Akynzeo^® IV, concentrato per soluzione per infusione

Medius AG

Composizione

Principi attivi

Fosnetupitant (come fosnetupitant cloruro cloridrato), palonosetron (come palonosetron cloridrato)

Sostanze ausiliarie

Mannitolo, edetato di sodio (E386), idrossido di sodio (E524) (per la regolazione del pH), acido cloridrico (E507) (per la regolazione del pH), acqua per preparazioni iniettabili.

Ogni flaconcino contiene circa 24,4 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione.

Soluzione limpida, incolore o leggermente giallognola.

1 flaconcino contiene 235 mg di fosnetupitant come fosnetupitant cloruro cloridrato, corrispondenti a 197,5 mg di netupitant, e 0,25 mg di palonosetron come palonosetron cloridrato.

Dopo diluizione, 1 mL di soluzione contiene 4,7 mg di fosnetupitant, corrispondenti a 3,95 mg di netupitant, e 0,005 mg di palonosetron.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Akynzeo IV, in combinazione con desametasone, è indicato negli adulti per:

·la prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati, associati alla chemioterapia oncologica altamente emetogena;

·la prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati, associati alla chemioterapia oncologica moderatamente emetogena.

Posologia/Impiego

Posologia

Adulti

La dose raccomandata è di 235 mg/0,25 mg (contenuto di un flaconcino, diluito), da somministrare per infusione nell'arco di 30 minuti. L'infusione deve essere avviata circa 30 minuti prima dell'inizio di ogni ciclo di chemioterapia (cfr. rubrica «Altre indicazioni»).

Al termine dell'infusione, la linea di infusione deve essere lavata con la stessa soluzione veicolante per garantire che sia stata somministrata l'intera dose del medicamento.

La dose orale di desametasone generalmente raccomandata deve essere ridotta di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante della combinazione di fosnetupitant e palonosetron cloridrato (cfr. rubrica «Interazioni» e il seguente schema di trattamento).

Schema di trattamento per pazienti con chemioterapia altamente emetogena a base di cisplatino

Schema di trattamento per pazienti in chemioterapia combinata con antraciclina-ciclofosfamide e chemioterapia moderatamente emetogena

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica (punteggio di Child-Pugh 5–8) non è necessario alcun adeguamento della posologia.

Per i pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica (punteggio di Child-Pugh ≥9) sono disponibili dati limitati. I pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica non devono essere trattati con Akynzeo IV.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità renale, non si ritiene necessario alcun adeguamento della posologia.

L'eliminazione renale di netupitant è trascurabile.

Una compromissione da lieve a moderata della funzionalità renale non ha alcun effetto apprezzabile sui parametri farmacocinetici del palonosetron.

In caso di compromissione grave della funzionalità renale, l'esposizione sistemica totale al palonosetron somministrato per via endovenosa è aumentata di circa il 28% rispetto ai soggetti con funzionalità renale nella norma. La farmacocinetica del palonosetron e del netupitant non è stata valutata in pazienti con insufficienza renale terminale in emodialisi.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario alcun adeguamento della posologia.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state dimostrate. Non sono disponibili dati.

Modo di somministrazione

Questo medicamento deve essere somministrato per via endovenosa. La somministrazione endovenosa deve essere effettuata sotto forma di infusione endovenosa della durata di 30 minuti (cfr. rubrica «Altre indicazioni»).

Per le indicazioni sulla diluizione del medicamento prima dell'uso, cfr. rubrica «Altre indicazioni».

Al termine dell'infusione, la linea di infusione deve essere lavata con la stessa soluzione veicolante, per garantire che sia stata somministrata l'intera dose del medicamento.

Controindicazioni

Ipersensibilità ad uno dei principi attivi o ad uno degli altri componenti del preparato.

Gravidanza.

Avvertenze e misure precauzionali

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, anafilassi inclusa, al palonosetron, un componente di Akynzeo IV, con o senza ipersensibilità nota ad altri antagonisti dei recettori 5HT_3.

Il netupitant è un inibitore moderato del CYP3A4 e può aumentare l'esposizione ai chemioterapici che sono substrati del CYP3A4, per es. il docetaxel (cfr. rubrica «Interazioni»). Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per verificare se vi è un aumento degli effetti tossici con l'uso di chemioterapici che sono substrati del CYP3A4, come per es. l'irinotecan. Inoltre, il netupitant può anche compromettere l'efficacia dei chemioterapici la cui attivazione richiede il metabolismo da parte del CYP3A4.

Stipsi:

Poiché il palonosetron può prolungare il tempo di transito nell'intestino crasso, i pazienti con anamnesi di stipsi o segni di ileo subacuto devono essere monitorati dopo la somministrazione.

Sindrome serotoninergica:

Durante l'uso di antagonisti dei recettori 5-HT₃ è stata segnalata l'insorgenza della sindrome serotoninergica. Nella maggior parte dei casi, le segnalazioni erano associate all'uso concomitante di principi attivi serotoninergici (per es. inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina [SSRI], inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina [SNRI], inibitori delle monoaminossidasi, mirtazapina, fentanil, litio, tramadolo e blu di metilene per via endovenosa). Alcuni dei casi segnalati hanno avuto un esito fatale. È stato segnalato anche un caso di sindrome serotoninergica in seguito al sovradosaggio di un altro antagonista dei recettori 5-HT₃ somministrato in monoterapia. La maggior parte dei casi segnalati di sindrome serotoninergica associata all'uso di antagonisti dei recettori 5-HT₃ si è verificata in sala risveglio o in un centro infusionale.

Nel contesto di una sindrome serotoninergica, può manifestarsi la seguente combinazione di segni e sintomi: alterazioni dello stato mentale (per es. agitazione, allucinazioni, delirio e coma), instabilità autonomica (per es. tachicardia, fluttuazioni della pressione arteriosa, capogiro, sudorazione, rossore e ipertermia), sintomi neuromuscolari (per es. tremore, rigidità, mioclonia, iperreflessia e incoordinazione), crisi convulsive, con o senza sintomi gastrointestinali (per es. nausea, vomito, diarrea). I pazienti devono essere monitorati per l'eventuale insorgenza della sindrome serotoninergica, soprattutto se Akynzeo IV è utilizzato con altri principi attivi serotoninergici. Se si manifestano sintomi di sindrome serotoninergica, si deve interrompere la somministrazione di Akynzeo IV e avviare un trattamento di supporto. I pazienti devono essere avvisati dell'aumentato rischio di sindrome serotoninergica, in particolare quando Akynzeo IV è utilizzato in concomitanza con altri principi attivi serotoninergici.

Prolungamento dell'intervallo QT:

Uno studio specifico e approfondito con valutazione ECG è stato condotto su volontari sani adulti, uomini e donne, che hanno ricevuto netupitant per via orale alla dose di 200 o 600 mg in combinazione con palonosetron per via orale, rispettivamente alla dose di 0,5 o 1,5 mg. Lo studio non ha mostrato alcun effetto clinicamente rilevante sui parametri ECG. Tuttavia, poiché Akynzeo IV contiene un antagonista dei recettori 5-HT₃, è richiesta cautela in caso di uso concomitante di medicamenti che prolungano l'intervallo QT e nei pazienti che presentano un intervallo QT prolungato o che sono inclini a sviluppare un prolungamento dell'intervallo QT.

I pazienti a rischio sono quelli con presenza nell'anamnesi personale o familiare di intervallo QT prolungato, disturbi elettrolitici, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie, disturbi della conduzione, nonché i pazienti che assumono antiaritmici o altri medicamenti che prolungano l'intervallo QT o determinano disturbi elettrolitici. L'ipokaliemia e l'ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione di Akynzeo IV.

Akynzeo IV non deve essere usato nei giorni successivi alla chemioterapia né per prevenire né per trattare la nausea e il vomito, a meno che non sia previsto un ulteriore ciclo di chemioterapia.

I pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica non devono essere trattati con Akynzeo IV, perché sono disponibili solo dati limitati in pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica (punteggio di Child-Pugh ≥9).

Sostanze ausiliarie:

Questo medicamento contiene 24,4 mg di sodio per flaconcino, equivalenti all'1,22% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Dopo diluizione con soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/mL), la soluzione pronta all'uso contiene circa 202 mg di sodio per dose, equivalenti al 10,1% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS, che corrisponde a 2 g per un adulto.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Il fosnetupitant viene rapidamente convertito in netupitant dopo somministrazione endovenosa.

Quando si somministra il fosnetupitant per via endovenosa insieme a principi attivi che interagiscono con il netupitant per via orale, è probabile che si verifichino interazioni farmacologiche. Le seguenti informazioni sono tratte da studi condotti con netupitant somministrato per via orale e fosnetupitant somministrato per via endovenosa.

Nell'essere umano, il netupitant viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo epatico mediato dal CYP3A4, con un'escrezione renale solo marginale. Alla dose di 300 mg, nell'essere umano il netupitant è un substrato e un inibitore moderato del CYP3A4. Il palonosetron viene eliminato dall'organismo sia per escrezione renale che per via metabolica, quest'ultima mediata da più enzimi del CYP. Il palonosetron è metabolizzato principalmente dal CYP2D6, mentre gli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2 sono coinvolti solo marginalmente nel metabolismo. Sulla base di studi in vitro, gli isoenzimi del citocromo P450 non sono inibiti né indotti dal palonosetron a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Studi in vitro con microsomi epatici umani indicano che il fosnetupitant ha un effetto inibitorio da moderato a debole sull'isoenzima CYP2C9 e sui trasportatori OATP1B1/B3 e P-gp. Tuttavia, studi fisiologici di farmacocinetica hanno dimostrato che le interazioni in vivo del fosnetupitant con medicamenti che sono substrati di questi enzimi e trasportatori non sono clinicamente rilevanti.

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica del netupitant

Inibitori o induttori del CYP3A4

Nell'essere umano, il netupitant viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo epatico mediato dal CYP3A4, con un'escrezione renale solo marginale.

Alla dose di 300 mg, nell'essere umano il netupitant è un substrato e un inibitore moderato del CYP3A4.

La somministrazione di Akynzeo IV in concomitanza con un altro inibitore del CYP3A4 potrebbe determinare concentrazioni plasmatiche aumentate di netupitant.

La somministrazione di Akynzeo IV in concomitanza con medicamenti che inducono l'attività del CYP3A4 potrebbe ridurre le concentrazioni plasmatiche del netupitant, con una possibile riduzione dell'efficacia di Akynzeo IV.

L'AUC_inf media del palonosetron è stata di circa il 65% superiore quando Akynzeo capsule è stato somministrato con docetaxel rispetto alla somministrazione con etoposide o ciclofosfamide. L'AUC_inf media del netupitant è stata invece simile nei gruppi che hanno ricevuto docetaxel, etoposide o ciclofosfamide.

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica del palonosetron

Il palonosetron viene eliminato dall'organismo sia per escrezione renale che per via metabolica, quest'ultima mediata da più enzimi del CYP.

Il palonosetron è metabolizzato principalmente dal CYP2D6, mentre gli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2 sono coinvolti solo marginalmente nel metabolismo.

Influsso del netupitant sulla farmacocinetica di altre sostanze

Interazione con substrati del CYP3A4

Studi in vitro hanno dimostrato che il netupitant e il suo metabolita «M1» sono inibitori del CYP3A4.

Uno studio in vivo ha confermato che il netupitant è un inibitore moderato del CYP3A4.

Akynzeo IV può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicamenti somministrati in concomitanza per via orale che vengono metabolizzati dal CYP3A4.

Desametasone

La somministrazione concomitante di una dose singola di Akynzeo per via orale (300 mg di netupitant) o di fosnetupitant per via endovenosa (130 mg, 195 mg e 260 mg di fosnetupitant cloruro cloridrato) insieme a un regime a base di desametasone per via orale (20 mg il giorno 1, seguiti da 8 mg due volte al giorno dal giorno 2 al giorno 4) ha determinato un aumento significativo dell'esposizione al desametasone in funzione del tempo e della dose.

Il rapporto tra le medie geometriche (GMR) e l'intervallo di confidenza (IC) al 90% per l'AUC_0–24 del desametasone con/senza somministrazione concomitante di netupitant per via orale o fosnetupitant cloruro cloridrato per via endovenosa alla dose di 260 mg sono stati, rispettivamente, di 1,58 (1,51–1,66) e 1,50 (1,41–1,60) al giorno 1. Al giorno 4, il GMR (IC) per l'AUC_0–24 è stato, rispettivamente, di 2,39 (2,29–2,50) e 2,42 (2,10–2,77). Al giorno 10, il GMR (IC) per l'AUC_0–24 è stato di 1,11 (1,07–1,15) con/senza somministrazione concomitante di netupitant per via orale

Il profilo farmacocinetico del netupitant è rimasto invariato in caso di somministrazione concomitante di desametasone.

Pertanto, la dose orale di desametasone deve essere ridotta di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante di Akynzeo per via orale o endovenosa.

Interazione con medicamenti chemioterapici (docetaxel, etoposide, ciclofosfamide)

In caso di somministrazione concomitante di Akynzeo, l'esposizione al docetaxel e all'etoposide è risultata aumentata, rispettivamente, del 37% e del 21%. Per la ciclofosfamide non sono stati osservati effetti coerenti dopo somministrazione concomitante di netupitant.

L'esposizione sistemica totale ai chemioterapici che sono substrati del CYP3A4 può aumentare con l'uso concomitante di Akynzeo.

I chemioterapici noti per essere metabolizzati dal CYP3A4 includono docetaxel, paclitaxel, etoposide, irinotecan, ciclofosfamide, ifosfamide, imatinib, vinorelbina, vinblastina e vincristina.

Nei pazienti che ricevono chemioterapici metabolizzati principalmente dal CYP3A4, si deve usare cautela e si raccomanda il monitoraggio degli effetti indesiderati associati alla chemioterapia.

Interazioni tra i singoli principi attivi di Akynzeo e altri medicamenti

¹ rispetto alla somministrazione concomitante di palonosetron da solo

²AUC_0−t: AUC dal tempo zero al tempo t dell'ultima concentrazione misurabile

Interazioni con i contraccettivi orali

Dopo somministrazione concomitante di una dose singola orale di 60 μg di etinilestradiolo e 300 μg di levonorgestrel, Akynzeo non ha avuto alcun effetto apprezzabile sull'AUC dell'etinilestradiolo, ma ha aumentato l'AUC del levonorgestrel di un fattore 1,4; è improbabile che si verifichino conseguenze cliniche sull'efficacia della contraccezione ormonale. Non sono stati osservati cambiamenti rilevanti nella farmacocinetica del netupitant e del palonosetron.

Eritromicina e midazolam

L'esposizione all'eritromicina e al midazolam è aumentata, rispettivamente, di circa 1,3 e 2,4 volte in caso di somministrazione concomitante di netupitant. Tuttavia, queste differenze non sono state considerate clinicamente rilevanti. Il profilo farmacocinetico del netupitant è rimasto inalterato in caso di somministrazione concomitante di midazolam o eritromicina. Quando si somministra Akynzeo IV in concomitanza con midazolam o altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 (alprazolam, triazolam), devono essere presi in considerazione i possibili effetti di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi principi attivi.

Interazioni con substrati del CYP2C9

Le interazioni con substrati del CYP2C9 (per es. warfarin, tolbutamide) sono poco probabili.

Studi in vitro su microsomi epatici umani indicano che né il palonosetron né il netupitant sono induttori o inibitori del CYP2C9.

Altre interazioni

Altri substrati del CYP450

Sulla base degli studi in vitro, è improbabile che il netupitant e i suoi metaboliti causino interazioni in vivo con altri medicamenti a seguito dell'inibizione di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 alla dose clinica di Akynzeo per via orale.

Il netupitant e i suoi metaboliti M1, M2 e M3 non sono induttori di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Substrati della P-gp

È improbabile che Akynzeo IV interagisca con medicamenti che sono substrati della P-gp. Dopo la somministrazione di netupitant al giorno 8 di un trattamento di 12 giorni con digossina, non sono state osservate alterazioni della farmacocinetica della digossina.

Studi in vitro suggeriscono che il netupitant è un inibitore della glicoproteina di trasporto P (P-gp) e della Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Studi in vitro hanno dimostrato che il fosnetupitant è un inibitore della P-gp. Tuttavia, un'interazione in vivo tra Akynzeo IV e i substrati della P-gp è ritenuta improbabile.

In caso di somministrazione di una capsula di Akynzeo in concomitanza con docetaxel, etoposide o ciclofosfamide, l'AUC_0–∞ del palonosetron è risultata aumentata di circa il 65% solo con il docetaxel. L'AUC_0–∞ del netupitant è stata simile nei gruppi che hanno ricevuto docetaxel, etoposide o ciclofosfamide.

Altri trasportatori

Influsso del palonosetron sulla farmacocinetica di altre sostanze

Interazione con medicamenti chemioterapici (docetaxel, etoposide, ciclofosfamide)

Enzimi del CYP450

Sulla base di studi in vitro, gli isoenzimi del citocromo P450 non sono inibiti né indotti dal palonosetron a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Sulla base di studi in vitro, il palonosetron non ha inibito CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4/5, né ha indotto CYP1A2, CYP2D6 o CYP3A4/5. Il CYP2C19 non è stato valutato.

Trasportatori

In vitro, il palonosetron si è dimostrato un inibitore dei trasportatori MATE1, MATE2-K, OCT1, OCT2 e OAT3. Un'interazione in vivo tra Akynzeo sotto forma di capsule o per iniezione e i substrati dei trasportatori è ritenuta improbabile.

Interazioni farmacodinamiche

Interazioni con medicamenti serotoninergici (per es. SSRI e SNRI)

Sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica in seguito all'uso concomitante di antagonisti dei recettori 5-HT₃ e altri medicamenti serotoninergici (compresi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI)). In questo contesto possono manifestarsi, tra l'altro, i seguenti segni e sintomi: alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomica e sintomi neuromuscolari. Se si manifestano sintomi, si deve interrompere la somministrazione di Akynzeo IV e avviare un trattamento di supporto.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne

Le donne in età fertile non devono essere in gravidanza o avviare una gravidanza durante il trattamento con fosnetupitant/palonosetron. Tutte le donne in premenopausa devono essere sottoposte a un test di gravidanza prima del trattamento. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento e fino a un mese dopo il trattamento con questo medicamento.

Gravidanza

Fosnetupitant

Finora non sono disponibili esperienze sull'uso di fosnetupitant o netupitant in donne in gravidanza. Gli studi sperimentali sugli animali hanno evidenziato la presenza di tossicità per la riproduzione, compresi effetti teratogeni sul coniglio senza margine terapeutico (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

Palonosetron

Finora non sono disponibili esperienze sull'uso di palonosetron in donne in gravidanza. I dati sperimentali sugli animali non hanno evidenziato effetti nocivi diretti o indiretti del palonosetron in termini di tossicità per la riproduzione (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

Akynzeo IV è controindicato durante la gravidanza (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Allattamento

Non è noto se palonosetron, fosnetupitant o netupitant passino nel latte materno. Un rischio per i bambini allattati al seno non può essere escluso. Akynzeo IV non deve essere usato durante l'allattamento. L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con questo medicamento e per 1 mese dopo l'ultima dose.

Fertilità

Negli studi sperimentali sugli animali non sono stati osservati effetti di netupitant, fosnetupitant o palonosetron sulla fertilità a esposizioni clinicamente rilevanti (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito agli effetti di Akynzeo IV sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

Poiché Akynzeo IV può causare capogiri, sonnolenza o stanchezza, i pazienti devono essere avvertiti di non guidare un veicolo o utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti collaterali segnalati comunemente con Akynzeo / Akynzeo IV sono stati cefalea (3,6%), stipsi (3,0%), affaticamento (1,005%) e singhiozzo (1,005%). Nessuno di questi eventi è stato grave.

Nella tabella seguente sono riportati anche gli effetti indesiderati segnalati nella fase di post-marketing.

Tabella con l'elenco degli effetti collaterali

Gli effetti collaterali sono elencati di seguito in base alla classificazione sistemica organica MedDRA e alla frequenza. Le indicazioni di frequenza si basano sulla seguente convenzione:

Molto comune (≥1/10)

Comune (≥1/100, <1/10)

Non comune (≥1/1'000, <1/100)

Raro (≥1/10'000, <1/1'000)

Molto raro (<1/10'000)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Fosnetupitant

Al fosnetupitant non sono attribuibili effetti indesiderati comuni.

Palonosetron

Con la somministrazione di 0,75 mg di palonosetron sono stati segnalati casi di stipsi con coprostasi che hanno reso necessario un trattamento ospedaliero. Inoltre, con la somministrazione orale di palonosetron sono stati riportati tra gli effetti collaterali anche gonfiore oculare, dispnea e mialgia, che però non sono stati osservati durante lo sviluppo della combinazione di netupitant e palonosetron cloridrato. Tutti questi effetti collaterali si sono verificati con frequenza non comune.

Dopo la commercializzazione sono stati segnalati casi molto rari di anafilassi, reazioni anafilattiche/anafilattoidi e shock in seguito alla somministrazione di palonosetron per via endovenosa. I segni includono orticaria, prurito, angioedema, pressione arteriosa bassa, senso di costrizione alla gola, senso di costrizione toracica, dispnea e perdita di coscienza.

Sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica con la somministrazione di palonosetron in monoterapia. I segni includono tremore, agitazione, attacco di sudorazione, movimenti mioclonici, ipertensione e febbre.

Il profilo di sicurezza di Akynzeo IV è risultato comparabile a quello di Akynzeo capsule rigide.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di posologia eccessiva. Non sono disponibili dati specifici sul trattamento di una posologia eccessiva di Akynzeo IV. Negli studi clinici sono state somministrate dosi di netupitant fino a 600 mg e dosi di palonosetron fino a 6 mg, senza problemi di tollerabilità. Nell'improbabile eventualità di una posologia eccessiva, si deve interrompere la somministrazione di Akynzeo IV e adottare misure di controllo dei sintomi e altre misure di supporto. A causa dell'attività antiemetica di netupitant e palonosetron, gli emetici potrebbero risultare inefficaci.

Non sono stati effettuati studi con la dialisi. Tuttavia, a causa dell'elevato volume di distribuzione del palonosetron e del netupitant, è verosimile che la dialisi non costituisca un trattamento efficace in caso di posologia eccessiva di Akynzeo IV.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A04AA055, palonosetron, combinazioni

Meccanismo d'azione

Fosnetupitant

Il fosnetupitant è il profarmaco del netupitant e viene rapidamente convertito in netupitant dopo somministrazione endovenosa (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).

Il netupitant è un antagonista selettivo con elevata affinità di legame per i recettori della sostanza P/neurochinina 1 (NK₁) e un'affinità bassa o assente per i recettori della serotonina (5-HT₃), della dopamina e dei corticosteroidi.

Palonosetron

Il palonosetron è un antagonista selettivo dei recettori 5-HT₃, con un'elevata affinità di legame per questi recettori e un'affinità bassa o assente per altri recettori.

La chemioterapia può essere associata a un'alta incidenza di nausea e vomito, in particolare con determinati citostatici come il cisplatino.

I recettori 5-HT₃ si trovano sulle terminazioni nervose del nervo vago (livello periferico) e nella «chemoreceptor trigger zone» dell'area postrema (livello centrale).

È generalmente riconosciuto che i chemioterapici provocano nausea e vomito stimolando il rilascio di serotonina dalle cellule enterocromaffini dell'intestino tenue. La serotonina attiva quindi i recettori 5-HT₃ sulle afferenze vagali, innescando così il riflesso del vomito.

Nausea e vomito a insorgenza acuta indotti dalla chemioterapia

È noto che il vomito acuto è indotto dalla 5-idrossitriptamina (serotonina, 5-HT₃) ed è stato dimostrato che i recettori 5-HT₃ sono selettivamente coinvolti nella reazione emetogena.

Il palonosetron, come antagonista selettivo dei recettori 5-HT₃, inibisce la nausea e il vomito a insorgenza acuta (cfr. rubrica «Efficacia clinica», Studio PALO-15-17 e l'informazione professionale di palonosetron soluzione iniettabile e capsule molli).

Nausea e vomito a insorgenza ritardata indotti dalla chemioterapia

L'emesi a insorgenza ritardata è stata correlata principalmente all'attivazione dei recettori della neurochinina 1 (NK₁) della famiglia delle tachichinine (ampiamente diffusi nel sistema nervoso centrale e periferico) da parte della sostanza P.

Il netupitant, come antagonista selettivo dei recettori NK₁, inibisce la nausea e il vomito a insorgenza ritardata.

Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che il netupitant e il palonosetron possono contribuire a inibire le reazioni mediate dalla sostanza P.

Studi in vitro hanno dimostrato che il palonosetron, sebbene non si leghi ai recettori NK₁, inibisce in modo dose-dipendente la trasmissione NK₁/sostanza P indotta dal cisplatino, probabilmente interferendo con la serotonina. Il palonosetron può quindi migliorare la prevenzione del vomito ritardato ottenuta con il netupitant.

Negli studi clinici con somministrazione di palonosetron per via endovenosa non è stata studiata, e pertanto non è stata dimostrata, la prevenzione della nausea e del vomito a insorgenza ritardata in pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia altamente emetogena (cfr. rubrica «Efficacia clinica», Studio PALO-15-17 e l'informazione professionale di palonosetron soluzione iniettabile e capsule molli).

Farmacodinamica

Legame ai recettori NK₁

In uno studio condotto nell'essere umano è stato determinato, mediante tomografia a emissione di positroni (PET), il legame recettoriale del netupitant somministrato in tre dosi singole (100 mg, 300 mg e 450 mg, 2 soggetti per dose) con un regime posologico per il trattamento della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia.

È stato dimostrato che il netupitant attraversa la barriera ematoencefalica e si lega a un'alta percentuale dei recettori NK₁ nel cervello.

Con tutti i dosaggi è stato possibile ottenere un'inibizione relativamente lunga dei recettori NK₁.

Il legame ai recettori NK₁ nel corpo striato 6, 24, 48, 72 e 96 ore dopo la somministrazione di 300 mg di netupitant è stato, rispettivamente, del 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% e 76,0%.

Efficacia clinica

Fondamenti della dimostrazione dell'efficacia di Akynzeo IV

Non sono stati effettuati studi cardine di efficacia con il prodotto combinato Akynzeo IV. Per il componente fosnetupitant, mediante un approccio di bioequivalenza (studio PNET-12-23) è stata determinata la dose che per la fase acuta (0–24 h) e ritardata (24–120 h) della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia induce un'esposizione al netupitant (AUC_0–24h, AUC_24–120h) simile a quella prodotta dalla somministrazione orale di 300 mg di netupitant (Akynzeo p.o.). È stato dimostrato che una dose di 260 mg di fosnetupitant cloruro cloridrato corrisponde a una dose di 235 mg di fosnetupitant base. Per il componente palonosetron sono disponibili dati di efficacia per la fase acuta (0–24 h) della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia, che dimostrano la non inferiorità di un'infusione di 30 minuti rispetto alla dose e.v. in bolo di 30 secondi omologata (indicata) (studio PALO-15-17). Gli studi di sicurezza NEPA-15-18 e NEPA-17-05 hanno fornito statistiche descrittive per gli endpoint di efficacia secondari, per la HEC (chemioterapia altamente emetogena) e per i protocolli della combinazione antraciclina-ciclofosfamide a base di cisplatino. L'obiettivo principale di questi studi è stata la dimostrazione della sicurezza di Akynzeo IV, che con fosnetupitant contiene un profarmaco nuovo al momento degli studi ed è in grado di raggiungere concentrazioni di picco di netupitant più elevate rispetto ad Akynzeo p.o.

Studio PNET-12-23

PNET-12-23 è stato uno studio di fase I, in doppio cieco, controllato, a gruppi paralleli, con somministrazione di dosi singole crescenti in soggetti sani di sesso maschile e femminile, per valutare la sicurezza del pro-netupitant somministrato per via endovenosa in combinazione con estensioni dello studio di tipo crossover, al fine di stimare la dose endovenosa di pro-netupitant in grado di raggiungere un'esposizione al medicamento equivalente a quella ottenuta con la combinazione orale di netupitant 300 mg/palonosetron 0,5 mg a dosaggio fisso.

Il pro-netupitant è stato il sale cloruro cloridrato della base libera fosnetupitant: 260 mg di pro-netupitant sale corrispondono a 235 mg di fosnetupitant base libera.

Nello studio PNET-12-23, coorti di 10 soggetti hanno ricevuto per via endovenosa dosi singole di pro-netupitant comprese tra 19,5 mg (equivalenti a 17,6 mg di fosnetupitant base libera) e 390 mg (equivalenti a 352 mg di fosnetupitant base libera). In ogni coorte, 2 soggetti hanno ricevuto il preparato orale di riferimento con 300 mg di netupitant e 0,50 mg di palonosetron.

I risultati dello studio PNET-12-23 hanno dimostrato che la dose di 260 mg di pro-netupitant (equivalenti a 235 mg di fosnetupitant base libera) determina un'esposizione al netupitant (AUC) equivalente a quella ottenuta con una dose di 300 mg di netupitant derivante da Akynzeo p.o. Lo stesso vale per gli intervalli di tempo 0–24 h e 24–120 h, che sono quelli in cui si manifesta con maggiore frequenza il vomito acuto e, rispettivamente, ritardato indotto dalla chemioterapia.

Studio PALO-15-17

In uno studio clinico di non inferiorità, multicentrico, multinazionale, randomizzato, controllato con principio attivo, in doppio cieco, con gruppi paralleli e design double-dummy, sono state confrontate in pazienti oncologici l'efficacia e la sicurezza di una singola dose di 0,25 mg di palonosetron somministrato per via endovenosa in 30 minuti (infusione) con quelle di una dose di 0,25 mg di palonosetron somministrato per via endovenosa in 30 secondi (bolo). Nei pazienti era pianificato un regime chemioterapico altamente emetogeno (HEC), costituito da cisplatino somministrato come singola dose endovenosa di 70 mg/m², ciclofosfamide 1'500 mg/m², carmustina (BCNU) > 250 mg/m², dacarbazina (DTIC) e mecloretamina (clormetina). L'obiettivo di questo studio è stato quello di dimostrare la non inferiorità del palonosetron 0,25 mg somministrato per via endovenosa nell'arco di 30 minuti rispetto al palonosetron 0,25 mg somministrato per via endovenosa nell'arco di 30 secondi per la prevenzione della nausea e del vomito nella fase acuta della HEC (prime 24 ore dopo la chemioterapia). In totale, 425 pazienti (infusione endovenosa di palonosetron: n = 214; bolo endovenoso di palonosetron: n = 211) hanno ricevuto il medicamento sperimentale e la HEC, hanno completato il periodo di studio da 0 a 24 ore senza gravi violazioni del protocollo e sono stati inseriti nella popolazione per protocollo.

L'endpoint primario di efficacia era la risposta completa (CR, definita come nessun episodio di vomito e nessun uso di medicamenti di emergenza) nelle 24 ore (fase acuta) dopo l'inizio della chemioterapia programmata. Nel gruppo con infusione endovenosa di palonosetron, l'82,7% dei pazienti ha raggiunto la CR nella fase acuta, rispetto all'86,3% dei pazienti nel gruppo con bolo di palonosetron per via endovenosa, equivalente a una differenza di -3,4% (IC 99%: da -12,0% a 5,2%). La non inferiorità della somministrazione endovenosa di palonosetron nell'arco di 30 minuti rispetto alla somministrazione endovenosa di palonosetron in 30 secondi è stata considerata dimostrata, in quanto il limite inferiore dell'IC 99% bilaterale per la differenza nella percentuale di pazienti con CR è stato superiore (cioè più vicino allo zero) rispetto al limite di non inferiorità stabilito, pari a -15%.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Akynzeo IV nei bambini non sono dimostrate. Non sono disponibili dati.

Farmacocinetica

Assorbimento

Fosnetupitant

Dopo somministrazione endovenosa di dosi singole di Akynzeo IV in pazienti (235 mg di fosnetupitant e 0,25 mg di palonosetron, infusi in 30 minuti) o di fosnetupitant in soggetti sani (235 mg di fosnetupitant, infusi in 30 minuti), sono state raggiunte concentrazioni massime di fosnetupitant al termine dei 30 minuti di infusione.

Esposizione sistemica al fosnetupitant dopo una singola dose endovenosa di fosnetupitant in soggetti sani o di Akynzeo IV in pazienti oncologici

¹ Mediana (min−max); ²VK: coefficiente di variazione; AUC_inf: AUC dal momento 0 all'infinito

Nei confronti tra studi, la C_max media e l'AUC_inf del fosnetupitant nei pazienti sono state inferiori rispetto a quelle nei soggetti sani. Anche l'AUC_0–120 e la C_max del netupitant sono risultate inferiori, rispettivamente, del 26% e del 30% nei pazienti rispetto ai soggetti sani. Le differenze nell'esposizione sistemica al netupitant non sono clinicamente rilevanti.

Nei soggetti sani si è verificato un aumento dell'esposizione sistemica proporzionale alla dose quando la dose di fosnetupitant è stata aumentata da 17,6 mg (7,5% della dose raccomandata di Akynzeo IV) a 353 mg (150% della dose raccomandata di Akynzeo IV).

Dopo una singola somministrazione di Akynzeo IV mediante infusione di 30 minuti in soggetti sani e pazienti oncologici, il fosnetupitant ha raggiunto la C_max al termine dell'infusione, con un'emivita terminale apparente inferiore a 1 ora. Entro 30 minuti dal completamento dell'infusione, la concentrazione del fosnetupitant è diminuita a meno dell'1% della C_max.

Biodisponibilità relativa del netupitant con l'uso di Akynzeo IV e Akynzeo capsule rigide

Dopo somministrazione endovenosa di fosnetupitant, il netupitant viene rilasciato dal profarmaco in modo immediato e completo. La biodisponibilità relativa del netupitant dopo somministrazione endovenosa di fosnetupitant è stata valutata in uno studio di fase I a gruppi paralleli, in doppio cieco, controllato, in cui sono state somministrate dosi singole crescenti in soggetti sani. È stato dimostrato che l'esposizione sistemica al netupitant (AUC) dopo la somministrazione di 235 mg di fosnetupitant base (260 mg di fosnetupitant cloruro cloridrato) corrisponde a quella rilevata dopo una dose orale di 300 mg di netupitant (Akynzeo p.o.), secondo i criteri di bioequivalenza.

Parametri farmacocinetici del netupitant dopo infusione endovenosa di 30 minuti di una dose singola di 260 mg di fosnetupitant e dopo assunzione orale di 300 mg di netupitant in soggetti sani

¹ DS: deviazione standard

Palonosetron, somministrazione orale

Dopo somministrazione orale, il palonosetron viene assorbito bene, con una biodisponibilità assoluta del 97%. Dopo singola somministrazione orale di una soluzione tamponata in soggetti sani, la concentrazione massima (C_max) media del palonosetron e l'area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC_0–∞) sono risultate dose-dipendenti nell'intervallo compreso tra 3,0 e 80 μg/kg.

In 36 soggetti sani di sesso maschile e femminile che hanno ricevuto una singola dose orale di palonosetron, la concentrazione plasmatica massima (C_max) del palonosetron è stata di 0,81 ± 1,66 ng/mL (media ± DS) e il tempo alla concentrazione massima (T_max) è stato di 5,1 ± 1,7 ore. Nei soggetti di sesso femminile (n=18), l'AUC media è stata superiore del 35% e la C_max media è stata superiore del 26% rispetto ai soggetti di sesso maschile (n=18).

In 12 pazienti oncologici che hanno ricevuto una singola dose orale di palonosetron da 500 microgrammi sotto forma di capsule molli un'ora prima della chemioterapia, la C_max è stata di 0,93 ± 0,34 ng/mL e il T_max è stato di 5,1 ± 5,9 ore. L'AUC è stata del 30% più elevata nei pazienti oncologici rispetto ai soggetti sani.

Un pasto ricco di grassi non ha avuto alcun effetto sulla C_max e sull'AUC del palonosetron somministrato per via orale.

Palonosetron, somministrazione e.v.

La farmacocinetica del palonosetron è ben documentata.

Dopo somministrazione endovenosa di fosnetupitant e palonosetron come combinazione fissa in pazienti oncologici, la C_max del palonosetron è stata raggiunta al termine dell'infusione e.v. di 30 minuti, con un valore medio di 823 ng/mL. La clearance sistemica media e il volume di distribuzione medio erano, rispettivamente, di 7,6 L/h e 593,9 L. L'emivita terminale apparente media era pari a 58,4 h. Il profilo farmacocinetico del palonosetron nei pazienti oncologici in questo studio era simile a quello osservato in un precedente studio di farmacocinetica in soggetti sani, in cui il palonosetron è stato somministrato in bolo endovenoso alla dose di 0,25 mg, con l'evidente eccezione della C_max, che dopo un'infusione di 30 minuti è stata più bassa rispetto al bolo endovenoso.

La tabella seguente mostra i parametri farmacocinetici del palonosetron dopo la somministrazione di 0,25 mg in combinazione con fosnetupitant come infusione endovenosa di 30 minuti e di 0,25 mg da solo come bolo endovenoso di 30 secondi.

Distribuzione

Netupitant

Dopo somministrazione orale di una dose singola di 300 mg di netupitant, la cinetica di distribuzione nei pazienti oncologici è stata caratterizzata da un modello bicompartimentale, con una clearance sistemica mediana stimata di 20,5 L/h e un elevato volume di distribuzione nel compartimento centrale (486 L). A concentrazioni comprese tra 10 e 1'500 ng/mL, il legame del netupitant e dei suoi due metaboliti principali, M1 e M3, alle proteine plasmatiche umane è superiore al 99%. Il terzo metabolita principale, M2, mostra un legame alle proteine plasmatiche superiore al 97%.

Fosnetupitant

Il volume di distribuzione medio (± DS) del fosnetupitant è stato di 124 ± 76 L nei soggetti sani e di 296 ± 535 L nei pazienti. Il legame del fosnetupitant alle proteine plasmatiche umane è stato del 92% con una concentrazione 1 micromolare e del 95% con una concentrazione 10 micromolare. La frazione libera era compresa tra il 5 e l'8%

Palonosetron

Il palonosetron è ampiamente distribuito nell'organismo, con un volume di distribuzione di circa 8,3 ± 2,5 L/kg. Circa il 62% del palonosetron si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Netupitant

Con dosi singole orali di netupitant pari o superiori a 30 mg sono stati rilevati tre metaboliti nel plasma umano (il derivato desmetilico M1, il derivato N-ossido M2 e il derivato OH-metile M3).

Nelle 96 ore dopo la somministrazione orale di una dose singola di 300 mg di netupitant sono stati rilevati quozienti medi netupitant plasmatico/radioattività plasmatica compresi tra 0,13 e 0,49.

I quozienti erano tempo-dipendenti, con una graduale diminuzione a partire da 24 ore dopo l'assunzione, il che indica un metabolismo rapido del netupitant.

La C_max media di M1, M2 e M3 è stata, rispettivamente, dell'11%, 47% e 16% circa della C_max del composto progenitore; M2 ha presentato l'AUC più bassa (14%) rispetto al composto progenitore, mentre l'AUC di M1 e M3 è stata pari, rispettivamente, al 29% e 33% circa dell'AUC del composto progenitore. I metaboliti M1, M2 e M3 sono risultati tutti farmacologicamente attivi in un modello farmacodinamico animale, con M3 come il più potente e M2 come il metabolita con la minore attività.

Fosnetupitant

In vivo, il fosnetupitant viene rapidamente convertito in netupitant mediante idrolisi. Sulla base del rapporto tra le AUC, nei pazienti che hanno ricevuto Akynzeo IV per via endovenosa, l'esposizione al netupitant è stata 17 volte superiore rispetto all'esposizione al fosnetupitant. Dal netupitant rilasciato si sono formati rapidamente i suoi metaboliti M1, M2 e M3. Sulla base dei rapporti tra le AUC, nei pazienti l'esposizione a M1, M2 e M3 è stata, rispettivamente, del 32%, 21% e 28% dell'esposizione al netupitant. Il T_max mediano per M1, M2 e M3 è stato, rispettivamente, di 12, 2 e 12 ore.

Palonosetron

Il palonosetron viene escreto attraverso diverse vie, con il 50% circa metabolizzato in due metaboliti primari: l'N-ossido-palonosetron e il 6-S-idrossipalonosetron. Questi metaboliti possiedono ciascuno meno dell'1% dell'attività antagonista del palonosetron nei confronti dei recettori 5-HT₃. Studi in vitro sul metabolismo suggeriscono che il CYP2D6 e, in misura minore, il CYP3A4 e il CYP1A2, sono coinvolti nel metabolismo del palonosetron. I parametri farmacocinetici non differiscono in modo significativo tra metabolizzatori lenti e veloci dei substrati del CYP2D6.

Eliminazione

Netupitant

Dopo una singola somministrazione orale di Akynzeo, l'eliminazione di netupitant dall'organismo dei pazienti oncologici è di tipo multiesponenziale, con un'emivita di eliminazione apparente media di 88 ore.

La clearance renale non è una via di eliminazione significativa per il netupitant o i suoi metaboliti. La percentuale media di una dose orale di netupitant escreta immodificata nelle urine è inferiore all'1%; complessivamente, il 3,95% della dose radioattiva è stato recuperato nelle urine e il 70,7% nelle feci.

Circa la metà della radioattività somministrata per via orale come [¹⁴C]-netupitant è stata ritrovata nelle urine e nelle feci entro 120 ore dopo la somministrazione. L'estrapolazione ha mostrato che l'eliminazione attraverso entrambe le vie di escrezione è completata dopo 29-30 giorni.

Fosnetupitant

Dopo somministrazione endovenosa di Akynzeo, le concentrazioni plasmatiche di fosnetupitant sono diminuite secondo un modello biesponenziale. Trenta minuti dopo la fine dell'infusione, la concentrazione plasmatica media del fosnetupitant era inferiore all'1% della C_max.

Dopo somministrazione endovenosa di una dose di Akynzeo di 235 mg/0,25 mg di polvere per concentrato per soluzione per infusione, le concentrazioni plasmatiche di fosnetupitant sono diminuite secondo un modello biesponenziale, caratterizzato da un'emivita di distribuzione di pochi minuti e da un'emivita media di eliminazione <1 h sia in soggetti sani, sia in pazienti oncologici.

Palonosetron, somministrazione orale

Dopo somministrazione orale di una dose singola di 0,75 mg di [¹⁴C]-palonosetron in sei soggetti sani, l'85-93% della radioattività totale è stato eliminato nelle urine e il 5–8% nelle feci. La quantità di palonosetron immodificato escreto nelle urine era circa il 40% della dose somministrata. Nei soggetti sani a cui sono state somministrate capsule di palonosetron da 500 microgrammi, l'emivita di eliminazione terminale (t_½) del palonosetron è stata di 37 ± 12 ore (valore medio ± DS) e nei pazienti oncologici di 48 ± 19 ore.

Palonosetron, somministrazione e.v.

Dopo somministrazione endovenosa singola di circa 0,75 mg di palonosetron, la clearance corporea totale del palonosetron in soggetti sani è stata di 160 ± 35 mL/h/kg (valore medio ± DS) e la clearance renale di 66,5 ± 18,2 mL/h/kg.

Dopo somministrazione endovenosa singola di 10 µg/kg di palonosetron (circa 3 volte la dose raccomandata di Akynzeo IV) in soggetti sani, la clearance corporea totale (CL) ± DS del palonosetron è stata di 12,1 ± 3,7 L/h e la clearance renale (CLR) di 5,1 ± 2,1 L/h. Dopo infusione endovenosa di Akynzeo, il valore medio ± DS della clearance corporea totale e dell'emivita di eliminazione terminale dei pazienti (t½) è stato, rispettivamente, di 7,6 ± 2,6 L/h e 58 ± 27 h.

Il tempo di infusione è di 30 minuti. Dopo somministrazione endovenosa di Akynzeo in pazienti oncologici, l'emivita media del palonosetron è stata di 58 h (DS: 27,2 h).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Netupitant

Dopo assunzione orale di netupitant, le concentrazioni massime e l'esposizione totale al netupitant nei pazienti con insufficienza epatica lieve (n=8), moderata (n=8) e grave (n=2) sono risultate aumentate rispetto ai soggetti sani, ma è stata osservata una marcata variabilità individuale sia nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, sia nei soggetti sani.

L'esposizione al netupitant (C_max, AUC_0–t e AUC_0–∞) è stata superiore, rispettivamente, dell'11%, 28% e 19% nei pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica e del 70%, 88% e 143% nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica rispetto ai soggetti sani.

Gli aumentati valori farmacocinetici nei pazienti con insufficienza epatica grave sono stati simili a quelli osservati nei pazienti con insufficienza epatica moderata.

Nei pazienti affetti da compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica non è quindi necessario alcun adeguamento della dose.

Per pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica (punteggio di Child-Pugh ≥10) sono disponibili dati limitati.

Palonosetron

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata, l'AUC_inf media è stata, rispettivamente, del 33% e 62% superiore rispetto a quella dei soggetti sani, e la C_max media del palonosetron è stata, rispettivamente, del 14% circa superiore o invariata rispetto ai soggetti sani.

Disfunzioni renali

Netupitant

Uno studio di farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che, nei pazienti oncologici, una compromissione da lieve a moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina da 30 a 60 mL/min) non ha alcun effetto rilevante sui parametri farmacocinetici del netupitant.

Il netupitant non è stato studiato in pazienti con compromissione grave della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 mL/min).

Palonosetron

Una compromissione da lieve a moderata della funzionalità renale non ha alcun effetto apprezzabile sui parametri farmacocinetici del palonosetron.

In uno studio condotto in pazienti con compromissione grave della funzionalità renale, l'esposizione sistemica totale al palonosetron somministrato per via endovenosa è aumentata di circa il 28% rispetto ai soggetti sani.

La farmacocinetica del palonosetron e del netupitant non è stata valutata in pazienti con insufficienza renale terminale (clearance della creatinina <15 mL/min, senza necessità di dialisi).

Pazienti geriatrici

L'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti oncologici trattati con Akynzeo capsule ha dimostrato che l'età (compresa tra 29 e 75 anni) non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica del netupitant o del palonosetron. In soggetti sani anziani (di età superiore ai 65 anni), l'AUC_inf media e la C_max media del netupitant e del palonosetron sono state, rispettivamente, del 25% e 36% e del 37% e 10% superiori a quelle di adulti sani più giovani (di età compresa tra 22 e 45 anni). L'aumento dell'esposizione sistemica al netupitant negli anziani non è considerato clinicamente rilevante.

Pazienti di sesso maschile e femminile

In un'analisi aggregata dei dati dopo assunzione di Akynzeo capsule, la C_max del netupitant nelle donne è risultata del 35% superiore a quella degli uomini, mentre l'AUC_inf è risultata simile nelle donne e negli uomini. Nei soggetti di sesso femminile, l'AUC_inf media e la C_max media del palonosetron sono state superiori, rispettivamente, del 35% e del 26% rispetto a quelle dei soggetti di sesso maschile. Il sesso non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica del fosnetupitant, del netupitant, dei metaboliti del netupitant e del palonosetron dopo somministrazione endovenosa di una singola dose di Akynzeo in pazienti. In volontari sani non è stato osservato alcun effetto del sesso sulla farmacocinetica del fosnetupitant, del netupitant e dei suoi metaboliti dopo una singola dose endovenosa di fosnetupitant da solo. I valori medi ± DS dell'AUC_inf e della C_max del netupitant nei pazienti sono stati, rispettivamente, di 15'672 ± 5'496 ng⋅h/mL e 567 ± 174 ng/mL negli uomini e 15'518 ± 4'814 ng⋅h/mL e 609 ± 161 ng/mL nelle donne.

Dati preclinici

Palonosetron

Gli studi preclinici hanno mostrato effetti collaterali solo a dosaggi nettamente superiori all'esposizione terapeutica massima umana. La rilevanza per gli esseri umani è considerata scarsa.

Studi preclinici hanno dimostrato che il palonosetron può bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolare e prolungare la durata del potenziale d'azione solo a concentrazioni molto elevate.

Gli esperimenti sugli animali non indicano la presenza di effetti nocivi diretti o indiretti su fertilità, gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale. Gli studi sperimentali sugli animali forniscono solo dati limitati sul possibile passaggio attraverso la barriera placentare (cfr. rubrica «Gravidanza/allattamento»).

Il palonosetron non è mutageno. Dosi elevate di palonosetron (ogni dose pari ad almeno 15 volte l'esposizione terapeutica umana) somministrate giornalmente per due anni hanno aumentato l'incidenza di tumori epatici, neoplasie endocrine (a carico di tiroide, ipofisi, pancreas, midollare surrenale) e tumori cutanei nei ratti, ma non nei topi. I meccanismi sottostanti non sono completamente noti, ma a causa degli alti dosaggi utilizzati e poiché il medicamento è destinato a essere usato negli esseri umani una sola volta, questi risultati sono considerati non rilevanti per gli esseri umani.

Il netupitant e la sua combinazione con il palonosetron

Effetti preclinici basati su studi di farmacologia di sicurezza e tossicità a dosi singole e ripetute sono stati osservati solo a esposizioni superiori all'esposizione terapeutica umana massima. La rilevanza per gli esseri umani è considerata scarsa.

Dopo somministrazione ripetuta di netupitant, è stata osservata fosfolipidosi (macrofagi schiumosi) nel ratto e nel cane. Dopo il periodo di recupero, gli effetti sono stati reversibili o parzialmente reversibili. La rilevanza di questo risultato per gli esseri umani non è nota.

In studi preclinici sono emerse evidenze che il netupitant e i suoi metaboliti, nonché la sua combinazione con il palonosetron, possano bloccare i canali ionici coinvolti nella depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolare e prolungare la durata del potenziale d'azione solo a concentrazioni molto elevate.

Gli esperimenti sulla funzione riproduttiva condotti negli animali non indicano la presenza di effetti nocivi diretti o indiretti su fertilità, parto e/o sviluppo postnatale.

Dopo somministrazione giornaliera di netupitant a una posologia pari o superiore a 10 mg/kg/die durante la fase di organogenesi, è stato osservato nei feti di coniglio un aumento delle anomalie di posizione di arti e zampe, fusione delle sternebre e agenesia del lobo polmonare accessorio. In uno studio pilota di determinazione della dose nel coniglio, sono stati osservati palatoschisi, microftalmia e afachia in quattro feti di una cucciolata nel gruppo trattato con 30 mg/kg/die. La rilevanza di questo risultato per gli esseri umani non è nota.

Non sono disponibili dati sull'attraversamento della barriera placentare e sull'allattamento provenienti da studi sperimentali su animali condotti con netupitant.

Il netupitant non è mutageno.

Fosnetupitant

La somministrazione endovenosa giornaliera di fosnetupitant nel ratto (con AUC 3 volte superiore a quella del netupitant negli esseri umani alla dose singola raccomandata da somministrare in ciascun ciclo di chemioterapia) durante il periodo di organogenesi ha ritardato l'ossificazione del pube. In seguito alla somministrazione giornaliera di fosnetupitant a dosi fino a 13 mg/kg nel ratto (con AUC 2 volte superiore a quella del netupitant negli esseri umani alla dose singola raccomandata da somministrare per ciascun ciclo di chemioterapia) non sono stati osservati effetti sullo sviluppo embriofetale. A causa della limitata esposizione sistemica al fosnetupitant nei ratti in gravidanza, non è possibile effettuare un confronto basato sull'AUC tra l'esposizione al fosnetupitant nel ratto e quella negli esseri umani. Con la somministrazione endovenosa giornaliera di fosnetupitant a dosi pari o superiori a 6 mg/kg/die (9 volte l'AUC del fosnetupitant negli esseri umani e 0,4 volte l'AUC del netupitant negli esseri umani alla dose singola raccomandata da somministrare per ciascun ciclo di chemioterapia) nel coniglio durante il periodo dell'organogenesi è stato osservato un aumento dei riassorbimenti. Con la somministrazione di 3 mg/kg/die (5,4 volte l'AUC del fosnetupitant negli esseri umani e 0,4 volte l'AUC del netupitant negli esseri umani alla dose singola raccomandata da somministrare in ciascun ciclo di chemioterapia) non sono stati osservati effetti nel coniglio. La somministrazione endovenosa giornaliera di 39 mg/kg di fosnetupitant nel ratto (3 volte l'AUC del netupitant alla dose singola raccomandata da somministrare in ciascun ciclo di chemioterapia) durante l'organogenesi e fino e durante l'allattamento ha determinato una riduzione del peso corporeo della prole alla nascita e fino alla maturità e un ritardo dello sviluppo fisico (distacco del padiglione auricolare, apertura degli occhi e separazione del prepuzio). Questi effetti erano associati a tossicità materna (riduzione dell'aumento ponderale e dell'assunzione di cibo). Non sono stati osservati effetti nella prole o nelle madri a una dose di 13 mg/kg/die (2 volte l'AUC del netupitant negli esseri umani alla dose singola raccomandata da somministrare in ogni ciclo di chemioterapia).

Combinazione fosnetupitant–palonosetron

Somministrazione endovenosa e intrarteriosa nel coniglio: tra i segni clinici è stato osservato un eritema da molto lieve a lieve. All'esame microscopico non sono state osservate alterazioni.

Somministrazione paravenosa (via di somministrazione accidentale/uso improprio in clinica) nel coniglio: tra i segni clinici è stato osservato un eritema da molto lieve a lieve e un edema molto lieve. All'esame microscopico sono stati rilevati infiammazione cronica (da lieve a moderata) e iperplasia epidermica (da scarsa a lieve) del derma.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Akynzeo IV non è compatibile con soluzioni contenenti cationi bivalenti (per es. Ca²⁺, Mg²⁺), come la soluzione di Hartmann e la soluzione di Ringer lattato.

Akynzeo IV non deve essere infuso in concomitanza né miscelato con altre sostanze, additivi o medicamenti per via endovenosa, a meno che non ne sia chiaramente dimostrata la compatibilità. Se si utilizza la stessa linea di infusione per infusioni consecutive con più medicamenti diversi, la linea deve essere lavata con soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/mL) prima e dopo l'infusione di Akynzeo IV.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Non conservare la soluzione diluita a temperature superiori a 25 °C. Non congelare.

La soluzione per infusione diluita non contiene conservanti. La stabilità chimico-fisica durante l'uso è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura di 25 °C. Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Non congelare. Conservare il flaconcino nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Akynzeo IV deve essere diluito con una soluzione di glucosio allo 5% o una soluzione di NaCl allo 0,9% prima dell'uso.

Akynzeo IV non deve essere diluito o miscelato con soluzioni la cui compatibilità fisica e chimica non è stata confermata (cfr. rubrica «Incompatibilità»).

Preparazione di Akynzeo IV

Il medicamento non utilizzato e il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità con le normative locali.

Numero dell'omologazione

68290 (Swissmedic)

Confezioni

Confezione da 1 flaconcino. (B)

Titolare dell’omologazione

Medius AG, 4132 Muttenz

Fabbricante

Helsinn Birex Pharmaceuticals Limited, Irlanda.

Stato dell'informazione

Agosto 2022