Pyrazinamide Labatec®
Labatec Pharma SA
Composizione
Principi attivi
Pyrazinamidum.
Sostanze ausiliarie
Carboxymethylamylum natricum A (corrispondenti a 1,57 mg, 1,96 mg o 2,94 mg di natrium per compressa da 400 mg, 500 mg o 750 mg rispettivamente), Cellulosum microcristallinum, Copovidonum, Calcii stearas.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compresse di Pyrazinamide Labatec da 400 mg, 500 mg o 750 mg di pirazinamide.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Per il trattamento della tubercolosi secondo le linee guida dell'OMS e della Lega polmonare svizzera.
Nota: prima di iniziare il trattamento, è necessario verificare se il preparato può essere utilizzato secondo la versione più recente delle linee guida attuali, scaricabili su Internet dai siti:
https://www.tbinfo.ch/fr/centre-de-connaissances/publications/manuel-de-la-tuberculose.html (Manuale sulla tubercolosi; aggiornato ad Gennaio 2021; Lega polmonare svizzera) oppure
http://whqlibdoc.who.int/publications/2010/9789241547833_eng.pdf (Treatment of Tuberculosis Guidelines, Fourth edition, 2010; Organizzazione Mondiale della Sanità, OMS) o
http://www.who.int/tb/publications/ISTC_3rdEd.pdf (International Standards for Tuberculosis Care, 3rd edition, 2014; Organizzazione Mondiale della sanità, OMS)
Il trattamento deve essere effettuato solo in combinazione con altri antitubercolari attivi.
I ceppi di M. tuberculosis devono essere sensibili alla pirazinamide.
Posologia/Impiego
Secondo le raccomandazioni della Lega polmonare svizzera e dell'OMS, Pyrazinamide Labatec, compresse, può essere utilizzato in combinazione con altri antitubercolari durante la fase iniziale del trattamento intensivo della tubercolosi negli adulti e nei bambini di età superiore ai 3 anni.
Di seguito è indicata solo la dose raccomandata generalmente per i casi non complicati; in presenza di fattori di disturbo (in particolare nel caso di danni al sistema nervoso centrale, tubercolosi disseminata, trattamento ripetitivo, contemporanea infezione da HIV o insufficienza epatica o renale), è imperativo osservare le istruzioni dettagliate contenute nelle linee guida.
Pyrazinamide Labatec, compresse, deve essere somministrato per via orale.
Dose raccomandata generalmente per casi non complicati
Durante i due mesi della fase iniziale del trattamento intensivo, il medicinale deve essere somministrato secondo un regime di assunzione regolare e giornaliera, in combinazione con altri antitubercolari.
La dose giornaliera prescritta deve essere somministrata in dose singola dopo un pasto; si vieta la distribuzione di tale dose durante la giornata.
Adulti e bambini sopra i 10 anni
La dose giornaliera è di 25 (20-30) mg/kg di peso corporeo.
La dose giornaliera totale non deve superare i 2 g se assunta giornalmente.
La strategia DOTS («Direct Observation of treatment for a Short Period»), cioè la somministrazione di antitubercolari sotto osservazione diretta, deve essere prevista per quanto possibile per tutti i pazienti, indipendentemente dal regime di trattamento seguito.
Bambini dai 3 ai 10 anni
La somministrazione di pirazinamide richiede un'indicazione assoluta. In questo caso la dose giornaliera è di 30-35 mg/kg di peso corporeo.
La strategia DOTS («Direct Observation of treatment for a Short Period»), cioè la somministrazione di antitubercolari sotto osservazione diretta, deve essere prevista per quanto possibile per tutti i pazienti, indipendentemente dal regime di trattamento seguito.
Bambini sotto i 3 anni
Pyrazinamide Labatec non è adatto per il trattamento di bambini di età inferiore ai 3 anni.
Durata della somministrazione durante la fase iniziale del trattamento: 2-3 mesi.
Insufficienza renale
In caso di insufficienza renale, si raccomanda di ridurre la dose di mantenimento a 1000 mg/die. Pyrazinamide Labatec non deve essere utilizzato quando la clearance della creatina è <50 ml/min (vedere sotto le controindicazioni)
Emodialisi
La dose abituale deve essere somministrata dopo la dialisi.
Controindicazioni
In caso di ipersensibilità alla pirazinamide o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
La pirazinamide deve essere somministrata ai bambini di età inferiore ai 3 anni solo se l'indicazione è vitale.
A causa della possibilità di un effetto epatotossico, la pirazinamide non può essere utilizzata in pazienti con porfiria, né in pazienti con patologie epatiche acute (epatite acuta), né entro 6 mesi dopo la malattia, né in pazienti con anamnesi di epatite da farmaci a base di isoniazide, né in pazienti con insufficienza renale (clearance della creatina <50 ml/min). Gotta, iperuricemia.
La pirazinamide non deve essere assunta durante la gravidanza o l'allattamento.
Avvertenze e misure precauzionali
In caso di ipersensibilità acuta e grave (vedere «Effetti indesiderati») interrompere il trattamento con pirazinamide.
La pirazinamide può causare gravi disfunzioni, infiammazioni o danni epatici, in casi isolati con esito fatale.
Con l'uso concomitante di altri antitubercolari (specialmente rifampicina e isoniazide), questi eventi possono verificarsi più frequentemente.
Nei pazienti, la funzionalità epatica deve essere monitorata attentamente e i livelli sierici di glutamico-piruvico transaminasi (SGPT) e di glutammato-ossalacetato transaminasi (SGOT) devono essere misurati prima dell'inizio del trattamento, poi ogni 2-4 settimane. Se compaiono segni di danno epatocellulare, l'assunzione di pirazinamide deve essere interrotta. I pazienti con fattori di rischio noti devono essere attentamente monitorati. I fattori di rischio noti finora sono i seguenti:
·Età (il rischio è moltiplicato per quattro a partire dai 35 anni, per 8 a partire dai 50 anni rispetto ai pazienti più giovani).
·Condizione epatica preesistente.
·Assunzione concomitante di farmaci epatotossici.
·Insufficienza renale.
·Consumo giornaliero/eccessivo di alcol.
·Cattiva alimentazione.
·Essere una donna nera o latino-americana.
Aumento isolato e moderato del livello di bilirubina e/o transaminasi non costituisce di per sé un'indicazione per interrompere il trattamento, poiché, dopo questo primo aumento, i valori di solito si normalizzano. Tali valori devono comunque essere controllati strettamente. I pazienti devono essere avvertiti di consultare immediatamente il medico se si verificano i primi segni di epatite (come affaticamento, debolezza, malessere, mancanza di appetito, nausea o vomito) e segni successivi come ittero e scolorimento delle feci. In caso di insufficienza renale, l'eliminazione di Pyrazinamide Labatec può essere ritardata.
Se possibile, si dovrà scegliere un altro trattamento (vedere «Controindicazioni»).
Si raccomanda cautela anche nei pazienti con una storia di iperuricemia. Se dovessero manifestarsi artralgia o gotta, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.
Nei pazienti con diabete mellito, il monitoraggio dei livelli di glucosio nel sangue è reso più difficile dall'assunzione di pirazinamide.
La comparsa di diarrea durante o dopo il trattamento con Pyrazinamide Labatec, specialmente se è grave, persistente e/o sanguinosa, può essere sintomatica di un'infezione da Clostridium difficile. La sua forma più grave è la colite pseudomembranosa.
In caso di diarrea grave, l'assunzione di farmaci che inibiscono la peristalsi è controindicata.
In pazienti sensibili può verificarsi fotosensibilità. Durante un trattamento con pirazinamide, è quindi consigliabile evitare di esporre la pelle ai raggi caldi del sole.
Reazione paradossale
Dopo un iniziale miglioramento della tubercolosi, Pyrazinamide Labatec potrebbe innescare reazioni paradossali con peggioramento dei sintomi della tubercolosi. Nei pazienti affetti è stato rilevato un deterioramento clinico o radiologico delle lesioni tubercolari esistenti o lo sviluppo di nuove lesioni. Tali reazioni sono state osservate durante le prime settimane o anche diversi mesi dopo l'inizio del trattamento della tubercolosi.
La ragione di questa reazione paradossale non è ancora chiara. Tuttavia, è possibile che sia causata da un'eccessiva reazione immunologica. Se si sospetta una reazione paradossale, deve essere avviato un trattamento sintomatico consistente nella soppressione dell'eccessiva reazione immunologica, se necessario.
Inoltre, si raccomanda di continuare il trattamento combinato della tubercolosi previsto. I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il medico se i sintomi peggiorano. I sintomi che sopraggiungono sono solitamente specifici per i tessuti interessati. Possibili sintomi generali sono tosse, febbre, affaticamento, mancanza di respiro, cefalea, perdita di appetito, perdita di peso o astenia (vedere «Effetti indesiderati»).
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
La pirazinamide può causare un aumento della concentrazione di acido urico e inibire l'efficacia del trattamento della gotta. Può quindi essere necessario un aggiustamento della dose dei seguenti farmaci: probenecid, sulfinpirazone, allopurinolo.
La pirazinamide aumenta l'effetto ipoglicemico dei farmaci antidiabetici orali.
Ecco perché i pazienti che assumono congiuntamente farmaci per la gotta (uricosurici o allopurinolo) o farmaci ipoglicemizzanti richiedono una supervisione particolarmente vigile del medico curante.
L'assunzione concomitante dei seguenti farmaci può causare
Ciclosporina: riduzione della concentrazione e dell'efficacia immunosoppressiva della ciclosporina. La necessità di monitorarne la concentrazione.
Etionamide: la co-somministrazione di etionamide può causare una grave epatotossicità. Pirazinamide ed etionamide combinati devono essere somministrati solo a pazienti con normale funzionalità epatica. In caso di somministrazione concomitante, il regolare controllo della funzionalità epatica diventa una necessità assoluta. L'etionamide deve essere interrotta se si riscontra una significativa compromissione della funzionalità epatica.
Rifampicina: la somministrazione concomitante può causare gravi danni al fegato. Il regime di 2 mesi di rifampicina più pirazinamide non deve essere prescritto in caso di:
Pazienti che 1. assumono contemporaneamente farmaci associati a danni epatici, 2. bevono una quantità eccessiva di alcol, anche se il consumo di alcol viene interrotto durante il trattamento; 3. hanno malattie del fegato, 4. hanno una storia di lesioni epatiche associate all'uso di INH.
È pertanto necessario un monitoraggio regolare della funzionalità epatica.
Zidovudina: riduce drasticamente il livello plasmatico di pirazinamide, pertanto deve essere evitata l'assunzione concomitante. Controllare la concentrazione plasmatica di pirazinamide nei pazienti in terapia con zidovudina.
Può essere preso in considerazione un trattamento antitubercolare alternativo.
D'altra parte, si deve tener conto dell'aumento del rischio di danni al fegato durante la somministrazione simultanea di alotano, isoniazide, ketoconazolo; lo stesso vale per l'alcolismo cronico.
Gravidanza, allattamento
Poiché non sono disponibili studi controllati in donne in gravidanza o in animali, il medicinale deve essere somministrato solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio per il feto.
La pirazinamide passa nel latte materno. Una donna che assume Pyrazinamide Labatec non deve allattare il bambino.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Anche se usato come prescritto, questo medicinale può modificare le capacità di reazione e quindi disturbare la capacità di partecipare attivamente al traffico o di utilizzare macchine.
Questo è particolarmente vero quando si assume alcol contemporaneamente.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati sono elencati per classe organica e frequenza. Le seguenti definizioni descrivono le loro frequenze:
«Molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100 e <1/10), «non comune» (≥1/1'000 e <1/100), «raro» (≥1/10'000 e <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000) (contiene anche casi isolati).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Raro: anemia sideroblastica, trombocitopenia con o senza porpora.
Disturbi del sistema immunitario
Raramente è stata osservata la comparsa di angioedema.
Patologie endocrine
Poiché la pirazinamide può abbassare i livelli di glucosio nel sangue, nei diabetici si devono prevedere difficoltà nel bilanciamento dell'insulina.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Raro: gotta attiva (la pirazinamide riduce l'escrezione di urato), porfiria.
Patologie del sistema nervoso
Occasionalmente: cefalee, vertigini, eccitazione e insonnia.
Patologie gastrointestinali
Comune: anoressia, dolori addominali, nausea.
Non comune: vomito.
Raro: peggioramento dell'ulcera peptica.
Patologie epatobiliari
In particolare, si dovrebbero prevedere disturbi epatici dose dipendenti; questi variano tra una frequenza elevata di anomalia asintomatica della funzione epatocellulare (rilevata solo da test di laboratorio), una frequenza occasionale di lieve sindrome da febbre, malessere e sensibilità epatica, reazioni più gravi come ittero e, più raramente, casi di atrofia giallo-acuta del fegato con esito fatale.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: flush (30%).
Non comune: prurito, pellagra.
Raro: eruzione cutanea, orticaria, acne, fotosensibilizzazione.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: lieve artralgia (40%) e mialgia.
Patologie renali e urinarie
Raro: disuria e nefrite interstiziale.
Indagini
Molto comune: aumento dei valori epatici.
Come conseguenza del danno al parenchima epatico, può verificarsi un'estensione dei tempi di coagulazione del sangue.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comuni/frequenti1: reazione paradossale ai farmaci (recidiva o comparsa di nuovi sintomi, segni fisici e radiologici in un paziente che in precedenza aveva mostrato un miglioramento con appropriato trattamento antitubercolare, cioè una reazione paradossale diagnosticata dopo aver escluso una scarsa adesione alla terapia, la resistenza ai farmaci, effetti indesiderati correlati al trattamento antitubercolare, infezioni batteriche/fungine secondarie), (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
1 nella letteratura specializzata, l'evento è stimato tra il 6 e il 30%
Comune: malessere.
Raro: febbre.
Come con tutti gli antitubercolari, gli effetti indesiderati possono verificarsi anche durante la somministrazione di pirazinamide.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non sono attualmente noti casi di intossicazione da pirazinamide. Il sovradosaggio può portare a epatotossicità e iperuricemia, nonché disturbi del SNC che vengono trattati con barbiturici ad azione rapida.
Misure
In caso di emergenza, sono indicate tutte le misure di trattamento intensivo, compresa la lavanda gastrica.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
J04AK01
Meccanismo d'azione
La pirazinamide è un agente antitubercolare battericida.
La pirazinamide ha un'azione batteriostatica o battericida a seconda della sua concentrazione e della sensibilità dell'agente patogeno. La pirazinamide è attiva contro i bacilli intracellulari solo in un ambiente acido. La pirazinamide è un tubercolostatico molto specifico e solo il mycobacterium tuberculosis è sensibile ad esso. Il tasso di resistenza primaria del M. tuberculosis alla pirazinamide è considerato nullo. Tuttavia, può svilupparsi rapidamente una resistenza secondaria quando la pirazinamide viene usata da sola.
Farmacocinetica
Assorbimento
La pirazinamide viene assorbita rapidamente e bene. La biodisponibilità delle compresse di Pyrazinamide Labatec può essere considerata completa dopo l'ingestione. Le concentrazioni sieriche massime vengono raggiunte entro 1-3 ore dall'assunzione del medicinale. Il livello sierico deve essere compreso tra 20 e 30 µg/ml; con una dose usuale di pirazinamide di 1,5-2,0 g somministrata una volta al giorno, questo livello viene mantenuto per 6 ore e può durare fino a 12 ore.
Distribuzione
La pirazinamide presenta una buona diffusione e penetrazione, e si distribuisce nel fegato, nei polmoni e nel liquido cerebrospinale.
Il medicinale attraversa intatto la barriera ematoencefalica e penetra anche attraverso le meningi infiammate. 5 ore dopo l'assunzione, nel liquido cerebrospinale si possono rilevale livelli equivalenti ai livelli sierici.
Il legame con le proteine sieriche è di circa il 50%. Non ci sono dati sul passaggio attraverso la placenta. I valori massimi di pirazinamide nel latte materno sono stati determinati dopo 3 ore; tuttavia, essi ammontano a malapena al 5% della concentrazione plasmatica materna.
Metabolismo
La pirazinamide viene idrolizzata nel fegato in acido pirazinoico. Questo metabolita primario viene quindi convertito in parte dalle xantine ossidasi in metaboliti 5-idrossilati e quindi eliminato.
Eliminazione
Solo il 2-5% della sostanza viene escreto immutato dai reni. A differenza dell'acido pirazinoico, la pirazinamide viene riassorbita in una quantità superiore al 90% nell'apparato tubolare. Questo e il metabolismo relativamente lento della sostanza spiegano la lunga emivita di 6-10 ore. Il metabolita primario, l'acido pirazinoico, sembra essere responsabile della ridotta escrezione di acido urico dopo l'ingestione di pirazinamide. Infatti, questo metabolita diminuisce la clearance dell'acido urico e dei farmaci che vengono eliminati secondo lo stesso meccanismo.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Nei pazienti con insufficienza epatica o renale, il tempo di emivita si allunga.
Dati preclinici
Cancérogénicité
La pirazinamide non ha mostrato un effetto cancerogeno nei ratti e nei topi maschi. Questi dati non consentono di trarre conclusioni sugli effetti nei ratti.
Mutagenesi
Nel test di mutagenesi sui batteri (test di Ames), la pirazinamide è risultata non mutagena. Nei test di coltura dei linfociti umani, la pirazinamide ha indotto aberrazioni cromosomiche.
Tossicità riproduttiva
Non sono stati condotti su animali da esperimento studi di tossicità riproduttiva riguardanti la pirazinamide.
Altre indicazioni
Influenza su metodi diagnostici
La pirazinamide può influenzare i dosaggi clinici di bilirubina, i livelli di acido urico, il tempo di protrombina, le attività di GOT sierica o di GPT sierica, nonché il livello di tiroxina e la determinazione dei chetoni mediante Ketotest o Acetest.
Stabilità
Il medicinale non deve essere utilizzato oltre la data indicata dopo la dicitura «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C), al riparo dalla luce nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.
Pirazinamide 750 mg in flacone: stabilità dopo l'apertura del flacone: Una volta aperto il flacone, il prodotto rimane stabile per 2 mesi (a condizione che la data di scadenza non venga superata).
Numero dell'omologazione
57699 (Swissmedic).
Confezioni
Pyrazinamide Labatec 400 mg, cpr 100 (con un'incisione di 400) (A)
Pyrazinamide Labatec 500 mg, cpr 100 (con un'incisione di 500) (A)
Pyrazinamide Labatec 750 mg, cpr 100 (con un'incisione di 750) (A)
Titolare dell’omologazione
Labatec-Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève).
Stato dell'informazione
Ottobre 2022