Irinotecan Sandoz^® eco, concentrato per soluzione per infusione e.v.

Sandoz Pharmaceuticals AG

Composizione

Principi attivi

Irinotecan cloridrato triidrato.

Sostanze ausiliarie

Sorbitolo (E420), acido lattico, sodio idrossido (per la regolazione del pH), acido cloridrico (per la regolazione del pH), acqua per preparazioni iniettabili.

Ogni flaconcino da 40 mg/2 ml contiene 90 mg di sorbitolo e al massimo 0.173 mg di sodio.

Ogni flaconcino da 100 mg/5 ml contiene 225 mg di sorbitolo e al massimo 0.431 mg di sodio.

Ogni flaconcino da 300 mg/15 ml contiene 675 mg di sorbitolo e al massimo 1.294 mg di sodio.

Ogni flaconcino da 500 mg/25 ml contiene 1125 mg di sorbitolo e al massimo 2.156 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione: 20 mg/ml.

Flaconcini monodose di vetro: 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml e 500 mg/25 ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Irinotecan Sandoz eco, in combinazione con 5-fluorouracile (5-FU)/acido folinico o in combinazione con bevacizumab e 5-FU/acido folinico, è indicato per la terapia di prima linea in pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto.

Irinotecan Sandoz eco in monoterapia è indicato per il trattamento del carcinoma avanzato del colon-retto dopo fallimento della terapia con 5-fluorouracile (terapia di seconda linea).

Irinotecan Sandoz eco, in combinazione con cetuximab, è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto con espressione del recettore del fattore di crescita dell'epidermide (epidermal growth factor receptor, EGFR) dopo fallimento di una terapia citotossica contenente irinotecan.

Posologia/Impiego

Irinotecan Sandoz eco viene somministrato per infusione endovenosa dopo diluizione. Per informazioni sulle corrette modalità di preparazione e di impiego della soluzione per infusione, cfr. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione».

Adulti

In monoterapia (terapia di seconda linea)

Schema posologico «ogni 3 settimane»

La dose raccomandata è di 350 mg/m² somministrati per infusione endovenosa della durata di 30-90 minuti ogni 3 settimane.

Schema posologico «settimanale»

La dose raccomandata di Irinotecan Sandoz eco è di 125 mg/m² somministrati per infusione endovenosa della durata di 90 minuti una volta a settimana per 4 settimane consecutive, seguite da 2 settimane di pausa. Quando Irinotecan Sandoz eco è utilizzato in monoterapia, di norma viene prescritto lo schema posologico «ogni 3 settimane». Lo schema «settimanale» può essere considerato come alternativa per i pazienti che richiedono un follow-up più rigoroso.

In terapia combinata con 5-FU/acido folinico (terapia di prima linea)

Schema posologico «settimanale» (AIO)

Infusione endovenosa di 80 mg/m² di Irinotecan Sandoz eco della durata di 30-90 minuti, seguita da acido folinico (500 mg/m² per infusione della durata di 2 h) e 5-FU (2.3 g/m² per infusione della durata di 24 h), somministrati 1 volta a settimana per 6 settimane e seguiti da una settimana di pausa.

Schema posologico «ogni 2 settimane» (De Gramont/dGM)

Il giorno 1 ogni 2 settimane, infusione endovenosa di 180 mg/m² di irinotecan della durata di 30-90 minuti, seguita da acido folinico (200 mg/m² per infusione della durata di 2 h) e 5-FU (400 mg/m² in bolo, seguiti da 600 mg/m² per infusione della durata di 22 h). Il giorno 2, l'acido folinico e il 5-FU vengono somministrati agli stessi dosaggi e secondo il medesimo schema.

In terapia combinata con cetuximab

Il dosaggio di Irinotecan Sandoz eco equivale a quello utilizzato in monoterapia (entrambi gli schemi posologici). Cetuximab viene somministrato una volta a settimana per infusione endovenosa; la dose iniziale è di 400 mg/m² da somministrare nell'arco di 2 h, le dosi successive sono di 250 mg/m² ciascuna, da somministrare nell'arco di 1 h. Irinotecan Sandoz eco deve essere somministrato non prima di 1 h dopo il completamento dell'infusione di cetuximab.

Per indicazioni dettagliate sull'impiego e la posologia di cetuximab, consultare l'informazione professionale dei medicamenti contenenti il principio attivo cetuximab.

In terapia combinata con bevacizumab

Per indicazioni dettagliate sull'impiego e la posologia di bevacizumab, consultare l'informazione professionale dei medicamenti contenenti il principio attivo bevacizumab.

Durata della terapia

Il trattamento con Irinotecan Sandoz eco deve essere proseguito fino a progressione obiettiva della malattia o fino all'insorgenza di effetti indesiderati non più tollerabili.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

L'irinotecan deve essere somministrato solo dopo che tutti gli effetti indesiderati sono rientrati nei Gradi 0 o 1 della scala NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) e dopo la completa risoluzione della diarrea correlata al trattamento.

Per il successivo trattamento infusionale, la dose di irinotecan e, se del caso, di 5-FU deve essere aggiustata in base al grado più grave degli effetti indesiderati che si sono manifestati nella precedente infusione. La somministrazione deve essere posticipata di 1-2 settimane per consentire il recupero dagli effetti indesiderati correlati al trattamento.

Nel ciclo successivo, la dose di irinotecan e/o 5-FU deve essere ridotta del 15-20% se si manifestano i seguenti effetti indesiderati:

·tossicità ematologica: neutropenia di Grado 4, febbre o infezioni associate a neutropenia (neutropenia di Grado 3-4 e febbre di Grado 2-4), trombocitopenia e leucopenia (Grado 4);

·tossicità non ematologica (Grado 3-4).

Istruzioni posologiche speciali

Portatori omozigoti della variante UGT1A1*28 o *6

Nei pazienti omozigoti per UGT1A1*28 o *6, si raccomanda una dose iniziale ridotta di irinotecan (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Non è noto di quanto esattamente debba essere ridotta la dose iniziale in questo gruppo di pazienti; tutti gli adeguamenti della dose successivi devono basarsi sulla tollerabilità individuale della terapia.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili studi in pazienti con funzionalità epatica ridotta secondo Child-Pugh.

In pazienti con iperbilirubinemia e transaminasi aumentate in presenza di metastasi epatiche, la clearance dell'irinotecan è diminuita (cfr. «Farmacocinetica»). Pertanto, in questi pazienti deve essere effettuato un controllo frequente dell'emocromo completo e la dose deve essere ridotta come segue:

Monoterapia

Schema posologico «settimanale»

·In pazienti con bilirubina ≤1.5 volte il limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN) (Grado 1) e transaminasi >5.0-20.0 volte l'ULN (Grado 3): dose iniziale 60 mg/m².

·In pazienti con bilirubina >1.5-3.0 volte l'ULN (Grado 2) e transaminasi ≤5.0 volte l'ULN (Grado 2): dose iniziale 60 mg/m².

·In pazienti con bilirubina >1.5-3.0 volte l'ULN (Grado 2) e transaminasi >5.0-20.0 volte l'ULN (Grado 3): dose iniziale 40 mg/m².

Schema posologico «ogni 3 settimane»

·In pazienti con bilirubina ≤1.5 volte l'ULN (Grado 1), la dose raccomandata di Irinotecan Sandoz eco è di 350 mg/m² ogni 3 settimane.

·Nei pazienti con bilirubina >1.5-3.0 volte l'ULN (Grado 2), la dose raccomandata di Irinotecan Sandoz eco è di 200 mg/m² ogni 3 settimane.

·I pazienti con bilirubina >3.0 volte l'ULN (Grado 3 o 4) non devono essere trattati con Irinotecan Sandoz eco (cfr. «Controindicazioni»).

Terapia combinata

Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con funzionalità epatica ridotta. Pertanto, una terapia di questo tipo non può essere raccomandata.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi specifici in pazienti con funzionalità renale ridotta. Pertanto, Irinotecan Sandoz eco deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti. L'irinotecan non deve essere utilizzato nei pazienti dializzati.

Pazienti anziani

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici nei pazienti anziani. In questi pazienti la dose deve pertanto essere selezionata con particolare cautela, in quanto i pazienti anziani spesso presentano una diminuzione delle funzioni biologiche. Questi pazienti richiedono un monitoraggio più intensivo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la tollerabilità dell'irinotecan non sono state testate clinicamente nei bambini e negli adolescenti. Pertanto, l'utilizzo non è consigliato.

Controindicazioni

·Malattia infiammatoria intestinale cronica e/o ostruzione intestinale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

·Reazione da ipersensibilità nota all'irinotecan o a uno degli altri ingredienti di Irinotecan Sandoz eco.

·Gravidanza e allattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

·Valore di bilirubina >3 volte il limite superiore della norma (Grado 4) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

·Grave disfunzione del midollo osseo.

·«Performance Status WHO» >2 (Stato di validità secondo i criteri OMS).

·Dialisi.

Avvertenze e misure precauzionali

Irinotecan Sandoz eco deve essere utilizzato esclusivamente sotto la supervisione di medici con sufficiente esperienza in chemioterapia.

Data la natura e la frequenza degli effetti indesiderati, Irinotecan Sandoz eco deve essere prescritto solo dopo aver valutato il beneficio atteso a fronte dei potenziali rischi terapeutici:

·In pazienti che presentano un fattore di rischio, in particolare in coloro con «Performance Status WHO» =2.

·In pazienti che potrebbero non attenersi alle raccomandazioni per il trattamento degli effetti indesiderati (necessità di un trattamento antidiarroico immediato e prolungato associato all'assunzione di grandi quantità di liquidi in caso di diarrea ad esordio tardivo). Questi pazienti devono essere trattati solo sotto stretta sorveglianza in ospedale.

Diarrea ad esordio tardivo

Se non trattata immediatamente e nel modo corretto, una diarrea ad esordio tardivo può essere potenzialmente letale, soprattutto in caso di concomitante neutropenia.

Il paziente deve essere informato del rischio della cosiddetta «diarrea ad esordio tardivo», che può insorgere più di 24 h dopo la somministrazione e in ogni momento fino al ciclo di trattamento successivo. Inoltre, il paziente deve essere informato della necessità avviare immediatamente il trattamento appropriato e di avvisare subito il medico.

In media, le prime feci liquide si presentano il 5° giorno dopo l'infusione di irinotecan nello schema posologico «ogni 3 settimane» e l'11° giorno dopo l'infusione di irinotecan nello schema «settimanale».

I pazienti a rischio aumentato di diarrea sono quelli precedentemente sottoposti a radioterapia pelvica/addominale, quelli con leucocitosi e i pazienti con un «Performance Status WHO» ≥2.

Subito dopo l'evacuazione delle prime feci liquide, il paziente deve iniziare ad assumere abbondanti quantità di liquidi contenenti elettroliti. Occorre inoltre avviare un trattamento antidiarroico adeguato. Attualmente, per il trattamento della diarrea si raccomanda l'assunzione di loperamide ad alte dosi (4 mg all'inizio, quindi 2 mg ogni 2 h). Questo schema terapeutico deve essere mantenuto invariato per 12 h dopo l'ultima evacuazione di feci liquide e non deve essere modificato. La loperamide non deve essere somministrata per meno di 12 h e in nessun caso per più di 48 h consecutive, poiché diversamente può svilupparsi un ileo paralitico.

La terapia della diarrea deve essere prescritta dal reparto dell'ospedale che utilizza Irinotecan Sandoz eco. Al momento della dimissione dall'ospedale, occorre accertarsi che il paziente disponga del medicamento appropriato, in modo che il trattamento della diarrea possa essere avviato immediatamente.

La loperamide non deve essere somministrata come profilassi, neanche in pazienti che abbiano manifestato diarrea ritardata dopo precedenti trattamenti.

In pazienti con diarrea e concomitante neutropenia grave (conta dei neutrofili <500/mm³) è possibile la somministrazione profilattica di un antibiotico orale ad ampio spettro come medicamento concomitante per il trattamento della diarrea.

Nei seguenti casi, per il controllo della diarrea si raccomanda l'ospedalizzazione associata a terapia antibiotica:

·diarrea associata a febbre,

·diarrea grave che richiede la reidratazione per via e.v.,

·vomito associato a diarrea ritardata,

·diarrea che persiste oltre le 48 h dopo un trattamento con loperamide ad alte dosi correttamente somministrato.

Nei pazienti che hanno manifestato diarrea grave, si raccomanda una riduzione della dose per i cicli di trattamento successivi (cfr. «Posologia/impiego»).

Ematologia

Nel trattamento con Irinotecan Sandoz eco si raccomanda l'esecuzione di un controllo settimanale dell'emocromo totale. I pazienti devono essere avvertiti del rischio di neutropenie/infezioni e del significato dell'insorgenza di febbre.

In caso di neutropenia febbrile (temperatura ≥38 °C e conta dei neutrofili ≤1'000/mm³) è necessario un trattamento d'emergenza in ospedale con un antibiotico ad ampio spettro per via endovenosa.

Se si presentano gravi effetti collaterali ematologici, la posologia di irinotecan deve essere ridotta per le somministrazioni successive (cfr. «Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni»).

Il trattamento di pazienti sottoposti a radioterapia della pelvi deve essere effettuato con la dovuta cautela.

Nei pazienti con diarrea grave sussiste un rischio aumentato di infezioni e tossicità ematologica.

Nausea/vomito

Nausea e vomito sono stati comunemente riportati. Prima di ogni somministrazione di irinotecan si raccomanda un trattamento profilattico con un antiemetico. I pazienti con vomito e diarrea ritardata devono essere ricoverati in ospedale il più presto possibile per il trattamento.

Sindrome colinergica acuta

Se si manifestano sintomi colinergici acuti (ad es. diarrea immediata e vari altri sintomi come iperidrosi, crampi addominali, miosi, lacrimazione e/o salivazione aumentate), se non sussistono controindicazioni, deve essere somministrata atropina solfato (0.25 mg per via sottocutanea) (cfr. «Effetti indesiderati»). Si raccomanda cautela nei pazienti con asma. Se si sono già presentate reazioni colinergiche in un precedente trattamento con irinotecan, per i cicli successivi si raccomanda la somministrazione profilattica di atropina solfato.

Pazienti con ostruzione intestinale

I pazienti non possono essere trattati con irinotecan fino alla rimozione dell'ostruzione intestinale (cfr. Controindicazioni»).

Tratto respiratorio

Una polmonite interstiziale sotto forma di infiltrati polmonari si è manifestata non comunemente durante una terapia con irinotecan. La polmonite interstiziale può avere un decorso fatale. Malattie polmonari preesistenti, l'uso di medicamenti pneumotossici, la radioterapia e il trattamento con fattori stimolanti le colonie costituiscono fattori di rischio. I pazienti che presentano fattori di rischio devono essere strettamente monitorati per sintomi respiratori prima e durante una terapia con irinotecan.

Effetto immunosoppressivo/aumentata suscettibilità alle infezioni

La somministrazione di vaccini vivi o attenuati in pazienti immunosoppressi a seguito di una chemioterapia (incluso l'irinotecan) può causare infezioni gravi o fatali. Nei pazienti trattati con irinotecan deve essere evitata l'immunizzazione con vaccini vivi.

Qualora vengano utilizzati vaccini uccisi o inattivati, occorre tenere presente che la copertura immunitaria potrebbe essere ridotta.

Pazienti con ridotta attività di UGT1A1

I pazienti con le varianti alleliche UGT1A1*28 o UGT1A1*6 nel gene uridina-difosfato glucuronosiltransferasi 1A1 (UGT1A1) (in particolare i pazienti omozigoti) presentano un rischio aumentato di eventi indesiderati come neutropenia e diarrea. Nei pazienti omozigoti, si raccomanda una dose iniziale ridotta di irinotecan (cfr. «Posologia/impiego»). Inoltre, i pazienti omozigoti ed eterozigoti per le varianti *28 e *6 devono essere strettamente monitorati per la comparsa di effetti indesiderati.

Altro

In pazienti che hanno sviluppato disidratazione associata a diarrea e/o vomito o sepsi sono stati osservati rari casi di insufficienza renale, ipotensione, ipovolemia, iponatriemia e insufficienza circolatoria (cfr. «Effetti indesiderati»).

Sorbitolo

Questo medicamento contiene 90 mg, 225 mg, 675 mg e 1125 mg di sorbitolo. per flaconcino. Una dose massima di 350 mg/m² di questo medicamento somministrata a un adulto di 70 kg di peso corrisponderebbe a un'esposizione a 21.4 mg/kg di sorbitolo.

L'effetto additivo della co-somministrazione di medicamenti contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l'assunzione giornaliera di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta deve essere considerato.

Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicamento se non strettamente necessario. Deve essere raccolta la storia clinica dei pazienti con particolare attenzione ai sintomi di intolleranza ereditaria al fruttosio prima di somministrare questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

I parametri farmacocinetici dell'irinotecan in caso di somministrazione combinata con 5-FU/acido folinico sono paragonabili a quelli dell'irinotecan utilizzato in monoterapia.

Anche con la combinazione con bevacizumab e 5-FU/acido folinico non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti.

Poiché l'irinotecan ha attività anticolinesterasica, si deve presumere che il blocco neuromuscolare del suxametonio sia prolungato e quello dei bloccanti non depolarizzanti antagonizzato.

Inibitori del CYP3A4 e/o inibitori di UGT1A1

L'irinotecan e il suo metabolita attivo SN-38 sono metabolizzati tramite l'isoenzima P4503A4 del citocromo umano (CYP3A4) e dall'uridina-difosfato glucuronosiltransferasi 1A1 (UGT1A1) (cfr. anche «Farmacocinetica»). La somministrazione concomitante di irinotecan e inibitori del CYP3A4 e/o di UGT1A1 può aumentare l'esposizione sistemica all'irinotecan o a SN-38. Ciò deve essere tenuto in considerazione in caso di impiego concomitante con l'irinotecan.

Ketoconazolo: la somministrazione concomitante di irinotecan e ketoconazolo porta ad una riduzione statisticamente significativa dell'AUC del metabolita dell'acido glutammico e ad un aumento significativo dell'AUC del metabolita attivo dell'irinotecan (SN-38) rispetto alla somministrazione del solo irinotecan.

Inibitori della glucuronazione: con l'impiego concomitante di irinotecan e inibitori di UGT1A1 come atazanavir o erlotinib (atazanavir inibisce anche il CYP3A4) può risultare aumentata l'esposizione sistemica ad SN-38. Ciò deve essere tenuto in considerazione in caso di impiego concomitante con questi medicamenti.

Induttori del CYP3A4

Anticonvulsivanti: l'impiego concomitante di carbamazepina, fenobarbital o fenitoina porta alla diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di irinotecan e dei suoi metaboliti SN-38 e SN-38-glucuronide.

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum): in uno studio farmacocinetico (n=5) nel quale sono stati utilizzati contemporaneamente 350 mg/m² di irinotecan e 900 mg di erba di San Giovanni, la concentrazione plasmatica del metabolita attivo dell'irinotecan (SN-38) è risultata ridotta del 42%.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile e pazienti con partner in età fertile

A causa della potenziale genotossicità, le pazienti in età fertile devono utilizzare una contraccezione affidabile durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di irinotecan. Nelle donne in età fertile, il trattamento con irinotecan può essere avviato solo dopo aver escluso una gravidanza.

A causa della potenziale genotossicità, i pazienti con partner in età fertile devono utilizzare una contraccezione affidabile durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di irinotecan.

Gravidanza

Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati sull'utilizzo di irinotecan in gravidanza. L'irinotecan è teratogeno nei ratti e nei conigli (cfr. «Dati preclinici»). L'irinotecan può danneggiare il feto se somministrato a una donna in gravidanza. L'uso di Irinotecan Sandoz eco è controindicato in gravidanza.

Allattamento

Negli animali, l'irinotecan è escreto nel latte materno.

I dati clinici disponibili sono limitati ad un'unica paziente. L'irinotecan e il suo metabolita attivo SN-38 sono stati rilevati nel latte di una paziente in allattamento. Gli effetti sui neonati/lattanti non sono noti. Poiché sussiste la possibilità di gravi reazioni indesiderate nei neonati allattati al seno, il trattamento con irinotecan è controindicato durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

I pazienti devono essere avvertiti della potenziale comparsa di confusione o disturbi della vista nelle 24 h successive alla somministrazione di irinotecan e istruiti ad astenersi dalla guida di veicoli e dall'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

I principali effetti indesiderati dell'irinotecan sono la diarrea e l'ematotossicità.

La diarrea che si manifesta tardivamente, ossia più di 24 h dopo la somministrazione di irinotecan, rappresenta una tossicità dose-limitante dell'irinotecan. Negli studi clinici, le prime feci liquide si sono presentate mediamente il 5° giorno dopo l'infusione di irinotecan nello schema posologico «ogni 3 settimane» e l'11° giorno dopo l'infusione di irinotecan nello schema «settimanale».

La neutropenia rappresenta un effetto tossico dose-limitante. La neutropenia era reversibile e non cumulativa. Il tempo medio al nadir era di 8 giorni sia nella monoterapia sia nella terapia combinata.

I seguenti effetti indesiderati, potenzialmente o probabilmente associati alla somministrazione di irinotecan, derivano da un totale di 765 pazienti al dosaggio raccomandato di 350 mg/m² ogni 3 settimane in monoterapia. Un profilo di sicurezza analogo è stato osservato nello schema di trattamento settimanale della monoterapia in 193 pazienti ad un dosaggio da 125 mg/m² e nella combinazione con 5-FU/acido folinico (199 pazienti: 180 mg/m² ogni 2 settimane o 80 mg/m² ogni settimana).

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000).

Elenco degli effetti indesiderati

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)

È stato riportato un caso di leucemia promielocitica acuta con evidenze di leucemia secondaria; il paziente era stato precedentemente trattato con altri citostatici e radioterapia; dopo la somministrazione di irinotecan sono state somministrate altre terapie con sostanze contenenti platino.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Una neutropenia è stata osservata nel 78.7% dei pazienti in monoterapia; nel 22.6% di questi pazienti, era di Grado 4 (conta dei neutrofili <500/mm³). Dei cicli valutabili, il 18% presentava una conta dei neutrofili <1'000/mm³; di questi, il 7.6% presentava una conta dei neutrofili <500/mm³. Il recupero completo è stato generalmente raggiunto entro il 22° giorno.

Nella terapia combinata, una neutropenia è stata osservata nel 79.5% dei pazienti ed era grave nell'8.7% dei casi.

Neutropenie febbrili sono state frequentemente riportate. Episodi infettivi sono stati frequentemente riportati ed erano generalmente associati a grave neutropenia, con due casi con esito fatale.

Un'anemia è stata osservata in monoterapia in circa il 58.7% dei pazienti (emoglobina <8 g/dl nell'8% dei casi e <6.5 g/dl nello 0.9% dei casi).

Nella terapia combinata, l'anemia è stata riportata nel 96.5% dei pazienti (3% con emoglobina <8 g/dl).

La trombocitopenia (<100'000/mm³) è stata comunemente riportata in monoterapia (in totale nel 7.4% dei pazienti trattati, nell'1.8% dei cicli di trattamento) (conta piastrinica <50'000/mm³ nello 0.9% dei pazienti e nello 0.2% dei cicli). La quasi totalità dei pazienti ha evidenziato un recupero entro il 22° giorno. Nella terapia combinata, la trombocitopenia (<100'000/mm³) è stata osservata nel 30.3% dei pazienti e nel 20.4% dei cicli. Non sono state osservate trombocitopenie gravi (<50'000/mm³).

Il recupero completo è stato generalmente raggiunto entro 7-8 giorni.

Un caso di trombocitopenia periferica con anticorpi antipiastrine è stato riportato durante la fase di post-marketing dell'irinotecan.

Infezioni ed infestazioni

Sono state riportate infezioni da batteri, funghi e virus. La frequenza complessiva delle infezioni è «molto comune».

Le infezioni fungine opportunistiche comprendono l'aspergillosi broncopolmonare, la polmonite da Pneumocystis jirovecii e la candida. Le infezioni virali opportunistiche comprendono la riattivazione dell'epatite B, l'Herpes zoster, l'influenza, la polmonite da Cytomegalovirus e la colite. Alcuni di questi casi hanno avuto esito fatale.

Disturbi del sistema immunitario

Non comunemente sono state osservate lievi reazioni allergiche e raramente reazioni anafilattoidi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: ipokaliemie, perlopiù associate a diarrea e vomito.

Patologie del sistema nervoso

Durante la fase di post-marketing sono stati riportati casi molto rari di disturbi temporanei del linguaggio associati all'infusione di irinotecan.

Patologie cardiovascolari

Sono stati riportati casi non comuni di ipotensione e insufficienza cardiocircolatoria. Dopo la terapia con irinotecan sono stati osservati eventi ischemici a carico del miocardio, soprattutto in pazienti con malattia cardiaca preesistente, altri fattori di rischio noti per malattie cardiache o precedente chemioterapia citotossica.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comunemente sono stati osservati infiltrati polmonari come manifestazione di polmonite interstiziale o polmonite. È stata riportata una dispnea ad esordio precoce.

Durante la fase di post-marketing sono stati segnalati casi di singhiozzo.

Patologie del tratto gastrointestinale

Una grave diarrea è stata osservata nel 20% dei pazienti in monoterapia e nel 21.6% dei pazienti nella terapia combinata (7.4% dei cicli).

Nausea grave e vomito grave si sono manifestati molto comunemente in circa il 10% dei pazienti in monoterapia, nonostante un trattamento antiemetico, e comunemente nella terapia combinata, rispettivamente nel 3.5% e 5% dei pazienti.

In presenza di disidratazione associata a diarrea e/o vomito o sepsi sono stati riportati rari casi di insufficienza renale, ipovolemia, iponatriemia, ipotensione e insufficienza circolatoria.

Una stipsi associata all'irinotecan e/o alla loperamide è stata osservata comunemente (in meno del 10% dei pazienti). Sono stati riportati casi non comuni di ostruzioni intestinali, ileo o emorragia gastrointestinale. Sono stati riportati casi rari di perforazione intestinale e colite, incluse tiflite e colite ischemica e ulcerosa.

Raramente sono stati riportati casi di colite pseudomembranosa, con un caso batteriologicamente documentato (Clostridium difficile).

Sono stati riportati altri effetti indesiderati lievi (da non comunemente a comunemente) come anoressia, dolore addominale e stomatite.

Sono stati osservati rari casi di pancreatite sintomatica o aumento asintomatico degli enzimi pancreatici e megacolon.

In casi molto rari è stato riportato un aumento temporaneo delle amilasi, in parte con un aumento temporaneo delle lipasi.

Patologie epatobiliari

In monoterapia è stato riportato un aumento transitorio da lieve a moderato dei livelli sierici di transaminasi, fosfatasi alcalina o bilirubina in assenza di metastasi epatiche in progressione rispettivamente nel 9.2%, 8.1% e 1.8% dei pazienti.

Nella terapia combinata è stato osservato un aumento transitorio dei livelli sierici (tossicità di Grado 1 e 2) di SGPT, SGOT, fosfatasi alcalina o bilirubina rispettivamente nel 18.9%, 12.0%, 10.7% e 11.5% dei pazienti (in assenza di metastasi epatiche in progressione). Un aumento transitorio dei livelli sierici di Grado 3 è stato osservato nello 0.5%, nell'1%, nello 0% e nello 0.5% dei pazienti. Non sono stati osservati aumenti di Grado 4.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

L'alopecia è stata molto comune e reversibile: 60% in monoterapia e 51.3% nella terapia combinata. Non comunemente sono state riportate lievi reazioni della cute.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Sono stati riportati contrazioni muscolari ad esordio precoce o crampi e parestesie.

Patologie renali e urinarie

Sono stati riportati casi non comuni di insufficienza renale.

Nel 7.3% dei pazienti è stato riscontrato un aumento transitorio da lieve a moderato dei livelli di creatinina sierica.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

In pazienti trattati con la monoterapia e la terapia combinata sono state riportate infiammazioni delle mucose. La frequenza complessiva delle infiammazioni delle mucose è «molto comune».

La sindrome colinergica acuta transitoria è stata molto comune (42.5%) ed è risultata grave rispettivamente nel 9% dei pazienti in monoterapia e nel 1.5% dei pazienti in terapia combinata. I sintomi principali erano una diarrea ad esordio immediato e vari altri sintomi come dolore addominale, congiuntivite, rinite, ipotensione, vasodilatazione, sudorazione, brividi, malessere, vertigini, disturbi della vista, miosi, lacrimazione e salivazione aumentate durante o entro le prime 24 h dopo l'infusione di irinotecan (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Un'astenia molto marcata è stata osservata in meno del 10% dei pazienti in monoterapia e nel 6.5% dei pazienti in terapia combinata. Negli studi di Fase II, l'astenia è risultata molto marcata nel 17.6% dei pazienti. Il nesso causale con l'irinotecan non è stato esaminato. Una febbre senza infezione concomitante o neutropenia grave si è sviluppata nel 12% dei pazienti in monoterapia e nel 7.5% dei pazienti in terapia combinata.

Non comunemente sono state riportate reazioni in sede di applicazione.

Terapia combinata con cetuximab

Gli effetti collaterali menzionati in questa rubrica si riferiscono all'irinotecan. Non vi sono elementi per ritenere che cetuximab influisca sul profilo degli effetti collaterali dell'irinotecan e viceversa. Gli effetti collaterali aggiuntivi che si presentano in combinazione con cetuximab sono quelli attesi con cetuximab (ad esempio reazioni cutanee >80%). Occorre pertanto consultare anche l'informazione professionale dei medicamenti contenenti il principio attivo cetuximab.

Terapia combinata con bevacizumab

L'ipertensione di Grado 3 era il principale rischio associato alla somministrazione di irinotecan in combinazione con bevacizumab, 5-FU e acido folinico.

Inoltre, con la quadruplice combinazione è stato riscontrato un aumento della diarrea e della leucopenia di Grado 3 e 4 rispetto ai pazienti in trattamento con soli irinotecan/5-FU/acido folinico. Per indicazioni relative agli effetti collaterali di bevacizumab, consultare l'informazione professionale dei medicamenti contenenti il principio attivo bevacizumab.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Dopo la somministrazione di dosi fino a circa due volte la dose terapeutica raccomandata sono stati riportati casi di sovradosaggio potenzialmente letali. I principali effetti collaterali riscontrati in questi casi sono stati neutropenia grave e diarrea.

Trattamento

Non esiste un antidoto noto per l'irinotecan. Devono essere adottate tutte le misure di supporto per prevenire una disidratazione dovuta ad una diarrea o per trattare le complicazioni infettive.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01CE02

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

L'irinotecan, un derivato semisintetico della camptotecina, è un citostatico. L'irinotecan inibisce in modo specifico la DNA-topoisomerasi I, inducendo lesioni nella catena singola del DNA che bloccano la forcella di replicazione del DNA e sono responsabili della citotossicità. L'effetto citotossico si è dimostrato tempo-dipendente e specifico per la fase S.

Nella maggior parte dei tessuti, le carbossilesterasi producono un metabolita attivo dell'irinotecan, il metabolita SN-38. Rispetto all'irinotecan, SN-38 è più attivo per quanto riguarda l'inibizione della topoisomerasi I purificata, oltre che più fortemente citotossico nei confronti di varie linee cellulari tumorali murine e umane.

In vivo, l'irinotecan presenta un ampio spettro di attività antitumorale contro modelli tumorali murini (adenocarcinomi del dotto pancreatico P03, adenocarcinomi mammari MA16/C, adenocarcinomi del colon C38 e C51) e contro xenotrapianti umani (adenocarcinomi del colon Co-4, adenocarcinomi mammari Mx-1, adenocarcinomi gastrici ST-15 e SC-16). L'irinotecan è efficace anche contro i tumori che esprimono la glicoproteina-P (MDR) (leucemie P388 resistenti a vincristina e doxorubicina).

Un ulteriore effetto farmacologico rilevante dell'irinotecan è la sua attività anticolinesterasica.

Efficacia clinica

In monoterapia (terapia di seconda linea)

Più di 980 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto resistenti a una precedente terapia con 5-fluorouracile (5-FU) sono stati trattati con lo schema posologico «ogni 3 settimane» nel quadro di studi clinici. In 2 studi di Fase III, l'irinotecan si è dimostrato significativamente più efficace rispetto alla «migliore terapia di supporto» o a 5-FU per quanto riguarda la durata mediana di sopravvivenza (rispettivamente 9.2 vs 6.5 mesi e 10.8 vs 8.5 mesi).

In terapia combinata con 5-FU/acido folinico (terapia di prima linea)

In uno studio di Fase III, un totale di 385 pazienti con carcinoma avanzato del colon-retto precedentemente non trattati sono stati trattati con irinotecan + 5-FU/acido folinico o con 5-FU/acido folinico da solo secondo lo schema posologico «ogni 2 settimane» (DeGramont/dGM) o secondo lo schema «settimanale» (AIO) (cfr. «Posologia/impiego»). Il tasso di risposta (popolazione ITT) osservato con irinotecan e 5-FU/acido folinico è stato significativamente superiore rispetto a quello osservato con 5-FU/acido folinico da solo (34.8% vs 21.9%). Suddivisi per i diversi schemi terapeutici, i valori sono pari a 39.6% vs 25.0% (n=97 pazienti) per lo schema «settimanale» (AIO) e a 33.1% vs 21.0% (n=288 pazienti) per lo schema «ogni 2 settimane» (dGM). La durata mediana della sopravvivenza globale di tutti i pazienti randomizzati era significativamente maggiore nel gruppo di pazienti trattati con irinotecan e 5-FU/acido folinico rispetto al gruppo di pazienti trattati con 5-FU/acido folinico (16.8 vs 14.0 mesi; p=0.028). Suddivisi per i diversi schemi terapeutici, i valori sono pari a 19.2 vs 14.1 mesi per lo schema «settimanale» (AIO) e a 15.6 vs 13.0 mesi per lo schema «ogni 2 settimane» (dGM).

In terapia combinata con cetuximab

Cfr. informazione professionale dei medicamenti contenenti il principio attivo cetuximab.

In terapia combinata con bevacizumab

Cfr. informazione professionale dei medicamenti contenenti il principio attivo bevacizumab.

Farmacocinetica

Assorbimento

La farmacocinetica di irinotecan ed SN-38 (metabolita attivo) è stata valutata in studi di Fase I e II in 163 pazienti dopo infusione endovenosa della durata di 30 minuti secondo lo schema posologico «ogni 3 settimane» nell'intervallo di dose 100-750 mg/m² e in 235 pazienti dopo infusione endovenosa della durata di 90 minuti secondo lo schema posologico «settimanale» nell'intervallo di dose 50-180 mg/m². La farmacocinetica dell'irinotecan è risultata paragonabile in entrambi gli schemi posologici. Un'ampia variabilità interindividuale dei parametri farmacocinetici è stata osservata per SN-38 in entrambi gli schemi posologici.

Con lo schema posologico «ogni 3 settimane» alla dose raccomandata di 350 mg/m² (n=47), i livelli plasmatici massimi medi (C_max) erano di circa 6.2 µg/ml per l'irinotecan e di circa 92 ng/ml per SN-38. I corrispondenti valori dell'AUC erano pari rispettivamente a circa 24.8 e 0.56 µg h/ml.

Con lo schema posologico «settimanale» alla dose raccomandata di 125 mg/m² (n=64), i livelli plasmatici massimi medi (C_max) erano pari rispettivamente a circa 1.7 µg/ml per l'irinotecan e 26 ng/ml per SN-38. I corrispondenti valori dell'AUC erano pari rispettivamente a 10.2 e 0.23 µg h/ml circa.

Non sono osservati segni di un accumulo di irinotecan o SN-38.

Le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) di SN-38 sono state raggiunte da 30 a 90 minuti dopo il completamento dell'infusione.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vd_ss) era in media di 150 l/m². Il legame alle proteine plasmatiche misurato in vitro era di circa il 65% per l'irinotecan e di circa il 95% per SN-38.

L'irinotecan è quantitativamente rilevabile nella saliva, nel sudore nonché nel liquido pleurico.

Attualmente non sono disponibili dati sull'uomo che permettano di stabilire se l'irinotecan passi nel liquor, attraversi la placenta o sia escreto nel latte materno. Nei ratti, una piccola quantità di radioattività è stata rilevata nel sistema nervoso centrale, nella placenta e nel latte materno dopo la somministrazione di irinotecan marcato con ¹⁴C.

Metabolismo

L'irinotecan (CPT-11) subisce un'estesa trasformazione metabolica da parte di vari sistemi enzimatici: un'idrolisi ad opera delle carbossilesterasi trasforma l'irinotecan nel metabolita attivo SN-38, la degradazione ossidativa mediata dal CYP3A4 a livello dell'anello piperidinico terminale porta a diversi prodotti di ossidazioni farmacologicamente inattivi, uno dei quali può essere idrolizzato in SN-38 per mezzo delle carbossilesterasi, e una glucuronazione mediata da UGT1A1 porta da SN-38 al metabolita inattivo SN-38-glucuronide (SN-38G).

L'irinotecan immodificato è il principale composto presente nel plasma, seguito dal derivato dell'acido glutammico, da SN-38-glucuronide e da SN-38.

Eliminazione

La diminuzione dei livelli plasmatici dell'irinotecan segue un modello bifasico o trifasico.

La clearance corporea totale è in media di 15 l/h/m², l'emivita terminale di 10 h.

Più del 50% di una dose somministrata per via e.v. è eliminato in forma immodificata, il 33% nelle feci e il 22% nelle urine.

SN-38-glucuronide è eliminato per via biliare e renale (meno dello 0.5% della dose di irinotecan).

Alla secrezione biliare dell'irinotecan e dei suoi metaboliti partecipano gli enzimi di efflusso ATP-dipendenti MRP-2 e MRX.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica dell'irinotecan è stata esaminata in 33 pazienti oncologici con funzionalità epatica ridotta. La clearance diminuisce in modo esponenziale all'aumentare della bilirubina e della fosfatasi alcalina. Nei pazienti con una bilirubinemia tra le 1.5 e le 3 volte il valore superiore della norma, la clearance dell'irinotecan è ridotta del 40% circa. In questi pazienti, una dose ridotta di irinotecan pari a 200 mg/m² porta ad un'esposizione paragonabile a quella ottenuta con una dose da 350 mg/m² in pazienti oncologici con parametri epatici nella norma.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati effettuati studi specifici in pazienti con insufficienza renale.

Dati preclinici

Genotossicità

La mutagenicità di irinotecan ed SN-38 è stata dimostrata in vitro al test di aberrazione cromosomica su cellule ovariche di criceto cinese (Chinese hamster ovary, CHO) e in vivo al test del micronucleo di topo. Tuttavia, dal test di Ames non è emerso alcun potenziale mutageno.

Cancerogenicità

In ratti trattati una volta a settimana per 13 settimane con una dose massima da 150 mg/m² di superficie corporea (equivalente a meno della metà della dose raccomandata nell'uomo) non sono stati osservati tumori correlati al trattamento 91 settimane dopo la fine del trattamento.

Tossicità per la riproduzione

Studi condotti su ratti e conigli hanno evidenziato effetti indesiderati (embriotossicità, fetotossicità e teratogenicità).

Allattamento

Il ¹⁴C-irinotecan è stato rilevato nel latte di ratti allattati.

Nei ratti, la radioattività è stata riscontrata nel latte nell'arco di 5 minuti dopo la somministrazione endovenosa di irinotecan radiomarcato. 4 ore dopo la somministrazione, la concentrazione era fino a 65 volte superiore alla concentrazione plasmatica.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Ad oggi non sono note incompatibilità. Irinotecan Sandoz eco non deve essere miscelato con medicamenti diversi dalle soluzioni per infusione raccomandate.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce e a temperatura ambiente (15-25°C). Conservare fuori dalla portata dei bambini. Non congelare.

Dal momento che Irinotecan Sandoz eco non contiene conservanti, la soluzione deve essere somministrata immediatamente dopo il prelievo dal flaconcino e la diluizione. Se la soluzione per infusione è stata preparata in rigorose condizioni asettiche, deve essere somministrata entro 24 h se è stata conservata a temperatura ambiente (15-25°C) ed entro 48 h se conservata in frigorifero (da +2°C a +8°C), a partire dall'inizio della preparazione.

Indicazioni per la manipolazione

Avvertenza relativa ai citostatici

Per la manipolazione di Irinotecan Sandoz eco, la preparazione della soluzione per infusione e lo smaltimento devono essere seguite le norme relative all'uso di citostatici.

Preparazione e impiego della soluzione per infusione

Con l'aiuto di una siringa graduata, prelevare dal flaconcino la quantità desiderata di Irinotecan Sandoz eco immediatamente prima della somministrazione in condizioni asettiche e aggiungerla ad un flacone per infusione da 250 ml o ad una sacca per infusione da 250 ml con una soluzione di cloruro di sodio allo 0.9% o una soluzione di glucosio al 5%. Miscelare Irinotecan Sandoz eco alla soluzione per infusione agitandolo manualmente con delicatezza.

Irinotecan Sandoz eco non deve essere miscelato con altri medicamenti o altre soluzioni per infusione!

Somministrare Irinotecan Sandoz eco per infusione in una vena periferica o centrale della durata di 30-90 minuti. Il preparato non deve essere somministrato per iniezione in bolo o come infusione di durata inferiore a 30 minuti o superiore a 90 minuti.

Numero dell'omologazione

65645 (Swissmedic).

Confezioni

Irinotecan Sandoz eco 40 mg/2 ml: 1 flaconcino. [A]

Irinotecan Sandoz eco 100 mg/5 ml: 1 flaconcino. [A]

Irinotecan Sandoz eco 300 mg/15 ml: 1 flaconcino. [A]

Irinotecan Sandoz eco 500 mg/25 ml: 1 flaconcino. [A]

Titolare dell’omologazione

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Stato dell'informazione

Febbraio 2026