Sintrom 4/Sintrom 1 mitis
Composizione
Principi attivi
Acenocoumarolum (come miscela racemica).
Sostanze ausiliarie
Sintrom mitis, 1 mg: Lactosum monohydricum 20,0 mg, Silica colloidalis anhydrica, Hypromellosum, Magnesii stearas, Maydis amylum, Talcum.
Sintrom 4 mg: Lactosum monohydricum 304,4 mg, Magnesii stearas, Silica colloidalis anhydrica, Maydis amylum pregelificatum, Maydis amylum.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Sintrom 1 mitis, compresse da 1 mg di acenocumarolo.
Sintrom 4, compresse (con linea di frattura a forma di croce) da 4 mg di acenocumarolo.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Terapia e profilassi delle malattie tromboemboliche.
Posologia/Impiego
Linee guida generali
La sensibilità agli anticoagulanti varia da paziente a paziente e può anche variare nel corso del trattamento. Pertanto, è essenziale monitorare continuamente il tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) e adattare opportunamente la posologia. Se ciò non è possibile, Sintrom non deve essere utilizzato.
La dose giornaliera deve sempre essere somministrata come dose singola e sempre alla stessa ora del giorno.
Posologia iniziale
La dose va stabilita su base individuale. La dose iniziale abituale di Sintrom nei pazienti con peso corporeo normale e tempo di protrombina normale è compresa tra 2 mg/giorno e 4 mg/giorno, senza somministrazione di una dose di saturazione, se il PT/INR è compreso nell'intervallo normale prima dell'inizio del trattamento. Il trattamento può anche essere iniziato con uno schema di somministrazione con una dose di saturazione, in genere con 6 mg il primo giorno, seguiti da 4 mg il secondo giorno.
Prima dell'inizio del trattamento, va determinato il PT/INR.
Se i valori iniziali del tempo di tromboplastina sono al di fuori della norma (PT/INR), il trattamento deve iniziare con la dose più bassa possibile ed essere controllato frequentemente fino al raggiungimento dell'intervallo terapeutico.
Dopo la seconda o terza somministrazione di Sintrom e fino alla stabilizzazione dello stato coagulativo all'interno dell'intervallo terapeutico, la misurazione del PT/INR deve essere effettuata giornalmente. Successivamente, gli intervalli tra i test possono essere prolungati, in base alla stabilità dei risultati PT/INR. Si raccomanda di prelevare i campioni di sangue sempre alla stessa ora del giorno.
Terapia di mantenimento e controllo della coagulazione
A causa delle notevoli differenze interindividuali, la dose di mantenimento va controllata in base ai valori PT/INR. Il PT/INR deve essere attentamente controllato a intervalli regolari, ad es. almeno una volta al mese. Per la standardizzazione del PT, è stato introdotto l'«International normalised ratio» (INR).
Il valore terapeutico target dell'INR deve essere stabilito in base all'indicazione del trattamento e al profilo del singolo paziente. Per la maggior parte delle indicazioni, l'intervallo terapeutico raccomandato è compreso tra 2 e 3.
La dose di mantenimento è in genere compresa tra 1 e 8 mg al giorno, a seconda delle condizioni del singolo paziente, della malattia di base, dell'indicazione clinica e dell'intensità desiderata dell'anticoagulazione.
Il trattamento con Sintrom può essere generalmente interrotto senza bisogno di una riduzione graduale della dose.
In casi isolati e in determinati pazienti a rischio (ad es. dopo infarto miocardico), può tuttavia verificarsi una «ipercoagulabilità di rimbalzo». In questi pazienti, deve avvenire una riduzione graduale della terapia anticoagulante.
Dimenticanza di una dose
L'effetto anticoagulante di Sintrom persiste per più di 24 ore. Se il paziente dimentica di assumere una dose di Sintrom all'ora prevista, deve assumerla il prima possibile il giorno stesso. Il paziente non deve compensare la dose dimenticata raddoppiando la dose giornaliera, ma deve rivolgersi al medico.
Passaggio dal trattamento con eparina
Siccome l'effetto anticoagulante di Sintrom non è immediato, in situazioni cliniche che richiedono una rapida anticoagulazione, è preferibile un trattamento iniziale con eparina. A seconda della situazione clinica, il passaggio a Sintrom può iniziare in concomitanza con la terapia eparinica o più tardi. Per garantire un'anticoagulazione continua, è opportuno proseguire con la terapia a dose piena di eparina, finché Sintrom non esplica il suo effetto terapeutico stabile desiderato, verificato tramite il valore PT/INR. Durante la fase di passaggio, è necessario uno stretto monitoraggio dell'anticoagulazione.
Trattamento durante interventi odontoiatrici o chirurgici
Nei pazienti in trattamento con Sintrom che si sottopongono a procedure chirurgiche o invasive è necessaria una stretta sorveglianza dell'anticoagulazione. In determinate circostanze, ad es. quando la sede dell'intervento è limitata e accessibile e consente quindi un uso efficace delle misure locali di emostasi, si possono condurre procedure odontoiatriche e chirurgiche minori durante il trattamento anticoagulante, senza alcun rischio di emorragia eccessiva. La decisione di sospendere Sintrom, anche solo brevemente, deve basarsi su un'attenta valutazione dei benefici e dei rischi per il singolo paziente. L'introduzione di una terapia anticoagulante ponte, ad es. con eparina, deve basarsi su un'attenta valutazione dei rischi attesi di tromboembolia ed emorragia.
Particolari gruppi di pazienti
Pazienti con insufficienza renale
A causa del rischio emorragico aumentato, Sintrom è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave. Nei pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità renale è richiesta cautela (cfr. anche «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).
Pazienti con insufficienza epatica
A causa del rischio emorragico aumentato, Sintrom è controindicato nei pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica è richiesta cautela (cfr. anche «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).
Uso nei bambini
L'esperienza con l'uso degli anticoagulanti orali nei bambini, acenocumarolo compreso, è limitata. L'avvio e il monitoraggio del trattamento vanno effettuati in un reparto medico specializzato. Si raccomanda di effettuare il trattamento con cautela e con controlli frequenti del PT/INR (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Uso nei pazienti anziani (di età superiore ai 65 anni)
Il trattamento deve iniziare con una dose inferiore. Nei pazienti anziani, la dose media di controllo è inferiore rispetto a quella dei pazienti più giovani, in genere di ½ - ¾ di dose. I pazienti anziani trattati con anticoagulanti devono essere monitorati con particolare attenzione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).
Nei pazienti anziani, nei pazienti con epatopatia o grave insufficienza cardiaca con epatopatia congestizia e nei pazienti con carenze nutrizionali, possono essere necessarie dosi inferiori all'inizio del trattamento e durante la terapia di mantenimento.
Adeguamento della dose a causa di varie condizioni cliniche
Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni».
Modo di somministrazione
La dose giornaliera deve essere assunta sempre alla stessa ora del giorno. La compressa deve essere ingerita intera con un bicchiere d'acqua.
Nelle compresse di Sintrom 4 mg, la linea di frattura a forma di croce serve solo a facilitarne l'assunzione, e non ai fini del dosaggio di una dose parziale.
Controindicazioni
·Ipersensibilità nota all'acenocumarolo, ai derivati cumarici correlati o a una delle sostanze ausiliarie.
·Gravidanza.
·Scarsa collaborazione (ad es. pazienti anziani non monitorati, alcolisti e pazienti con malattie psichiatriche).
·Inoltre, Sintrom è controindicato in tutti gli stati patologici nei quali il rischio emorragico è maggiore del possibile beneficio clinico, ad esempio: diatesi emorragica; interventi chirurgici recenti o in programma sul sistema nervoso centrale, in caso di interventi sugli occhi e interventi traumatizzanti con ampia esposizione di tessuti; ulcere gastrointestinali o emorragia manifesta nel tratto gastrointestinale, nel tratto urogenitale o nel sistema respiratorio; in caso di emorragie cerebrovascolari, pericardite, versamenti pericardici ed endocardite infettiva; grave ipertensione, gravi malattie epatiche o renali (insufficienza epatica o renale); aumentata attività fibrinolitica, come dopo interventi su polmoni, prostata, utero ecc.
Avvertenze e misure precauzionali
Accertamenti in caso di emorragie
Se si verificano emorragie con un tempo di tromboplastina compreso nell'intervallo terapeutico, è necessario un accertamento diagnostico (ad es. per ulcerazioni, tumori, disturbi endogeni della coagulazione).
Fattori di rischio emorragico e monitoraggio necessario
Durante il trattamento con Sintrom possono verificarsi emorragie maggiori o fatali (incl. shock emorragico e ipovolemico). I fattori di rischio emorragico sono elevata intensità di anticoagulazione (INR>4,0), età ≥65 anni, anamnesi di valori INR altamente variabili, storia di emorragie gastrointestinali, ipertensione, malattie cerebrovascolari, gravi malattie cardiache, anemia, tumori maligni, traumi, insufficienza renale, terapie concomitanti (cfr. «Interazioni»), terapia a lungo termine con Sintrom. In tutti i pazienti trattati va effettuato un monitoraggio periodico dell'INR.
A causa dell'aumento del rischio emorragico durante il trattamento con acenocumarolo, la terapia deve essere opportunamente modificata prima di interventi diagnostici e terapeutici (ad es. angiografia, puntura lombare, piccoli interventi chirurgici, estrazioni dentarie ecc.). L'adeguamento della terapia deve iniziare in tempo prima dell'intervento e portare a una riduzione controllata del PT/INR corrispondente al rapporto beneficio-rischio individuale.
In caso di carenza nota o sospetta di proteina C o proteina S (ad es. sanguinamento anomalo dopo una ferita) è richiesta cautela (cfr. «Effetti indesiderati»).
Ridotto legame con le proteine
In caso di malattie o situazioni in cui il legame dell'acenocumarolo con le proteine può essere ridotto, ad es. diabete mellito, tireotossicosi, tumori, malattie renali, infezioni e infiammazioni, è necessaria una stretta sorveglianza medica.
Insufficienza renale
Sintrom deve essere usato solo con cautela in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata, dal momento che, in caso di ridotta funzionalità renale, può verificarsi un accumulo dei metaboliti di Sintrom (cfr. anche «Posologia/impiego» e «Proprietà/effetti»).
Nefropatia da anticoagulanti
Nei pazienti con alterata integrità glomerulare o nefropatia all’anamnesi può comparire un danno renale acuto, eventualmente associato a episodi di eccessiva anticoagulazione ed ematuria. Alcuni casi sono stati segnalati in pazienti senza nefropatia preesistente. Nei pazienti con INR sovraterapeutico ed ematuria (anche microscopica) è opportuno uno stretto monitoraggio con valutazione della funzionalità renale.
Disturbi della funzionalità epatica
In caso di ridotta funzionalità epatica è richiesta particolare cautela, a causa di una possibile compromissione della sintesi dei fattori della coagulazione o dei possibili disturbi di base della funzionalità piastrinica (cfr. «Posologia/impiego»).
Disturbi dell'assorbimento
L'effetto anticoagulante di Sintrom può essere alterato in caso di disturbi dell'assorbimento gastrointestinale.
Insufficienza cardiaca
In caso di grave insufficienza cardiaca, la somministrazione richiede particolare cautela, dal momento che l'attivazione o la gamma-carbossilazione dei fattori della coagulazione può essere ridotta in presenza di epatopatia congestizia (cfr. «Posologia/impiego»). Quando l'epatopatia congestizia si risolve, può essere necessario aumentare la dose.
Preparati a base di iperico
È stato riferito che l'effetto degli anticoagulanti orali può essere ridotto dal trattamento concomitante con preparati a base di iperico (rischio di anticoagulazione insufficiente; cfr. «Interazioni»).
Iniezioni
Durante il trattamento con anticoagulanti, le iniezioni intramuscolari possono causare ematomi e sono quindi controindicate. Le iniezioni sottocutanee ed endovenose non sono invece associate a questo tipo di complicanze.
Calcifilassi
La calcifilassi è una rara sindrome di calcificazione vascolare con necrosi cutanea, che porta spesso a morte; si osserva principalmente in pazienti in dialisi con malattia renale in stadio terminale o in pazienti con fattori di rischio noti, quali carenza di proteina C o S, iperfosfatemia, ipercalcemia o ipoalbuminemia. Nei pazienti trattati con Sintrom sono stati riferiti casi isolati di calcifilassi, anche in assenza di malattia renale. Se viene diagnosticata una calcifilassi, deve essere avviata immediatamente una terapia adeguata e il trattamento con Sintrom deve essere interrotto.
Lattosio
Le compresse di Sintrom contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere Sintrom.
Interazioni
Tra i cumarinici e altri farmaci possono verificarsi molti tipi di interazione. I meccanismi principali sono i disturbi dell'assorbimento, l'inibizione o l'induzione dei sistemi enzimatici metabolizzanti (principalmente CYP2C9) e una ridotta disponibilità della vitamina K, necessaria per la gamma-carbossilazione dei fattori del complesso protrombinico. È importante notare che alcuni medicamenti possono interagire attraverso più meccanismi. Qualsiasi altra terapia può comportare il rischio di interazioni, sebbene non tutte le interazioni siano rilevanti. Pertanto, sono necessari un attento monitoraggio e frequenti controlli della coagulazione (ad es. due volte alla settimana) quando si prescrive per la prima volta o si sospende un qualsiasi medicamento in combinazione con Sintrom.
I seguenti medicamenti alterano l'emostasi e possono potenziare l'effetto anticoagulante dell'acenocumarolo, aumentando quindi il rischio di emorragia:
Eparina, antibiotici (ad es. clindamicina, cfr. anche la sezione seguente), antiaggreganti piastrinici come l'acido salicilico e i suoi derivati (ad es. acido acetilsalicilico, acido paraminosalicilico = PAS, diflunisal), fenilbutazone o altri derivati pirazolonici (ad es. sulfinpirazone), flurbiprofene, ibuprofene e altri antinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori della ciclossigenasi 2 (ad es. celecoxib). L'uso concomitante di Sintrom con tali sostanze è pertanto fortemente sconsigliato. In caso di associazione di Sintrom con una di queste sostanze, i test della coagulazione devono essere eseguiti con maggiore frequenza.
I seguenti medicamenti possono potenziare l'effetto anticoagulante dell'acenocumarolo:
Allopurinolo, steroidi anabolizzanti, androgeni, antiaritmici (ad es. amiodarone, chinidina), antibiotici (ad es. amoxicillina, cefalosporine, cloramfenicolo, eritromicina e altri macrolidi, fluorochinoloni, neomicina, tetracicline, sulfonamidi), cisapride, cimetidina, disulfiram, acido etacrinico, acido clofibrinico e i suoi derivati e analoghi strutturali, glucagone, derivati imidazolici (ad es. metronidazolo, miconazolo anche per uso locale), paracetamolo, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) (ad es. citalopram, fluoxetina, sertralina), statine (ad es. fluvastatina, atorvastatina, simvastatina), sulfonamidi incl. cotrimoxazolo, sulfaniluree (come tolbutamide e clorpropamide), tamoxifene e tramadolo, inibitori della pompa protonica (ad es. omeprazolo), attivatori del plasminogeno (ad es. urochinasi, streptochinasi e alteplasi), inibitori della trombina (ad es. argatroban), procinetici (ad es. cisapride), antiacidi (ad es. idrossido di magnesio) e viloxazina, ormoni tiroidei (incl. destrotiroxina), sulfinpirazone, vitamina E, corticosteroidi (ad es. metilprednisolone, prednisone) e inibitori del CYP2C9 (ad es. fluconazolo, acido valproico, amiodarone, fluvastatina).
In caso di uso occasionale di paracetamolo, la dose non deve superare 1,5 g/giorno. Se si somministrano dosi superiori, o se il paracetamolo viene assunto regolarmente, i test della coagulazione vanno eseguiti con maggiore frequenza.
I seguenti medicamenti possono ridurre l'effetto anticoagulante dell'acenocumarolo:
Aminoglutetimide, antineoplastici (azatioprina, 6-mercaptopurina), barbiturici (ad es. fenobarbital), carbamazepina, colestiramina (cfr. «Posologia eccessiva»), inibitori della proteasi dell'HIV (ad es. ritonavir, nelfinavir), griseofulvina, contraccettivi orali, rifampicina e iperico (Hypericum perforatum) (questa interazione è stata descritta con warfarin e fenprocumone e non può essere esclusa per l'acenocumarolo).
Gli induttori del CYP2C9 quali carbamazepina, desametasone, fenobarbital e fenitoina, del CYP2C19 o del CYP3A4 possono ridurre l'effetto anticoagulante dell'acenocumarolo.
Poiché non sono prevedibili né l'entità, né i primi sintomi di interazione in caso di assunzione di grandi quantità di alcol e assunzione di Sintrom, i pazienti devono evitare tale associazione, specialmente se affetti da disturbi della funzionalità epatica.
I medicamenti contenenti semaglutide possono ritardare lo svuotamento gastrico e quindi compromettere l’assorbimento dell’acenocumarolo.
Alimenti ricchi di vitamina K
Gli alimenti ricchi di vitamina K possono ridurre l'effetto dell'acenocumarolo.
Effetto dell'acenocumarolo su altri medicamenti
In caso di somministrazione concomitante di derivati idantoinici (come la fenitoina), i livelli sierici di idantoina possono aumentare.
In caso di somministrazione concomitante di derivati delle sulfaniluree, il loro effetto ipoglicemizzante può essere potenziato.
I dati sull'effetto dei tireostatici, come il carbimazolo, sulla coagulazione sono discordanti. Inoltre, poiché gli effetti della correzione dell'ipertiroidismo non sono chiaramente distinguibili da quelli dei tireostatici, in queste situazioni è necessario un monitoraggio particolarmente stretto del tempo di Quick.
Le verdure fresche (spinaci, diversi tipi di cavolo) possono ridurre l'effetto anticoagulante di Sintrom a causa del loro contenuto in vitamina K1 (in particolare in caso di cottura delicata o assunzione di grandi quantità).
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Come altri derivati cumarinici, Sintrom può essere associato a malformazioni embrionali congenite. Pertanto, Sintrom non deve essere usato durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive durante la terapia.
Allattamento
Il principio attivo passa nel latte materno. In base ai pochi dati disponibili, si tratta comunque di quantità minime, che non dovrebbero causare effetti indesiderati nel lattante. Per precauzione, si raccomanda tuttavia di somministrare al lattante una profilassi con 1 mg di vitamina K una volta a settimana.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Sintrom non ha effetti noti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Ai pazienti va tuttavia raccomandato di portare sempre con sé la «scheda della terapia anticoagulante».
Effetti indesiderati
Frequenze:
«Molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1'000, «raro» (<1/1'000, ≥1/10'000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Emorragie
Comune: emorragie
Possono verificarsi emorragie soprattutto nel tratto gastrointestinale (melena), nel cervello, nel tratto urogenitale (macro e microematuria), nell'utero (metrorragia e menorragia), nel fegato e nella colecisti (emobilia) e nell'occhio.
Disturbi del sistema immunitario
Raro: ipersensibilità (ad es. orticaria, eruzione cutanea)
Patologie vascolari
Comune: emorragia
Molto raro: vasculite
Patologie gastrointestinali
Raro: inappetenza, nausea, vomito
Patologie epatobiliari
Molto raro: danno epatico
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Raro: caduta reversibile dei capelli (alopecia).
Molto raro: necrosi cutanea emorragica, per lo più associata a una carenza congenita di proteina C o del suo cofattore proteina S.
Non nota: calcifilassi.
Patologie renali e urinarie
Non nota: nefropatia da anticoagulanti.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Mentre le dosi singole, anche molto elevate, in genere non sono pericolose, possono verificarsi manifestazioni cliniche di sovradosaggio in caso di uso prolungato di dosi giornaliere superiori alle dosi terapeutiche necessarie.
Sintomi
La comparsa e l'entità dei sintomi dipendono dalla risposta individuale agli anticoagulanti orali, dall'entità del sovradosaggio e dalla durata del trattamento.
I sintomi principali degli effetti tossici degli anticoagulanti orali sono le emorragie. Più comunemente si osservano emorragie cutanee (80%), ematuria (52%), ematomi, emorragie gastrointestinali, ematemesi, emorragie uterine, epistassi, emorragie gengivali, emorragie articolari.
Le analisi di laboratorio rivelano un tempo di Quick molto basso (o un valore INR elevato), un prolungamento pronunciato del tempo di ricalcificazione o di tromboplastina e alterazioni della gamma-carbossilazione dei fattori II, VII, IX e X.
Trattamento
Il beneficio del trattamento con sciroppo di ipecacuana, lavanda gastrica in aggiunta a carbone attivo e colestiramina è controverso.
La colestiramina può aumentare notevolmente l'eliminazione del medicamento mediante l'inibizione del circolo enteroepatico.
Antidoto
Il fitomenadione (= vitamina K1) è in genere in grado di antagonizzare entro 3 - 5 ore l'effetto inibitorio di Sintrom sulla gamma-carbossilazione epatica dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K.
In caso di emorragie clinicamente non significative (INR < 4,5), ad es. breve epistassi o piccoli ematomi isolati, è spesso sufficiente una temporanea riduzione della dose di Sintrom o la sospensione del trattamento.
In caso di INR elevato (INR 4,5-10) senza emorragia significativa, sospendere il trattamento con Sintrom.
In caso di INR elevato (INR > 10) senza emorragia significativa, sospendere il trattamento con Sintrom e somministrare 1-5 mg di vitamina K1 per via orale.
In caso di segni di emorragia significativa (con qualsiasi valore INR), sospendere la terapia con Sintrom e somministrare molto lentamente (a una velocità non superiore a 1 mg/min) 5-10 mg di vitamina K1 per via endovenosa.
Misure di emergenza e misure di supporto
Nei casi di emergenza con grave emorragia, con qualsiasi valore INR, la somministrazione di sangue fresco o plasma congelato, di concentrati di complesso protrombinico o di fattore VIIa ricombinante con vitamina K consente di normalizzare i fattori della coagulazione.
Dopo la comparsa di emorragie, il trattamento con Sintrom va ripreso quando il valore INR è rientrato nell'intervallo target.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
B01AA07
Meccanismo d'azione
L'acenocumarolo, il principio attivo contenuto in Sintrom/Sintrom mitis, è un derivato 4-idrossicumarinico. L'acenocumarolo è una miscela racemica degli enantiomeri ottici R (+) e S (-).
I derivati cumarinici sono antagonisti della vitamina K. Gli antagonisti della vitamina K esplicano il loro effetto anticoagulante attraverso l'inibizione dell'epossido riduttasi della vitamina K, con conseguente riduzione della gamma-carbossilazione di determinate molecole di acido glutammico presenti in diversi siti in vicinanza dell'estremità terminale dei fattori della coagulazione II (protrombina), VII, IX e X, nonché della proteina C o del suo cofattore proteina S.
Questa gamma-carbossilazione è essenziale per l'interazione dei fattori della coagulazione sopra riportati con gli ioni calcio. Senza questa reazione, la coagulazione del sangue non può essere avviata.
Con il dosaggio iniziale, l'acenocumarolo prolunga il tempo di protrombina entro circa 36-72 ore. Dopo l'interruzione del trattamento, il tempo di protrombina si normalizza in genere dopo pochi giorni.
Farmacodinamica
Cfr. «Meccanismo d'azione».
Efficacia clinica
Nessun dato.
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, l'acenocumarolo viene assorbito rapidamente e almeno il 60% della dose è disponibile a livello sistemico. Dopo una dose singola di 10 mg, si raggiungono livelli plasmatici massimi di 0,3 ± 0,05 µg/ml entro 1-3 ore.
Le concentrazioni plasmatiche massime e l'area sotto la curva dei livelli plasmatici (AUC) sono proporzionali alla dose nell'intervallo di dose di 8-16 mg.
Le concentrazioni plasmatiche interindividuali variano fortemente, per cui non si può stabilire alcuna correlazione tra le concentrazioni plasmatiche di acenocumarolo e i livelli apparenti di protrombina.
Distribuzione
La maggior parte dell'acenocumarolo si ritrova nella frazione plasmatica del sangue. Il legame con le proteine plasmatiche, prevalentemente con l'albumina, è del 98,7%. Il volume di distribuzione apparente è di 0,16 – 0,18 l/kg per l'enantiomero R(+) e di 0,22 – 0,34 l/kg per l'enantiomero S (-).
L'acenocumarolo passa nel latte materno, ma in quantità molto piccole, non rilevabili con i comuni metodi analitici. L'acenocumarolo attraversa la barriera placentare.
Metabolismo
L'acenocumarolo viene ampiamente metabolizzato. Mediante ossidazione si formano due idrossimetaboliti e almeno un altro metabolita fortemente polare non ancora identificato.
Mediante riduzione del gruppo chetonico si formano due diversi metaboliti carbinolici e mediante riduzione del nitrogruppo un metabolita aminico. Nessuno di questi metaboliti partecipa all'effetto anticoagulante della sostanza madre negli esseri umani, ma tutti sono farmacologicamente attivi in un modello animale.
La variabilità genetica associata al CYP2C9 è responsabile del 14% della variabilità interindividuale della risposta farmacodinamica all'acenocumarolo.
In microsomi epatici umani, l'acenocumarolo viene idrolizzato nelle posizioni 6 e 7, in misura corrispondente al 63-99% circa della sua clearance metabolica. La 7-idrossilazione degli stereoisomeri R ed S dell'acenocumarolo e la 6-idrossilazione del suo enantiomero S sono mediate, almeno in parte, dal CYP2C9/10. Inoltre, il CYP2C19 è rilevante per il metabolismo dell'enantiomero S. CYP1A2 e CYP3A4 svolgono un ruolo secondario nella 6 e 7-idrossilazione dei due stereoisomeri dell'acenocumarolo.
Eliminazione
L'acenocumarolo viene eliminato dal plasma con un'emivita di 8-11 ore. Dopo somministrazione orale, la clearance plasmatica apparente è di 3,65 l/min. La clearance plasmatica totale dell'enantiomero R(+) dell'acenocumarolo, che presenta un'attività anticoagulante significativamente maggiore rispetto all'enantiomero S(-), è notevolmente inferiore a quella dell'enantiomero S(-). Solo lo 0,12-0,18% della dose viene eliminato in forma immodificata nelle urine. L'eliminazione cumulativa dei metaboliti e del principio attivo immodificato in 8 giorni è pari al 60% della dose nelle urine e al 29% della dose nelle feci.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Pazienti anziani
In uno studio, le concentrazioni plasmatiche dell'acenocumarolo che portavano a livelli prestabiliti di protrombina erano più elevate nei pazienti di età superiore ai 70 anni rispetto ai pazienti più giovani, nonostante non avessero ricevuto dosi più elevate.
Pazienti con ridotta funzionalità renale
Non sono disponibili dati clinici sull'acenocumarolo in pazienti con ridotta funzionalità renale. Basandosi sull'eliminazione renale dell'acenocumarolo, un possibile accumulo di metaboliti in caso di ridotta funzionalità renale non può essere escluso. Pertanto, l'uso dell'acenocumarolo è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale, e nei pazienti con riduzione lieve o moderata della funzionalità renale è richiesta cautela (cfr. anche «Posologia/impiego», «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Pazienti con ridotta funzionalità epatica
Non sono disponibili dati clinici sull'acenocumarolo in pazienti con ridotta funzionalità epatica. Basandosi sul metabolismo dell'acenocumarolo e sulla possibile riduzione dell'attività enzimatica di CYP2C9, CYP1A2 e CYP3A4, è possibile che la clearance sia ridotta. Pertanto, l'uso dell'acenocumarolo è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica, e nei pazienti con riduzione lieve o moderata della funzionalità epatica è richiesta cautela (cfr. anche «Posologia/impiego», «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Appartenenza etnica
I sistemi enzimatici CYP2C9 sono espressi in maniera polimorfa e la loro frequenza di comparsa può variare. Nei caucasici, CYP2C9 * 2 e CYP2C9 * 3 compaiono rispettivamente nel 12% e nell'8%. Nei pazienti con una o più varianti degli alleli del CYP2C9, la clearance dell'S-acenocumarolo è ridotta. Nei pazienti africani, le frequenze degli alleli CYP2C9 * 2 e CYP2C9 * 3 sono, rispettivamente, dell'1-4% e dello 0,5-2,3%, e quindi notevolmente inferiori rispetto ai caucasici. Anche nei pazienti giapponesi sono state osservate frequenze inferiori rispetto ai caucasici, pari allo 0,1% per CYP2C9 * 2 e all'1-6% per CYP2C9 * 3.
La dose di mantenimento dell'acenocumarolo dipende dal genotipo del paziente.
Dati preclinici
Tossicità
Dopo una singola dose (acuta) orale e/o endovenosa, l'acenocumarolo ha mostrato solo una bassa tossicità nel topo, nel ratto e nel coniglio. Nel cane è stata osservata una tossicità acuta elevata.
Negli studi a dosi ripetute, il fegato sembra essere il principale organo bersaglio della tossicità dei derivati cumarinici, compreso l'acenocumarolo. La somministrazione di queste sostanze a dosi farmacologiche molto elevate può causare emorragie.
Tossicità per la riproduzione, teratogenicità
Con l'acenocumarolo non sono stati condotti studi al riguardo sugli animali. Disturbi placentari e transplacentari dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K possono tuttavia determinare anomalie embrionali o fetali ed emorragie neonatali, sia negli animali che negli esseri umani.
Mutagenicità
Dai test effettuati in vitro su batteri e cellule di mammiferi, incluso un test di riparazione del DNA in epatociti di ratto, risulta che l'acenocumarolo e/o i suoi metaboliti non hanno effetti mutageni. In un test in vitro su linfociti umani, è stata osservata una debole attività mutagena. Tuttavia, le concentrazioni efficaci di acenocumarolo in questo test sono state ≥188 e ≥250 μg/ml (rispettivamente con o senza attivazione metabolica), cioè 500-1000 volte superiori rispetto alle concentrazioni plasmatiche umane dopo somministrazione di acenocumarolo.
Non sono disponibili risultati di studi in vivo.
Cancerogenicità
Non sono stati effettuati studi sugli animali con esposizione all'acenocumarolo per tutta la vita.
A dosi nettamente superiori alla dose massima tollerata, i cumarinici hanno aumentato l'incidenza di tumori polmonari e tumori epatici benigni nel topo e di tumori epatici e tumori renali benigni nel ratto. I tumori epatici nel ratto e i tumori polmonari nel topo sono associati al metabolismo specie-specifico. L'epatotossicità dei cumarinici e dei loro derivati osservata nel ratto è considerata associata all'induzione enzimatica e al metabolismo dei cumarinici e/o dei loro metaboliti, caratteristici di queste specie di roditori. La stessa considerazione è valida per i tumori renali nei ratti maschi.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C). Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Ulteriori indicazioni
In vista di possibili ferite, i pazienti ambulatoriali devono portare con sé un documento che attesti il trattamento anticoagulante.
Numero dell'omologazione
21693 (Swissmedic).
Confezioni
Compresse da 1 mg (Sintrom mitis): 100 e 1000. [A]
Compresse da 4 mg: 20, 30 e 200. [A]
Titolare dell’omologazione
Medius AG, 4132 Muttenz.
Stato dell'informazione
Novembre 2025