antipertensivo prolungato, dovuto all'elevato coefficiente di ripartizione nella membrana. È priva di effetti inotropi negativi grazie alla sua elevata selettività vascolare. Poiché la dilatazione vascolare indotta da lercanidipina è graduale, nei pazienti ipertesi è stata osservata solo raramente un’ipotensione acuta con tachicardia riflessa.
Come per altre 1,4-diidropiridine asimmetriche, l’effetto antipertensivo della lercanidipina è dovuto principalmente al suo enantiomero (S).
Efficacia clinica
Oltre agli studi clinici condotti a supporto delle indicazioni terapeutiche, un ulteriore piccolo studio non controllato ma randomizzato, che ha coinvolto pazienti con ipertensione severa (pressione diastolica media ± DS 114,5 ± 3,7 mmHg), ha mostrato una normalizzazione della pressione arteriosa nel 40 % dei 25 pazienti trattati con la dose di lercanidipina di 20 mg una volta/die e nel 56 % dei 25 pazienti trattati con la dose di lercanidipina di 10 mg due volte/die (PAD ≤ 90 mmHg al termine di un trattamento di 60 giorni). In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo, condotto in pazienti con ipertensione sistolica isolata, la lercanidipina si è dimostrata efficace nel ridurre la pressione sistolica media da 172,6 ± 5,6 mmHg a 140,2 ± 8,7 mmHg.
Enalapril
Meccanismo d’azione
L’enalapril maleato è il sale maleato dell’enalapril, un derivato di due aminoacidi, L-alanina e L-prolina. L’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) è una peptidildipeptidasi che catalizza la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, sostanza dotata di azione vasocostrittiva. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene idrolizzato ad enalaprilato, che inibisce l’ACE. L’inibizione dell’ACE dà luogo ad una diminuzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, con aumento dell’attività reninica plasmatica (dovuto alla rimozione della retroazione negativa esercitata sul rilascio della renina) e diminuzione della secrezione di aldosterone.
Poiché l’ACE è identico alla chininasi II, l’enalapril può anche inibire la degradazione, catalizzata dalla chinasi II, della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Tuttavia, il ruolo di questo meccanismo negli effetti terapeutici dell’enalapril non è ancora stato chiarito.
Farmacodinamica
Sebbene il meccanismo attraverso il quale l’enalapril riduce la pressione arteriosa sia primariamente attribuito alla soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, l’enalapril produce effetti antipertensivi anche in pazienti con ridotti livelli di renina.
La somministrazione di enalapril a pazienti ipertesi produce una riduzione della pressione arteriosa sia in clinostatismo che ortostatismo, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca.
L’ipotensione ortostatica sintomatica è rara. In alcuni pazienti possono essere necessarie alcune settimane di trattamento prima di ottenere un controllo ottimale della pressione arteriosa. La brusca interruzione dell’enalapril non è stata associata a un eccessivo aumento della pressione arteriosa.
L’efficacia dell’inibizione dell’attività dell’ACE inizia normalmente dalle 2 alle 4 ore dopo l’assunzione di una singola dose di enalapril. Nella maggior parte dei casi, l’esordio dell’attività antipertensiva è stata osservata dopo 1 ora e la massima attività ipotensiva viene raggiunta entro 4-6 ore dall’assunzione. La durata dell’effetto dipende dalla dose; tuttavia, alle posologie raccomandate gli effetti emodinamici ed antipertensivi persistono per almeno 24 ore.
In studi emodinamici condotti in pazienti con ipertensione essenziale è emerso che la riduzione della pressione arteriosa era accompagnata da una riduzione delle resistenze arteriose periferiche e da un aumento della gittata cardiaca, ma da nessuna o minima variazione della frequenza cardiaca. Dopo l’assunzione di enalapril si è verificato un aumento del flusso ematico renale; la velocità di filtrazione glomerulare è rimasta invariata. Non sono comparsi segni di ritenzione idrica o sodica. Tuttavia, nei pazienti con ridotta velocità di filtrazione glomerulare prima del trattamento con enalapril, tale velocità è aumentata.
In studi clinici a breve termine condotti su pazienti diabetici e non diabetici nefropatici, dopo l’assunzione di enalapril sono state osservate diminuzioni dell’albuminuria, dell’escrezione urinaria di IgG e della proteinuria totale.
Associazione lercanidipina/enalapril
In studi clinici di fase III, in pazienti non adeguatamente controllati da lercanidipina o enalapril in monoterapia, l’associazione dei due preparati ha raggiunto un effetto antipertensivo additivo grazie al quale la pressione arteriosa è stata ridotta in misura superiore rispetto all’uso dei singoli componenti.
La combinazione di queste sostanze determina un effetto antipertensivo additivo e la pressione arteriosa si riduce maggiormente rispetto alla somministrazione dei singoli principi attivi.
- Zanipress 10 mg/10 mg
In uno studio clinico registrativo aggiuntivo, in doppio cieco, di fase III, condotto su 342 pazienti non responder a lercanidipina 10 mg (definizione: PAD supina 95-114 e PAS supina 140-189 mmHg), la riduzione dei valori di valle della PAS supina dopo 12 settimane in doppio cieco con la combinazione enalapril 10 mg/lercanidipina 10 mg è stata di 5,4 mmHg più alta rispetto a quanto ottenuto con la sola lercanidipina 10 mg (-7,7 mmHg vs -2,3 mmHg, p<0,001). Anche la riduzione dei valori di valle della PAD supina è stata di 2,8 mmHg più alta con la terapia combinata rispetto alla monoterapia (-7,1 mmHg vs -4,3 mmHg, p<0,001). La percentuale di responder è stata significativamente più alta con la terapia combinata rispetto alla monoterapia: 41% vs 24% (p<0,001) per la PAS supina e 35% vs 24% (p=0,032) per la PAD supina. Una percentuale significativamente superiore di pazienti in terapia combinata ha raggiunto la normalizzazione della PAS supina (39% vs 22%, p<0,001) e della PAD supina (29% vs 19%, p=0,023) rispetto ai pazienti trattati con la monoterapia. Nella fase di follow-up a lungo termine in aperto di questo studio, la titolazione alla combinazione di enalapril 20 mg/lercanidipina 10 mg, consentita se la pressione arteriosa rimaneva >140/90 mmHg, è stata effettuata in 133/221 pazienti; la normalizzazione della PAD supina è stata raggiunta in 1/3 di questi casi.
- Zanipress 20 mg/10 mg
In uno studio registrativo aggiuntivo, in doppio cieco, di fase III condotto su 327 pazienti non responder a enalapril 20 mg (definizione: PAD supina 95-114 e PAS supina 140-189 mmHg), la riduzione dei valori di valle della PAS supina (-9,8 mmHg vs -6,7 mmHg, p=0,013) e della PAD supina (-9,2 vs -7,5 mmHg, p=0,015) è stata significativamente più alta con enalapril 20 mg/lercanidipina 10 mg rispetto a quanto ottenuto con la monoterapia. La percentuale di responder non è stata significativamente più alta con la terapia combinata rispetto alla monoterapia (53% vs 43%, p=0,076 per la PAD supina e 41% vs 33%, p=0,116 per la PAS supina), né è stata riscontrata una percentuale significativamente maggiore di pazienti in terapia combinata con normalizzazione della PAD supina (48% vs 37%, p=0,055) e della PAS supina (33% vs 28%, p=0,325) rispetto ai pazienti in monoterapia.
Farmacocinetica
Lercanidipina
Assorbimento
La lercanidipina è completamente assorbita dopo somministrazione orale di 10-20 mg di lercanidipina cloridrato e i picchi plasmatici, rispettivamente di 3,30 ± 2,09 ng/mL e 7,66 ± 5,90 ng/mL, si raggiungono dopo circa 1,5-3 ore dalla somministrazione. I livelli plasmatici di lercanidipina non presentano una linearità diretta con la dose (cinetica non lineare). Dopo somministrazione di 10, 20 o 40 mg di lercanidipina cloridrato sono stati osservati livelli plasmatici di picco in rapporto di 1:3:8 e valori AUC in rapporto di 1:4:18, valori che suggeriscono una saturazione progressiva del metabolismo di primo passaggio. Conseguentemente, la disponibilità aumenta all'aumentare della dose.
A causa dell’elevato metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità assoluta della lercanidipina assunta dai pazienti con un pasto è pari a circa il 10 % (9,6 % con 10 mg e 12,3 % con 20 mg) e si riduce a un terzo di questo valore in caso di somministrazione a probandi sani a digiuno.
Rispetto all’assunzione a digiuno, la biodisponibilità orale della lercanidipina aumenta di 4 volte quando il medicamento viene assunto nelle 2 ore successive a un pasto ad alto contenuto di grassi. L’esperienza mostra tuttavia che l’orario di assunzione in relazione alla colazione non influisce sull’efficacia e sulla sicurezza del medicamento.
I due enantiomeri di lercanidipina mostrano un profilo di livelli plasmatici simile: il tempo necessario per ottenere la massima concentrazione plasmatica e l’emivita di eliminazione dei due enantiomeri sono identici, le concentrazioni plasmatiche massime e l’AUC sono, in media, 1,2 volte più elevate per l’enantiomero (S). In vivo non è stata osservata alcuna interconversione degli enantiomeri.
Distribuzione
La distribuzione del principio attivo dal plasma ai tessuti e agli organi è rapida e marcata.
Il grado di legame con le proteine sieriche è superiore al 98 %.
Metabolismo
La lercanidipina è ampiamente metabolizzata dal CYP3A4 nel fegato, il composto progenitore non è recuperato né nelle urine né nelle feci. La lercanidipina viene convertita prevalentemente in metaboliti inattivi e il 50 % circa della dose è escreto nelle urine.
Eliminazione
Circa il 50% della dose è escreto nelle urine sotto forma di metaboliti. Il principio attivo immodificato non è presente nelle urine e nelle feci.
È stata calcolata un’emivita di eliminazione media di 8–10 ore; l’attività terapeutica dura 24 ore a causa dell’elevato grado di legame alle membrane lipidiche. La somministrazione ripetuta non ha fatto osservare alcun accumulo.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Nei pazienti anziani e nei pazienti con disturbi della funzionalità renale da lieve a moderata o disturbi della funzionalità epatica lievi, le proprietà farmacocinetiche della lercanidipina si sono rivelate simili a quelle osservate nelle popolazioni generali di pazienti. In pazienti con severi disturbi della funzionalità renale o in dialisi sono stati osservati livelli plasmatici più elevati (di circa il 70 %). Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica da moderati a severi, è probabile che la biodisponibilità sistemica aumenti, poiché la lercanidipina viene metabolizzata dal fegato. Poiché il livello delle proteine plasmatiche è ridotto nei pazienti con severi disturbi della funzionalità renale o epatica, la frazione libera del medicamento può aumentare.
Non sono disponibili dati relativa alla farmacocinetica nei pazienti pediatrici.
Enalapril
Assorbimento
L’enalapril è assorbito rapidamente dopo somministrazione orale e le concentrazioni plasmatiche massime sono raggiunte entro un’ora. Le concentrazioni plasmatiche massime dell’enalapril si osservano dopo 4 ore. Sulla base del tasso di recupero nelle urine, l’assorbimento è approssimativamente del 60 %. La percentuale di assorbimento non viene influenzata dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale.
Distribuzione
In probandi con normale funzionalità renale, lo stato stazionario di concentrazioni sieriche di enalaprilato è stato raggiunto dopo circa 4 giorni dall’inizio della terapia.
Metabolismo
Dopo l’assorbimento, l’enalapril assunto per via orale viene ampiamente e rapidamente idrolizzato ad enalaprilato. Oltre alla conversione in enalaprilato, non vi sono ulteriori evidenze di un metabolismo significativo dell’enalapril.
Eliminazione
L’eliminazione avviene prevalentemente per via renale. I principali componenti nelle urine sono l’enalaprilato, che rappresenta circa il 40 % della dose, e l’enalapril immodificato (circa il 20 %). L’emivita dell’enalaprilato a seguito di dosi multiple è pari a 11 ore. La curva delle concentrazioni sieriche dell’enalaprilato mostra una fase terminale prolungata, probabilmente correlata al legame con l’ACE.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
L’esposizione ad enalapril ed enalaprilato è aumentata nei pazienti con insufficienza renale. L’enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione mediante emodialisi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Funzionalità renale limitata
L’esposizione a enalapril ed enalaprilato è aumentata nei pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale di grado da lieve a moderato (clearance della creatinina 40-60 mL/min), l’AUC dell’enalaprilato allo stato stazionario dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno era circa il doppio di quella dei pazienti con funzionalità renale normale. Nell’insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤30 mL/min), l’AUC era circa otto volte più elevata. A questo stadio dell’insufficienza renale, si osservano un prolungamento dell’emivita effettiva dell’enalaprilato dopo somministrazione ripetuta di enalapril maleato e un ritardato raggiungimento dello stato stazionario.
L’enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione mediante emodialisi. L’enalaprilato è dializzabile a una velocità di 62 mL/min.
Non sono disponibili dati riguardanti la farmacocinetica nei pazienti con insufficienza epatica, negli anziani e nella popolazione pediatrica.
Allattamento:
Dopo somministrazione orale di dosi singole da 20 mg a cinque donne nel post-partum, il picco di concentrazione di enalapril nel latte materno era in media di 1,7 μg/L (range 0,54-5,9 μg/L) dopo quattro-sei ore. Anche in diversi punti temporali nell’arco delle 24 ore i picchi di concentrazione di enalapril erano in media di 1,7 μg/L (range: 1,2-2,3 μg/L). Sulla base di questi dati, si stima che la quantità massima di enalapril in un neonato allattato esclusivamente con latte materno sia circa lo 0,16% della dose somministrata alla madre. In una donna che ha assunto 10 mg di enalapril per via orale al giorno per 11 mesi, i picchi di concentrazione di enalapril nel latte materno sono state di 2 μg/L quattro ore dopo la somministrazione e di 0,75 μg/L circa nove ore dopo la somministrazione. La quantità totale di enalapril ed enalaprilato misurata nel latte nel corso di 24 ore era pari rispettivamente a 1,44 μg/L e 0,63 μg/L. Quattro ore dopo la somministrazione di una dose singola di 5 mg di enalapril a una madre e di 10 mg a due madri l’enalaprilato non è stato rilevato nel latte (<0,2 μg/L); le quantità di enalapril non sono state determinate.
Dati preclinici
La potenziale tossicità dell’associazione fissa lercanidipina ed enalapril è stata studiata nei ratti dopo somministrazione orale fino a tre mesi. L’associazione di lercanidipina/enalapril non ha modificato il profilo tossicologico dei singoli componenti.
Non sono stati condotti ulteriori studi preclinici di sicurezza riguardanti Zanipress. Per i due singoli componenti, lercanidipina ed enalapril, sono disponibili i dati riportati di seguito.
Lercanidipina
Gli studi di sicurezza farmacologica condotti su animali non hanno mostrato alcun effetto sul sistema nervoso autonomo, sul sistema nervoso centrale o sulla funzione gastrointestinale alle dosi utilizzate per ottenere l’effetto antipertensivo.
Gli effetti rilevanti osservati in studi a lungo termine su ratti e cani erano correlati, direttamente o indirettamente, ai noti effetti di dosi elevate di calcio-antagonisti e si sono manifestati prevalentemente con un'attività farmacodinamica eccessiva.
La lercanidipina non è risultata mutagena e non ha dimostrato alcun potenziale cancerogeno.
Nei ratti, la fertilità e la capacità riproduttiva generale non sono state alterate dal trattamento con lercanidipina.
Non si sono evidenziati effetti teratogeni nel ratto e nel coniglio; nel ratto, tuttavia, la somministrazione di alte dosi di lercanidipina ha indotto perdite pre- e post-impianto e ritardo nello sviluppo fetale.
La lercanidipina cloridrato somministrata a dosi elevate (12 mg/kg/die) durante il travaglio ha indotto distocia.
La distribuzione di lercanidipina e/o dei suoi metaboliti in animali gravidi e la rispettiva escrezione nel latte materno non sono state studiate.
La tossicità dei metaboliti non è stata valutata in studi separati.
Enalapril
I dati preclinici (studi convenzionali su tollerabilità farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno) non evidenziano alcun rischio particolare per l’uomo. Studi sulla tossicità riproduttiva indicano che l’enalapril non ha effetti sulla fertilità e sulla riproduzione nei ratti e non ha effetti teratogeni. Uno studio condotto su femmine di ratto, alle quali è stato somministrato enalapril prima dell’accoppiamento e durante la gestazione, ha mostrato una maggiore mortalità dei cuccioli durante l’allattamento. È stato dimostrato che la sostanza attraversa la placenta e viene escreta nel latte. La classe degli ACE-inibitori ha mostrato di indurre effetti fetotossici (danno e/o morte fetale) se somministrati nel 2° o nel 3° trimestre di gravidanza.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Filtro per dialisi «ad alto flusso»: (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare nella confezione originale, a temperatura ambiente (15-25 °C) e tenere fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell’omologazione
59192 (Swissmedic).
Confezioni
Zanipress 10 mg/10 mg:
confezioni da 28 e 98 compresse rivestite con film (B).
Zanipress 10 mg/20 mg:
confezioni da 28 e 98 compresse rivestite con film (B).
Titolare dell’omologazione
Recordati AG, 4057 Basel
Stato dell’informazione
Giugno 2023