Noxafil^® concentrato per soluzione per infusione

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Composizione

Principi attivi

Posaconazolo.

Sostanze ausiliarie

Betadexi aether sulfobutylicus natricus (SBECD), Dinatrii edetas, Natrii hydroxidum, Acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia.

Ciascun flaconcino contiene 462 mg (20 mmol) di sodio e 6680 mg di ciclodestrina come SBECD.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione.

Ogni flaconcino contiene 300 mg di posaconazolo (18 mg di posaconazolo per ml).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Profilassi di infezioni micotiche invasive (come infezioni da lieviti e da muffe) in pazienti di almeno 2 anni di età ad alto rischio di insorgenza di questo tipo di infezioni (ad es. pazienti con neutropenia prolungata o riceventi di trapianti di cellule staminali ematopoietiche).

Trattamento delle seguenti infezioni micotiche nei pazienti dai 2 anni di età:

·fusariosi in caso di resistenza alla terapia o intolleranza all'amfotericina B;

·cromoblastomicosi e micetoma in caso di resistenza alla terapia o intolleranza all'itraconazolo;

·coccidioidomicosi in caso di resistenza alla terapia o intolleranza ad amfotericina B, fluconazolo o itraconazolo.

La resistenza alla terapia è definita come progressione dell'infezione o assenza di miglioramento dopo almeno 7 giorni di terapia antimicotica efficace con posologia terapeutica.

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere somministrato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni micotiche o nelle misure terapeutiche di supporto in pazienti ad alto rischio per i quali è indicata la profilassi con posaconazolo.

Posologia abituale

Profilassi di infezioni micotiche invasive

Adulti:

Giorno 1: 300 mg due volte al giorno

dal giorno 2: 300 mg una volta al giorno

Bambini da 2 a <12 anni:

Giorno 1: 6 mg/kg due volte al giorno

dal giorno 2: 6 mg/kg una volta al giorno

fino a una dose singola massima di 300 mg

Adolescenti da 12 a <18 anni:

Giorno 1: 4,5 mg/kg due volte al giorno

dal giorno 2: 4,5 mg/kg una volta al giorno

fino a una dose singola massima di 300 mg

La dose può essere aumentata, secondo il giudizio clinico, fino a 6 mg/kg.

Durata della terapia:

La durata della terapia dipende dalla remissione della neutropenia o dell'immunosoppressione. In pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) o sindromi mielodisplastiche (SMD), la profilassi con Noxafil viene iniziata alcuni giorni prima della prevista insorgenza di neutropenia e viene proseguita per 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili è aumentata a oltre 500 cellule per mm³.

Trattamento di infezioni micotiche invasive in caso di resistenza alla terapia o intolleranza alla terapia standard

Adulti:

Giorno 1: 300 mg due volte al giorno

dal giorno 2: 300 mg una volta al giorno

Bambini da 2 a <12 anni:

Giorno 1: 6 mg/kg due volte al giorno

dal giorno 2: 6 mg/kg una volta al giorno

fino a una dose singola massima di 300 mg

Adolescenti da 12 a <18 anni:

Giorno 1: 4,5 mg/kg due volte al giorno

dal giorno 2: 4,5 mg/kg una volta al giorno

fino a una dose singola massima di 300 mg

La dose può essere aumentata, secondo il giudizio clinico, fino a 6 mg/kg.

Durata della terapia:

La durata della terapia dipende dalla gravità della malattia di base, dalla remissione dell'immunosoppressione e dalla risposta clinica.

Modo di somministrazione

Noxafil concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito prima della somministrazione (vedere «Indicazioni per la manipolazione»).

Noxafil non va somministrato come iniezione in bolo.

Noxafil deve essere somministrato attraverso un accesso venoso centrale (catetere venoso centrale o catetere venoso centrale inserito per via periferica [PICC]). La durata dell'infusione deve essere di almeno 90 minuti.

Se non è disponibile un catetere venoso centrale, è possibile effettuare un'infusione una sola volta attraverso un catetere venoso periferico. In questo caso, la durata dell'infusione deve essere di circa 30 minuti (vedere «Effetti indesiderati»).

Per garantire concentrazioni di posaconazolo il più possibile ottimali, con una terapia profilattica di durata superiore a 7 giorni nonché nel trattamento di infezioni micotiche invasive si raccomanda un monitoraggio terapeutico del medicamento (Therapeutic Drug Monitoring, TDM). In linea di massima, la concentrazione di posaconazolo allo stato stazionario dovrebbe essere pari ad almeno 500 ng/ml (vedere anche «Proprietà/effetti»). Per ulteriori indicazioni sulle concentrazioni target da raggiungere, in particolare anche in funzione dell'indicazione, si raccomanda di tenere presente la letteratura corrente e le direttive terapeutiche delle rispettive società mediche specialistiche. Per la terapia di infezioni micotiche invasive manifeste si raccomandano, in taluni casi, concentrazioni di posaconazolo di almeno 1250 ng/ml.

Per via delle proprietà farmacocinetiche, è consigliabile effettuare una prima determinazione della concentrazione di posaconazolo dopo circa 1 settimana. Ulteriori controlli dovrebbero essere previsti a intervalli di circa 14 giorni, eventualmente anche con maggiore frequenza (ad es. in caso di terapie concomitanti, insufficienza renale grave o diarrea).

Negli adulti, se la concentrazione di posaconazolo scende al di sotto di 500 ng/ml, si raccomanda di aumentare la dose di 100 mg/giorno. Nel caso di un netto aumento dei livelli di posaconazolo o di effetti indesiderati intollerabili, la dose dovrebbe essere ridotta a 200 mg/giorno.

Noxafil è disponibile anche come compressa gastroresistente e come sospensione orale. Tuttavia, le diverse forme farmaceutiche non sono intercambiabili, perché il dosaggio e il modo di somministrazione differiscono.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini di età <2 anni

La sicurezza e l'efficacia di posaconazolo nei bambini sotto i 2 anni non sono state esaminate sistematicamente.

Noxafil concentrato per soluzione per infusione non deve quindi essere usato nei bambini sotto i 2 anni di età, anche in considerazione dei risultati preclinici (vedere «Dati preclinici»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in funzione dell'età (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave (Cl_Cr <50 ml/min) che ricevono Noxafil concentrato per soluzione per infusione, si prevede un accumulo dell'eccipiente per la solubilità endovenosa sulfobutiletere beta ciclodestrina sodica (SBECD) (vedere «Farmacocinetica»). Questi pazienti dovrebbero essere trattati preferibilmente con posaconazolo per via orale (Noxafil compresse), a meno che la valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio non giustifichi la somministrazione endovenosa. I livelli sierici di creatinina in questi pazienti devono essere monitorati strettamente e, in caso di peggioramento, si deve prendere in considerazione il passaggio a Noxafil compresse gastroresistenti (o sospensione orale). A causa dell'elevata variabilità dell'esposizione, i pazienti con insufficienza renale grave dovrebbero essere monitorati strettamente per le infezioni micotiche intercorrenti.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di insufficienza renale lieve.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Sono solo disponibili dati limitati sulla farmacocinetica in relazione a pazienti con disturbi della funzionalità epatica; pertanto non è possibile formulare alcuna raccomandazione su eventuali aggiustamenti della dose. Nel basso numero di soggetti con disturbi della funzionalità epatica partecipanti agli studi, il ridursi della funzionalità epatica ha determinato una maggiore esposizione e un prolungamento dell'emivita (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). Pertanto, l'uso di Noxafil concentrato per soluzione per infusione in pazienti con insufficienza epatica grave dovrebbe avvenire solo sotto stretto controllo delle concentrazioni di posaconazolo.

Peso corporeo

In pazienti adulti con peso corporeo inferiore a 60 kg, i livelli plasmatici di posaconazolo possono essere più elevati, il che potrebbe essere associato a una maggiore tossicità. In questi pazienti, l'uso di Noxafil concentrato per soluzione per infusione dovrebbe pertanto avvenire con particolare cautela.

In pazienti con peso corporeo superiore a 120 kg, l'esposizione a posaconazolo può essere ridotta. Pertanto, tali pazienti dovrebbero essere monitorati con particolare attenzione.

Controindicazioni

Uso concomitante di substrati del CYP3A4 che hanno il potenziale di prolungare il QTc (con il rischio di torsioni di punta) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Di seguito sono elencati esempi di medicamenti per i quali per questo motivo l'uso concomitante con Noxafil è controindicato. L'elenco non è esaustivo (vedere anche «Interazioni»): pimozide, alofantrina o chinidina.

Uso concomitante di alcaloidi dell'ergot (vedere «Interazioni»).

Uso concomitante degli inibitori della HMG-CoA reduttasi simvastatina, lovastatina e atorvastatina (vedere «Interazioni»).

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Disturbi elettrolitici

Prima di iniziare la terapia con posaconazolo, si dovrebbero determinare gli elettroliti – soprattutto potassio, magnesio e calcio – e, se necessario, correggere eventuali disturbi. Durante il trattamento con posaconazolo, le concentrazioni di elettroliti dovrebbero essere monitorate, in quanto sono state segnalate alterazioni elettrolitiche clinicamente rilevanti (come l'ipokaliemia in particolare) quando si usa il posaconazolo. Ciò vale particolarmente per pazienti che vengono trattati in concomitanza con diuretici dell'ansa.

Pseudoaldosteronismo

Dopo l'omologazione, con posaconazolo sono stati segnalati casi di pseudoaldosteronismo. Questi si sono manifestati per lo più con la nuova comparsa o il peggioramento di ipertensione e risultati di laboratorio anomali (ipokaliemia, bassi livelli di renina e aldosterone nel siero, aumento dell'11-deossicortisolo). Durante il trattamento con posaconazolo si devono monitorare la pressione arteriosa e i livelli di potassio ed eventualmente adottare ulteriori precauzioni. Possibili misure possono includere l'interruzione del posaconazolo, l'uso di un antimicotico che non presenti rischi di pseudoaldosteronismo o l'impiego di un antagonista del recettore dell'aldosterone.

Prolungamento del QTc

Non sono stati effettuati studi thorough QT con posaconazolo. Tuttavia, è noto che con l'uso di antimicotici azolici (come posaconazolo) può verificarsi un prolungamento dell'intervallo QTc. Anche durante il trattamento con posaconazolo sono stati osservati casi di torsioni di punta (vedere «Effetti indesiderati»). Pertanto, durante l'uso di Noxafil si raccomanda un monitoraggio ECG continuo.

Un rischio di prolungamento del QTc sussiste in particolare in compresenza di altri fattori di rischio come:

·prolungamento congenito o acquisito del QTc;

·cardiomiopatia, soprattutto in presenza di insufficienza cardiaca;

·bradicardia sinusale;

·aritmie sintomatiche preesistenti;

·ipokaliemia.

Inoltre, il rischio è aumentato anche in caso di uso concomitante di altri medicamenti noti per prolungare l'intervallo QTc. Ciò vale in particolare per i substrati del CYP3A4, che hanno il potenziale di prolungare il QT (vedere «Interazioni»). L'uso concomitante di tali medicamenti è dunque controindicato (vedere «Controindicazioni»).

Epatotossicità

Durante la terapia con posaconazolo sono state descritte reazioni epatiche (ad esempio, un aumento da lieve a moderato dei valori di ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale e/o epatite clinica). L'aumento dei valori epatici è stato generalmente reversibile dopo l'interruzione della terapia e in alcuni casi si è normalizzato anche senza sospendere la terapia. Raramente sono state riportate reazioni epatiche gravi con esito letale.

Monitoraggio della funzionalità epatica

I pazienti che nel corso della terapia con Noxafil mostrano un aumento dei valori epatici devono essere monitorati mediante controlli regolari degli enzimi epatici e della bilirubina, per escludere l'insorgenza di eventuali danni epatici più gravi. Se la sintomatologia clinica indica lo sviluppo di un disturbo della funzionalità epatica, occorre prendere in considerazione un'interruzione della somministrazione di Noxafil.

È richiesta cautela nell'uso di posaconazolo in pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica. In questi pazienti, la maggiore emivita di eliminazione può determinare una maggiore esposizione.

Ipersensibilità

Non sono disponibili informazioni circa eventuali allergie crociate tra posaconazolo e altri antimicotici di tipo azolico. Deve essere usata cautela nel prescrivere Noxafil a pazienti con ipersensibilità ad altri antimicotici azolici.

Interazioni rilevanti

Induttori enzimatici: in caso di uso concomitante con induttori del CYP3A4 (come carbamazepina, efavirenz, fenobarbital, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina), la concentrazione di posaconazolo può essere significativamente ridotta, pertanto occorre evitare l'uso concomitante con posaconazolo, a meno che il beneficio per il paziente non superi il rischio (vedere «Interazioni»).

Sirolimus: non si raccomanda l'uso concomitante con posaconazolo. Qualora un uso concomitante sia inevitabile, occorre monitorare regolarmente i livelli di sirolimus, in particolare all'inizio e all'interruzione della terapia di Noxafil, in quanto le concentrazioni possono aumentare fino a livelli tossici (vedere «Interazioni»).

Substrati del CYP3A4: posaconazolo è un inibitore del CYP3A4. Per l'uso concomitante di medicamenti metabolizzati dal CYP3A4 valgono quindi limitazioni corrispondenti (vedere «Controindicazioni» e «Interazioni»). Ciò vale in particolare per i medicamenti con stretta finestra terapeutica come, ad es., i substrati del CYP3A4 che possono prolungare il QT (vedere paragrafo «Prolungamento del QTc» sopra) nonché per gli alcaloidi della vinca e per il venetoclax.

Altre avvertenze

Sono stati segnalati rari casi di sindrome emolitico-uremica e di porpora trombotica trombocitopenica, soprattutto in pazienti che avevano ricevuto in concomitanza ciclosporina o tacrolimus per il trattamento di un rigetto di trapianto o di una reazione del trapianto contro l'ospite.

Esposizione plasmatica con le diverse forme farmaceutiche: occorre tenere presente che con Noxafil soluzione endovenosa vengono raggiunte concentrazioni di posaconazolo nettamente superiori a quelle ottenute con la somministrazione di Noxafil sospensione orale. In singoli casi possono essere raggiunte concentrazioni molto elevate. Per concentrazioni di posaconazolo >4000 ng/ml sono disponibili finora solo esperienze insufficienti, pertanto non è possibile escludere una potenziale tossicità.

Sostanze ausiliarie

Sodio: questo medicamento contiene 462 mg (20 mmol) di sodio per flaconcino, equivalente al 23% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta. La dose massima giornaliera di questo medicamento equivale al 46% dell'assunzione massima giornaliera di sodio raccomandata dall'OMS con la dieta. Noxafil è considerato ad alto contenuto di sodio. Da tenere in considerazione soprattutto in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Ciclodestrina (come Betadex Sulfobutylether Natrium): questo medicamento contiene 6680 mg di ciclodestrina per flaconcino.

Interazioni

Salvo diversamente indicato, i dati descritti di seguito sono stati ottenuti con la sospensione orale o con una iniziale formulazione in compresse. Tutte le interazioni farmacologiche con posaconazolo in sospensione orale sono considerate rilevanti anche per il concentrato per soluzione per infusione di posaconazolo, a meno che non interessino l'assorbimento di posaconazolo (attraverso il pH gastrico e la motilità gastrica).

Per via delle maggiori concentrazioni di posaconazolo dopo somministrazione della soluzione endovenosa sussiste, con questa forma farmaceutica, un più alto rischio di interazioni e le alterazioni delle concentrazioni plasmatiche delle sostanze interagenti possono essere più marcate rispetto a quanto osservato con la sospensione orale.

Dopo somministrazione endovenosa di posaconazolo neppure interazioni dovute allo spiazzamento dal sito di legame di posaconazolo o di altre sostanze con alto legame alle proteine plasmatiche possono essere escluse.

Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica di posaconazolo

Posaconazolo viene metabolizzato tramite la glucuronazione dell'UDP (enzimi di fase 2) ed è un substrato del trasportatore di efflusso P-glicoproteina (P-gp) in vitro. Pertanto, inibitori (ad es. verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina ecc.) o induttori (ad es. rifampicina, rifabutina, determinati antiepilettici, ecc.) di queste vie di eliminazione possono aumentare o ridurre, rispettivamente, la concentrazione plasmatica di posaconazolo.

Rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la C_max (massima concentrazione plasmatica) e l'AUC (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo) di posaconazolo rispettivamente del 57% e del 51%. L'uso concomitante di posaconazolo e rifabutina o simili induttori (ad es. rifampicina) va evitato, a meno che il beneficio per il paziente non superi il rischio. Per l'effetto di posaconazolo sul livello plasmatico della rifabutina vedere oltre.

Efavirenz: efavirenz (400 mg una volta al giorno) ha ridotto la C_max e l'AUC di posaconazolo rispettivamente del 45% e del 50%. L'uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz dovrebbe essere evitato, a meno che il beneficio per il paziente non superi il rischio.

Fenitoina (200 mg una volta al giorno) ha ridotto la C_max e l'AUC di posaconazolo rispettivamente del 41% e del 50%. L'uso concomitante di posaconazolo e fenitoina o simili induttori (ad es. carbamazepina, fenobarbital, primidone) va evitato, a meno che il beneficio per il paziente non superi il rischio.

Fosamprenavir: la somministrazione ripetuta di fosamprenavir (700 mg 2 volte al giorno per 10 giorni) ha ridotto la C_max e l'AUC di posaconazolo dopo somministrazione della sospensione orale (200 mg 1 volta al giorno il 1° giorno, 200 mg 2 volte al giorno il 2° giorno e, successivamente, 400 mg 2 volte al giorno per 8 giorni) rispettivamente del 21% e del 23%. Qualora sia necessaria una somministrazione concomitante, si raccomanda un monitoraggio della concentrazione di posaconazolo.

Flucloxacillina: la flucloxacillina può ridurre le concentrazioni di posaconazolo nel plasma (attraverso un meccanismo non ancora completamente compreso). L'uso concomitante di posaconazolo e flucloxacillina deve essere evitato, a meno che il beneficio per il paziente non superi il rischio.

Le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo non vengono probabilmente alterate da inibitori degli enzimi del CYP450.

Effetti di posaconazolo sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Posaconazolo è un potente inibitore del CYP3A4. Pertanto è richiesta cautela nell'uso concomitante con substrati del CYP3A4. Quando Noxafil viene utilizzato contemporaneamente a substrati del CYP3A4 con finestra terapeutica stretta, occorre monitorare attentamente le concentrazioni plasmatiche del substrato del CYP3A4 e/o i suoi effetti indesiderati e aggiustare la dose se necessario.

Medicamenti controindicati in concomitanza con posaconazolo

Chinidina, alofantrina e pimozide: un uso concomitante di questi medicamenti può determinare un aumento delle loro concentrazioni plasmatiche con conseguente possibile prolungamento del QTc e, in rari casi, comparsa di torsioni di punta. Pertanto, l'uso concomitante di posaconazolo e astemizolo, chinidina, cisapride, alofantrina, pimozide e terfenadina è controindicato.

Alcaloidi dell'ergot: posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica degli alcaloidi dell'ergot (ergotamina e diidroergotamina), il che può causare ergotismo. Un uso concomitante di posaconazolo e alcaloidi dell'ergot è controindicato.

Inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati tramite il CYP3A4 (ad es. simvastatina, lovastatina e atorvastatina): posaconazolo può aumentare notevolmente i livelli plasmatici degli inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4. A causa del rischio di rabdomiolisi, l'uso concomitante è controindicato.

Medicamenti per i quali l'uso concomitante con posaconazolo dovrebbe essere evitato

Alcaloidi della vinca: la maggior parte degli alcaloidi della vinca (ad es. vincristina e vinblastina) sono substrati del CYP3A4. Pertanto, con l'uso concomitante di antimicotici di tipo azolico (come posaconazolo) può verificarsi un aumento delle concentrazioni plasmatiche, il che può aumentare l'insorgenza di effetti indesiderati. Durante una terapia concomitante di questo tipo sono stati riferiti effetti indesiderati gravi come neurotossicità (in particolare crisi convulsive e neuropatia periferica), secrezione inadeguata di ADH e ileo paralitico. L'uso di antimicotici azolici come posaconazolo con alcaloidi della vinca deve quindi essere evitato, salvo nei casi in cui il beneficio per il paziente superi il rischio.

Qualora durante l'uso concomitante venga osservato un aumento della tossicità, si dovrebbe prendere in considerazione una riduzione della dose dell'alcaloide della vinca.

Rifabutina: posaconazolo somministrato per via orale ha aumentato la C_max e l'AUC della rifabutina rispettivamente del 31% e del 72%. L'uso concomitante di posaconazolo e rifabutina va evitato, salvo nei casi in cui il beneficio per il paziente superi il rischio. Nel caso di un uso concomitante di questi medicamenti si raccomanda un attento monitoraggio dell'emocromo nonché degli eventi indesiderati associati a un aumento dei livelli plasmatici di rifabutina (ad es. uveite). Durante l'uso della soluzione per infusione di posaconazolo, per via dell'aumentata esposizione, occorre prevedere un'alterazione più marcata della farmacocinetica della rifabutina.

Medicamenti che dovrebbero essere usati solo con particolare cautela assieme a posaconazolo e per i quali è eventualmente necessario un aggiustamento della dose

Ciclosporina: in pazienti con trapianto di cuore trattati con ciclosporina a posologia costante, posaconazolo in sospensione orale 200 mg una volta al giorno ha aumentato le concentrazioni di ciclosporina, rendendo necessaria una riduzione della dose. In studi clinici di efficacia sono stati riportati casi di aumentate concentrazioni di ciclosporina con conseguenti eventi indesiderati gravi come nefrotossicità e un caso di leucoencefalopatia a decorso fatale. Quando si inizia una terapia con posaconazolo in pazienti che già ricevono ciclosporina, la dose di ciclosporina dovrebbe essere ridotta (ad es. a circa tre quarti della dose attuale). In seguito, nel periodo di co-somministrazione e al termine della terapia con posaconazolo, si dovrebbero monitorare attentamente i livelli di ciclosporina aggiustando, se necessario, la dose di ciclosporina.

Tacrolimus: posaconazolo in sospensione orale ha aumentato la C_max e l'AUC del tacrolimus (0,05 mg/kg di peso corporeo in singola dose) rispettivamente del 121% e del 358%. In studi clinici di efficacia, sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti che hanno portato a un'ospedalizzazione e/o all'interruzione della somministrazione di posaconazolo. Durante l'uso della soluzione per infusione di posaconazolo, per via dell'esposizione superiore, occorre prevedere un'alterazione ancora più marcata della farmacocinetica del tacrolimus.

Se viene iniziata una terapia con posaconazolo quando è già in corso una terapia con tacrolimus, la dose di tacrolimus dovrebbe essere ridotta (ad es. a circa un terzo della dose attuale). In seguito, durante l'uso concomitante e all'interruzione della somministrazione di posaconazolo, si dovrebbe monitorare attentamente il livello di tacrolimus e, se del caso, si dovrebbe aggiustarne adeguatamente la dose.

Sirolimus: la somministrazione ripetuta di posaconazolo in sospensione orale (400 mg due volte al giorno per 16 giorni) a volontari sani ha aumentato rispettivamente la C_max e l'AUC di sirolimus (singola dose da 2 mg) mediamente di 6,7 e 8,9 volte. Durante l'uso della soluzione per infusione di posaconazolo, per via dell'esposizione superiore, occorre prevedere un'alterazione ancora più marcata della farmacocinetica del sirolimus.

Perciò, non si raccomanda la combinazione con posaconazolo. Quando però il beneficio per il paziente supera il rischio, all'inizio di una terapia con posaconazolo in pazienti che già assumono sirolimus si dovrebbe ridurre la dose di sirolimus (ad es. a 1/10 della dose corrente) e controllare frequentemente la concentrazione minima di sirolimus. Anche durante l'uso concomitante, in caso di passaggio a un'altra forma farmaceutica e all'interruzione della somministrazione di posaconazolo si dovrebbero controllare le concentrazioni di sirolimus, aggiustando di conseguenza la dose di sirolimus.

Medicamenti antiretrovirali: poiché gli inibitori della proteasi dell'HIV e gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) sono substrati del CYP3A4, è probabile che posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi medicamenti antiretrovirali. La somministrazione ripetuta di posaconazolo in sospensione orale ha aumentato la C_max e l'AUC dell'atazanavir (mediamente di 2,6 e 3,7 volte, rispettivamente). L'aumento della C_max e dell'AUC è risultato meno marcato (rispettivamente di 1,5 e 2,5 volte) quando l'atazanavir è stato somministrato assieme al ritonavir usato come potenziatore. Durante l'uso della soluzione per infusione di posaconazolo, per via dell'esposizione superiore, occorre prevedere alterazioni più marcate della farmacocinetica dei medicamenti antiretrovirali.

Durante l'uso concomitante di medicamenti antiretrovirali con posaconazolo si raccomanda un attento monitoraggio per rilevare eventuali eventi indesiderati ed effetti tossici di questi medicamenti.

Midazolam e altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4: la somministrazione ripetuta di posaconazolo in sospensione orale alla dose di 200 mg due volte al giorno per 7 giorni ha aumentato rispettivamente la C_max e l'AUC del midazolam e.v. mediamente di 1,3 e 4,6 volte. Posaconazolo in sospensione orale alla dose di 400 mg due volte al giorno per 7 giorni ha aumentato la C_max e l'AUC del midazolam e.v. rispettivamente di 1,6 e 6,2 volte. Entrambe le posologie di posaconazolo hanno aumentato la C_max e l'AUC del midazolam p.o. rispettivamente di 2,2 e 4,5 volte. Inoltre, la somministrazione concomitante di posaconazolo ha aumentato l'emivita terminale media del midazolam da circa 3-4 ore a 8-10 ore. Durante l'uso della soluzione per infusione di posaconazolo, per via dell'esposizione superiore, occorre prevedere alterazioni più marcate della farmacocinetica.

In caso di uso concomitante con posaconazolo, per le benzodiazepine metabolizzate tramite il CYP3A4 (ad es. midazolam, triazolam, alprazolam) si raccomanda un aggiustamento della dose.

Calcio-antagonisti metabolizzati tramite il CYP3A4 (ad es. diltiazem, verapamil, nifedipina, nisoldipina): durante l'uso concomitante di posaconazolo, si raccomanda uno stretto monitoraggio per rilevare eventuali eventi indesiderati e tossicità associata ai calcio-antagonisti. Può essere necessario un aggiustamento della dose del calcio-antagonista.

Antibiotici macrolidi: poiché l'eritromicina e la claritromicina sono substrati del CYP3A4, si prevede che posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi medicamenti.

Substrati della P-gp: alcuni antimicotici azolici possono inibire l'escrezione di altri medicamenti mediata dalla P-gp. L'uso di altri azolici è stato associato, ad es., a un aumento delle concentrazioni di digossina. Probabilmente, anche posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di substrati della P-gp come la digossina o il dabigatran. I livelli di digossina devono essere monitorati all'inizio della terapia, in caso di passaggio a un'altra forma farmaceutica o all'interruzione della terapia con posaconazolo. Le opportune precauzioni devono essere seguiti per tutti i substrati della P-gp con stretto indice terapeutico.

Paracetamolo ed altri substrati della UGT1A1: in vitro posaconazolo inibisce la UGT1A1. Non sono disponibili corrispondenti dati in vivo. Per via dell'epatotossicità del paracetamolo, in caso di somministrazione concomitante si dovrebbe tenere in considerazione questa potenziale interazione attuando con particolare cautela un'eventuale terapia concomitante (eventualmente riducendo la dose di paracetamolo).

Sulfaniluree: con l'uso concomitante di glipizide e posaconazolo, i livelli di glucosio nel sangue di alcuni volontari sani sono diminuiti. Nei diabetici si raccomanda un monitoraggio dei livelli di glucosio nel sangue.

Venetoclax: l'uso concomitante di venetoclax (un substrato del CYP3A4) con il posaconazolo aumenta la C_max e l'AUC_0-INF del venetoclax, il che può aumentare la sua tossicità (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Nei pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC), l'uso concomitante di posaconazolo è controindicato all'inizio della terapia con venetoclax e durante la titolazione della dose. Negli altri casi, è necessario un aggiustamento della dose di venetoclax.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Durante il trattamento con Noxafil, le donne in età fertile devono utilizzare un'efficace contraccezione.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso di posaconazolo in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l'uomo non sono noti.

È vietato somministrare Noxafil durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

Nell'essere umano, il passaggio di posaconazolo nel latte materno non è stato esaminato. Il posaconazolo passa nel latte degli animali in lattazione (vedere «Dati preclinici»). Prima di iniziare la terapia con posaconazolo si deve interrompere l'allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili esperienze cliniche sull'effetto del posaconazolo sulla fertilità nell'essere umano. Negli studi sperimentali sugli animali, il posaconazolo non ha dimostrato effetti sulla fertilità maschile o femminile (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di posaconazolo sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine. Tuttavia, durante l'uso di posaconazolo sono stati riferiti effetti indesiderati come stordimento e capogiro (vedere «Effetti indesiderati»), che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Di seguito sono classificati, per sistemi e organi e per frequenza, gli effetti indesiderati di posaconazolo somministrato per via orale o endovenosa osservati nell'ambito di studi clinici e dopo l'introduzione sul mercato.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (prevalentemente sulla base di segnalazioni spontanee nella sorveglianza del mercato, la frequenza esatta non può essere stimata).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: neutropenia

Non comune: anemia, trombocitopenia, eosinofilia, leucopenia, linfoadenopatia, infarto splenico

Raro: sindrome uremica emolitica, porpora trombotica trombocitopenica, pancitopenia, disordini della coagulazione, emorragie (non specificate)

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni di ipersensibilità

Patologie endocrine

Raro: insufficienza corticosurrenalica, calo della gonadotropina

Non nota: pseudoaldosteronismo

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: anoressia, ipokaliemia, altre alterazioni elettrolitiche (ad es. ipofosfatemia e ipomagnesiemia)

Non comune: iperglicemia, ipoglicemia, sovraccarico di liquidi

Disturbi psichiatrici

Non comune: sogni anomali

Raro: depressione, psicosi

Patologie del sistema nervoso

Comune: sonnolenza, cefalea, disgeusia, capogiro, parestesie

Non comune: tremore, convulsioni, ipoestesia, disturbi del sonno, afasia, neuropatia, sonnolenza

Raro: encefalopatia, sincope

Patologie dell'occhio

Non comune: visione offuscata, acuità visiva ridotta

Raro: diplopia, difetto del campo visivo

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: udito ridotto

Patologie cardiache

Comune: ECG anormale, prolungamento del QTc/QT

Non comune: tachicardia, bradicardia, extrasistoli sopraventricolari, aritmie, palpitazioni

Raro: infarto miocardico, insufficienza cardiaca, tachicardia ventricolare, torsioni di punta, arresto cardiaco e respiratorio, morte cardiaca improvvisa

Patologie vascolari

Comune: aumento della pressione sanguigna

Non comune: ipotensione, ipotensione ortostatica, tromboflebite, trombosi venosa profonda, vasculite

Raro: embolia polmonare, accidente cerebrovascolare

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: tosse, epistassi, dolore pleurico, singulto, tachipnea

Raro: polmonite, polmonite interstiziale, ipertensione polmonare

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, diarrea, vomito, dolori addominali, dispepsia, stipsi, flatulenza, bocca secca

Non comune: reflusso gastroesofageo, disturbi anorettali, ulcera della bocca, enterite, pancreatite, edema della bocca

Raro: sanguinamenti gastrointestinali, ileo

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dei valori epatici (quali ALT, AST, bilirubina, fosfatasi alcalina, GGT)

Non comune: ittero, danno epatocellulare, epatomegalia, epatite

Raro: colestasi, insufficienza epatica, epatosplenomegalia, dolorabilità del fegato, epatite colestatica

Non nota: gravi disturbi della funzionalità epatica con esito letale

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea (incluso esantema maculare e maculopapulare), prurito

Non comune: dermatite, alopecia, eritema, petecchie, lesioni cutanee

Raro: esantema vescicolare, sindrome di Stevens-Johnson

Non nota: reazione di fotosensibilità

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: dolori alle estremità, dolori muscoloscheletrici, dolore dorsale, dolore al collo, tono muscolare aumentato

Patologie renali e urinarie

Comune: insufficienza renale acuta, insufficienza renale

Non comune: aumentati valori della creatinina sierica

Raro: acidosi renale tubulare, nefrite interstiziale

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disturbi mestruali

Raro: dolore mammario

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza, astenia, febbre

Non comune: mucosite, disturbi toracici, edemi, dolore in sede di infusione, trombosi in sede di infusione, brividi, gonfiore in sede di infusione, flebite in sede di infusione, debolezza, dolori

La sicurezza di Noxafil concentrato per soluzione per infusione al dosaggio descritto in «Posologia/impiego» è stata esaminata in un totale di 268 pazienti con LMA, SMD o in pazienti sottoposto a HSCT con reazione del trapianto contro l'ospite (GvHD) o con un rischio di GvHD. La durata mediana della terapia con posaconazolo per via endovenosa è stata di 9 giorni, seguita eventualmente da un passaggio a posaconazolo per via orale. Poiché con la soluzione per infusione si ottengono concentrazioni plasmatiche più elevate rispetto alla somministrazione orale di posaconazolo, non si può escludere che gli effetti indesiderati sopra descritti possano manifestarsi con maggiore incidenza con l'uso di Noxafil concentrato per soluzione per infusione.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati con la terapia endovenosa sono stati diarrea (32%), ipopotassiemia (22%), piressia (21%) e nausea (19%).

Nei primi studi su volontari sani, la somministrazione unica di posaconazolo come infusione di 30 minuti attraverso un catetere venoso periferico è stata ben tollerata. Tuttavia, dosi multiple di posaconazolo somministrate attraverso un catetere venoso periferico sono state associate a tromboflebite (incidenza 60%).

Sicurezza di Noxafil concentrato per soluzione per infusione nei pazienti pediatrici:

La sicurezza del posaconazolo è stata esaminata in 115 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <18 anni con neutropenia esistente o attesa, nei quali era indicata una profilassi delle infezioni micotiche invasive. I pazienti hanno ricevuto 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg o 6 mg/kg di posaconazolo al giorno, in tre coorti di dosaggio.

Gli effetti indesiderati riportati erano compatibili con il profilo di sicurezza del posaconazolo negli adulti e in generale corrispondenti a quelli attesi in una popolazione oncologica pediatrica.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una posologia eccessiva continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Nell'ambito di studi clinici, in pazienti che hanno ricevuto posaconazolo per via orale a posologie fino a 1600 mg/giorno, non sono stati osservati altri effetti indesiderati rispetto ai pazienti che hanno ricevuto dosi più basse. Un sovradosaggio accidentale è stato descritto in un paziente che ha assunto 1200 mg di posaconazolo due volte al giorno per 3 giorni. Il medico sperimentatore non ha osservato effetti indesiderati.

Non esiste un antidoto specifico. Se necessario, si possono prendere in considerazione delle misure di supporto. Posaconazolo non è dializzabile.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J02AC04

Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico – derivati del triazolo

Meccanismo d'azione

Posaconazolo inibisce l'enzima lanosterolo 14α-demetilasi (CYP51), che agisce da catalizzatore di un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo.

Farmacodinamica

Microbiologia

Per posaconazolo non è stata finora dimostrata una correlazione inequivocabile tra valori MIC ed efficacia clinica. Parimenti, non sono attualmente disponibili neppure breakpoint stabiliti secondo il metodo EUCAST (European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing).

Sull'attività in vitro di posaconazolo sono disponibili i dati riportati nella tabella 1, che si basano su due studi di sorveglianza, in ciascuno dei quali sono stati analizzati >3000 isolati clinici di funghi ottenuti in tutto il mondo (isolati di lieviti e muffe del 2014 e del 2015 e isolati di muffe dal 2010 al 2018). Tuttavia, il significato clinico di questi dati in vitro non è noto.

Tabella 1: attività in vitro di posaconazolo verso specie micotiche

I dati microbiologici indicano che posaconazolo è efficace anche nei confronti di Rhizomucor, Mucor e Rhizopus, tuttavia i dati clinici sono attualmente troppo limitati per poter valutare in maniera conclusiva l'efficacia di posaconazolo nei confronti di questi patogeni.

Resistenze:

Sono noti isolati clinici con ridotta sensibilità a posaconazolo. Il meccanismo di base della resistenza consiste nell'acquisizione di sostituzioni nella proteina bersaglio CYP51.

Relazione PK/PD:

L'efficacia antimicotica di posaconazolo è chiaramente dipendente dai livelli plasmatici raggiunti. Per raggiungere concentrazioni plasmatiche adeguate, si devono assolutamente rispettare gli schemi posologici raccomandati.

Combinazioni con altri antimicotici:

L'uso combinato di antimicotici non dovrebbe compromettere l'efficacia di posaconazolo o delle altre terapie; attualmente non sono tuttavia disponibili dati clinici che dimostrino un beneficio aggiuntivo della terapia combinata.

Efficacia clinica

Gli studi cardine per esaminare l'efficacia di posaconazolo per la profilassi e la terapia delle infezioni micotiche invasive sono stati effettuati con la sospensione orale. I risultati di questi studi sono descritti di seguito. Si riportano infine le informazioni sui dati ottenuti con Noxafil concentrato per soluzione per infusione.

Profilassi di infezioni micotiche invasive

Due ampi studi randomizzati con controllo attivo hanno esaminato l'efficacia e la sicurezza di posaconazolo per la profilassi di infezioni micotiche invasive in pazienti ad alto rischio.

In uno studio in doppio cieco su n=600 riceventi di HSCT allogenico con malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD), posaconazolo come sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) è stato confrontato con fluconazolo (400 mg una volta al giorno). Nel secondo studio, con valutatore in cieco, posaconazolo in sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) è stato confrontato con fluconazolo (400 mg una volta al giorno) o con itraconazolo (200 mg due volte al giorno) in n=602 pazienti neutropenici trattati con chemioterapia citotossica a causa di una leucemia mieloide acuta (LMA) o di una sindrome mielodisplastica (SMD).

Nello studio su riceventi di HSCT, la durata media del trattamento in entrambi i gruppi è stata di circa 80 giorni. La mortalità globale con posaconazolo (25%) e fluconazolo (28%) è risultata comparabile. Per contro, la percentuale di decessi dovuti a infezioni micotiche invasive nel gruppo trattato con posaconazolo (4/301) è risultata significativamente più bassa rispetto al gruppo trattato con fluconazolo (12/299; p=0,0413).

Nello studio su pazienti neutropenici con LMA o SMD, la durata media del trattamento è stata di 25-29 giorni. La mortalità globale con posaconazolo è risultata significativamente inferiore a quella con i comparatori (posaconazolo 49/304 [16%] vs. fluconazolo/itraconazolo 67/298 [22%]; p=0,048). Un vantaggio in termini di sopravvivenza è stato riscontrato sia quando nell'analisi si è tenuto conto di tutte le cause di morte (p=0,0354) sia quando sono stati inclusi solo i decessi dovuti a infezioni micotiche invasive (p=0,0209).

In entrambi gli studi, gli endpoint principali di efficacia erano l'incidenza di infezioni micotiche invasive accertate/probabili: da un lato durante la fase on-treatment (ovvero tra la randomizzazione o l'inizio della terapia e il giorno 7 dopo la somministrazione dell'ultima dose) e dall'altro a 16 settimane dalla randomizzazione. I risultati di entrambi gli studi sono stati coerenti. La percentuale di pazienti con infezione micotica invasiva accertata o probabile (indipendentemente dal patogeno) durante la fase on-treatment è stata del 2% con posaconazolo, ed è risultata più bassa in termini statisticamente significativi rispetto a quella dei comparatori, pari all'8% ciascuno (p ≤0,0038).

La percentuale di pazienti con infezione micotica invasiva accertata o probabile (indipendentemente dal patogeno) fino a 16 settimane dopo la randomizzazione è stata del 5% con posaconazolo e del 9-11% con i comparatori. In questo caso la differenza è risultata statisticamente significativa solo nello studio su pazienti con LMA o SMD (p=0,0031).

In entrambi gli studi di profilassi, l'infezione intercorrente più frequente è stata l'aspergillosi. Nei pazienti che avevano ricevuto la profilassi con posaconazolo, la percentuale di infezioni intercorrenti da Aspergillus (1%) è risultata significativamente inferiore a quella riscontrata con i comparatori (ca. 7%; p ≤0,0059).

Infezioni micotiche invasive

Nell'ambito di uno studio non controllato come terapia di salvataggio, posaconazolo a dosi separate da 800 mg/giorno è stato esaminato in un totale di 51 pazienti con infezioni micotiche invasive refrattarie alla terapia con amfotericina B (incluse le formulazioni liposomiali) o itraconazolo o che erano risultati intolleranti a questi medicamenti. I risultati clinici sono stati confrontati con quelli di un gruppo di controllo esterno con valutazione retrospettiva dei referti medici. Il gruppo di controllo esterno era costituito da pazienti che per la maggior parte venivano trattati contemporaneamente e negli stessi centri dei pazienti del gruppo di trattamento con posaconazolo.

Fusariosi: 11 pazienti su 24 con fusariosi confermata o probabile sono stati trattati con successo con posaconazolo per un periodo mediano di 124 giorni e fino a un massimo di 212 giorni. Dei 18 pazienti intolleranti ad amfotericina B o itraconazolo o con infezione refrattaria alla terapia con amfotericina B o itraconazolo, 7 sono stati classificati come responder.

Cromoblastomicosi/micetoma: 9 pazienti su 11 sono stati trattati con successo con posaconazolo per un periodo mediano di 268 giorni e fino a un massimo di 377 giorni. Cinque di questi pazienti presentavano una cromoblastomicosi da Fonsecaea pedrosoi e 4 pazienti un micetoma, perlopiù da diverse specie di Madurella.

Coccidioidomicosi: 11 pazienti su 16 sono stati trattati con successo con posaconazolo per un periodo mediano di 296 giorni e fino a un massimo di 460 giorni (alla fine del trattamento, remissione completa o parziale dei sintomi o dei reperti clinici presenti all'inizio della terapia).

Dati ottenuti con il concentrato per soluzione per infusione:

In totale 279 pazienti sono stati arruolati in uno studio multicentrico, non comparativo, in aperto che ha esaminato le proprietà farmacocinetiche, la sicurezza e la tollerabilità della soluzione per infusione di posaconazolo. Sono stati inclusi 1) pazienti con LMA o sindrome mielodisplastica (SMD), che di recente avevano ricevuto una chemioterapia citotossica e avevano sviluppato o nei quali era attesa una neutropenia clinicamente rilevante (ca. 70% della popolazione di studio), oppure 2) pazienti post-HSCT in terapia immunosoppressiva per la prevenzione o il trattamento di una malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD; ca. 30% della popolazione di studio). La popolazione di studio corrispondeva quindi alla popolazione degli studi sulla profilassi di infezioni micotiche invasive condotti con la sospensione orale. Il trattamento è stato effettuato con 200 mg o 300 mg di posaconazolo due volte al giorno nel giorno 1, seguiti da 300 mg una volta al giorno. Se venivano soddisfatti determinati criteri per una risposta alla terapia, era possibile effettuare il passaggio al trattamento orale (Noxafil sospensione orale).

L'età media dei pazienti era di 51 anni (range 18-82 anni), il 55% dei pazienti era di sesso maschile.

Alla posologia di 300 mg/giorno, il 94% dei pazienti ha raggiunto allo stato stazionario una C_avg compresa tra 500 e 2500 ng/ml (C_avg = concentrazione media di posaconazolo allo stato stazionario calcolata come AUC/intervallo posologico [24 ore]). La C_avg media allo stato stazionario è risultata pari a 1500 ng/ml, il 92% dei pazienti ha raggiunto una C_avg ≥700 ng/ml e il 71% una C_avg ≥1250 ng/ml. Dopo somministrazione endovenosa è possibile raggiungere valori di C_max >10'000 ng/ml.

Uso nei pazienti pediatrici

Uno studio non randomizzato, multicentrico, in aperto, di escalation sequenziale della dose in n=115 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <18 anni ha esaminato la farmacocinetica (vedere «Farmacocinetica») e la sicurezza del posaconazolo. I pazienti pediatrici immunocompromessi con neutropenia esistente o attesa hanno ricevuto 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg o 6,0 mg/kg di posaconazolo al giorno (BID al giorno 1) per almeno 10 e massimo per 28 giorni. Tutti i pazienti hanno ricevuto inizialmente posaconazolo per via endovenosa per almeno 7 giorni, 63 pazienti sono successivamente passati a una formulazione orale di posaconazolo (utilizzando una forma farmaceutica non approvata). La durata media complessiva del trattamento (endovenoso e orale) è stata di 20,6 giorni.

Alla posologia di 6 mg/kg/giorno, tutti i pazienti hanno raggiunto allo stato stazionario una C_avg >500 ng/ml. La C_avg media è stata di 1300 ng/ml nei bambini di età compresa tra 2 e <7 anni e di 1840 ng/ml nei bambini più grandi e negli adolescenti.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione di 300 mg di concentrato di posaconazolo per soluzione per infusione nell'arco di 90 minuti, la concentrazione plasmatica massima media era di 3280 ng/ml (CV (coefficiente di variazione)=74%). Posaconazolo presenta una farmacocinetica proporzionale alla dose dopo somministrazione singola e multipla nell'intervallo di dosi terapeutiche (200-300 mg).

Le concentrazioni plasmatiche di stato stazionario sono state raggiunte il giorno 6 con il regime di dosaggio approvato (cioè 300 mg una volta al giorno, con una dose iniziale di due volte al giorno al giorno 1).

Distribuzione

Posaconazolo è altamente legato alle proteine (>98%), prevalentemente all'albumina sierica.

Dopo somministrazione di 300 mg di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione, posaconazolo presenta un volume di distribuzione di 261 litri, il che indica una distribuzione extravascolare.

Metabolismo

Non esiste alcun metabolita principale circolante di posaconazolo. La maggioranza dei metaboliti circolanti consiste in coniugati glucuronidi di posaconazolo, e sono state osservate solo piccole quantità di metaboliti ossidativi (mediati dal CYP450).

Eliminazione

Dopo somministrazione di posaconazolo marcato con ¹⁴C, il 77% della dose radiomarcata è stato riscontrato nelle feci. Per la maggior parte era posaconazolo immodificato (66% della dose radiomarcata). Il 14% della dose radiomarcata è stato escreto nelle urine, con <0,2% della dose radiomarcata escreta nelle urine sotto forma di posaconazolo immodificato.

Dopo somministrazione di 300 mg di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione, posaconazolo è stato lentamente eliminato con un'emivita media (t_½) di 27 ore e una clearance media di 7,3 l/h.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

I valori medi geometrici dei parametri farmacocinetici dopo somministrazione di dosi multiple di Noxafil concentrato per soluzione per infusione in pazienti pediatrici neutropenici di età compresa tra 2 e meno di 18 anni sono riportati nella tabella 2. I pazienti sono stati inclusi in 2 gruppi di età e hanno ricevuto fino a 6 mg/kg (massimo 300 mg) una volta al giorno (due volte al giorno il giorno 1) di Noxafil concentrato per soluzione per infusione (vedere «Proprietà/effetti»).

Tabella 2: Riassunto dei valori medi geometrici dei parametri farmacocinetici (% CV geometrico) allo stato stazionario dopo dosi multiple di 6 mg/kg di Noxafil concentrato per soluzione per infusione in pazienti pediatrici con neutropenia o neutropenia attesa

Sulla base di un modello farmacocinetico di popolazione che valuta la farmacocinetica del posaconazolo e predice l'esposizione nei pazienti pediatrici, l'obiettivo di esposizione per la concentrazione media di posaconazolo (C_avg) allo stato stazionario ≥500 ng/ml e <2500 ng/ml è raggiunto in circa il 90% dei pazienti con la dose raccomandata di Noxafil concentrato per soluzione per infusione.

L'analisi farmacocinetica di popolazione del posaconazolo nei pazienti pediatrici suggerisce che l'età, il sesso, l'insufficienza renale e l'appartenenza etnica non hanno alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del posaconazolo.

Pazienti anziani

La farmacocinetica di posaconazolo concentrato per soluzione per infusione nei pazienti giovani e anziani è comparabile. Con la sospensione orale, in 24 volontari anziani (≥65 anni) la C_max e l'AUC sono risultate più alte, rispettivamente del 26% e del 29%, rispetto a quelle in 24 volontari sani di età compresa tra 18 e 45 anni. Negli studi clinici di efficacia, il profilo di sicurezza di posaconazolo nei pazienti giovani e anziani è risultato comparabile.

Disturbi della funzionalità renale

Dopo somministrazione di una singola dose orale in pazienti con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato (n=18, Cl_Cr ≥20 ml/min/1,73 m²), non è stato riscontrato alcun effetto sui parametri farmacocinetici di posaconazolo. In pazienti con insufficienza renale grave (n=6, Cl_Cr <20 ml/min/1,73 m²), l'AUC di posaconazolo ha mostrato forti variazioni (>96% del CV [coefficiente di variazione]) rispetto ai pazienti con compromissione renale più lieve (<40% CV). A causa dell'elevata variabilità dell'esposizione, le concentrazioni di posaconazolo in pazienti con insufficienza renale grave dovrebbero essere controllate attentamente (vedere «Posologia/impiego»). Posaconazolo non è dializzabile.

Disturbi della funzionalità epatica

In uno studio con posaconazolo in sospensione orale su n=12 pazienti con funzionalità epatica compromessa è stato osservato un aumento dell'esposizione associato a un prolungamento dell'emivita (26,6 ore, 35,3 ore e 46,1 ore in pazienti con disturbo della funzionalità epatica rispettivamente lieve, moderato e grave, rispetto a 22,1 ore in pazienti con funzionalità epatica normale). In pazienti con insufficienza epatica grave si prevede un aumento dell'AUC allo stato stazionario nell'ordine di 2 volte. Poiché i dati farmacocinetici in pazienti con funzionalità epatica compromessa sono limitati, è richiesta cautela nell'uso di posaconazolo in questi pazienti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Peso

Modelli farmacocinetici indicano che i pazienti con peso corporeo >120 kg possono presentare una più bassa esposizione a posaconazolo.

In pazienti adulti con basso peso corporeo (<60 kg), in particolare in quelli post-HSCT, con l'uso di Noxafil sussiste il rischio di un aumento delle concentrazioni di posaconazolo (vedere «Posologia/impiego»).

Sesso

La farmacocinetica di posaconazolo negli uomini e nelle donne è comparabile. Non sono necessari aggiustamenti della dose di Noxafil in funzione del sesso.

Appartenenza etnica

Rispetto a pazienti di pelle bianca, l'AUC e la C_max di posaconazolo in sospensione orale nei pazienti di pelle nera sono risultate leggermente più basse (16%). Tuttavia, il profilo di sicurezza di posaconazolo in pazienti di pelle bianca e di pelle nera è risultato simile.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

In uno studio per la valutazione della sicurezza e del profilo farmacologico con somministrazione ripetuta in scimmie, a concentrazioni plasmatiche massime che erano 8,9 volte superiori alle concentrazioni ottenute con dosi terapeutiche nell'uomo con somministrazione e.v. di 300 mg, non sono state riscontrate alterazioni all'ECG come l'alterazione degli intervalli QT e QTc. In uno studio per la valutazione della sicurezza e del profilo farmacologico con somministrazione ripetuta nei ratti, a un'esposizione sistemica 2,2 volte superiore all'esposizione ottenuta con dosi terapeutiche nell'uomo, non sono emerse evidenze ecocardiografiche di uno scompenso cardiaco. Nei ratti e nelle scimmie, a un'esposizione sistemica superiore rispettivamente di 2,2 e 8,9 volte all'esposizione ottenuta con dosi terapeutiche nell'uomo è stato riscontrato un aumento della pressione arteriosa e sistolica (fino a 29 mmHg).

Tossicità in caso di somministrazione ripetuta

Come per altri antimicotici di tipo azolico, in studi di tossicità con somministrazione ripetuta di posaconazolo sono stati osservati effetti correlati all'inibizione della sintesi degli ormoni steroidei. In studi di tossicità su ratti e cani, a esposizioni corrispondenti o superiori a quelle ottenute nell'uomo dopo dosi terapeutiche sono stati osservati effetti di soppressione surrenalica.

In cani trattati per ≥3 mesi e con esposizione sistemica inferiore a quella osservata dopo somministrazione di dosi terapeutiche nell'uomo è stata osservata una fosfolipidosi neuronale. Questo risultato non è stato osservato nelle scimmie trattate per più di un anno. In studi di 12 mesi per la determinazione della neurotossicità in cani e scimmie, a un'esposizione sistemica superiore di 11,2 e 6,3 volte, rispettivamente, a quella ottenuta nell'uomo con dosi terapeutiche, non sono stati descritti effetti sulla funzione del sistema nervoso centrale o periferico.

Nello studio di 2 anni nei ratti è stata osservata fosfolipidosi polmonare che ha provocato dilatazione e ostruzione degli alveoli.

Genotossicità

In studi in vitro e in vivo, posaconazolo non ha dimostrato genotossicità.

Cancerogenicità

Studi di cancerogenicità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Tossicità per la riproduzione

La fertilità nei ratti non è stata influenzata dalla somministrazione di posaconazolo.

Nei ratti sono stati effettuati studi sulla riproduzione e sullo sviluppo embrio-fetale, perinatale e postnatale. A un'esposizione più bassa di quella ottenuta con dosi terapeutiche nell'uomo, il trattamento con posaconazolo ha provocato alterazioni dell'apparato scheletrico e malformazioni scheletriche, distocia, aumento del periodo di gestazione e riduzione delle dimensioni medie della progenie e della vitalità postnatale. Nei conigli, a un'esposizione superiore 2,9 volte a quella ottenuta con dosi terapeutiche nell'uomo, posaconazolo ha dimostrato un effetto embriotossico. Come per altri antimicotici di tipo azolico, questi effetti vengono attribuiti all'inibizione della sintesi degli ormoni steroidei. Studi sul ratto suggeriscono che posaconazolo sia escreto con il latte materno.

Studi di tossicità in animali giovani

In uno studio preclinico sulla somministrazione endovenosa di posaconazolo in cani molto giovani (somministrato a 2-8 settimane di vita), è stata riscontrata una maggiore incidenza di ingrossamento dei ventricoli cerebrali negli animali trattati rispetto agli animali di controllo. Durante la successiva fase di 5 mesi senza trattamento non sono state osservate differenze per quanto riguarda l'ingrossamento dei ventricoli cerebrali tra gli animali di controllo e quelli trattati. Non si sono verificate anomalie neurologiche, comportamentali o dello sviluppo nei cani con tale riperto, e non sono stati osservati riperti cerebrali simili in cani giovani (da 4 giorni a 9 mesi di vita) con la somministrazione della sospensione di posaconazolo. In uno studio separato, non c'è stato alcun aumento dell'incidenza di ingrossamento dei ventricoli cerebrali negli animali trattati, rispetto agli animali di controllo, dopo somministrazione endovenosa di posaconazolo in cani di età compresa tra circa 10 e 23 settimane o in un altro studio su cani di circa 31 settimane di vita e con somministrazione per 3 mesi. Il rischio potenziale di ingrossamento dei ventricoli cerebrali osservato in cuccioli molto giovani (da 2 a 8 settimane di età) non è considerato rilevante per i pazienti di almeno 2 anni di età. La rilevanza clinica di questi rilievi non è nota.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Noxafil concentrato per soluzione per infusione non deve essere diluito con le seguenti soluzioni per infusione:

·soluzione Ringer lattato

·soluzione per infusione di glucosio al 5% con soluzione Ringer lattato

·soluzione per infusione di bicarbonato di sodio al 4,2%

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Noxafil concentrato per soluzione per infusione è una soluzione sterile, senza conservanti, per somministrazione in singola dose. Dal punto di vista microbiologico, il preparato deve essere usato immediatamente dopo la ricostituzione. Se non viene utilizzata immediatamente, la soluzione può essere conservata in frigorifero a 2-8 °C per un massimo di 24 ore. Questo medicamento è esclusivamente monouso e l'eventuale soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Istruzioni per la somministrazione di Noxafil concentrato per soluzione per infusione:

·Portare a temperatura ambiente il flaconcino refrigerato.

·In condizioni di asepsi, trasferire 16,7 ml del concentrato in una sacca (o flacone) per infusione contenente da 150 ml a 283 ml di una soluzione per diluizione compatibile (vedere di seguito l'elenco delle possibili soluzioni per diluizione), a seconda della concentrazione finale desiderata (non meno di 1 mg/ml e non più di 2 mg/ml).

·Prima dell'uso, la soluzione per infusione dovrebbe essere ispezionata visivamente per escludere la presenza di particelle. Il colore della soluzione varia da incolore a giallo chiaro. Le variazioni cromatiche all'interno di questo intervallo non hanno alcun effetto sulla qualità del preparato.

·Somministrare come infusione endovenosa lenta nell'arco di circa 90 minuti attraverso un accesso venoso centrale, compreso un catetere venoso centrale o un catetere venoso centrale a inserimento periferico (PICC). Non adatto per l'iniezione in bolo endovenosa.

·Se non è disponibile un catetere venoso centrale, è possibile effettuare un'infusione una sola volta attraverso un catetere venoso periferico. Se somministrato attraverso un catetere venoso periferico, l'infusione dovrebbe essere effettuata nell'arco di circa 30 minuti.

Nota: negli studi clinici, infusioni periferiche multiple nella stessa vena non sono state ben tollerate.

Noxafil concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito solo con:

soluzione per infusione di glucosio al 5% (in acqua)

soluzione per infusione di cloruro di sodio allo 0,9%

soluzione per infusione di cloruro di sodio allo 0,45%

soluzione per infusione di glucosio al 5% e di cloruro di sodio allo 0,45%

soluzione per infusione di glucosio al 5% e di cloruro di sodio allo 0,9%

soluzione per infusione di glucosio al 5% e 20 mEq di KCl

I seguenti preparati (elencati in ordine alfabetico) possono essere infusi contemporaneamente con Noxafil concentrato per soluzione per infusione attraverso lo stesso accesso endovenoso (o cannula):

amikacina solfato, caspofungin, ciprofloxacina, daptomicina, dobutamina cloridrato, famotidina, filgrastim, gentamicina solfato, idromorfone cloridrato, cloruro di potassio, levofloxacina, lorazepam, meropenem, micafungina, morfina solfato, norepinefrina bitartrato, vancomicina cloridrato

Tutti i preparati non inclusi nel precedente elenco non devono essere somministrati insieme a Noxafil attraverso lo stesso accesso endovenoso (o cannula).

Numero dell'omologazione

65172 (Swissmedic)

Confezioni

Noxafil 18 mg/ml concentrato per soluzione per infusione: 1 flaconcino con 16,7 ml di soluzione (B)

Titolare dell’omologazione

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerna.

Stato dell'informazione

Ottobre 2025

S-MK5592-IV-signal-pseudoaldosteronism/RCN000028445-CH