MYCAMINE™

Sandoz Pharmaceuticals AG

Composizione

Principi attivi

Micafungin come sale sodico.

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato, acido citrico (per aggiustare il pH), idrossido di sodio (per aggiustare il pH).

Contenuto totale di sodio per flaconcino 50 mg: max. 1 mg.

Contenuto totale di sodio per flaconcino 100 mg: max. 2 mg.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Micafungin 50 mg come sale sodico. Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Micafungin 100 mg come sale sodico. Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Mycamine deve essere usata solo se l'utilizzo di altri antimicotici sistemici come azoli o altre echinocandine non è ammissibile.

Adulti, adolescenti ≥16 anni di età

Trattamento della candidemia

Mycamine è stata studiata principalmente in pazienti con candidemia. I dati sulle forme invasive della malattia (ad es. candidosi disseminata, infestazione epatosplenica) sono limitati; il micafungin non è stato studiato in pazienti con endocardite da Candida, meningite da Candida o osteomielite da Candida (vedere «Proprietà/Effetti»).

Trattamento della candidosi esofagea in pazienti per i quali sia appropriata una terapia endovenosa

Mycamine è stata studiata principalmente nell'esofagite da Candida albicans. Il numero di casi con presenza di altre specie come C. glabrata, C. krusei o C. tropicalis era limitato. L'efficacia nei casi refrattari alla terapia non è stata studiata.

Bambini (inclusi neonati) e adolescenti < 16 anni di età:

Trattamento della candidosi invasiva

Mycamine è stata studiata principalmente in pazienti con candidemia. I dati sulle forme invasive della malattia (ad es. candidosi disseminata, endocardite da Candida, infestazione epatosplenica) sono limitati (vedere «Proprietà/Effetti»).

L'esperienza con Mycamine nel trattamento di bambini di età inferiore a 2 anni è limitata.

In questa fascia di età il trattamento dovrebbe di base avvenire previo consulto con un infettivologo.

La prescrizione di Mycamine deve essere effettuata solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischi/benefici e dopo particolare considerazione del potenziale rischio di tumori epatici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Deve essere prestata attenzione alle linee guida ufficiali/nazionali sull'utilizzo appropriato degli antimicotici.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Mycamine deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine.

Prima del trattamento devono essere acquisiti campioni per colture fungine e per altri esami di laboratorio pertinenti (inclusa l'istopatologia) allo scopo di isolare e identificare gli agenti patogeni.

Il trattamento può essere iniziato prima che siano noti i risultati delle colture e degli altri esami di laboratorio. Una volta che tali risultati si rendono disponibili, la terapia antimicotica deve essere adattata di conseguenza.

La posologia di Mycamine dipende dal peso corporeo del paziente (vedere le seguenti tabelle):

Adulti e adolescentida 16 anni di età

Tabella 1

Bambini da 4 mesi e adolescenti < 16 anni di età

Tabella 2

Neonati e lattanti di età inferiore < 4 mesi

La determinazione della dose in questa fascia di età dipende dalla gravità della patologia e dal grado di maturità del bambino.

Tabella 3

Con una dose di 4mg/kg/giorno l'esposizione al principio attivo nei bambini di età inferiore < 4 mesi corrisponde all'incirca a quella raggiunta negli adulti con candidosi invasiva al dosaggio di 100 mg/giorno. In generale sono soprattutto i neonati prematuri o quelli con un basso peso alla nascita ad avere bisogno di dosi più elevate. Nelle forme invasive della malattia, con sospetto interessamento di organi, deve essere somministrata la dose di 10mg/kg/giorno (vedere anche «Proprietà / Effetti»).

Modo di somministrazione

Dopo ricostituzione e diluizione, la soluzione deve essere somministrata tramite infusione endovenosa nell'arco di circa 1 ora. Infusioni eseguite in tempo più rapido possono causare frequenti reazioni istamino-mediate.

Per le istruzioni di ricostituzione vedere «Indicazioni per la manipolazione».

Durata del trattamento

Candidosi invasiva

La durata del trattamento per le infezioni da Candida deve essere di almeno 14 giorni. La terapia antimicotica deve proseguire per almeno una settimana dopo che si sono ottenute due colture ematiche negative successive e dopo la risoluzione dei segni clinici e dei sintomi di infezione.

Candidosi esofagea

Il trattamento della candidosi esofagea con Mycamine deve proseguire per almeno una settimana dopo la risoluzione dei segni clinici e dei sintomi.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Non è necessario adeguare la dose in base all'età.

Disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario nessun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (punteggio Child Pugh A o B) (vedere «Farmacocinetica»).

Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso di Mycamine in pazienti con insufficienza epatica grave. Pertanto il trattamento di tali pazienti con Mycamine non è raccomandato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi della funzione renale

Non è necessario nessun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica») nei pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ad altre echinocandine o a uno qualsiasi degli altri componenti.

Avvertenze e misure precauzionali

I dati su una terapia di durata superiore a 6 settimane sono limitati. Un periodo di trattamento più lungo è pertanto consigliato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischi-benefici.

Potenziale epatotossicità

Nei ratti si sono osservati epatociti preneoplastici (focolai di epatociti alterati, FAH) e tumori epatocellulari dopo un periodo di trattamento ≥3 mesi (vedere «Dati preclinici»). Nei ratti la soglia presunta per lo sviluppo di tumori era approssimativamente all'interno dell'intervallo di esposizione clinica. Non si può escludere che questo riscontro sia rilevante per l'uso terapeutico. La funzionalità epatica deve essere attentamente monitorata durante il trattamento con micafungin. Per ridurre al minimo il rischio di rigenerazione adattativa e la conseguente potenziale formazione di tumori epatici, in presenza di persistenti e significativi aumenti delle transaminasi si raccomanda un'interruzione precoce del trattamento con Mycamine. Il trattamento con micafungin deve essere condotto eseguendo un'attenta analisi del rapporto rischi/benefici, in particolare nel caso di pazienti con insufficienza epatica o con patologie epatiche croniche che costituiscono processi preneoplastici quali fibrosi epatica avanzata, cirrosi, epatite virale, patologie epatiche neonatali o alterazioni enzimatiche congenite oppure in pazienti che stiano ricevendo terapie concomitanti (in particolare con caratteristiche epatotossiche e/o genotossiche).

Il trattamento con micafungin è stato associato a una significativa compromissione della funzionalità epatica (aumento delle transaminasi e/o della bilirubina totale a oltre 3 volte il limite superiore della norma) sia nei volontari sani che nei pazienti con infezioni fungine. Complessivamente l'8,6% dei pazienti negli studi clinici ha manifestato effetti indesiderati a livello epatico. Un numero ridotto di pazienti (1,1%, 0,4% gravi) ha interrotto il trattamento a causa di effetti epatici. Per alcuni pazienti sono stati riportati disturbi più gravi della funzionalità epatica, epatiti o insufficienza epatica (inclusi casi fatali). Si raccomanda di tenere sotto stretto monitoraggio la funzione epatica, soprattutto nei lattanti e per la somministrazione di dosi > 4 mg/kg.

Reazioni di ipersensibilità

Nel corso della somministrazione con micafungin possono verificarsi reazioni anafilattiche/anafilattoidi compreso lo shock anafilattico. Nell'ambito degli studi clinici sono stati riportati sintomi quali eruzioni cutanee e brividi. Nella maggior parte dei casi si è trattato di reazioni di gravità lieve o moderata che non hanno reso necessaria una riduzione del trattamento.

Gravi reazioni di ipersensibilità, come reazioni anafilattoidi, si sono verificate durante il trattamento con micafungin in una percentuale pari allo 0,2% (6/3028). In questi casi interrompere l'infusione di micafungin e iniziare un trattamento adeguato.

Emolisi

In pazienti trattati con micafungin sono stati riportati casi rari di emolisi, compresa emolisi intravascolare acuta o anemia emolitica. I pazienti che sviluppano evidenze di emolisi in corso di terapia con micafungin devono essere attentamente monitorati rispetto a un peggioramento di questa condizione, ed è necessario valutare se continuare la terapia con micafungin in base al rapporto rischi/benefici.

Funzione renale

Micafungin può causare insufficienza renale o valori anomali della funzionalità renale. I pazienti devono essere attentamente monitorati rispetto a un eventuale peggioramento della funzionalità renale.

Pazienti pediatrici

Negli studi clinici, l'incidenza di alcuni effetti collaterali è stata più elevata nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti (ad es. trombocitopenia, tachicardia, insufficienza renale acuta). In particolare i bambini di età inferiore a 1 anno presentavano circa il doppio delle probabilità di avere aumenti di ALT, AST e AP rispetto ai bambini più grandi. Qui devono tuttavia essere tenute in considerazione le diverse malattie preesistenti rispetto agli adulti e ai bambini più grandi.

Fertilità

Negli studi su animali è stata osservata tossicità a livello testicolare (vedere «Dati preclinici»). Negli esseri umani micafungin potrebbe influenzare la fertilità maschile.

Questo medicamento contiene lattosio. I pazienti con rara intolleranza congenita al galattosio non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene ossia meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino. È sostanzialmente «privo di sodio».

Interazioni

Micafungin ha un basso potenziale di interazione con medicamenti metabolizzati dalle vie mediate dal CYP3A.

La co-somministrazione di micafungin e amfotericina B desossicolato è stata associata a un aumento del 30% dell'esposizione ad amfotericina B desossicolato. Dal momento che ciò può essere significativo dal punto di vista clinico, tale co-somministrazione deve essere attuata soltanto nel caso in cui i benefici siano decisamente superiori ai rischi, con uno stretto monitoraggio dei sintomi di tossicità di amfotericina B desossicolato. Al contrario amfotericina B non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di micafungin.

I livelli plasmatici (AUC) di itraconazolo, sirolimus e nifedipina erano leggermente aumentati durante il concomitante trattamento con micafungin (22%, 21% e 18%, rispettivamente).

I pazienti che ricevono uno di questi medicinali insieme a Mycamine devono pertanto essere monitorati per gli effetti tossici di sirolimus, nifedipina o itraconazolo. Se necessario ridurre il dosaggio di sirolimus, nifedipina o itraconazolo.

Studi di interazione su volontari sani con fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, rifampicina, ciclosporina, micofenolato mofetile, tacrolimus, sirolimus e prednisolone non hanno evidenziato alcuna alterazione della farmacocinetica di micafungin.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati riguardanti l'uso di micafungin in donne in gravidanza. In studi condotti su animali micafungin ha attraversato la barriera placentare inducendo tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Micafungin non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Studi sugli animali hanno mostrato che micafungin viene escreto nel latte materno. Non è noto se micafungin sia escreto nel latte materno umano. Si raccomanda alle donne di non allattare al seno durante il trattamento con micafungin.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito agli effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. Tuttavia possono verificarsi reazioni indesiderate come vertigini o sonnolenza, che possono influire sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine (vedere «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di Mycamine si basa sui dati di 3.028 pazienti adulti trattati con micafungin nell'ambito di studi clinici: 2.002 pazienti con infezioni da Candida (candidemia, candidosi invasiva e candidosi esofagea), 375 pazienti con aspergillosi invasiva (principalmente infezioni resistenti al trattamento) e 651 casi di profilassi di infezioni fungine sistemiche.

I pazienti trattati con micafungin negli studi clinici rappresentavano una popolazione gravemente malata che richiedeva una varietà di altri medicinali inclusi chemioterapici antineoplastici, immunosoppressori sistemici altamente efficaci e antibiotici ad ampio spettro. Questi pazienti presentavano una varietà di condizioni preesistenti complesse come tumori del sangue e infezioni da HIV, erano stati sottoposti a trapianto e/o si trovavano in un'unità di terapia intensiva.

Nel complesso il 32,2% dei pazienti ha riscontrato effetti indesiderati, dei quali i più frequentemente segnalati sono stati nausea (2,8%), aumento della fosfatasi alcalina nel sangue (2,7%), flebite (2,5%, principalmente in pazienti affetti da HIV con accesso venoso periferico), vomito (2,5%) e aumento dell'aspartato aminotransferasi (2,3%).

Per gli effetti indesiderati gravi si rimanda alla sezione «Avvertenze e misure precauzionali».

Di seguito vengono elencati gli effetti indesiderati secondo la classificazione sistemica organica e la terminologia MedDRA (comune: ≥1/100, <1/10, non comune: ≥1/1000, <1/100, raro: ≥1/10'000, <1/1000; non noto: principalmente sulla base di segnalazioni spontanee dalla vigilanza sul mercato; la frequenza esatta non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: leucopenia, anemia, neutropenia.

Non comune: eosinofilia, trombocitopenia, pancitopenia.

Raro: emolisi, anemia emolitica.

Non noto: coagulazione intravascolare disseminata.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità (comprese reazioni anafilattiche/anafilattoidi).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipopotassiemia, ipomagnesemia.

Non comune: anoressia, ipocalcemia, iponatremia, ipofosfatemia, ipoalbuminemia, iperpotassiemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: ansietà, confusione.

Patologie del sistema nervoso

Molto comuni: cefalea (18%).

Non comune: insonnia, vertigini, tremore, disgeusia, sonnolenza.

Patologie cardiache

Non comune: palpitazioni, tachicardia, bradicardia.

Patologie vascolari

Non comune: vampate, ipertensione, ipotensione.

Non nota: shock.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (26%), nausea (24%), vomito (23%), dolore addominale (10%).

Non comune: dispepsia, costipazione.

Patologie epatobiliar

Comune: aumento della transaminasi, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della bilirubina.

Non comune: aumento di γ-GT, aumento di LDH, ittero, colestasi, epatomegalia, epatite, insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, prurito.

Non comune: eritema, orticaria.

Non nota: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell).

Patologie renali e urinarie

Non comune: aumento della creatinina, aumento dell'urea, peggioramento dell'insufficienza renale.

Non nota: disturbi della funzionalità renale, insufficienza renale acuta.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: febbre, brividi, flebite.

Non comune: dolore al sito di iniezione, infiammazione al sito di infusione, trombosi al sito di iniezione, iperidrosi, edema periferico.

Pazienti pediatrici

La sicurezza di micafungin è stata studiata in 479 pazienti di età compresa tra i 3 giorni e i 16 anni, tra i quali 244 neonati e lattanti con meno di 4 mesi. Complessivamente si sono manifestati effetti indesiderati nel 92% di tutti i pazienti pediatrici e nel 71% dei lattanti con meno di 4 mesi di età. La frequenza di alcuni effetti indesiderati era più elevata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: trombocitopenia (20%).

Comune: riduzione dei valori di ematocrito, coagulopatia.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni correlate all'infusione.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipernatriemia.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: convulsioni.

Patologie cardiache

Comune: tachicardia.

Non comune: tachicardia sopraventricolare.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: epistassi, tosse.

Patologie gastrointestinali

Comune: distensione addominale, mal di stomaco, vomito.

Patologie epatobiliari

Comune: iperbilirubinemia, aumento dei livelli di ALT, aumento dei livelli di AST, aumento della fosfatasi alcalina, aumento dei livelli di Gamma-GT, epatomegalia, colestasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, prurito, orticaria.

Non comune: dermatite, esantema papuloso.

Patologie renali e urinarie

Comune: aumento dell'urea, insufficienza renale acuta.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: febbre (15%).

Comune: edema, reazioni trombotiche e tromboflebitiche nella sede di infusione.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non vi è esperienza di sovradosaggio di micafungin. Dosi giornaliere ripetute fino a 8 mg/kg (dose massima totale 896 mg) sono state somministrate nel corso degli studi clinici in pazienti adulti. Negli studi clinici (pubblicati) ai pazienti pediatrici (neonati e lattanti) sono state somministrate dosi fino a 15mg/kg/giorno; il profilo di sicurezza corrispondeva a quello alle dosi consigliate.

Trattamento

In caso di sovradosaggio devono essere somministrate misure di supporto generali e un trattamento sintomatico. Micafungin è altamente legato alle proteine plasmatiche e non è dializzabile.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J02AX05

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Micafungin inibisce in maniera non competitiva la sintesi dell'1,3-β-D-glucano, un componente essenziale della parete cellulare fungina non presente nelle cellule di mammifero.

Micafungin dimostra attività fungicida nei confronti della maggior parte di specie di Candida.

Meccanismo di resistenza

Come per tutti gli agenti antimicrobici, sono stati riportati casi di ridotta sensibilità e resistenza e non può essere esclusa resistenza crociata con altre echinocandine. Una ridotta sensibilità alle echinocandine è stata associata con mutazioni nel gene Fks1 che codifica per la subunità maggiore della glucano sintasi.

La prevalenza della resistenza può variare geograficamente e con il tempo per le determinate specie. Pertanto sono auspicabili informazioni locali sulla resistenza, in particolare quando si trattano infezioni gravi

Breakpoint

Per la classe delle echinocandine non sono ancora disponibili metodi standardizzati per i test di sensibilità. I test di sensibilità sono stati effettuati in accordo ai metodi pubblicati dal Clinical and Laboratory Standard Institute (CLSI) M27-A2 (per le specie di Candida).

Non sono stati stabiliti valori di breakpoint della concentrazione minima inibitoria (MIC) per le echinocandine per le specie di Candida. I valori di MIC per micafungin non devono quindi essere utilizzati per una prognosi clinica, poiché non è stata stabilita una correlazione tra i valori di MIC e il risultato del trattamento clinico e la rilevanza clinica dei valori MIC non è pertanto nota.

Efficacia clinica

Candidemia e candidosi invasiva

In uno studio di non inferiorità randomizzato, multinazionale, in doppio cieco, 392 pazienti non trattati con terapia antimicotica affetti da candidemia e/o candidosi invasiva hanno ricevuto micafungin (100 mg/ giorno o 2 mg/kg/giorno) o amfotericina B liposomiale (3 mg/kg/giorno) per una durata media del trattamento di 15 giorni (4-42 giorni). Per micafungin è stato possibile dimostrare la non inferiorità rispetto all'amfotericina B liposomiale.

Il tasso di risposta complessivo (ovvero sia la risposta completa che la risposta parziale) era dell'89,6% (181/202) per micafungin e dell'89,5% (170/190) per amfotericina B liposomiale. Tra i 24 pazienti che presentavano neutropenia all'inizio del trattamento il tasso di risposta con micafungin era del 75% (amfotericina B liposomiale: 80%).

I tassi di risposta con micafungin erano ampiamente comparabili per le infezioni da Candida albicans (102) e quelle da specie non albicans (151) (89,2% e 88,1%, rispettivamente). Per C. glabrata (23) il tasso di risposta dell'82,6% era leggermente inferiore rispetto alle altre specie.

Candidosi esofagea

In uno studio randomizzato in doppio cieco 518 pazienti non trattati con terapia antimicotica affetti da candidosi esofagea hanno ricevuto micafungin (150 mg/giorno) o fluconazolo (200 mg/giorno) per una durata mediana del trattamento di 14 giorni. Un grado endoscopico 0 (guarigione su base endoscopica) alla fine del trattamento è stato osservato nell'87,7% (228/260) e nell'88,0% (227/258) dei pazienti rispettivamente nel gruppo di micafungin e fluconazolo (IC al 95% per la differenza: [-5,9%, 5,3%]). È stato possibile dimostrare la non inferiorità di micafungin rispetto al fluconazolo.

Efficacia sulla candidosi invasiva nella popolazione pediatrica

L'efficacia di micafungin nei neonati e lattanti di età inferiore ai 4 mesi è stata valutata in due studi clinici.

In uno studio multicentrico, randomizzato in doppio cieco, n=30 pazienti affetti da candidosi invasiva e/o candidemia hanno ricevuto micafungin 10/mg/kg/giorno o amfotericina B desossicolato (CAB) 1,0 mg/kg/giorno per un periodo da 1 a 42 giorni (durata media 18,6 giorni) oppure da 6 a 42 giorni (15,5 giorni di media). L'endpoint primario, la sopravvivenza senza forme micotiche una settimana dopo la fine della terapia, è stato raggiunto nel 60% dei pazienti trattati con micafungin e nel 70% dei pazienti trattati con il comparatore. La mortalità è stata rispettivamente del 15% vs. 10%. In altri endpoint secondari (come la risposta clinica e micologica) i risultati di micafungin erano simili a quelli di CAB.

L'efficacia di micafungin in questa fascia di età è stata inoltre analizzata sulla base dei dati aggregati di altri due studi: uno studio farmacocinetico non controllato e uno studio farmacocinetico non controllato per la valutazione della sicurezza ed efficacia. In questi studi un totale di 39 neonati e lattanti di età inferiore ai 4 mesi ha ricevuto almeno 8 mg/kg/giorno di micafungin per un periodo di trattamento da 7 a 26 giorni. Dei 26 pazienti pienamente valutabili 19 (73%) hanno presentato una risposta micologica al termine del trattamento. La mortalità totale è stata dell'8% per un periodo di 30 giorni dall'inizio del trattamento.

Tuttavia nessuno degli studi citati è sufficientemente probante ai fini di un'analisi statistica ed essi valgono quindi esclusivamente a titolo esplorativo.

L'efficacia per il trattamento di una candidosi invasiva con impegno dell'SNC (meningoencefalite da Candida) non è sufficientemente dimostrata. In particolare non è nota la dose necessaria per il trattamento di questa manifestazione clinica, dal momento che sono disponibili solo dati estremamente limitati. In un modello animale è stato possibile mostrare l'attività di micafungin nel tessuto cerebrale, e in singoli casi micafungin è stato individuato nel liquor di pazienti pediatrici con sospetta meningoencefalite da Candida. I dati clinici limitati indicano che nei pazienti di età inferiore ai 4 mesi è necessaria una dose di 10 mg/kg/giorno per il trattamento di una candidosi con meningoencefalite; tuttavia i dati disponibili non sono sufficienti per raccomandazioni posologiche concrete. Negli studi pubblicati sono state valutate dosi fino a 15 mg/kg/giorno, senza che siano stati osservati ulteriori segnali per la sicurezza.

Farmacocinetica

Assorbimento

Micafungin è un medicamento somministrato per via endovenosa.

La farmacocinetica di micafungin è lineare per un intervallo di dosi da 12,5 mg a 200 mg e da 3 mg/kg a 8 mg/kg.

Non ci sono evidenze di accumulo sistemico dopo somministrazioni ripetute. Lo stato stazionario è raggiunto generalmente in 4-5 giorni.

Distribuzione

Micafungin viene rapidamente distribuito nei tessuti.

Il volume distributivo allo stato stazionario (Vss) è pari a 18-19 l circa.

Nel plasma il legame alle proteine plasmatiche di micafungin è > 99%, prevalentemente con l'albumina.

Metabolismo

Nella circolazione sistemica la sostanza è principalmente presente come micafungin immodificato. Micafungin ha diversi metaboliti. Il metabolita M-5 (idrossilazione di una catena laterale) rappresenta nel plasma il 6,5% della dose somministrata. Nel plasma i metaboliti M-1 (forma catecolica) e M-2 (forma metossilica di M-1) sono stati rilevati solo in tracce. I metaboliti sono farmacologicamente inattivi.

Nonostante micafungin sia un substrato per il CYP3A in vitro, l'idrossilazione da parte del CYP3A non rappresenta la principale via metabolica di micafungin in vivo.

Eliminazione

Dopo la somministrazione endovenosa le concentrazioni plasmatiche di micafungin diminuiscono in maniera biesponenziale.

L'emivita media terminale è approssimativamente di 10-17 ore e si mantiene invariata attraverso le dosi fino a 8 mg/kg. Anche la clearance totale è risultata essere indipendente dalla dose, con valori di 0,15-0,3 ml/min/kg nei soggetti sani e nei pazienti adulti.

In seguito a singola somministrazione endovenosa di ¹⁴C-micafungin (25 mg) a volontari sani, l'11,6% della radioattività è stato ritrovato nelle urine e il 71,0% nelle feci nell'arco di 28 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti pediatrici

La clearance di micafungin è dipendente dall'età. In studi sui bambini più piccoli (2 - 11 anni) era di circa il 30% più alta rispetto agli adolescenti (12-17 anni), con concentrazioni plasmatiche conseguentemente più basse nei bambini. I valori determinati negli adolescenti erano simili a quelli determinati nei pazienti adulti. La clearance media, adeguata al peso, nei bambini di età inferiore ai 4 mesi era circa 2,6 volte più alta rispetto agli adolescenti (12-16 anni) e 2,3 volte più alta rispetto agli adulti.

Pazienti anziani

Con infusione singola di 50 mg in un'ora la farmacocinetica di micafungin nei pazienti anziani (età 66-78 anni) era simile a quella nei soggetti più giovani (20-24 anni).

Pazienti con insufficienza epatica

In uno studio eseguito su pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio Child-Pugh di 7-9), (n=8), la farmacocinetica di micafungin non ha mostrato significative differenze rispetto a quella osservabile nei soggetti sani (n=8).

In uno studio eseguito su pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio Child-Pugh di 10-12) (n=8) sono state riscontrate concentrazioni plasmatiche di micafungin più basse e concentrazioni plasmatiche del metabolita idrossido (M-5) più alte in confronto a volontari sani (n=8). Tali dati non sono sufficienti per poter raccomandare un dosaggio in pazienti con insufficienza epatica grave.

Pazienti con insufficienza renale

Un'insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] < 30 ml/min/1.73 m²) non influiva significativamente sulla farmacocinetica di micafungin.

Sesso/Appartenenza etnica

Sesso ed appartenenza etnica (caucasici, neri, orientali) non influivano significativamente sui parametri farmacocinetici di micafungin. Sulla base di queste caratteristiche non è necessario alcun aggiustamento della dose di micafungin.

Dati preclinici

Tossicità cronica

Effetti tossici di micafungin in seguito a ripetute somministrazioni endovenose nel ratto e/o nel cane sono stati evidenziati su fegato, tratto urinario, eritrociti, e organi riproduttivi maschili. I livelli di esposizione a cui tali effetti avversi non si verificano (NOAEL) si sono rivelati essere nello stesso intervallo dei livelli di esposizione clinica o più bassi. Conseguentemente il verificarsi di queste reazioni avverse deve essere tenuto in considerazione anche nell'uso clinico di micafungin su esseri umani.

Mutagenicità e cancerogenicità

Micafungin non è risultato mutageno o clastogenico in studi standard di genotossicità quando valutato in test in vitro e in vivo incluso uno studio in vitro sulla sintesi di DNA non programmata (Test UDS) che utilizzava epatociti di ratto.

In studi con somministrazione ripetuta di micafungin (≥13 settimane) a ratti si sono sviluppati epatociti preneoplastici (FAH) dipendenti dalla dose e dal tempo, con frequenza maggiore nelle femmine dei ratti. I FAH osservati sembravano essere irreversibili fino a 13 settimane dopo la sospensione di micafungin.

Non sono stati eseguiti studi standard di carcinogenicità con micafungin. Tuttavia lo sviluppo di FAH è stato esaminato in due studi su ratti femmina, che hanno ricevuto micafungin (20 o 32 mg/kg/giorno) per una durata del trattamento dai 3 ai 6 mesi, con un periodo di osservazione successiva di 20 o 18 mesi dopo la sospensione di micafungin. A entrambi i dosaggi, dopo 6 mesi di trattamento, si sono osservati FAH significativamente più frequenti (rispetto al gruppo di controllo). Entrambi gli studi hanno inoltre mostrato un'aumentata incidenza di tumori epatocellulari a 20 mesi (32 mg/kg/giorno) e 18 mesi (entrambi i dosaggi) dalla fine del trattamento. Si stima che il valore soglia per lo sviluppo di tumori sia al di sotto dei 20 mg/kg/giorno. L'esposizione sistemica al presunto valore soglia per lo sviluppo di tumori nei ratti (cioè la dose alla quale non si manifestavano FAH né tumori epatici) era nello stesso intervallo dell'esposizione clinica.

La rilevanza di questi risultati per l'utilizzo terapeutico di micafungin negli esseri umani non è nota.

Tossicità riproduttiva

Negli studi di tossicità riproduttiva ed evolutiva è stato osservato un ridotto peso dei cuccioli alla nascita. Nei conigli alla dose di 32 mg/kg/giorno si è verificato un aborto. Ratti maschi trattati per via endovenosa per 9 settimane hanno sviluppato vacuolizzazione delle cellule epiteliali del dotto epididimale, aumento del peso dell'epididimo e riduzione delle cellule spermatiche (del 15%). Tuttavia in studi della durata di 13 e 26 settimane queste modificazioni non sono avvenute. Nel cane adulto sono stati osservati atrofia dei tubuli seminiferi con vacuolizzazione dell'epitelio seminifero e diminuzione degli spermatozoi nell'epididimo in seguito a trattamento prolungato (39 settimane) ma non dopo 13 settimane di trattamento. Nel cane giovane un trattamento di 39 settimane non ha indotto lesioni, alla fine del trattamento, ai testicoli e all'epididimo in maniera dose-dipendente. Tuttavia dopo un periodo di 13 settimane senza trattamenti si è osservato un incremento dose-dipendente di queste lesioni. In studi di fertilità e di evoluzione embrionale precoce nel ratto non sono stati osservate compromissioni della fertilità maschile o femminile.

Cuccioli

Rispetto ai livelli di esposizione a micafungin non ci sono state differenze sostanziali tra animali appena nati/cuccioli e adulti. La suscettibilità tossicologica a micafungin è stata definita simile nei ratti neonati/cuccioli e nei ratti adulti, dopo una durata del trattamento con micafungin di 4 settimane. In uno studio comparativo di 13 settimane con somministrazione ripetuta della dose a ratti giovani e adulti, non si è manifestata nessuna differenza significativa nel numero di FAH, e in nessun gruppo di trattamento si sono osservati tumori riconducibili al trattamento con micafungin.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Questo medicamento non deve essere miscelato o infuso in combinazione con altri prodotti, ad eccezione di quelli riportati alla voce «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Concentrato ricostituito in flaconcino

La stabilità chimico-fisica in uso è stata dimostrata per 48 ore a una temperatura di 25 °C se ricostituito con soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o con soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%).

Soluzione per infusione diluita

La stabilità chimico-fisica in uso è stata dimostrata per 96 ore a una temperatura di 25 °C se conservata al riparo dalla luce e se diluita con soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%).

Mycamine non contiene conservanti. Per ragioni microbiologiche, le soluzioni diluite e ricostituite devono essere utilizzate immediatamente. La soluzione può essere normalmente conservata per un massimo di 24 ore a 2-8 °C se la ricostituzione e diluizione non siano avvenute in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Mycamine non deve essere miscelata o infusa insieme ad altri medicamenti ad eccezione di quelli indicati di seguito.

La sostanza deve essere ricostituita e diluita a temperatura ambiente e in condizioni asettiche nel modo seguente:

Ricostituzione

1.Rimuovere la capsula di plastica dal flaconcino e disinfettare il tappo con alcool.

2.Iniettare lentamente in ciascun flaconcino, lungo la parete interna e in asepsi, 5 ml di cloruro di sodio soluzione per infusione 9 mg/ml (0,9%) oppure di glucosio soluzione per infusione 50 mg/ml (5%) prelevati da un flacone/sacca per infusione da 100 ml. Anche se è impossibile evitare che il concentrato sviluppi schiuma, è necessario mantenerne al minimo la quantità. Deve essere ricostituito un numero sufficiente di flaconcini di Mycamine per ottenere la dose richiesta in mg (vedi tabella sottostante).

3.Ruotare il flaconcino con delicatezza. NON AGITARE. La polvere si dissolverà completamente. Il concentrato deve essere utilizzato immediatamente. Il flaconcino è monouso. Si prega quindi di eliminare immediatamente il concentrato ricostituito non utilizzato.

Diluizione e preparazione della soluzione per infusione pronta per l'uso

Il concentrato ricostituito di Mycamine deve essere ulteriormente diluito prima dell'infusione. La soluzione per infusione diluita deve essere immediatamente utilizzata.

Adulti, adolescenti e bambini di età superiore ai 4 mesi

Aspirare tutto il concentrato ricostituito da ciascun flaconcino e trasferirlo nel flacone/sacca da infusione da cui era stato prelevato il solvente. La soluzione per infusione diluita deve essere utilizzata immediatamente (vedere «Stabilità e indicazioni concernenti l'immagazzinamento»).

Capovolgere delicatamente il flacone/la sacca da infusione per favorire la dispersione della soluzione diluita. NON agitare per evitare il formarsi di schiuma. Non utilizzare la soluzione se si presenta torbida o è precipitata.

Inserire il flacone/la sacca da infusione contenente la soluzione per infusione diluita in una sacca opaca con possibilità di chiusura per proteggerla dalla luce.

Tabella 4

Dopo ricostituzione e diluizione la soluzione deve essere somministrata tramite infusione endovenosa nell'arco di circa 1 ora.

Neonati e lattanti di età inferiore ai 4 mesi

In questa fascia di età può essere utilizzato un volume di infusione minore. A tal fine la concentrazione finale della soluzione diluita deve essere compresa tra 0,5 mg/ml e 4 mg/ml, cioè il volume necessario di soluzione utilizzata per la diluizione (soluzione di sodio cloruro allo 0,9% o soluzione di glucosio al 5%), sulla base delle raccomandazioni posologiche della Tabella 4, deve essere calcolato per ogni singolo caso. Per il resto la procedura è la stessa che per gli adulti (vedere sopra).

Concentrazioni superiori a 1,5 mg/ml devono essere somministrate tramite un catetere venoso centrale per ridurre il rischio di reazioni da infusione.

Dopo ricostituzione e diluizione la soluzione deve essere somministrata tramite infusione endovenosa nell'arco di circa 1 ora.

Il medicamento non utilizzato e i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

60724 (Swissmedic)

Confezioni

Mycamine 50 mg

1 flaconcino da 50 mg di polvere per concentrato per soluzione per infusione. [A]

Mycamine 100 mg

1 flaconcino da 100 mg di polvere per concentrato per soluzione per infusione. [A]

Titolare dell’omologazione

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Stato dell'informazione

Ottobre 2021